Farmacocintica del delta-9-tetrahidrocannabinol

(THC)

Annales Pharmaceutiques Franaises (2008) 66, 232 - 244

J.-P- Goull, E.Saussereau, C. Lacroix

Traduccin del francs por Lucas Aguila

Resumen: El delta-9-tetrahidrocannabinol (-9-THC) es el principal componente psicoactivo del

cannabis y su forma de consumo ms frecuente es la inhalacin. La presente revisin est dedicada

a la farmacocintica del THC. La variabilidad de la cantidad de THC en la substancia vegetal, que ha

aumentado considerablemente en el curso de los ltimos aos, tiene como resultado concentraciones

tisulares igualmente variables de THC luego de la inhalacin; forma de consumo que es, en s misma,

una fuente de fluctuaciones. Estas diferencias cuantitativas de principio activo influirn de manera

importante en la farmacocintica y la farmacologa de la droga. Por inhalacin, la biodisponibilidad de

THC promedio es de un 30%. Luego de un cigarrillo, conteniendo 3,55% de THC, la concentracin

plasmtica mxima, obtenida aproximadamente a los diez minutos de la inhalacin, es cercana a los

160 ng/mL. La cada de los niveles plasmticos de THC es muy rpida, de tipo multifsico, y ocurre

simultneamente con un aumento de la concentracin tisular. Es esto ltimo lo responsable de los

efectos farmacolgicos. El THC sufre a continuacin un importante secuestro en tejido adiposo,

principal sitio de almacenamiento. Esta particular farmacocintica explica que no haya estrecha

conexin entre la concentracin sangunea de principio activo y los efectos generados, por oposicin

a lo observado con el etanol. Un importante metabolito activo, el 11-OH-THC se forma luego de la

inhalacin o la administracin oral (respectivamente 20 y 100% de la molcula madre). La eliminacin

del THC y sus numerosos metabolitos, de los que el principal es el THC-COOH, se realiza por

excrecin en heces y en orina durante varias semanas. En base a esto es que el anlisis de orina

buscando THC-COOH es el examen de eleccin para confirmar la abstinencia de un individuo.

Pudiendo controlar todo resultado positivo con mediciones en sangre de THC por cromatografa de

fase gaseosa en conjunto con espectrometra de masa, con el fin de detectar una exposicin reciente.

Palabras clave: farmacocintica, tetrahidrocannabinol, orina, sangre.

Introduccin

Entre los cannabinoides presentes en

Cannabis sativa var. indica, el delta-9-

transtetrahidrocannabinol (THC)

constituye el principal producto

psicoactivo. Numerosos trabajos han

mostrado que los efectos farmacolgicos

del THC sobre las funciones cognitivas y

motoras en un sujeto determinado son

tanto ms intensas si el cannabis

consumido contiene ms THC. Adems,

los resultados respecto al anlisis de la

resina del cannabis, que es la forma

principal de utilizacin de la droga,

revelaron que la concentracin de

principio activo ha aumentado

considerablemente en el curso de los

ltimos aos. Recientemente, Mura et al.

(1) mostraron que entre los aos 1993 y

2004, el nmero de muestras de resina

de cannabis recolectadas que contenan

menos de cinco por ciento de THC

disminuy de manera muy significativa.

En el curso del mismo perodo, las

recolecciones conteniendo un 10 15%

de THC pasaron a un porcentaje de 32%.

Asimismo, la cantidad promedio de THC

en la resina de cannabis disponible en el

mercado clandestino francs se duplic

entre 1993 y 2004. El aumento de la

concentracin de la droga y las nuevas

formas de consumo, si bien constituyen

una preocupacin mayor en trminos de

Salud Pblica, tienen una especial

importancia en la farmacocintica y la

farmacologa de los cannabinoides.

Absorcin

Por inhalacin: el cannabis

fumado

Las tcnicas para fumar cannabis son muy

numerosas (2); entre ellas, es importante

mencionar al cigarrillo de marihuana

clsico y a la pipa de agua o bang. Esta

ltima se asocia a un hecho de relevancia:

permite al fumador llenar un volumen

equivalente a su capacitad vital, cerca de 5

L, en cada inspiracin, lo que conlleva una

absorcin notoriamente acrecentada de

THC. De hecho, el burbujeo del humo a

travs del agua permite su enfriamiento y

evita que el sujeto se queme, como ocurre

con la inspiracin prolongada de un

cigarrillo de marihuana. Por otra parte, se

ha establecido que los fumadores

habituales de cannabis tienen una tcnica

ms eficiente que les permite aumentar la

cantidad absorbida (3). Sin embargo, luego

de la combustin, una proporcin

importante del principio activo es destruida

por pirolisis, tanto ms si la temperatura

del tabaco se eleva a 600 800C cuando

la resina de cannabis se agrega al primero

(Tabla 1). Tambin hay prdidas, adems,

en el humo secundario, puesto que no es

inhalado, y en los residuos no consumidos

(colilla, fondo de la pipa). Por otra parte, en

los cigarrillos de marihuana, el fumador

est expuesto a concentraciones ms

elevadas de derivados con fuerte poder

carcingeno como el benzantraceno, el

benzopireno, nitrosaminas y aldehdos. El

grupo de estudio del National Institute of

Drug of Abuse (NIDA) en Estados Unidos

mostr que el principal humo inhalado

contiene 20 37% de THC, que las

prdidas contenidas en el humo

secundario estn entre un 40 -50% y que

aquellas ligadas a la pirolisis llegan a 23

30% (Tabla 1).

