Erhöhte Transaminasen Wann ist welche Diagnostik nötig · 1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE...

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KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I

Erhöhte TransaminasenWann ist welche Diagnostik nötig ?

Reiner Wiest

MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Einteilung Lebererkrankungen: Enzyme

GOT, GPT, γ-GT, AP

HepatozellulärerSchaden

Cholestase Toxisch/Infiltration

↑↑↑↑ ↑↑↑↑

↑↑↑↑

↑↑↑↑ ↑↑↑↑

(↑)

(↑)

↑↑↑↑ ↑↑↑↑

↑↑↑↑ ↑↑↑↑

↑↑↑↑ ↑↑↑↑

↑↑↑↑

↑↑↑↑

↑↑↑↑

↑↑↑↑

Autoimmun-VirushepatitisMetabol.Stör.Etc.

AlkoholNASHTumorEtc.

Intra-Extrahepat.Cholestase

GOT

GPT

γ-GT

AP

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Diagnostik – Hepatozelluläre Integrität

Zentro-

lobulär

Leber-spezifisch

Mitochondrial->Indikator Zellnekrose

18 h

Hohe MM

GLDH

Gleich-

mässig

Leber-spezifisch

Zytosol (>90%)

47 hGPT(ALT)

periportalUbiquitär

Zytosol (<20%) vs.

mitochondrial (>80%)

17 hGOT(AST)

MusterVorkommen/ FreisetzungT1/2

Andere Enzyme für hepatozellulären Schaden: Isocitrat-dehydrogenase, Alkohol-

Dehydrogenase, Lactatdehydrogenase Ł keine diagnostischen Vorteile


Ø Normwert = Mittelwert + 2 x Standardabweichung

Ł 2.5% der Normalbevölkerung erhöhte Transaminasen

Ł pathologisch: Transaminasen > 2-fach NW

Wann sind Transaminasen relevant erhöht ?

Ø 19.160 US-Armee-Air Force untersucht

99 (0.5%) > 2 x NW

12 % Ursache detektierbar (HBV, HCV, AIH etc.)

88 % keine Ursache erkennbar

Ł Diagnostik bei wiederholt 2-fach NW Transaminasen

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Differentialdiagnostik erhöhter Leberwerte

AutoimmunhepatitisAIH 2-17:100.000

PBC 30:100.000

PSC 1-5:100.000

VirushepatitisHep. C - 1:170

Hep. B - 1:250andere

Hämo-chromatose1:400

Morbus Wilson1:30.000

Nutritiv-toxisch (Alkohol)Alkoholhepatitis (ASH)1:75

MedikamenteGifte 1:10000z.B. ParacetamolViele andere

Vaskulärz.B. Ischämie

Stauung

Nicht-AlkoholischeFettleber/-hepatitis1:5

α1-Antitrypsin-Mangel

Glykogenspeicher-krankheiten

GranulomatöseErkrankungen

BegleithepatitisCholangitis

SprueMukoviszidosePorphyrien

Sepsis, SIRSHämolyse

RaumforderungAbszess, Tumor

TraumaMyopathienÜberlastung


Sicherheitsdiagnostik ?

50,-SLA, LKM, LP

38,-ANA, AMA, p/c-ANCA

55,-HFE-Genmutat.

26,-TS%, Ferritin, Totale Fe-Bind.kap.

485,-Anti-HBe , -HBs

HBV-DNA, HCV-RNA

Quant., qualitativ

HCV-Genotyp.

Anti-HDV, -HIV

240,-Hepatitis A-IgM,

HBsAg, Anti-HBc

Anti-HCV, - HEV

KostenParameter

220,-Leberbiopsie

155,-Ultraschall

99,-CDT, Tfrez., Alkohol

289,-Porphyrine, OGTT, Fett

168,-EBV, CMV, HHV etc.

125,-AFP, Elpho, ACE, sILrez.

42,-Transglutaminase-AK

18,-Coeruloplasmin, freies

Kupfer, Urindiagnostik

27,-α1-Antitrypsin Phäno,Genotypisierung

KostenParameter

Gesamtkosten

~2100, -Euro

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Sonographie bei unklaren Transaminasen

Ø Obligat!

Ø Fragestellungen:

üRaumforderung ? (Abszess, Tumor)

üMorphologie mit Beurteilung:

üGrösse ?

üSteatose ?

ü Zirrhosezeichen ?

üAndere Organe: z.B. Hypersplenie ?


