Cours 28 : Antibiotiques : mécanismes d’action, … · - β lactamines (pénicilline,...

Ronéo 4, cours 28 - UE9 1/18

UE9 – Agents infectieux Professeur Bidet, microbiologiste à Robert Debré 16/02/18 de 15h30 à 17h30 RT/RF : Elie Abecassis

Cours 28 : Antibiotiques : mécanismes d’action,

mécanismes de résistances

Au début du cours, le professeur a indiqué la présence sur Moodle : d’un référentiel propre à ce cours qui est très complet (ronéo des années précédentes remaniée et corrigée par le professeur) et des diapositives exposées en amphi. Il a précisé tout le long du cours les notions et points importants ainsi que les points qui ne sont pas à retenir ce que j’ai tenté de faire apparaitre au mieux dans cette ronéo. Ce cours est à travailler avec les questions QUIZZ qui seront posées dans le cours du 19/02 (ronéo 5). Le prof a bien indiqué que les questions du partiel peuvent s'appuyer sur la totalité du référentiel ++ (et non pas que sur ce qui a été dit en cours magistral) : cette ronéo regroupe l’ensemble des informations fournies dans les diapositives et les points importants du referenciel en se voulant le plus synthétique possible et sans rentrer dans des détails infimes.


I. Généralités

A. Histoire de l’antibiotique : le miracle B. Définition d’un ATB *** C. Origine des ATB D. Evolution de la résistance aux ATB : la catastrophe E. Activité d’un ATB sur une bactérie F. Structure de la bactérie (rappel) G. Classification des ATB en fonction de leurs cibles d’action (+++) H. Mécanismes de résistance des ATB (+++) I. Support de l’information génétique

II. Antibiotiques inhibant la synthèse bactérienne

A. Les β lactamines B. Les glycolipides C. La fosfomycine

III. Antibiotiques inhibant la synthèse protéique

A. Les aminosides B. Les macrolides (lincosamides et streptogramines) : LPS C. Les cyclines D. Les autres

IV. Antibiotiques agissant sur les acides nucléiques (ADN, ARN)

A. Les sulfamides et triméthoprime B. Les quinolones C. Les rifamycines D. Les nitro-imidazolés

V. Antibiotiques agissant sur les membranes (plasmique ou externe des GRAM -)

A. Les polymyxines

VI. Un petit mot sur les BMR

VII. Quel antibiotique en 1ère intention pour quelle bactérie (+++)


I. Généralités

A. Histoire de l’antibiotique : le miracle

Fin des années 1920

• Découverte fortuite de la pénicilline par Alexander Fleming en 1928 alors qu’il travaillait sur les staphylocoques : présence de moisissure (= Penicillium) empêchant le staphylocoque de pousser. Cela a conduit à l’isolation de la pénicilline G = 1er antibiotique (ATB) bactéricide découvert

Mécanisme (compris + tard) : action ciblée de la pénicilline G sur les PLP (protéines liant la pénicilline), enzymes construisant la paroi des bactéries et notamment du peptidoglycane.

Années 1940

• Utilisation importante de la pénicilline sur les champs de bataille de la Seconde Guerre mondiale => guérison des plaies du fait de l’absence de surinfections liées aux bactéries anaérobies ou aux staphylocoques dorés (∅ amputation)

Petit rappel : - Les staphylocoques BLANCS : présents sur la peau et ne donnent que très rarement des infections - Les staphylocoques DORES (= AUREUS) : à l’origine d’infections cutanées se compliquant

d’infections profondes voire de septicémies mortelles

Quelques années plus tard

• Apparition de staphylocoques résistants à la pénicilline par production de pénicillinase (enzyme hydrolysant la pénicilline produite par ≈ 90 % des staphylocoques).

è La pénicilline G ne peut donc plus être utilisée en 1ère intention pour traiter une infection à

staphylocoques. 1960 : Nouveaux ATB

Découverte de la pénicilline M (oxacilline/méticilline) grâce à une modification de la molécule de pénicilline G

Découverte de l’acide clavulanique : inhibiteur de la pénicillinase qui agit comme un « bouclier » de la pénicilline

Découverte de la céfalotine : non hydrolysée par la pénicillinase

1961

• Apparition de souches résistantes à toutes les β lactamines ++ (famille regroupant les pénicillines et les céphalosporines) appelées SARM (Staphylococcus aureus résistants à la méticilline) ou OXA-R (résistants à l’oxacilline)

Mécanisme : mutation de la PLP (cible initiale de la pénicilline) => remplacée par la PLP2a qui empêche la fixation des molécules d’ATB sur la paroi bactérienne.