La absorcin por inhalacin, con una

biodisponibilidad entre 18 y 50% de lo

contenido en el tabaco (2), es muy rpida.

Por esta razn, la va inhalatoria es la ms

usada por la mayora de los toxicmanos

(4). La administracin de THC deuterado

por va endovenosa (5 mg) o de THC

fumado en cigarrillos (10 mg) ha permitido

demostrar que los grandes fumadores

tienen una mayor biodisponibilidad de THC

(23 27%) (5) que los consumidores

ocasionales para los que la

biodisponibilidad es muy inferior (10

14%) (6) (Tabla 2). Entre los trabajos

destacables sobre la farmacocintica del

THC, es relevante citar a aquellos del

grupo Huestis del NIDA. Se trata de un

protocolo realizado en seis voluntarios (7)

que fumaron cigarrillos conteniendo 1,75 y

3,55% de THC. La realizacin de varias

mediciones sanguneas precoces de THC

mostr que el THC poda ser detectado en

sangre en los dos primeros minutos desde

la primera inhalacin y que la

concentracin mxima se obtena siete

minutos ms tarde, justo antes de iniciada

la ltima inhalacin (a los 9,8 minutos). Las

concentraciones sanguneas promedio de

THC medidas se muestran en la Tabla 3.

Tabla 1 Distribucin del THC (%) luego de su combustin con tabaco.

Humo principal

Prdidas Referencias

Humo secundario Pirolisis Colilla

20 - - - (12, 18) 20 37 40 50 23 30 - (71) 16 69 6 53 31 50 10 21 (2) a Cifra mxima obtenida en una nica bocanada por una mquina de fumar (71).

A pesar de un protocolo riguroso, las

concentraciones obtenidas en sangre para

la concentracin ms fuerte administrada

(3,55%) se distribuyeron entre los 80 y 260

ng/mL. En el curso de ste trabajo, se

constat que el momento de aparicin del

peak estaba influenciado por diversas

variables: la cantidad de inhalaciones, el

interludio entre inhalaciones, el volumen y

la duracin de las inhalaciones. Esto fue

confirmado por otros grupos (8,9). Luego

de la inhalacin, la inspiracin sostenida

durante 20 segundos no permiti

aumentar la concentracin sangunea, la

que se maximiza a los 10 segundos (8).

Tabla 2 Biodisponibilidad del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) segn va de exposicin.

Nmero de sujetos y va de exposicin

Biodisponibilidad (%) Formulacin Referencia

Media Extrema Oral

11 de consumo frecuente o no

6 3 4 12 THC/queque (12)

12 sujetos - 10 - 20 THC/aceite de ssamo (9) 17 sujetos 7 3 2 14 THC/aceite de ssamo (14)

Va pulmonar 9 consumidores

ocasionales 10 7 7 22 Cigarrillo (72)

4 consumidores ocasionales

14 1 13 14 Cigarrillo (49)

11 de consumo frecuente o no

18 6 8 24 Cigarrillo (12)

9 grandes consumidores

23 6 6 - 56 Cigarrillo (72)

5 grandes consumidores

27 10 16 - 39 Cigarrillo (49)

Rectal 2 pacientes 190 220% der

la biodisponibilidad oral

Supositorio (THC hemisuccinato)

(20)

Tabla 3 Relacin entre la cantidad de THC en el tabaco y la concentracin plasmtica de THC segn Huestis et al. Cantidad de THC en el cannabis THC plasmtico Referencia

1,75% 79 25,2 ng/mL (7) 3,55% 152 86,3 ng/mL 16 mg 84,3 ng/mL (50 129 ng/mL) (37) 34 mg 162,2 ng/mL (76 267 ng/mL) Peaks plasmticos. THC: 8 minutos (6 10 min). THC-COOH: 81 minutos (32 133 min). THC: concentracin entre la 3 y 4 horas= 1 4 ng/mL.

Por administracin oral

Luego de la administracin oral de THC, la

absorcin es errtica y lenta. Slo un 10

20% del THC sinttico (Dronabinol)

administrado en cpsulas con aceite de

ssamo entra en la circulacin sistmica, a

causa de un intenso efecto de primer paso

que conduce a una metabolizacin

heptica del THC a derivado hidroxilado.