Hilfestellungen zur Diagnostik im Alltag

Ø Transaminasen-Konstellation

ü Höhe als Absolutwert

ü Verlauf der Transaminasen

ü Art der Transaminasenerhöhung

ØRisikofaktoren des Patienten

ØBegleiterkrankungen des Patienten

ØKlinischer Präsentation des Patienten

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Differentialdiagnostik erhöhter Leberwerte

AutoimmunhepatitisAIH 2-17:100.000

VirushepatitisHep. C - 1:170Hep. B - 1:250

andere

Hämo-chromatose1:400

Morbus Wilson1:30.000

Nutritiv-toxisch (Alkohol)Alkoholhepatitis (ASH)1:75

MedikamenteGiftez.B. ParacetamolViele andere

Vaskulärz.B. Ischämie

Stauung

Nicht-AlkoholischeFettleber/-hepatitis1:4

„KLASSIKER“

Akut

Akut

> 10-fach NW

Akut

< 5 - fach NW


Virus-Hepatitis

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Welche viralen Hepatitiden gibt es – sind klinisch relevant ?

A B (D) C E

Übertragung:Fäkal-oral + - - +

Blut-/produkte (-) + + -

Sexuell (-) + (+) -

Perinatal - + + -

Inkub. (Tage) 15-50 30-180 15-180 15-60

Impfung Ja Ja Nein Ja

Letalität - Akut <0.1% 1-2 <0.5 1-2*Immunität lebenslang komplex differenz. lebenslang ?

*: 3. Schwangerschafts-

Trimenon: > 20%

Chronif. - <10% >70% -

Klinisch wichtig !


HBV/HCV – Virusdiagnostik wann? -

ü erhöhte Leberwerte u./o. klinische Zeichen Hepatitis

ü Vorliegen Leberfibrose / - zirrhose bzw. HCC

ü Blut-, Organspender bzw. medizinisches Personal

ü Transfusion Blut-/Plasmaprodukte vor 1989

ü Homosexuelle Männer bzw. häufig wechselnder Sexualkontakt

ü aktive u. ehemalige Drogenabhängige (auch einmalig)

ü HIV-Patienten bzw. Dialysepatienten

ü Patienten psychiatr. Einrichtungen/ Fürsorgeanstalten

ü Tätowierungen, Piercing etc.

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Natürlicher Verlauf der chronischen Hepatitis B

Monate Jahre

hoch-replikative

Phaseniedrig-replikative

Phase

Anti-HBe

GPT

HBsAg

Symptome Anti-HBc

Spontane

Serokonversion (5-7%)

HBeAg

0 1 2 3 1 2 3 4 5 6 4 5 6

HBV-DNA (PCR)HBV-DNA

Anti-HBs0,5%/Jahr

komplette

AusheilungInitiale Diagnostik:

HBsAgund

Anti- HBc


Chronische Hepatitis B→→→→ HBsAg-positive

Leberzirrhose oderstarke Leberfibrose

keine Leberzirrhosekeine starke Fibrose

++++HBV-DNA > 104 Kop./ml

GPT > 2-fach erhöht

oder Histologie >A1/F1

++++

Therapie

Kontrolle der

HBV-DNA und

Transaminasen

alle 3-6 Monate

++++nachweisbare HBV-DNA

Therapie

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erhöhte Transaminasen (GPT > GOT)

anti-HCV-Test

NIH Konsensus 2002

Quant. HCV-RNA-PCRGenotypisierung

Ausgeheilte Hepatitis C

negativ

Qualit. HCV-RNA-PCR

positiv

Infektionsereignis? Immunsupression? Dialyse?

negativ

weiterer Verdacht

Kein Verdacht

Keine HCV-Infektion

positiv

Replikative HCV-Infektionpositiv

Virologische Diagnose der chronischen Hepatitis C

Wiederholung der qualit.HCV-RNA-PCR

negativ


Occulte Hepatitis ?

1075 Patienten mit GPT > 1.5 NW, > 6 Monate, mind. 2 Messungen

109 Fälle unklar nach Ausschluss der „Klassiker“ = 10,1%

d.h. HBsAg negativ und Anti-HCV negativ

Biopsie und virologische PCR-Analyse:

NASH 15.8%

HBV-DNA pos. 18,8%

HCV-RNA pos. 8,9%

HGV-RNA 0.9%

Berasain et al. Gut 2000

Cave: initial

Kein Anti-HBcKein HCV-RNAMittelmeerraum

ChemotherapieImmunsuppressionRituximab etc.