Actuellement

- La mutation PLP2A concerne ≈ 30% des staphylocoques dorés responsables d’infections nosocomiales et résistants à toutes les β lactamines (≈ 10% dans les infections communautaires) mais aussi à d’autres classes d’ATB : aminosides, quinolones, macrolides.

è Ces résistances sont retrouvées chez de nombreuses espèces bactériennes = les BMR (bactéries

multirésistantes) qui impliquent des mesures spécifiques de prise en charge et d’isolement à l’hôpital.

B. Définition d’un ATB ***

• Antibiotique = substance possédant une activité antibactérienne à des concentrations faibles n’entrainant pas de toxicité

pour l’hôte (molécules naturelles issues de microorganismes, puis notion étendue aux molécules synthétiques)


• Cible d’activité : structures moléculaires spécifiquement bactériennes (≠ antiseptique) dont certaines sont aussi antiparasitaires

• Toxicité sélective pour les cellules procaryotes et toxicité faible pour les cellules eucaryotes • Administration par voies : injectable (IV ou IM), per os (impossible pour certains comme les aminosides) ou locale

(cutanéo-muqueuse, aérosols)

C. Origine des ATB

Les ATB proviennent : • De bactéries (Streptomyces) • De certains champignons (pénicilline et céphalosporines) • De colorants (sulfamides) et de végétaux (quinolones) exceptionnellement NB : En partant de l’ATB naturel, l’industrie pharmaceutique s’est attachée à le modifier afin d’acquérir de nouvelles propriétés qui améliorent son absorption ou son activité antimicrobienne => Obtention de nouveaux ATB par hémi synthèse

D. Evolution de la résistance aux ATB : la catastrophe

• Au début du XXe siècle : Explosion de la proportion de bactéries multirésistantes aux ATB ↑↑ (⇑ cas de tuberculose

à Myobacterium tuberculosis multirésistants, ⇑ cas de staphylocoques dorés invasifs résistants à la méthicilline, ⇑ entérobactéries multirésistantes) et diminution du rythme de découverte de nouveaux ATB ↓↓

• En 2000, la France est championne d’Europe d’utilisation des ATB ++. Cette surconsommation s’explique par la

mauvaise prescription et le mésusage de ces médicaments : la moitié des ATB sont prescrits pour des rhinopharyngites qui sont dues à des virus. Les Pays Bas utilisent 3 fois moins d’ATB que la France en traitant tout aussi bien les maladies infectieuses.

è Cette surconsommation des ATB se traduit ainsi par l’augmentation des résistances ++ : les pays ayant réussi à maitriser

leur consommation ont vu diminuer la résistance à certains pathogènes comme le pneumocoque.

E. Activité d’un ATB sur une bactérie

CMI (Concentration Minimale Inhibitrice)

= plus faible concentration d’ATB inhibant/empêchant la multiplication de la bactérie PS : on ne dit pas que l’ATB tue la bactérie mais qu’il empêche son développement/ sa multiplication 3 cas de figure : • Concentration d’ATB au site infectieux (sang, LCR, urines) > CMIbactérie : la bactérie est sensible

« S » à l’ATB, elle pourra être inhibée par une dose normale d’ATB • Concentration d’ATB < CMIbactérie : la bactérie est résistante « R » à l’ATB • Concentration d’ATB ≈ CMIbactérie : zone intermédiaire « l »

Spectre d’un ATP Il répartit les espèces bactériennes en 3 classes : les espèces habituellement sensibles à l’ATB, les espèces modérément sensibles et les espèces résistantes.

ATB bactériostatique (ex : les macrolides)

= inhibe la multiplication sans tuer la bactérie

ATB bactéricide (ex : pénicilline et céphalosporines)

= inhibe la multiplication et tue la bactérie


Antibiogramme (ATBG)

Il étudie la sensibilité de la bactérie vis-à-vis d’un ensemble d’ATB et permet de détecter d’éventuelles résistances acquises par la bactérie testée.

L’ATBG n’étudie que la bactériostase +++ En effet, lorsqu’on pose un disque ATB sur une culture bactérienne, on voit la zone d’action de l’ATB mais on ne sait pas si dans cette zone, les bactéries ont été réellement tuées ou si elles sont bien présentes mais ne parviennent pas à se multiplier.

F. Structure de la bactérie (Rappel)

Toutes les bactéries possèdent une paroi de peptidoglycane. Elle correspond à un polymère d’une structure de base, le disaccharide pentapeptide, qui va se lier à d’autres pentapeptides grâce aux PLP (protéines liant la pénicilline) pour faire ce réseau. Les PLP fabriquent donc la paroi du peptidoglycane et sont la cible des pénicillines et des autres ATB.