Por va oral, la biodisponibilidad del THC

es, por tanto, muy inferior a aquella

observada por inhalacin (Tabla 2), incluso

si esta puede mejorarse asocindolo a un

vehculo lipoflico como la leche para

ingerir el cannabis. En primera instancia,

las concentraciones sanguneas de THC y

su metabolito activo 11-OH-THC son

prcticamente equivalentes (10,11), pero

luego la concentracin del 11-OH-THC se

vuelve superior. El peak de THC se obtiene

a los 60 120 minutos en promedio (9, 12,

13). En varios estudios, las

concentraciones mximas son ms tardas:

cuatro horas, hasta incluso seis horas (12,

14 16) y, en algunos individuos se ha

constatado ms de un peak (12, 14 17)

con importantes variaciones entre

individuos. Adems, las concentraciones

sanguneas mximas observadas de THC

no llegan a ms del 10% de las obtenidas

fumando dosis equivalentes (9). Los

efectos psicomotores intensos generados

aparecen ms rpido por inhalacin que

usando la va oral (12, 18). Es, claramente,

la razn por la que los consumidores de

cannabis prefieren fumarlo. ste particular

metabolismo, ligado al efecto de primer

paso heptico conduce a concentraciones

sanguneas de derivado hidroxilado

superiores a las del principio activo en las

horas que siguen a la ingestin (11). Los

efectos generados por el 11-OH-THC son

equivalentes a los del THC y, con esta

forma de consumo, persisten, ya que las

concentraciones plasmticas de ste

metabolito activo son, aproximadamente,

tres veces mayores a aquellas obtenidas

por inhalacin (9).

Por administracin rectal

La biodisponibilidad por esta va depende,

esencialmente, de la formulacin usada en

los supositorios. As, el THC en forma de

hemisuccinato en Witepsol H15 present

valores mximos (19). Se estima en estas

condiciones que la biodisponibilidad

duplica a la obtenida por va oral (20)

(Tabla 2).

Por administracin sublingual o

aplicacin cutnea

Estas dos vas han sido poco estudiadas y

no parecen presentar ningn inters

particular.

Distribucin

En el territorio vascular, alrededor de un

90% del THC es plasmtico y el 10%

restante estara dentro de los glbulos

rojos (21). Esto explica que las

concentraciones plasmticas de THC sean

ms o menos el doble de aquellas medidas

en sangre total, a causa de la escasa

entrada de THC en los hemates (22). En

plasma, el 95 99% del THC est ligado a

protenas, esencialmente lipoprotenas y,

en menor proporcin, albmina (23).

Tomando en cuenta la alta unin a

protenas, que limita la biodisponibilidad

inicial, el volumen de distribucin precoz es

dbil para una substancia lipoflica, del

orden de los 2,5 3,0 L/Kg. Se ha

establecido que 2,551,93 L/Kg en los no

consumidores y 6,384,10 L/Kg en los

consumidores habituales (24). En estado

de equilibrio, el volumen de distribucin es

cercano a los 700 L, es decir, 10 L/Kg para

un individuo de 70 kg (9, 24, 25). Estos

datos, obtenidos con tcnicas antiguas,

han sido puestos en duda. Estudios ms

recientes, usando cromatografa de fase

gaseosa junto con espectrometra de masa

(CG-SM) para cuantificar el THC,

calcularon el volumen de distribucin

promedio en 236 L, es decir, 3,4 L/Kg para

un individuo de 70 Kg (26). Si bien se ha

obtenido volmenes de distribucin aun

menores por CG-SM, cercanos a 1 L/Kg

(27), estos representan al menos 20 veces

el volumen plasmtico, puesto que la

mayor parte de esta droga lipoflica se

halla almacenada en los tejidos.

Distribucin tisular

La lipofilia del THC y su fuerte unin a

tejidos, en particular tejido adiposo, son

responsables de los cambios en su perfil

de distribucin en el tiempo (28). El THC

penetra rpidamente los tejidos bien

vascularizados: cerebro, corazn, tejido

adiposo, pulmones, yeyuno, riones, bazo,

mamas, placenta, corteza renal, msculo;

teniendo como resultado una disminucin

rpida de las concentraciones plasmticas

(29). La figura 1 representa la cintica de

distribucin del THC en el organismo (30).

Luego de la administracin endovenosa de

THC, slo un porcentaje de la dosis

inyectada se encuentra en el cerebro en el

momento mximo de los efectos

psicoactivos (31). Esto se explica,

probablemente, por el alto dbito

sanguneo cerebral, el que aporta y luego

extrae una gran parte del THC del cerebro

rpidamente (32). La entrada de su

metabolito activo hidroxilado, el 11-OH-

THC, es ms rpida y ms importante que

la del THC; a partir del hecho de que est

principalmente unido a albmina, mientras

que el THC est principalmente unido a

lipoprotenas, ms pesadas (33). Se

admite que dicho metabolito contribuye de

manera significativa a los efectos centrales

del THC. Ms tardamente, se constata

una importante acumulacin de THC en los

tejidos menos vascularizados y finalmente

en el tejido adiposo (34). Se ha

constatado una relacin entre las

concentraciones en tejido adiposo,

principal sitio de almacenamiento a largo

plazo del cannabis, y el plasma sanguneo

en razn de 10000 a uno (35). Esto se

debe a un coeficiente de particin

Figura 1. Farmacocintica del THC en el organismo luego de la inhalacin segn Nahas (30).

