Σηµειώσεις Βιοχηµείας Α 2007-2008

Π. Θεοδωρόπουλος

ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ Σε περιόδους νηστείας, αρκετές από τις αντιδράσεις της γλυκόλυσης αντιστρέφονται καθώς το ήπαρ παράγει γλυκόζη έτσι ώστε να συντηρήσει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίµα. Η συγκεκριµένη διαδικασία παραγωγής της γλυκόζης ονοµάζεται γλυκονεογένεση. Η γλυκονεογένεση, η οποία πραγµατοποιείται κατά κύριο λόγο στο ήπαρ, είναι η µεταβολική εκείνη πορεία σύνθεσης της γλυκόζης από στοιχεία που δεν είναι υδατάνθρακες. Στον άνθρωπο τα κύρια πρόδροµα µόρια της γλυκόζης είναι το γαλακτικό, η γλυκερόλη και αµινοξέα, ιδιαίτερα η αλανίνη. Εκτός από 3 αντιδράσεις κλειδιά, οι υπόλοιπες αντιδράσεις της γλυκονεογένεσης είναι αντίστροφες εκείνων της γλυκόλυσης. Οι αντιδράσεις της γλυκονεογένεσης που δεν καταλύονται από ένζυµα που συµµετέχουν στην γλυκόλυση, συνιστούν τα µη αντιστρεπτά και ρυθµιζόµενα βήµατα των 2 αυτών σηµαντικών µεταβολικών µονοπατιών. Τα 3 αυτά βήµατα αφορούν στην µετατροπή α) του πυροσταφυλικού σε φωσφοενολοπυροσταφυλικό, β) της 1,6 διφωσφορικής φρουκτόζης σε 6-φωσφορική φρουκτόζη και γ) της 6-φψσφορικής γλυκόζης σε γλυκόζη. Ορισµένοι ιστοί, όπως ο εγκέφαλος και τα ερυθρά αιµοσφαίρια, δεν µπορούν να συνθέσουν γλυκόζη από µόνοι τους, αν και εξαρτώνται από τη γλυκόζη για την παροχή ενέργειας. Σε µακροπρόθεσµη βάση, οι περισσότεροι ιστοί έχουν επίσης ανάγκη γλυκόζη για άλλες λειτουργίες όπως η σύνθεση ριβόζης για τη βιοσύνθεση νουκλεοτιδίων ή του υδατανθρακικού τµήµατος των γλυκοπρωτεινών κια γλυκολιπιδίων. ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΦΡΟΥΚΤΟΖΗΣ ΚΑΙ ΓΑΛΑΚΤΟΖΗΣ Η φρουκτόζη, το δεύτερο πιο κοινό (µετά τη γλυκόζη) σάκχαρο της δίαιτας των ενηλίκων, προσλαµβάνεται κυρίως ως µονοσακχαρίτης ή ως µέρος της σουκρόζης. Μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ (και σε µικρότερο βαθµό στο λεπτό έντερο και τους νεφρούς) µε φωσφορυλίωση δηµιουργώντας την 1-φωσφορική φρουκτόζη, η οποία στη συνέχεια µετατρέπεται σε ενδιάµεσα του γλυκολυτικού δρόµου. Ως εκ τούτου, τα κύρια προιόντα του µεταβολισµού της στο ήπαρ είναι τα ίδια µε εκείνα του µεταβολισµού της γλυκόζης (συµπεριλαµβανοµένων του γαλακτικού, γλυκόζης του αίµατος, γλυκογόνου). Η φρουκτοζουρία (ανεπάρκεια φρουκτοκινάσης) και η δυσανεξία φρουκτόζης (ανεπάρκεια αλδολάσης Β για τη διάσπαση της 1-φωσφορικής φρουκτόζης) είναι κληρονοµούµενες δυσλειτουργίες του µεταβολισµού της φρουκτόζης. Η σύνθεση της φρουκτόζης από τη γλυκόζη µέσω του δρόµου των πολυολών. Η αναγωγάση της αλδόζης µετατρέπει την γλυκόζη στην αλκοολική µορφή του σακχάρου, την σορβιτόλη (µια πολυόλη), η οποία στη συνέχεια οξειδώνεται σε φρουκτόζη. Στο φακό του οφθαλµού, αυξηµένες ποσότητες σορβιτόλης σε διαβητικά άτοµα συµβάλλουν πιθανότατα στη δηµιουργία καραράκτη. Η γαλακτόζη προσλαµβάνεται κυρίως ως λακτόζη, η οποία µετατρέπεται στο έντερο σε γλυκόζη και γαλακτόζη. Η γαλακτόζη µετετρέπεται σε γλυκόζη κυρίως στο ήπαρ. Φωσφορυλιώνεται σε 1-φωσφορική γαλακτόζη από τη γαλακτοκινάση και ενεργοποιείται σε UDP-σάκχαρο από την ουριδυλο µεταφοράση της γαλακτόζης. Ο µεταβολικός δρόµος σε επακόλουθο στάδιο παράγει 1-φωσφορική γλυκόζη. Στη