Les bactéries sont divisées en fonction de leur paroi : GRAM + ou - Chez les GRAM - : • Présence d’une 2ème membrane = la membrane externe située au

dessus de leur paroi qui est composée de porines préservant une imperméabilité naturelle.

è Elles sont donc naturellement résistantes aux ATB (plus de

résistance que les GRAM + par imperméabilité)


G. Classification des ATB en fonction de leurs cibles d’action (A connaitre +++)

I. ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE BACTERIENNE A. Inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane

- β lactamines (pénicilline, céphalosporine et apparentés) - Glycopeptides - Fosfomycine (utilisé dans les infections urinaires)

B. Inhibiteurs de la synthèse des acides mycoliques (antituberculeux) - Derivés de l’acide isonicotinique - Ethambutol

I. ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE PROTEIQUE (RIBOSOME) - Aminosides (action sur la petite s.u 30s du ribosome des bactéries) - Macrolides (action sur la grosse s.u 50s du ribosome des bacéries) lincosamines et streptogramines = MLS - Tétracycines - Phénicoles - Oxazolidinones

II. ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LES ACIDES NUCLEIQUES (ADN, ARN) - Sulfamides (action sur les précurseurs des bases nucléiques : les folates) - Triméthoprime - Quinolones (action sur la gyrase, la topoisomérase : enzymes enroulant/déroulant l’ADN) - Rifamycines (action sur l’ARN polymérase) - Nitro-5-imidazoles (anti-anaérobies et anti-parasitaire) - Nitrofuranes

III. ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LES MEMBRANES (PLASMIQUE OU EXTERNE DES GRAM -) - Polymyxines


H. Mécanismes de résistance des ATB (A connaitre +++)

Diminution de la pénétration de l’ATB dans la cellule bactérienne

• Imperméabilité (grâce aux porines des bactéries à GRAM -) • Efflux (mécanisme actif avec des pompes permettant la sortie de l’ATB hors de la

bactérie) è Touche +/- tous les ATB

Modification de la molécule d’ATB pour qu’elle ne soit plus active

• Inactivation enzymatique è Ne touche que certaines familles d’ATB - β lactamines : pénicillinases, céphalosporinases - Aminosides

Modification ou substitution de la cible

• Mutations sur le gène codant pour la cible : par ex, en cas de mutation du gène des PLP => changement de conformation => ∅ fixation de la pénicilline. Ce mécanisme de résistance concerne le pneumocoque et les streptocoques oropharyngés.

• Substitution par une autre structure : par ex, chez les SARM/OXA-R, acquisition de la

PLP2a qui remplace la PLP naturelle du staphylocoque. è Touche +/- tous les ATB

I. Support de l’information génétique

• Une bactérie contient un chromosome d’ADN génomique, un plasmide (ADN circulaire

accessoire qui peut s’échanger d’une bactérie à l’autre) et un système de transposons. • Le gène de résistance peut se trouver sur le chromosome (résistance naturelle transmise à

toutes les cellules filles) ou sur le plasmide (résistance acquise, diffusable d’une bactérie à une autre d’espèces différentes ou non)

RESISTANCE NATURELLE RESISTANCE ACQUISE

- Toutes les bactéries d’une même espèce sont résistantes au même ATB

- Codée par les gènes chromosomiques de la bactérie Ex : les aminosides n’ont d’action ni sur les streptocoques ni sur les bactéries anaérobies

- Peut être due à des mutations sur le gène codant pour la cible de l’ATB : par ex, mutations des pneumocoques vis-à-vis de la pénicilline.

- Peut être due à l’acquisition d’un gène étranger : par ex,

acquisition d’un gène codant pour la pénicillinase porté sur un plasmide chez E.Coli

- Favorisée par l’usage des ATB !


II. Antibiotiques inhibant la synthèse bactérienne Dans cette partie, on va principalement étudier les β lactamines (pénicillines, céphalosporines et apparentés), les glycopeptides et la fosfomycine. - Pour rappel, chez les GRAM +, les ATB ont directement accès au peptidoglycane et aux PLP tandis

que chez les GRAM -, les ATB doivent accéder aux porines pour exercer leur action. - A noter qu’il existe certaines bactéries dépourvues de peptidoglycane et qui sont naturellement

résistantes aux ATB : ce sont les mycoplasmes (≠ mycobactéries)

A. Les β lactamines

Mécanisme d’action

• Elles possèdent toutes un cycle β lactame impliqué dans ce mécanisme.

• Elles ont pour cible les PLP (enzymes

transpeptidases) : la similitude existant entre la pénicilline G et l’extrémité du pentapeptide conduit à la fixation de la pénicilline à la place du disaccharide. Celle-ci va donc empêcher l’assemblage des disaccharides pentapeptides entre eux et donc in fine bloquer la synthèse du peptidoglycane.