lpido/agua excepcionalmente elevado, ya

que su logaritmo corresponde a 7,8. Es

considerablemente ms elevado que aquel

de otra droga, aunque esta tambin es

bastante lipoflica, la herona. Las formas

bajo las que el cannabis es almacenado no

se conocen del todo: se ha identificado

THC, 11-OH-THC y conjugados de cido

graso con 11-OH-THC. No parece haber

diferencia entre la farmacocintica en el

hombre y en la mujer (9). La disminucin

plasmtica del THC es multifsica (36) y

especialmente rpida. La vida media,

calculada a partir de la primera pendiente

de decrecimiento de la concentracin

plasmtica, es breve, del orden de algunas

decenas de minutos. Esto no se debe a su

eliminacin, sino al almacenamiento en el

organismo. Sesenta minutos despus de la

inhalacin de un cigarrillo de marihuana

estndar, contendiendo 1,75% de THC, la

concentracin sangunea es inferior a 10

ng/mL (37).

Distribucin fetal y en leche

materna

El THC atraviesa rpidamente la barrera

placentaria (38). La rapidez de aparicin

del THC en la sangre fetal es idntica a la

evidenciada en sangre materna. Por otra

parte, los metabolitos 11-OH-THC y THC-

COOH atraviesan con mayor dificultad la

barrera placentaria (39, 40). Luego de la

ingestin oral, las concentraciones

plasmticas fetales de THC son diez veces

ms menores que las concentraciones

fetales maternas (41). Luego de la

inhalacin o inyeccin intravenosa de THC,

las concentraciones plasmticas fetales

son de mayor relevancia, llegando a

alcanzar un tercio de la concentracin

plasmtica materna (40, 42). La circulacin

de THC en el organismo fetal es fcilmente

evidenciable buscando metabolitos de THC

en el meconio (43). La leche, elemento

lipoflico, concentra el THC. Tambin se ha

mostrado en mujeres que la concentracin

en la leche era 8,4 veces mayor que la

medida en plasma (44). En estas

condiciones, se estima que el aporte diario

de THC en la lactancia va entre 10 y 100

g en una mujer que consume uno a dos

cigarrillos de marihuana por da.

Figura 2. Metabolismo del THC en el ser humano.

Metabolismo

El metabolismo de los cannabinoides es

extremamente complejo, ms de 100

metabolitos han sido identificados slo

para el THC (45). Dicho metabolismo

implica una oxidacin allica, una

epoxidacin, una decarboxilacin y una

conjugacin (46). El THC sufre una

hidroxilacin microsomal, esencialmente

heptica, por el citocromo P-450 (CYP

2C9) (36) que lleva a la formacin de un

metabolito activo mayor, el 11-OH-THC,

cuya concentracin sangunea es siempre

inferior a la del THC si es que el cannabis

fue inhalado. De forma opuesta, luego de

consumirlo por ingestin, la mayor parte

del THC es rpidamente hidroxilada a 11-

OH-THC por las enzimas microsomales de

la mucosa intestinal (47). Se ha observado

la aparicin de otros metabolitos menores,

entre los cuales: el 8 beta-hidroxi-9-THC y

el 8 beta-11 dihidroxi-9-THC. La oxidacin

microsomal heptica del 11-OH-9-THC

por el citocromo P-450 produce un

metabolito inactivo, cido e hidrosoluble, el

que comienza a aparecer en sangre en los

primeros minutos siguientes a la inhalacin

y que se elimina en orina bajo forma de

glucornido: 11-nor-9 carboxi-9-

THCCOOH (Figura 2). Para Wall et al. (9),

el aclaramiento plasmtico promedio de

THC es de 19750 mL/min en mujeres y

de 24862 mL/min en hombres. Hunt y

Jones (24) calcularon aclaramientos

mayores, cercanos a los 600 mL/min en no

consumidores y a los 1000 mL/min en

consumidores habituales. ste ltimo valor

se asemeja notablemente al dbito

sanguneo heptico, el que constituye un

factor limitante importante respecto del

metabolismo del THC. Estos aclaramientos

elevados explican la importancia del primer

paso heptico y las concentraciones de 11-

OH-THC mayores que las de THC luego

de la administracin oral, por

contraposicin a lo evidenciado luego de la

inhalacin. El metabolismo del

cannabinidiol y del cannabinol no se ha

descrito completamente en el hombre pero,

como para el THC, la formacin de

derivados 11-hidroxilados parece constituir

la principal va metablica de la fase 1 (48).

Respecto del cannabis fumado, se

demostrado que los hidrocarburos

policclicos del humo del tabaco inducen la

accin de CYP 1A2. Si se confirma que el

metabolismo del THC involucra a ste

citocromo P-450, la exposicin repetida al

cannabis podra causar una desaparicin

ms rpida del THC causada por la

enzima. Estudios en animales sugieren

que podra haber tambin interacciones

funcionales entre el THC y la nicotina, las

que podran tener un papel en la adiccin

(10).

