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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

MARIA LEONORA DE CASTRO

COPOLÍMEROS ESTATÍSTICOS BIODEGRADÁVEIS DE

ε-CAPROLACTONA E L,L-DILACTÍDEO – SÍNTESE,

CARACTERIZAÇÃO E PROPRIEDADES

Tese de Doutorado apresentada ao Departamento

de Engenharia Metalúrgica e de Materiais da

Escola Politécnica da Universidade de São Paulo

para a obtenção do título de Doutor em

Engenharia.

São Paulo

2006

MARIA LEONORA DE CASTRO

COPOLÍMEROS ESTATÍSTICOS BIODEGRADÁVEIS DE

ε-CAPROLACTONA E L,L-DILACTÍDEO – SÍNTESE,

CARACTERIZAÇÃO E PROPRIEDADES

Tese de Doutorado apresentada ao Departamento

de Engenharia Metalúrgica e de Materiais da

Escola Politécnica da Universidade de São Paulo

para a obtenção do título de Doutor em

Engenharia.

Área de concentração: Engenharia de Materiais

Orientadora: Profa Dra. Wang Shu Hui.

São Paulo

2006

Este exemplar foi revisado e alterado em relação à versão original, sob responsabilidade

única do autor e com anuência de seu orientador.

São Paulo, 08 de maio de 2006 Assinatura do autor Assinatura do orientador

Castro, Maria Leonora de Copolímeros Estatísticos Biodegradáveis de ε-Caprolactona e L,L-Dilactídeo – Síntese, Caracterização e Propriedades. São Paulo, 2006. 134 p. Tese (Doutorado) – Escola Politécnica da Universidade de São Paulo. Departamento de Engenharia Metalúrgica e de Materiais. 1. Copolímeros de ε-Caprolactona e L,L-Dilactídeo. 2. Copolímeros estatísticos. 3. Polímeros biodegradáveis. I. Universidade de São Paulo. Escola Politécnica. Departamento de Engenharia Metalúrgica e de Materiais. II.

i

AGRADECIMENTOS

O autor expressa a sua gratidão à Profa Dra Wang Shu Hui pela orientação, paciência

e dedicação.

À minha grande família que está sempre presente em todas as minhas realizações e

aflições, em especial à minha irmã Rosa e aos meus adorados sobrinhos.

Às amigas e colaboradoras na revisão desta tese Ana Magda e Ângela, pelo carinho e

dedicação.

Aos amigos e companheiros de jornada Flávia, Telma, Walker, Shirley, José Carlos,

Lili, Isabel, Márcia, Márcio, Tunísia.

Aos amigos Marta, Moacir, Maria Helena e Kazu, pelo carinho e apoio, tão

importantes nestes momentos finais.

Aos professores e amigos Jefferson e Paulo do Departamento de Engenharia de

Materiais da Faculdade de Engenharia Química de Lorena – FAENQUIL, pela realização das

análises de difração de raios-X.

Ao Flávio, do Instituto de Geociências da Universidade de São Paulo, pela realização

de algumas análises de difração de raios-X.

À Dra Carmen e ao técnico Djalma, do Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares

(IPEN), pelo auxílio na realização das análises e uso do calorímetro diferencial de varredura

deste instituto; e também à Lili pela realização das análises de DSC.

ii

À Profa Débora, do Laboratório de Polímeros “Prof. Bernhard Gross” do Instituto de

Física da USP de São Carlos, pela realização das análises de cromatografia de permeação em

gel.

Ao Prof. Pedro, do Departamento de Engenharia Química da FAENQUIL, pela

realização de algumas cromatografias de permeação em gel.

À Profa Luiziana e ao Prof. Gregório, do Instituto de Pesquisas Tecnológicas (IPT),

pela orientação e permissão para a realização dos estudos de degradação dos materiais objetos

de estudo desta tese; e ao estagiário Jonas pela realização dos ensaios de degradação dos

polímeros.

Aos funcionários e amigos Lívio, Danilo, Clélia e aos demais funcionários do

Departamento de Metalurgia e de Materiais da USP, que direta ou indiretamente contribuíram

para a realização deste trabalho.

A CAPES pelo apoio financeiro.

iii

O estudo desenvolvido gerou as seguintes publicações:

PUBLICAÇÃO EM REVISTA � CASTRO, M, L.; WANG, S., H. Statistical copolymers of 1,1-lactide and ε-caprolactone.