è Activation des autolysines (enzymes qui

hydrolysent le peptidoglycane) è « Suicide » bactérien • Ce sont des ATB bactéricides ++ • Ce sont des ATB de choix pour le ttt des infections

graves et notamment chez les immunodéprimés Mécanismes de résistance

1) Imperméabilité

- Liée aux porines (certaines β lactamines n’arrivent pas à traverser les porines) - Ne touche que les bactéries à GRAM – (surtout les bacilles)

2) β lactamases (que nous allons détailler) - Pénicillinases - Céphalosporinases - BLSE (β lactamases à spectre étendu) - Carbapénémases

3) Modifications de la PLP - Substitution de la PLP (staphylocoques porteurs de la PLP2a) - Mutations (qui ↓ fixation de l’ATB : c’est le cas des pneumocoques


Pénicillinases : • Agissent par hydrolyse du cycle β lactame des

pénicillines (sauf les pénicillines M) et transforment la pénicilline en un dérivé inactif, l’acide pénicilloïque.

• Sont inhibées par l’acide clavulanique qui agit comme

leurre = c’est un inhibiteur de pénicillinases (mais ∅ des céphalosporinases), un analogue sans activité ATB mais reconnu par la pénicillinase en s’y fixant de manière irréversible. Il est retrouvé dans des associations de molécules :

- AugmentinTM = amoxicilline (pénicilline A) + acide

clavulanique - Tazociline = pipéracilline + tazobactam (inhibiteur)

Céphalosporinases : • Agissent par hydrolyse des pénicillines du groupe A

(amoxicilline, ampicilline) et des céphalosporines de 1ère et 2ème générations.

• En pratique : L’augmentinTM n’a aucun effet sur un germe produisant une céphalosporinase puisque celle-ci détruit l’amoxicilline et ne sera pas sensible à l’ac. clavulanique. La C3G peut être utilisée pour le ttt des infections à bactéries productrices de céphalosporinases sauf si la céphalosporinase est « hyperproduite ou déréprimée ».

BLSE (β lactamases à spectre étendu) • Les bactéries à BLSE sont multirésistantes (BMR) avec

un spectre d’hydrolyse très étendu : leur résistance s’applique à pratiquement toutes les β lactamines sauf les carbapénèmes.

• Les bactéries à BLSE possèdent une pénicillinase mutée • Utilisées en dernier recours lorsque le patient est infecté

par une BMR

Carbapénémases : • Rendent la bactérie résistante à toutes des β

lactamines è Changer de famille d’ATB pour traiter le patient dans

ce cas

Résistance propre aux GRAM + Résistance propre aux GRAM - • 90 % des staphylocoques produisent des pénicillinases

résistantes aux pénicillines (sauf aux pénicillines M) mais restent sensibles à l’association pénicilline/ac. clavulanique.

• Les SARM/OXA-R sont des BMR producteurs de BLSE

et porteurs de la PLP2a et sont résistants à TOUTES les β lactamines.

• L’utilisation répétée des ATB a conduit à l’apparition de

mutations des PLP des pneumocoques à l’origine des pneumocoques de sensibilité diminuée aux pénicillines (30 à 50 % des pneumocoques) => nécessité de donner des doses augmentées de pénicilline pour dépasser la CMI.

/!/ Le pneumocoque ne produit ∅ de pénicillinase : l’AugmentinTM ou l’amoxicilline ne sont pas actifs sur ce germe !

1) Par imperméabilité des porines (famille des entérobactéries et des Pseudomonas)

- Tous les bacilles GRAM – sont naturellement

résistants aux pénicillines G et M

2) Par production de β lactamases (famille des entérobactéries)

- Pénicillinases ou céphalosporinases - BLSE - Carbapénémases • Il y a d’autres bactéries à GRAM – isolés dans les

infections respiratoires ou ORL et pouvant produire une pénicillinase :

- Les Haemophilus (petits bacilles) - Les Moraxella (cocci) - Ces 2 groupes sont résistants à la pénicilline et restent

sensibles à l’association péni + ac. clavulanique. - Comme les pneumocoques, les Haemophilus peuvent

muter leur PLP et donner des Haemophilus de sensibilité diminuée aux pénicillines. C’est aussi le cas du gonocoque


Les différentes molécules de la famille Le principal effet indésirable des β lactamines est l’allergie. Il n’y a quasiment pas de toxicité des pénicillines ce qui explique qu’on peut augmenter les doses sans trop de problème.

1) PENICILLINES

Mode d’administration

Spectre de l’ATB

Pénicilline G

Voie injectable uniquement +++ (sauf pour la forme orale utilisée qu’en antibioprophylaxie : Péni. V ou Oracilline.)