Eliminacin Excrecin

Depuracin plasmtica

Las concentraciones plasmticas y

tisulares son equivalentes ms o menos

seis horas luego de la inyeccin

endovenosa de THC (32). La

concentracin plasmtica se vuelve, desde

entonces, menor a 2 ng/mL en los modelos

experimentales y luego su disminucin es

ms lenta (37, 44). La explicacin principal

para la lenta depuracin plasmtica es la

lenta redistribucin del THC desde el tejido

adiposo y otros hacia la sangre. La

verdadera vida media de eliminacin del

THC plasmtico es difcil de calcular ya

que se llega lentamente al estado de

equilibrio en la relacin de las

concentraciones plasma/tejido adiposo, en

un momento en que las concentraciones

plasmticas son muy pequeas y, por lo

tanto, difciles de medir. Las vidas medias

de eliminacin terminal plasmticas fueron

calculadas por Wall et al. (9). Van,

respectivamente, entre 25 y 36 horas para

el THC, entre 12 y 36 horas para el 11-OH-

THC y entre 25 y 55 horas para el THC-

COOH, luego de la administracin oral o la

inyeccin endovenosa en el hombre y en la

mujer. Para el THC, otros autores han

reportado vidas medias de eliminacin

terminal plasmticas de entre 20 y 30

horas (24, 25, 49). En un trabajo ms

reciente, Kelly y Jones (27) midieron vidas

medias de eliminacin plasmticas de 2

horas y 1 hora y media para consumidores

reculares y ocasionales, respectivamente.

Eliminacin en heces y en orina

La depuracin del THC se realiza por

diferentes vas. Sea cual sea el modo de

consumo, es lenta, principalmente por va

digestiva y bajo la forma de metabolitos

cidos. La eliminacin es esencialmente

fecal (65 80%) y, en menor medida,

urinaria (20 35%) (9, 24). Menos de un

5% de una dosis oral de THC se elimina

sin cambios en las heces (9). Tres das

despus de la administracin oral o

endovenosa, la eliminacin total urinaria y

fecal representa, respectivamente, el 45

65% de la dosis administrada (9) (Tabla 4).

Luego de una dosis nica de THC, la

bsqueda en orina de THC-COOH resulta

generalmente positiva por tres a cinco das

(50), pero puede aparecer positiva hasta

por doce das (15). En el examen de

deteccin urinaria por inmunoanlisis, con

un umbral de sensibilidad de 20 g/L, el

primer resultado negativo en orina aparece

en promedio a los 8,5 das (de 3 a 18 das)

en consumidores ocasionales y a los 19,1

das (de 3 a 46 das) en consumidores

habituales (51). La eliminacin urinaria no

es constante, ocurriendo que un resultado

positivo aparezca luego de haber tenido

resultados negativos, aumentando el

tiempo de aparicin de resultados

negativos sealado previamente. En

nuestra experiencia, principalmente

adquirida en base a consumidores de

ocasionales a habituales, la deteccin en

orina con un umbral de 25 mg/L es, en

principio, siempre negativa luego de un

mes de abstinencia, aunque la eliminacin

urinaria persista. Varios autores reportaron

resultados positivos por inmunoanlisis

hasta en 77, 93 y 95 das,

respectivamente, en grandes

consumidores (51 53).

Para Huestis y Cone (54) la vida media de

eliminacin urinaria del THC-COOH es, en

promedio, de 30 horas si el perodo de

medicin es de siete das; y de entre 44 y

60 horas si las mediciones en orina se

realizan durante 14 das. Otros autores

obtuvieron vidas medias de eliminacin

urinarias cercanas, de 48 a 72 horas en

promedio para perodos de medicin de 12

a 25 das (27, 55). El principal metabolito

urinario eliminado es el derivado

glucoroconjugado del THC-COOH (56). El

THC-COOH libre est presente en orina en

forma de trazas (15, 27, 57). Manno et al.

(58) pusieron en evidencia, en ocho

consumidores ocasionales, un peak de

eliminacin urinaria de THC de 21,5 g/L,

de 11-OH-THC de 77,3 g/L, de THC-

COOH libre de 179 g/L, dos a tres y

cuatro horas, respectivamente, despus de

haber fumado un cigarrillo conteniendo 27

mg de THC. Luego de la administracin de

THC, el aclaramiento renal cae

rpidamente de 20 1 mL/min luego de

100 minutos a 1 mL/min luego de cuatro

das (24). La escasa eliminacin renal se

explica por la importante reabsorcin

tubular ligada a su gran lipofilia (59). La

eliminacin es demorada por un amplio

ciclo enteroheptico de los metabolitos. Es

por ste ciclo enteroheptico y la fuerte

unin a protenas de los cannabinoides

que su eliminacin es principalmente fecal.

De forma opuesta a los metabolitos

urinarios, los metabolitos cidos y neutros

estn presentes en heces libremente (9).

La Figura 3 resume las concentraciones

respectivas de los principales

cannabinoides en los diferentes medios

biolgicos, as como sus vas de

eliminacin.

Tabla 4 Eliminacin del THC del organismo a travs del tiempo segn Wall et al. (9).