Polymer Bulletin, Berlin, v.51, n.2, p. 151-158, 2003.

PUBLICAÇÕES EM EVENTOS INTERNACIONAIS � CASTRO, M. L.; WANG, S. H. Statistical Copolymers of L,L-Lactide and εεεε-

Caprolactone: Morphology and DynamicMechanical Behavior. In: 40th International

symposium on macromolecules, 2004, Paris. Proceedings of 40th International

symposium on macromolecules. Paris : IUPAC, 2004. v. 1551. p. 1-2.

� ZHAO, L.; CASTRO, M. L.; YUNG, D.; WANG, S. H. Synthesis and characterization

of biodegradable triblock copolymers of Poly(lactide-co-caprolactone)-PEG-

Poly(lactide-co-caprolactone). in: pps 2004 Americas Regional Meeting, 2004,

Florianópolis. pps 2004 Americas Regional Meeting Proceedings. São Carlos : ABPOL,

2004. v. 1, p. 533-534.

� CASTRO, M. L.; WANG, S. H. Synthesis of copolymers of l,l-lactide and e-

caprolactone. In: BIOMAT'03 - 3rd International Congress on Biomaterials, 2003,

Havana. Proceedings of the 3rd International Congress on Biomaterials. Havana:

Universidade de Habana/centro de Biomateriales, 2003. v. 1. p.29.

iv

� CASTRO, M.L.; WANG, S. H. Synthesis of biodegradable polymers and copolymers

of l-lactide and εεεε-caprolactone. In: I SBPMAT - 1st Brazil-MRS Meeting, 2002, Rio de

Janeiro. 1st Brazil-MRS Meeting. Rio de Janeiro : SBPMAT, 2002. v. 1. p. 114.

� DRUMOND, W. S.; BRAGATO, M. ; CASTRO, M. L.; WANG, S. H. Synthesis of

poly(L-lactic acid) (PLLA) from L-lactide. In: ISNAPOL - International symposium on

natural polymers and composites, 2002, São Pedro. 4th ISNAPOL - International

symposium on natural polymers and composites, 2002. v. 1. p. 289-294.

PUBLICAÇÕES EM EVENTOS NACIONAIS

� SILVA, L.F. ; CASTRO, M. L.; GOMEZ, J. G., C.; ALENCAR, J. N.; WANG, S. H..

Avaliação da biodegradabilidade de copolímeros estatísticos de l,l-lactideo e e-

caprolactona pelo teste de Sturm. In: 8o Congresso Brasileiro de Polímeros, 2005,

Águas de Lindoia. Anais do 8o Congresso Brasileiro de Polímeros. São Carlos :

ABPOL, 2005. v. 1. p. 1-2.

� CASTRO, M. L.; WANG, S. H.. Synthesis and microstructure characterization of

copolymers of l,l-lactide and e-caprolactone. In: 7º Congresso Brasileiro de

polímeros, 2003, Belo Horizonte. Anais do 7º Congresso Brasileiro de polímeros. São

Carlos: Associação Brasileira de Polímeros, 2003. v. 1. p. 236-237.

v

RESUMO

Copolímeros de ε-caprolactona e l,l-dilactídeo têm sido investigados com a finalidade

de desenvolver materiais biodegradáveis para aplicações médicas. As sínteses dos

homopolímeros e copolímeros de ε-caprolactona e l,l-dilactídeo por abertura de anel e

polimerização em massa transcorreram a 120oC sob atmosfera de nitrogênio, usando o

octanoato de estanho como iniciador. A composição dos copolímeros variou de 5,90% a

97,30% em massa de l,l-dilactídeo. As massas molares dos polímeros sintetizados foram

determinadas por viscosimetria capilar e cromatografia de permeação em gel (GPC). A

composição dos copolímeros foi determinada por RMN de 13C. As propriedades térmicas e

mecânicas foram avaliadas por DSC e DMTA. O grau de cristalinidade e as fases cristalinas

dos copolímeros foram determinados por difração de raios X (WAXS). Foram observadas

altas taxas de conversão de monômeros para os homopolímeros e para os copolímeros Co60

ao Co90 (taxas de 70-80%). Os homopolímeros e copolímeros sintetizados apresentaram