- Bactéries GRAM + : Streptocoques, Listeria (inj. materno-fœtale), Treponema pallidum (syphilis, spirochètes)

è Spectre devenu restreint : à cause du développement

des résistances notamment chez les staphylocoques (90%) et les pneumocoques.

Pénicilline M Oxacilline BristopenTM ou Cloxacilline OrbénineTM

Voie injectable et per os (mais per os déconseillée car faible concentration dans le sang)

- Staphylocoques (stables à la pénicillinases) +++ - Streptocoques sensibles (sans mutation de la PLP è Ce sont des ATB de 1ère ligne contre les

staphylocoques. Pénicilline A Amoxicilline ClamoxylTM

(pénicilline utilisée dans l’Augmentin)

Voies injectable et per os (gros avantage : peut se donner aussi bien par ces 2 voies et on peut ↑ les doses)

- Même spectre que la pénicilline G pour les bactéries GRAM +

- Ce spectre est étendu à de nombreuses bactéries

GRAM - : Haemophilus et E. Coli

Autres pénicillines uniquement en usage à l’hôpital Carboxypénicilline

(Ticarcilline TicarpenTM) ou Uréidopénicilline

(Piperacilline PipérillineTM)

Voie injectable uniquement

- Même spectre que celui des pénicillines A avec les bacilles Gram – qui sont producteurs de céphalosporinases.

Ex : pseudomonas aeruginosa

Pénicilline + inhibiteur de pénicillinase : AugmentinTM

Large spectre : spectre initial + bactéries productrices de pénicillinases - E. Coli - Staphylocoques dorés - Klebsiella - Haemophilus - Moraxella catarrhalis - Germes anaérobies stricts è L’augmentinTM connait un grand succès mais il faut éviter de l’utiliser

excessivement car il détruit la flore digestive du patient et favorise l’émergence de Clostridium Difficile

2) CEPHALOSPORINES • Spectre : germes producteurs de pénicillinase • Mais : Listeria et les entérocoques (paradoxalement sensibles à la pénicilline) sont naturellement résistants aux

céphalosporines. • On distingue 3 générations :

C1G et C2G : bonne activité surtout sur les GRAM + Spectre : Staphylocoque OXA S (= staphylocoques sensibles à l’oxacilline) Résistance à toutes les bactéries productrices de céphalosporinases (Pseudomonas, Enterobacter, Serratia…)


C3G : bonne activité surtout sur les GRAM -

C3G injectables : révolutionnent l’antibiothérapie dans les infections sévères (à entérobactéries) • Spectre : - Pour les GRAM + : tous les Streptocoques, moins bien sur les Staphylocoques - Pour les GRAM - : Entérobactéries (sauf si surproduction de céphalosporinases) • Résistance : Pseudomonas aeruginosa = bacille pyocyanique (GRAM -) • CEFOTAXIME (CLAFORANTM) : uniquement à l’hôpital en IV, ½ vie courte (3 inj/j) • CELFTRIAXONE (ROCEPHINETM) : en IV/IM, seule C3G disponible en ville (pour traiter rapidement une

infection très grave comme le purpura fulminans lié au méningocoque), demi-vie longue • CEFTAZIDIME (FORTUMTM) : IV - Spectre : GRAM – (Entérobactéries sauf si ⇑ production de céphalosporinases), même activité que la céfotaxime

mais aussi active sur Pseudomonas aeruginosa, - Résistance : GRAM + C3G orales : concentrations sériques insuffisantes pour traiter les infections sévères • Spectre : - Pour les GRAM + : Streptocoques, pneumocoques (ex : CEFIXIME pour le ttt des infections urinaires à BG) - Pour les GRAM - : E-Coli, Klebsielles (ex : CEFPODOXIME pour le ttt des infections ORL) • Résistance : pneumocoques de sensibilité diminuée et pseudomonas aeruginosas • A retenir : ils ne sont pas à utiliser dans les infections graves. Quand on est face à une infection qui met en jeu

le pronostic vital, il faut passer à de l’injectable (en ville, ce sera forcément la ceftriaxone) Nouvelles céphalosporines (IV, hôpital) : culture G • Céphalosporines de 4e génération - Céfépime : active même si ↑ production de céphalosporinases, inactive sur les BLSE • Céphalosporines anti-SARM - Ceftaroline ou Ceftobiprole : actives sur PLP2a du SARM • Combinaisons C3G + inhibiteurs de β lactamases - Ceftolozane + tazobactam ou Ceftazidime + avibactam : actives sur BGN producteurs de BLSE

3) CARBAPENEMES

• ATB à très large spectre, de réserve • Réservés uniquement à l’usage hospitalier • IMIPENEME (TIENAMTM) : utilisés pour le lutter contre les infections à germes producteurs de BLSE, des BMR.