Va / Sujeto Orina Heces Total Eliminacin en orina (% del total) en 72 horas

24 h 72 h 24 h 72 h

Intravenosa Mujeres 11 2 16 3 9 11 26 19 42 38,1 Hombres 10 5 15 4 14 11 35 11 50 30,0 Oral Mujeres 12,5 3,0 15,9 3,6 9 11 48 6 63,9 24,9 Hombres 10,3 2,1 13,4 2,0 24 42 53 18 66,4 20,2

Figura 3 Concentraciones respectivas de los principales cannabinoides en los diferentes medios biolgicos y vas de

eliminacin (81).

Interpretacin de las

concentraciones urinarias y

sanguneas de cannabinoides

Ventana de deteccin del THC-

COOH urinario

La puesta en evidencia del consumo de

cannabis se realiza generalmente

mediante la deteccin de cannabinoides en

orina, sea cual sea el contexto: mdico,

seguridad vial, seguridad laboral. Esta

bsqueda es efectuada mediante pruebas

rpidas por inmunocromatografa,

comercializadas bajo la forma de

dispositivos unitarios que permiten la

bsqueda simultnea de otras drogas, o

por inmunoanlisis automatizado en un

laboratorio. La calidad de los resultados

obtenidos mediante las pruebas rpidas, si

bien es inferior a los anlisis realizados en

laboratorio, es muy satisfactoria para el

cannabis (60). En el contexto de la

seguridad vial, las pruebas rpidas ocupan

un umbral de deteccin para el THC-

COOH de 50 ng/mL, es decir, 50 mg/L. En

mquinas automatizadas de laboratorio,

segn el contexto, ste umbral puede

fijarse a diferentes concentraciones,

generalmente menores (20 o 25 ng/mL).

Algunos factores pueden modificar el

tiempo en el que todava se detecta THC-

COOH en orina: la frecuencia de consumo,

el momento de la recoleccin de orina,

cantidad de grasa corporal del individuo,

densidad de la orina. Las variaciones

individuales en la eliminacin pueden ser

significativas de un individuo a otro o en un

individuo en particular. Un anlisis en orina

puede aparecer positivo luego de un

resultado previo negativo sin que haya

habido consumo de cannabis en el

intertanto. En ese caso la prueba puede

aportarse con mediciones en sangre de

THC. Los inmunoensayos utilizados para la

medicin pueden dar falsos positivos:

artefactos u otras estructuras reconocidas

por el anticuerpo (lo que ocurre con

algunos medicamentos); o pueden dar

falsos negativos: ligados a la presencia de

elementos que falsean las pruebas al

modificar el pH, de detergentes o de

surfactantes (61). En todos los casos, cada

anlisis positivo debe conducir a la

confirmacin por CG-SM. La ventana de

deteccin del THC-COOH urinario vara,

por las razones sealadas previamente, de

algunos das en consumidores ocasionales

a algunas semanas, rara vez ms de un

mes, en consumidores habituales. En

estos ltimos, se ha reportado

excepcionalmente anlisis urinarios

positivos durante tres meses (52, 53). La

Tabla 5 resume las ventanas de deteccin

observadas luego de exposicin a

cannabis despus de 1992. En efecto, es

conveniente interpretar los resultados

obtenidos por inmunoanlisis antes de ese

ao con prudencia; dado que la mala

calidad de los anticuerpos disponibles en

ese entonces ocasionaba reacciones

cruzadas con otros cannabinoides

urinarios, distintos del THC-COOH. La

comparacin de estos resultados con la

creatinina urinaria puede ser til para el

seguimiento de la eliminacin de THC-

COOH en un individuo. Permite considerar

los efectos ligados a la variacin natural de

la densidad urinaria y poner en evidencia

alteraciones por dilucin de la muestra. La

bsqueda de marcadores o de pruebas en

orina para determinar el consumo reciente

ha sido el tema de numerosos trabajos:

relacin THC-COOH/creatinina, medicin

de las fracciones libres y conjugadas de los

cannabinoides urinarios. Los resultados

han sido bastante decepcionantes y son

poco utilizados en la prctica. Citamos

adems, el poco inters que despierta la

dosificacin del THC urinario. Para Manno

et al. (58) una concentracin de THC

urinario superior a 1,5 ng/mL es seal de

consumo de cannabis dentro de las ocho

horas previas.

Tabla 5 Ventanas de deteccin urinaria despus de una exposicin al cannabis.