Okkulte Hepatitis B Okkulte Hepatitis B –– Definition:Definition:

HBsAg-negativer Patient mit

Nachweis HBV DNA in der Leber

Serum: HBV-DNA niedrig replikativ

d.h. (<200 IU/ml)

CaveCave –– Risiko: ReaktivierungRisiko: Reaktivierung

Jede Chemotherapie

Jede Immunsuppression

Sogar Rituximab etc.

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Ischämische-Hepatitis


Schockleber ŁŁŁŁ Hypoxisches Enzym-Muster

Ø Exzessive rapide Transaminasen ↑↑↑↑

Ø De-Ritis-Quotient > 1

Ø GLDH ↑↑↑↑ und LDH ↑↑↑↑

Ø Rasche Rückbildung; < 1 Woche

Ø Bilirubin nur mässig erhöht

Ø Abfall Gerinnungsfaktoren

ŁŁŁŁ Quick-Abfall: < 50% (bei > 80% Fälle)

Tage

0 2 4 6 8

x N

orm

al

0

10

20

30

40

50

60

GOT

GPT

LDH

Bilirubin

Stat.

Aufnahme

Perikard

Drainage

Fallbeispiel: Herzbeuteltamponade

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Ischämische Hepatitis - Schockleber

Ø kein Schock bei ca. 45% d. Fälle ŁŁŁŁ keine Conditio sine qua non !

Ø Schwerer Verlauf bei vorbestehender chron. Schädigung

Ø Prävalenz: > 1% in allgemein-internistischer ICU (kardial ICU ↑↑↑↑)

Ø Mittleres Patientenalter: ≈≈≈≈ 70 Jahre

Ø 1-Monat-/ 1-Jahres-Überleben: ca. 45% bzw. 28%

Ø Therapie: frühzeitig Perfusion wiederherstellen

• kardial, pulmonal o. zirkulatorisches Versagen

• Rapider Transaminasenanstieg > 20-fach NW

• Ausschluss anderer Ursache

keine

Histologie

nötig


Autoimmunhepatitis

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Auto-Immunhepatitis

Ø Epidemiologie: ♀ > ♂, meist 16.-30. Lebensjahr

Ø Klinik: Müdigkeit, Amenorrhoe, Arthralgie

andere Autoimmunphänomene

(Kollagenosen, Rheumat.-, SD-erkrankungen…

Fulminantes Leberversagen

ausgebrannte Zirrhose

asymptomatisch, erhöhte Transaminasen


Autoimmunhepatitis – Vereinfachter Score

> 6: AIH wahrscheinlich (Sens.88%, Spez. 97%)> 7: AIH definitiv (Sens. 81%, Spez. 99%)

Ø a

Ø B

Ø c

Ø d 1

2

Vereinbar

Typisch

Histologie

0

2

Nein

Ja

Keine virale

Hepatitis

1

2

Obere Norm

> 1.15 x o.NW.

IgG/ γ-Glob.

1

2

> 1:40

> 1:80

ANA/ SMA

1

2

Vereinbar

Typisch

Histologie

0

2

Nein

Ja

Keine virale

Hepatitis

1

2

Obere Norm

> 1.15 x o.NW.

IgG/ γ-Glob.

1

2

> 1:40

> 1:80

ANA/ SMA

Hennes EM.Et al.

Hepatol. 2008

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Toxische und medikamentöse Leberschädigungen


Medikamentös-toxische Leberschädigung

Ø Prinzipiell jedes Medikament; gesichert von > 1000 Medikamenten

Ø Intrinsisch: dosisbhängig, z.B. Paracetamol (~ 40% Fälle ŁŁŁŁ LTx)

Ø Idiosynkratisch: dosis-unabhängig, hypersensitiv vs. metabolisch

VorraussagbarVorraussagbar IdiosynkratischIdiosynkratisch ChronischChronisch

Paracetamol (1) Methyldopa (1,3) Methyldopa (1,3)Ethanol (1,2,3,4) Aspirin (1) Isoniazid (1,3)Ergot (10) Phenytoin (1) Methotrexat (1,3)Tetrazyklin (4) Halothan (1) Azathioprin (1,2,6)

Vinylchlorid (6,7) Valproinsäure (1)Sulfonamide (1,2)Phenylbutazon (1,2,5)Isoniazid (1,3)

ProliferativProliferativSexualhormone (6,7,8,9)Vinylchlorid (6,7)

1 Hepatozelluläre Nekrose 4 Steatose 7 Angiosarkome2 Cholestase 5 Granulome 8 FNH3 Fibrose 6 Peliosis hepatis 9 Adenome

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Ø Diagnose: Akribisches Nachfragen (auch Teesorten, pflanzl. Mittel….