Il y a certains bactéries sont toujours résistantes aux β lactamines • Mycoplasmes (respiratoires, génitaux) : du fait de l’absence du peptidoglycane. • Mycobactéries (bacille tuberculeux) : résistance par imperméabilité. • Bactéries intracellulaires (qui pénètrent comme des virus à l’intérieur du cytoplasme) : Chlamydiae, légionnelles ou

rickettsies.

B. Les glycolipides

• Ce sont de très grosses molécules incapables de traverser une porine de membrane externe de bactérie à GRAM - : è Toutes les bactéries GRAM – sont naturellement résistantes aux ATB • Leur utilisation est limitée à des BMR et au cadre hospitalier • VANCOMYCINE (VANCOCINETM) : uniquement par voie IV +++ pour traiter les infections systémiques comme

une bactériémie (sachant qu’elle ne peut pas être réabsorbée, on ne peut pas utiliser la voie orale sauf pour traiter une infection digestive à Clostridium difficile).

- TEICOPLANINE (TARGOCIDTM) : IV/IM • Antibiotiques lentement bactéricides : actifs uniquement sur les bactéries GRAM + (staphylocoques OXA R,

entérocoques amoxicilline R) En cas de bactéries encore + résistantes que les BMR (entérocoques Vancomycine R) : le dernier recours sera le Linézolide (nouvelle famille d’ATB actifs sur les GRAM+ avec une toxicité hématologique).

Mécanismes

Mécanisme d’action : - Fixation du glycopeptide sur le dipeptide

terminal D-Ala-D-Ala du disaccharide pentapeptide empêchant par encombrement stérique l’action des PLP et transglycosylases.

Mécanisme de résistance : - L’entérocoque résistant va remplacer dans

son métabolisme une des 2 alanines pour un lactate ce qui conduit à la transformation de la structure du peptidoglycane de la bactérie.

C. La fosfomycine

Mécanisme d’action : pas à retenir Inhibition à un stade précoce de la synthèse du peptidoglycane (inhibition de la pyruvyl transférase cytoplasmique qui permet la formation d’acide N-acétyl muramique).

FOSFOCINETM : possède un spectre large mais entraine des mutations MONURILTM, URIDOZTM : per os pour traiter les infections urinaires basses à bacilles GRAM -.

è On utilisera la fosfomycine per os pour traiter les cystites plutôt que les β lactamines pour limiter la pression de sélection sur les bactéries résistantes aux céphalosporines.


III. Antibiotiques inhibant la synthèse protéique

A. Les aminosides

• Ne sont pas absorbés par le TD ++ : utilisables que par voies IV ou IM • Sont toxiques à la fois pour le REIN et pour l’AUDITION (IR, troubles de l’audition) : éviter de les utiliser au long

cours, privilégier les ttt de courte durée et doser la concentration résiduelle pour évaluer le risque de toxicité) - Streptamines : Désoxystreptamines - Streptomycine : Gentamicine, Amikacine, Tobramycine

Mécanisme d’action (au niveau du ribosome) Pour pénétrer dans la cellule bactérienne, les aminosides ont besoin d’un système de transport actif qui n’est présent que chez les bactéries capables d’avoir un métabolisme aérobie. Fixation de l’aminoside sur la sous-unité 50S du ribosome => Inhibition de la translocation du peptide en formation => arrêt des synthèses protéiques => Mort bactérienne (bactéricidie rapide)

Mécanisme de résistance Résistance naturelle Résistance acquise

Les bactéries anaérobies sont naturellement résistantes aux aminosides. C'est aussi le cas des Streptococcaceae (streptocoques, pneumocoque et entérocoques) : ils ont un métabolisme préférentiellement anaérobie même s’ils arrivent à se multiplier en présence d’O2.

Les bactéries aérobies peuvent acquérir par mutation, des enzymes modificatrices des aminosides (acétylases, phosphorylases...) qui vont y ajouter des radicaux chimiques rendant impossible la fixation de l'ATB sur sa cible.

En pratique : Pour éviter les résistances, on met en place une SYNERGIE en associant un aminoside et un ATB qui agit sur la paroi (β-lactamine ou glycopeptide). L’ATB va fragiliser la paroi bactérienne et l’aminoside va pouvoir ainsi entrer de manière passive à l’intérieur du streptocoque et donc agir sur sa cible.

è A retenir : associer un aminoside à une β-lactamine ou un glycopeptide permet de renforcer l’activité bactéricide et d’être plus actif sur la bactérie. C’est la raison pour laquelle on utilise aminoside + pénicilline pour traiter une infection à entérocoque (bien que les entérocoques sont naturellement résistants aux aminosides.