Dosis - Sujetos Duracin de la deteccin del THC-COOH urinario

Mtodo analtico (umbral)

Referencia

Inmunoanlisis Va pulmonar

Cigarrillos (THC=1,75%) 1 5 das 20 ng/mL (73) Cigarrillos (THC=3,55%) 3 6 das

Consumidores ocasionales 12,3 (4,5 14,3) das 20 ng/mL (74) Consumidores regulares 26,5 (8 32) das 20 ng/mL (74) Grandes consumidores 24 (hasta 36) das sin umbral (75) Grandes consumidores 27 (hasta 77) das 20 ng/mL (76)

Va digestiva 2 brownies conteniendo 22,4 mg de

THC 5,9 (hasta 11) das 20 ng/mL (77)

Va inyectable 5 mg de THC (78)

Consumidores ocasionales 2 3 das 20 ng/mL Consumidores regulares 9 12 das 20 ng/mL

CPG-SM Va pulmonar

1 cigarrillo (THC=1,75%) 33,79,2 h 15 ng/mL (79) 1 cigarrillo (THC=3,55%) 88,69,5 h

Consumidores ocasionales 5,3 (4,5 5,4) das 10,3 ng/mL (74) Consumidores regulares 22,4 (5 30) das

52 voluntarios admitidos en un centro de desintoxicacin

4,9 (mximo 18) das 10 ng/mL (80)

CPG-SM = Cromatografa de fase gaseosa con espectrometra de masa.

Interpretacin de las

concentraciones sanguneas de

cannabinoides

La cuantificacin de cannabinoides en

sangre se realiza en diversas

circunstancias: mdico-legales (seguridad

vial, seguridad laboral, criminalstica) o

mdicas. Las concentraciones sanguneas

iniciales de THC son muy importantes,

sobre todo al principio de la fase de

inhalacin en que llegarn a un peak en

pocos minutos; su disminucin plasmtica

es igualmente rpida y despus se vuelve

ms lenta, teniendo un perfil multifsico

(36).Tomando en cuenta esta particular

farmacocintica, la interpretacin de las

concentraciones sanguneas de THC es

difcil. Por esta razn, se trata de un

problema al que los expertos judiciales se

ven frecuentemente confrontados. Como

ya lo describimos bajo el acpite de

absorcin, la concentracin mxima de

THC vara en funcin de la cantidad de

principio activo a la que se exponga el

individuo. Segn Huestis et al. (37), las

concentraciones de THC medidas tres a

cuatro horas luego de la inhalacin varan

entre 1 y 4 ng/mL en consumidores

ocasionales. Con un umbral de 0,5 ng/mL

de THC, el tiempo promedio de deteccin

en plasma es, respectivamente, de 7,2 y

12,5 horas luego del consumo de cigarrillos

de marihuana conteniendo 16 mg y 34 mg

de THC. Para Kauert et al. (62), las dosis

de THC inhalado equivalentes a las

sealadas son detectables durante un

perodo promedio de cuatro a seis horas

con un umbral de 0,5 ng/mL en plasma. La

Tabla 6 resume las principales

informaciones sobre la farmacocintica, as

como las ventanas de deteccin del THC

plasmtico.

Tabla 6 Principales datos farmacocinticos y ventanas de deteccin de los cannabinoides plasmticos.

THC plasmtico

Cmx (ng/mL)

Concentracin (ng/mL) y tiempo de deteccin (h)

ABC (g min/L) t (h) Vd (L) Cl (mL/min) Referencia

Va pulmonar 6 sujetos cigarrillos

Peak a los 8 min (6

10 min)

Concentracin a las 3 4 horas = 1 a4 ng/mL

(THC=1,75%=16 mg) 84 (50 129)

0,5 ng/mL : 7,2 h (3 12 h) (37)

(THC=3,55%=34 mg) 162 (76 267)

0,5 ng/mL : 12,5 (6 27 h)

10 consumidores ocasionales Concentracin a la 6 hora 20 950200 (49)

5 grandes consumidores (5 mg) >20 980150 9 consumidores ocasionales (5 mg) 30295 6040221 (72)

9 grandes consumidores (5 mg) 288119 43001670

Cmx=concentracin plasmtica mxima, ABC=rea bajo la curva, t=vida media de eliminacin plasmtica, Vd=volumen de distribucin, Cl=aclaramiento sistmico.

Estos autores tambin obtuvieron un

tiempo de deteccin del 11-OH-THC de

cuatro a seis horas con un umbral de 0,3

ng/mL. Finalmente, no parece haber

diferencia entre la farmacocintica del THC

entre la mujer y el hombre (9). Para el

metabolito inactivo, el THC-COOH, el

tiempo promedio de deteccin constatado

en sangre por Huestis et al. se encuentra

entre los 3,5 y los 6,3 das.

La segunda interrogante que se presenta

frecuentemente a los expertos judiciales, e

igualmente difcil de contestar, tiene que

ver con la eventual influencia del cannabis

en el contexto de un delito o de un crimen:

En el momento de los hechos, estaba el

sujeto bajo la influencia del cannabis?.

Con el fin de intentar establecer la eventual

influencia del cannabis en el contexto de

un acontecimiento determinado, se ha

propuesto diversos modelos para evaluar:

el tiempo transcurrido entre el consumo y

toma de muestra de sangre (63) o el

establecer algn factor de influencia del

cannabis (64). En lo que respecta al

clculo de tiempo transcurrido entre el

consumo de cannabis y la toma de

muestra sangunea, se usa los modelos de

Juestis. El modelo I est fundado en base

a la concentracin de THC en plasma y el

modelo II en base a la relacin de

concentraciones entre THC y THC-COOH.