altas massas molares ( M w até 106.500 g/mol para os copolímeros) e moderada

polidispersidade (1,50). As análises de RMN de 13C demonstraram a predominância da

formação de copolímeros estatísticos e a ausência da transesterificação durante a

polimerização em massa. As propriedades dinâmico-mecânicas foram fortemente

dependentes da estrutura cristalina e do grau de cristalinidade dos copolímeros. Os

copolímeros sintetizados apresentaram propriedades mecânicas variando do flexível ao rígido

termoplástico. Os copolímeros com composição próxima a equimolar (Co30 ao Co40)

apresentaram os mais baixos graus de cristalinidade (13 a 15%) e, por conseqüência,

apresentaram maior taxa de degradação (20% em 408 horas para o Co40), em comparação

com os demais copolímeros.

vi

ABSTRACT

Copolymers of ε-caprolactone with l,l-lactide have been investigated in order to

develop biodegradable materials for medical applications. The synthesis of homopolymers

and copolymers of ε-caprolactone with l,l-lactide by ring-opening bulk polymerization was

performed using stannous octoate as initiator at 120 ºC under nitrogen atmosphere. The

copolymers composition was varied from 5.90 to 97.30 % in mass of l,l-lactide. The

molecular weight of synthesized polymers were determined by viscometry and GPC. The

copolymers composition was determined by 13C NMR. Thermal and mechanical properties

have been evaluated by DSC and DMTA. The degree of crystallinity and the crystalline

phase of copolymers were determined by WAXS. High conversion was observed for

homopolymers and copolymers Co60 to Co90 of l,l-lactide (70-80%). The homopolymers

and copolymers presented hight molecular weight ( M w up to 106,500 g/mol for copolymers)

and low polydispersivity (1,50). The analyses by 13C- NMR spectroscopy have shown the

predominance of statistical copolymers formation and the transesterification reaction did not

occur during the bulk polymerization. Thermal and mechanical properties were dependent on

the crystalline phase and of the degree of crystallinity. The synthesized copolymers presented

mechanical properties from rubbery to stiff thermoplastics. The copolymers with equimolar

composition presented low degree of crystallinity (13 – 15%) and higher degradation (20%

during 408 hours for Co40).

vii

SUMÁRIO

AGRADECIMENTOS ..............................................................................................................i

PUBLICAÇÃO EM REVISTA ................................................................................................iii

PUBLICAÇÕES EM EVENTOS INTERNACIONAIS ..........................................................iii

PUBLICAÇÕES EM EVENTOS NACIONAIS ......................................................................iv

RESUMO....................................................................................................................................v

ABSTRACT ..............................................................................................................................vi

LISTA DE FIGURAS ................................................................................................................x

LISTA DE TABELAS ............................................................................................................xiv

LISTA DE ABREVIATURAS ................................................................................................xv

1 INTRODUÇÃO...................................................................................................................1

OBJETIVOS ...................................................................................................................... 3 2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA............................................................................................4

2.1 Métodos e mecanismos de polimerização e copolimerização.....................................5

2.2 Polimerização do l,l-dilactídeo...................................................................................6

2.3 Polimerização da ε-caprolactona.................................................................................9

2.4 Características da copolimerização...........................................................................11

2.5 Propriedades de biomateriais para a aplicação médica.............................................14

2.6 Degradação dos poliésteres poli(l,l-dilactídeo), poli(ε-caprolactona) e

copolímeros...............................................................................................................17

2.7 Propriedades dos poliésteres poli(l,l-dilactídeo), poli(ε-caprolactona) e

copolímeros...............................................................................................................24

viii

2.8 Aplicações dos poliésteres poli(l,l-dilactídeo), poli(ε-caprolactona) e

copolímeros...............................................................................................................27

3 MATERIAIS, EQUIPAMENTOS E MÉTODOS.............................................................32

3.1 Materiais....................................................................................................................32

3.2 Equipamentos............................................................................................................33

3.3 Métodos e Procedimentos.........................................................................................34

3.3.1 Procedimentos experimentais para a síntese dos homopolímeros e

copolímeros de ε-caprolactona (CL) e l,l-dilactídeo (LL)..............................34

3.3.1.1 Polimerização do ε-caprolactona (CL)...................................................35

3.3.1.2 Polimerização do l,l-dilactídeo (LL)......................................................36

3.3.1.3 Síntese dos copolímeros poli(l,l-dilactídeo-co-ε-caprolactona).............37

3.3.1.4 Cálculo dos rendimentos das reações de polimerização........................37

3.3.2 Métodos para a caracterização dos homopolímeros e copolímeros

sintetizados......................................................................................................38