Vortest-Kausalität: 1 Ja-Antwort ŁŁŁŁ Kausalität unwahrscheinlich

Ø Risikofaktoren: Alter ↑↑↑↑, Geschlecht ( ♀ > ♂), hepatische/ andere VE

Zirrhose per se nicht mit erhöhter Inzidenz behaftet

Ø Hy´s Law: Bilirubin > 3 NW plus GPT > 10-fach NW: 10% Mortalität

d.h. diese Kriterien oder hepatische Enzephalopathie

ŁŁŁŁ stationäre Einweisung

Medikamentös-toxische Leberschädigung

Reaktion trat vor Therapiebeginn auf Ja/Nein

Reaktion trat > 15 Tage nach Therapieende auf Ja/Nein

Arnei-unabhängige Ursache sehr wahrscheinlich Ja/Nein

Abfall GPT > 50% erst nach dem 30.Tag nach TP-ende Ja/Nein

Erneuter Anstieg GPT nach TP-ende Ja/Nein


Alkohol und Transaminasenerhöhung

Ø Anamnese: Eigen- UND Fremdanamnese

Ø Menge, Art, Dauer und Häufigkeit des Alkoholkonsums

Ø Laborkonstellation: GOT/GPT meist > 2 (> 90% der Fälle)

GOT > 300 IU/dl: Suche nach zusätzlichem Ko-Faktor

Marker Sensitivität (%) Spezifität (%)

CDT 61 92

γ-GT 85 18MCV 70 66

Bell et al. Alc Clin Exp Res 1993

Abstinenz 3 Monate dann Re-Evaluation

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HämochromatoseM.Wilson

αααα1-Antitrypsinmangel


Einteilung genetische Hämochromatose

Nicht kelt.n.nn.n.n.n.Etc.

ItalienAuto-Domin.Ferroprotein34

ItalienAuto-Rezess.Tf-Rezeptor 273

jugendlichAuto-Rezess.Hepcidin192b

jugendlichAuto-Rezess.Haemojuvelin12a

Kelt. Vorf.Auto-Rezess.HFE61

VorkommenVererbungProtein/GenChr.Typ

Genetische Befunde bei Phänotyp HH

<1%H63D/WT

<1%C282Y/WT

<1%H63D/H63D

< 5%C282/H63D

85-97%C282Y/C282Y

HäufigkeitGenotyp

Klinisch relevant:C282Y Homozygotie

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Hämochromatose

Klinische Präsentation:

ü Frühsymptome: unspezifisch, ausser Arthropathie!

ü Spätsymptome: Leberzirrhose, Diabetes, Endokrinopathie,

Herz:-rhythmusstörungen, Kardiomyopathie…

Epidemiologie: Herkunft des Patienten

ü C282Y Homozygote Pat.: Kaukasier 0,044 % (1:200) vs.

Spanisch 0,027%, Schwarz-Afrikanisch 0,011%, Asien ----


Hämochromatose

0 20 40 60 80Lebensalter (Jahre)

Irreversibler Organschaden

Eisenablagerung in vielen Organen

Erhöhter Gesamteisenspeicher

Erhöhtes Serumferritin

Erhöhter Eisengehalt in Leber

Erhöhte Transferrinsättigung

Erhöhte intestinale Eisenaufnahme

Leberzirrhose selten bei Ferritin < 1000 ng/ml

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Hämochromatose - Diagnose

Leberbiopsie Aderlaßtherapie

Transferrin-Sättigung

Serum-Ferritin

> 60% bei Männern, > 55% bei Frauen

> 300 ng/ml Männer, > 200 ng/ml Frauen

C282Y homozygotC282Y nicht homozygot

Falls Zirrhose möglichFerritin > 1000ng/mlAlter > 40

Genscreening

bei Fam.angeh.

>18 Lj.


M. Wilson

Lebererkrankung Unklarer Ursache

Neurolog./Psychiatr.Symptome

KF-Ring negativCPN normal

24 h Urinkupfer o.B.Leberfunktion o.B.

Neurolog o.B.

Suche Diff.Diagnose

KF positiv undCPN erniedrigt und

24 h Urinkupfer> 100 µµµµg/d

M.Wilsonbestätigt

KF-Ring negativCPN erniedrigt

24 h Urinkupfer > 40µµµµg/dOder Hämolyse

> 250 µg/gTyp.Histo

< 250 µg/gUntyp. Histo

BiopsieCu-Konz.