1

κλασσική γαλακτοζαιµία (ανεπάρκεια της ουριδυλο µεταφοράσης της γαλακτόζης) παρατηρείται συσσώρευση της 1-φωσφορικής γαλακτόζης στο ήπαρ, αναστολή του µεταβολισµού του ηπατικού γλυκογόνου και άλλων µεταβολικών δρόµων όπου απαιτούνται UDP-σάκχαρα. Καταράκτης µπορεί να προκληθεί από τη συσσώρευση γαλακτόζης στο αίµα, η οποία µετατρέπεται σε γαλακτιτόλη (η αλκοολική µορφή της γαλακτόζης) στο φακό του οφθαλµού. ΠΟΡΕΙΑ ΤΩΝ ΦΩΣΦΟΡΙΚΏΝ ΠΕΝΤΟΖΩΝ Η πορεία των φωσφορικών πεντοζών αποτελείται από µια οξειδωτική και µια µη οξειδωτική φάση. Στον οξειδωτικό δρόµο, η 6-φωσφορική γλυκόζη οξειδώνεται σε 5-φωσφορική ριβουλόζη, CO2 και NAPDH. Η 5-φωσφορική ριβουλόζη, µια πεντόζη, µπορεί να µετατραπεί σε 5-φωσφορική ριβόζη και να χρησιµοποιηθεί για τη βιοσύνθεση νουκλεοτιδίων. Το NAPDH χρησιµοποιείται σε αναγωγικές διαδικασίες, όπως η βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων, στην αποτοξίκωση από φάρµακα από τις µονοοξυγονάσες, και στο αµυντικό σύστηµα της γλουταθειόνης στην προστασία από τις αντιδραστικές ενώσεις οξυγόνου (ROS). Στη µη οξειδωτική φάση, η 5-φωσφορική ριβουλόζη µετατρέπεται σε 5-φωσφορική ριβόζη και σε ενδιάµεσα του γλυκολυτικού δρόµου (6-φωσφορική φρουκτόζη και 3-φωσφορική γλυκεραλδεύδη). Οι αντιδράσεις της φάσης αυτής είναι και αντίστροφες. Ως εκ τούτου, η 5-φωσφορική ριβόζη µπορεί επίσης να προκύψει από ενδιάµεσα του γλυκολυτικού δρόµου. ∆υο τύποι ενζύµων καταλύουν τις αντιδράσεις στη συγκεκριµένη φάση: η τρανσκετολάση που χρησιµοποιεί πυροφωσφορική θειαµίνη (TPP) ως συνένζυµο και µεταφέρει µια οµάδα 2 ατόµων άνθρακα από ένα δότη κετόζη σε ένα δέκτη αλδόζη και η τρανσαλδολάση που µεταφέρει µια οµάδα διυδροξυακετόνης (3 άτοµα άνθρακα) από ένα δότη κετόζη σε ένα δέκτη αλδόζη. Ο περαιτέρω µεταβολισµός της 6-φωσφορικής φρουκτόζης και της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεύδης µέσω του γλυκολυτικού δρόµου έχει ως αποτέλεσµα τη δηµιουργία NADH, ATP και πυροσταφυλικού. Η συνολική αντίδραση της µετατροπής της 6-φωσφορικής γλυκόζης σε 6-φωσφορική φρουκτόζη και 3-φωσφορική γλυκεραλδεύδη µέσω των αντιδράσεων της οξειδωτικής και µη οξειδωτικής φάσης της πορείας των φωσφορικών πεντοζών είναι: 3 6-P-γλυκόζη + 6 NADP+ (αντιδρώντα) 3 CO2 + 6 NADPH + 6 H+ + 2 6-P-φρουκτόζη + 3-P-γλυκεραλδεύδη (προιόντα)

2