B. Les macrolides (lincosamides et streptogramines) : MLS

• ATB principalement utilisés par voie orale (possible en IV), uniquement bactériostatiques (inefficaces chez les

immunodéprimés ou dans les infections graves) et utilisées pour le ttt des infections bénignes en ville • Leur élimination est biliaire et ne diffusent pas à travers le LCR • Retenir : l’erythromycine et l’azithromycine • On regroupe avec les macrolides 2 apparentés ayant le même mécanisme d’action : - Les lincosamides (ex : clindamycine) : par voie IV ou per os - Les streptogramines (ex : pristinamycine) mélange de 2 composés A et B

Mécanisme d’action des MLS Fixation des macrolides sur la sous-unité 50S du ribosome (ARNr 23S, directement en charge de la synthèse protéique) => blocage de la croissance de la chaine peptidique => arrêt des synthèses protéiques Il y a aussi un effet anti-toxine : inhibition de la production des exotoxines des staphylocoques et streptocoques.


Spectre des MLS L'action des MLS commence là où celle des β-lactamines s'arrête.

- Bactéries à GRAM + principalement - Mycoplasmes - Campylobacter (diarrhée) - Bactéries intracellulaires (Chlamydiae, Legionella) : car les macrolides diffusent très bien à l’intérieur du cytoplasme

des cellules humaines.

Mécanisme de résistance des MLS Résistance naturelle

chez les GRAM - Résistance acquise chez les GRAM +

• Les porines laissent passer les molécules hydrophiles et limitent le passage des macrolides qui sont hydrophobes

Ex : entérobactéries, pseudomonas

• Efflux (pompe protéique qui expulse l’ATB) : - Inhibe les macrolides vrais (erythromycine, azythromycine ) sauf la Josamycine - N’inhibe ∅ les apparentés aux macrolides • Modification de la cible par méthylation (ARN 23s) par une enzyme codée par le gène erm - Inhibe aussi bien les macrolides, les lincosamides et un des 2 composés de la pristinamycine.

En pratique : • Dans les infections digestives à salmonelles ou shigelles (entérobactéries GRAM -), on utilisera l’Azithromycine

(ayant une bonne concentration au niveau du TD ce qui compense le souci d’imperméabilité). • L'utilisation des macrolides est le traitement de référence des infections à chlamydiae et légionnelles. • On ne peut pas utiliser les macrolides pour traiter une infection des voies urinaires (car mauvaise diffusion). • Dans les infections sévères à streptocoque β-hémolytique ou à staphylocoques dorés (producteurs d’exotoxines), on

utilisera la Clindamycine IV à la place des macrolides pour limiter la sécrétion des toxines.

C. Les cyclines

• ATB utilisables par voie orale et injectable, à spectre normalement large mais avec beaucoup de résistances acquises. • Utilisées pour traiter des infections : - A mycoplasmes - A bactéries intracellulaires (chalmydiae et ricketsies) - A spirochètes (bactéries spiralées) : borrelia à l’origine de la maladie de Lyme, tréponème qui est l’agent de la syphilis - Vibrions (cause la diarrhée, ex : choléra) • L'utilisation de cyclines comporte des effets indésirables : - Fort risque de photosensibilisation (éviter de s’exposer au soleil) - Contre indiquées chez l’enfant < 8 ans (à cause d’un problème de coloration définitive des dents en formation)


D. Les autres (pas à retenir)

Les phénicolés : - Par voie orale et injectable, spectre large (mais ↑ des résistances acquises) - Pratiquement plus utilisés en France à cause de leur toxicité hématologique ++ - Bonne pénétration dans les ganglions mésentériques et le LCR : CLORAMPHENICOL et THIAMPHENICOL. Les oxazolidinones : - Par voie per os et injectable - Spectre : GRAM + (staphylocoques, entérocoques) : LINEZOLIDE, TEDIZOLIDE - Toxicité hématologique si ttt prolongé L’acide fusidique : - Par voie per os et injectable - Spectre : Staphylocoques - En pratique, on l’utilise essentiellement en pommade, comme la FUCIDINE.

IV. Antibiotiques agissant sur les acides nucléiques (ADN, ARN)

A. Les sulfamides et triméthoprime

• Administrés par voie orale et injectable, utilisés en ville : COTRIMOXALONE (BACTRIMTM) • Ciblent la synthèse des folates, précurseurs des bases puriques. • Un inconvénient majeur est le développement de résistances acquises ce qui oblige à toujours contrôler la sensibilité

sur l’antibiogramme. Présence de résistances naturelles aux pseudomonas, aux entérocoques et aux bactéries anaérobies.