Se establecieron a partir de datos

experimentales luego de la administracin

controlada de cannabis a voluntarios

sanos. Estos modelos slo pueden ser

utilizados habiendo concentraciones

plasmticas de THC mayores a 2 ng/mL.

La ecuacin del modelo I es: log (T)=

0,698 x log ([THC]) + 0,687 y la del modelo

II es la siguiente:

log() = 0,576 ([]

[]) 0,176

en que T representa el tiempo transcurrido

en horas despus del consumo de

marihuana. Las concentraciones de THC y

de THCCOOH se expresan en

nanogramos por mililitro. Si bien el modelo

I se adapta al consumo por inhalacin en

un fumador habitual, el modelo II aporta

una mejor prediccin para exposiciones

tanto por va respiratoria como por va

digestiva. Daldrup (64) propuso un clculo

del factor de influencia del cannabis

(cannabis influence factor o CIF) en base a

las concentraciones molares (en mol/L) de

THC, de 11-OH-THC y de THCCOOH,

segn la siguiente frmula:

= [] + ([11]

[]) 0,01

(siendo las masas molares de THC, 11-

OH-THC y THC-COOH, respectivamente,

314,5; 330,5 y 344,5 g/mol). La aplicacin

del CIF est limitada a una ventana de 30

a 90 minutos entre la infraccin o el delito y

la toma de muestra de sangre. En base a

una encuesta en terreno a los sujetos

habiendo consumido nicamente cannabis

y en los que se constat errores de

conduccin o comportamientos

inapropiados, sobre todo respecto del

mantenimiento de la posicin lateral del

vehculo, Daldrup indica que un CIF mayor

o igual a diez es indicador de una

disminucin clara de la capacidad de

conducir debida al consumo de cannabis

(64). Segn ste autor, un CIF de diez

sera comparable en trminos de efectos a

conducir un automvil con una alcoholemia

de 1,1 ng/kg (64).

Consecuencias de la

farmacocintica

Como ya lo hemos sealado, la

farmacocintica del THC es muy especial.

En efecto, a diferencia del alcohol etlico,

substancia para la que una concentracin

sangunea dada es fiel reflejo de su

presencia en los tejidos, dada su

distribucin homognea en el organismo

(el volumen de distribucin del etanol es

cercano a 0,8 L/kg); el THC se reparte de

forma no homognea en el organismo. La

prolongada persistencia del principio activo

en los tejidos grasos ha sido demostrada.

La mayor consecuencia de esta particular

farmacocintica se manifiesta en efectos

psicoactivos prolongados, efectos similares

a la ebriedad, problemas en la atencin y

alteraciones de la concentracin durante

varias horas luego del cese del consumo.

Luego de la inhalacin de cigarrillos de

marihuana con dosis de 100, 200 o 250

g/kg de masa corporal, se ha

demostrado, en simuladores de manejo,

efectos deletreos durante una duracin de

dos a siete horas, as como una relacin

lineal significativa con las concentraciones

de THC (47). Otros trabajos tambin

pusieron en evidencia que los efectos

psquicos experimentados luego del

consumo aislado de un cigarrillo de

marihuana conteniendo 9 mg de THC

persisten luego de ms de dos horas,

mientras que la concentracin de THC en

la sangre se vuelve rpidamente menor,

cercana a 1 ng/mL (37, 65). Si se ha

observado alteraciones de la capacidad de

conducir hasta 24 horas despus del

consumo de cannabis, los efectos

persisten generalmente un mnimo de

cuatro horas luego de la inhalacin y un

mnimo de seis horas luego de la ingestin,

segn la cantidad de principio activo a la

que fue expuesto el sujeto (12). Las

concentraciones mximas de THC

medidas en sangre preceden siempre a los

efectos clnicos inducidos por la droga y

concuerdan con efectos tardos entre la

accin farmacolgica y la concentracin

sangunea de principios activos (66). Tal

discordancia ha llevado a la mayora de los

estudios a concluir que no hay relacin

significativa entre las concentraciones en

sangre y los efectos (67, 68). Esto ha

encontrado una explicacin cientfica

recientemente: an queda THC en el

cerebro despus de que el principio activo

ya no puede ser detectado en la sangre

(69). Es la razn por la que proponemos,

desde el ao 2003, establecer un menor

umbral mnimo impuesto por la ley, en el

contexto de la seguridad vial, bajndolo de

1 a 0,5 ng/mL de THC sanguneo (70), lo

que corresponde al umbral analtico actual

de cuantificacin.

Conclusin

La mejora de los conocimientos, en

particular sobre la farmacocintica y la

farmacologa del THC, ha contribuido

enormemente al cambio del estatus del

cannabis. Por mucho tiempo considerado,

sin razn, como una droga suave, ste

estupefaciente ilcito es, en adelante,

reconocido como una droga de cintica

lenta. Es en ste contexto de nuestra

misin de salud pblica que nos

corresponde promover ste mensaje a la

mayor cantidad de personas,

particularmente a los jvenes. Es nuestro

deber informarlos y educarlos sin

demonizacin sobre los riesgos de la

peligrosa trivializacin de que esta droga

goza an con frecuencia.