Genetische TestungMutationsnachweis/Geschwister-Screen

Transaminasen, Bilirubin, Quick, Albumin, BBSerum-Coeruloplasmin (CPN), 24 h Urinkupfer, Spaltlampe Auge

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Alpha-1-Antitrypsinmangel

Ø Häufigste vererbte Lebererkrankung bei Neugeborenen, Kindern

Ø Mutation Alpha-1-Antitrypsin ŁŁŁŁ Akkumulation intrazytoplasmatisch

ŁŁŁŁ intrahepatisch Zelluntergang, Inflammation, Zirrhose

Ø Defizienter Phänotyp PiSS, PiSZ oder PiZZ (schwere Form): 1:3500

Ø Diagnose: Konzentration Serum A1-Antitrypsin

Cave: Akut-Phase-Protein, aber PiZZ stets erniedrigt

stets aber Phänotyp (isoelektrisches Migrationsmuster)

und ggf. Genotyp (kommerziell für S und Z allel erhältlich)

Ø PiZZ: ~ 35% bei Diagnosestellung Leberzirrhose

Ø Heterozygotie und Risiko Lebererkrankung - kontrovers


AsymptomatischKein Klassiker = Kryptogen

„To biopsy or not ?“

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Leberbiopsie

Goldstandard:

Ø Differentialdiagnostik (Transaminasen: > 6 Monate, >2xNW)

Ø Krankheitsaktivität, Entzündung (Grading)

Ø Ausmass Fibrose, Steatose (Staging)

Aber:

Ø 1/50.000 der Leber: d.h. Sampling Error

Ø 10-20% Schmerzen nach LP

Ø 0,03 % schwere Komplikationen u. 0,01% Mortalität

Ø KI: Koagulopathie, Thrombozytopenie, Aszites


Biopsie-Ergebnisse beim „Non-Klassiker“

Ø 354 Patienten mit > 2 x NW über > 6 Monate

Ø Ausschluss: C2, HBV, HCV, AIH, HH, M.Wilson, α1-AT etc.

21 (5.9%)Normal

55 (13.9%)Andere

16 (4.5%)AIH, PSC, PBC

115 (32%)NAFL

120 (34%)NASH

N

(%)

Finale Diagnose

Skelly et al. J.Hepatol 2001

6% Zirrhose26% Fibrose

18% therapeut.Konsequenzen

Nicht umsonst !

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Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)

Ø Ausschluss von Alkohol: <10 g/d ♀, < 20g/d ♂

Ø NAFL (-fettleber) plus Hepatitis (Ballonierung/ Degeneratio)

Ø 25% der NASH-Patienten entwickeln Zirrhose !

Ø i.R. GPT > GOT

Ø Hoch assoziiert mit metabolischem Syndrom, v.a.

AdipositasHypertriglyzeridämieInsulinresistenz, Diabetes mellitus Risikofaktor: z.B. rasche KG-abnahme

PPV < 60%

ŁŁŁŁ Biopsie nötig

Aber: auch normgewichtige, v.a. junge Männer

Evtl. Ursachen: Genet.Varianten TNFRez., Fe-Metabol. ?


Granulomatöse Erkrankungen:Sarkoidose Ł

Nodulär Regenerative Hyperplasie Ł

Stoffwechselerkrankungen:Sprue Ł

Glykogenspeicherkrankheiten Ł

Chronische hepatische Porphyrie Ł

Mukoviszidose Ł

Andere „Non-Klassiker“-Ursachen

AndereVirus-assoziiert

(Mononukleose, CMV, HSV…) Ł

Amyloidose Ł

Progressive Muskeldystrophie Ł

Makro-GOT Ł

Hilfreiche Parameter ACE

CVID, Medikamente

Transglutaminase-AK

Enzymassay, Histologie

Porphyrine im Urin

Schweißtest

Schnelltest

Rektalbiopsie

Aldolase etc.

Speziallabor

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Zusammenfassung

Ø Diagnostik nach klinischer Einschätzung

d.h. Risikofaktoren, Begleiterkrankungen, Präsentation

Transaminasenhöhe und –verlauf

Ø Sonographie obligater Bestandteil

Ø Leberbiopsie weiterhin Goldstandard

bei unklarer chron. signifikanter Transaminasenerhöhung

muss aber individuell entschieden werden

Ø Akute Hepatitis: wenn unklar Kontaktaufnahme Zentrum

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