• Sont utilisés pour traiter notamment des infections urinaires (à condition que la bactérie soit bien sensible sur

l’antibiogramme).

B. Les quinolones

• On distingue 2 types : ceux de 1ère génération (quasiment abandonnés maintenant) et ceux de 2egénération = les fluoroquinolones (suffixe « floxacine ») :

- Les plus connues sont : CIPROFLOXACINE et l'OFLOXACINE. - Intérêts : large spectre, bonne diffusion tissulaire, aussi bien voie orale ou IV - Ce sont des ATB bactéricides - EI : tendinopathies, photosensibilisation, effets neuropsychiatriques et allongement QT - Indiquées en cas d’infections

Mécanisme d’action

Ciblent les gyrases et les topoisomérases (enzymes qui enroulent et déroulent l’ADN) entrainant des cassures dans l’ADN bactérien.

Spectre Utilisés dans les infections sévères Action sur les GRAM – essentiellement mais aussi sur les GRAM + (Lévofloxacine et pneumocoque, Moxifloxacine).


Mécanismes de résistance Résistance acquise : mutations sur le gène de la cible (gyrase/topoisoméase) sélectionnées au cours du traitement Depuis peu, apparition d’un nouveau type de résistance portée par des plasmides (gènes qnr), liée à des molécules qui protègent la cible contre l’action des quinolones. En pratique : - Toujours associer une quinolone à un autre ATB pour éviter la sélection de mutants résistants au tout début du

traitement lorsqu’il y a beaucoup de bactéries et donc risque d’émergence d’une résistance. - Les quinolones sont indiquées dans le traitement des infections urinaires à GRAM – (pyélonéphrites) ou d’infection

osseuse en association

C. Les rifamycines

• Administrés par voie orale et injectable avec bonne diffusion tissulaire. • Agissent sur l’ARN polymérase (ADN dépendante) qui synthétise les ARNm. • Spectre : Gram +, Cocci GRAM –, Mycobactéries → Rifampicine (RIFADINETM) → Rifamycine (RIFOCINETM) → Rifabutine (antituberculeux). En pratique : - Toujours associer une rifamycine à un autre ATB (ex. aminoside) pour éviter la sélection de mutants résistants - Les infections à staphylocoques et la tuberculose sont traités avec la Rifampicine (seul anti-tuberculeux utilisable sur

les autres bactéries que le bacille tuberculeux).

D. Les nitro-imidazolés

• À la fois antiparasitaires (amibes et flagellés) et antibactériens • Spectre : dirigés uniquement contre les anaérobies stricts • Mode d’action : pro-drogue transformée en ATB actif uniquement par les anaérobies stricts. C'est un agent toxique de

l’ADN qui cause une oxydation des régions riches en A et T de l’ADN bactérien. • Métronidazole (FLAGYLTM) : par voie orale ou IV

• En pratique : on l’utilise généralement en association avec d’autres ATB dans des infections profondes ou dans des

infections génitales à anaérobies.

V. Antibiotiques agissant sur les membranes (plasmique et externe des GRAM - )

A. Les polymyxines (à ne pas retenir)

• ATB de réserve, très toxiques et utilisés en dernier recours et uniquement en voie injectable pour des bactéries devenues

multirésistantes, notamment par acquisition de carbapénèmases. • Action sur les bacilles GRAM – essentiellement par altération des membranes surtout les LPS • On trouve également la colimycine dans des pommades ophtalmiques en topique local.


VI. Un petit mot sur les BMR (Bactéries Multi-Résistantes)

SARM ou OXA-R Entérobactéries à BLSE • S. aureus : le + pathogène des staphylocoques

(surinfections de plaies, abcès, septicémies...) - 1940 : S. aureus était sensible à la Péni G vs

actuellement : ~ 90% des souches sont résistantes - 1960 : découverte de la méticilline (Péni M) puis

résistance à toutes les β-lactamines par acquisition d’une nouvelle PLP (PLP2a)

→ SARM : ~10% en ville et ~30% à l'hôpital

- Années 80 : émergence d’entérobactéries résistantes aux pénicillines et aux céphalosporines.

• Enzymes codées par des plasmides diffusants d’une

espèce à une autre... • Dernière classe active : les carbapénèmes. • Diffusion en milieu hospitalier et maintenant en ville...

Tout patient porteur de ces bactéries qui sont résistantes à quasiment l’ensemble des β-lactamines doit être isolé et les mesures d’hygiène à l’hôpital doivent être renforcées pour éviter qu’il transmette la bactérie aux autres patients hospitalisés

VII. Quel antibiotique en 1ère intention pour quelle bactérie ? (A connaitre +++)

Cours 28 : Antibiotiques : mécanismes d’action, … · - β lactamines (pénicilline,...

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