3.3.2.1 Determinação da massa molar pelo método de viscosidade capilar......38

3.3.2.2 Cromatografia de permeação em gel (GPC)..........................................44

3.3.2.3 Ressonância magnética nuclear de 13C (RMN de 13C)...........................44

3.3.2.4 Difração de raios-X em altos ângulos (WAXS).....................................45

3.3.2.5 Análise térmica dinâmico-mecânica (DMTA).......................................46

3.3.2.6 Calorimetria exploratória diferencial (DSC)..........................................47

3.3.2.7 Avaliação da biodegradação dos copolímeros Co10, Co20, Co40, Co50,

Co60 e Co90, segundo teste de Sturm.....................................................48

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO.....................................................................................50

4.1 Condições de reação: concentração do iniciador octanoato de estanho (SnOct2),

temperatura e tempo de reação..................................................................................50

ix

4.1.1 Efeito da variação da concentração do iniciador (SnOct2) no rendimento das

reações de polimerização do ε-caprolactona e do l,l-dilactídeo......................50

4.1.2 Valores das viscosidades intrínsecas e massas molares dos poli(ε-

caprolactona) (PCL) e dos poli(l,l-dilactídeo) (PLL) obtidos pelo método de

viscosimetria...................................................................................................53

4.1.3 Influência do tempo de reação na polimerização por ciclo adição do l,l-

dilactídeo (LL) e da ε-caprolactona (CL)........................................................54

4.2 Efeito da composição na reação de copolimerização................................................58

4.3 Análise da microestrutura dos copolímeros de LL e CL...........................................60

4.3.1 Espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 13C (RMN de 13C).......60

4.3.2 Análise das massas molares dos copolímeros obtidos por cromatografia de

permeação em gel (GPC) e viscosidade de soluções diluídas.........................83

4.3.3 Resultados das análises por difratometria de raios-X (WAXS)......................84

4.3.4 Resultados das análises térmicas dinâmico-mecânicas (DMTA)..................91

4.3.5 Resultados das análises por calorimetria exploratória diferencial (DSC).....103

4.3.6 Avaliação da biodegradabilidade dos copolímeros Co10, Co20, Co40, Co50,

Co60 e Co90..................................................................................................107

5 CONCLUSÕES.............................................................................................................112

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................. .................................115

x

LISTA DE FIGURAS

Figura 1.1 Fórmula geral do poli(l,l-dilactídeo-co-ε-caprolactona)............................... 2

Figura 2.1 Polimerização catiônica do l,l-dilactídeo....................................................... 7

Figura 2.2 Polimerização aniônica do l,l-dilactídeo........................................................ 8

Figura 2.3 Desprotonação do l,l lactídeo formando íon planar....................................... 9

Figura 2.4 Polimerização catiônica da ε-caprolactona.................................................... 10

Figura 2.5 Polimerização aniônica da ε-caprolactona..................................................... 10

Figura 2.6 Polimerização por inserção por coordenação da ε-caprolactona.................... 10

Figura 2.7 Micrografias da degradação do copolímero contendo 50% de dilactídeo (85% L-dilactídeo e 15% D-dilactídeo) e 50% de ε-caprolactona, in vivo,

após 3 meses (A) e 4 meses (C). ϕ representa o biomaterial e FB representa fragmentos do biomaterial.............................................................

16

Figura 2.8 Variação do volume (µL) de um copolímero (PLL85CL50) com o tempo e variação da massa molar com o tempo (in vivo)........................................... 23

Figura 2.9 Variação da massa molar (Mw) durante a degradação do copolímero (PLL85CL50) na forma de barras em vivo e na forma de guias de nervos in vitro........................................................................................................................

23

Figura 2.10 Ilustração esquemática do dispositivo para teste de fadiga do fio de blenda PLL-PCL e do fio de aço inox, simulando a fixação de ossos....................... 25

Figura 3.1 Esquema do viscosímetro capilar tipo Ubbelohde 108.................................. ................................................

42

Figura 3.2 Viscosidade inerente e viscosidade específica reduzida em função da concentração da solução de PCL em acetato de etila, para o PCL sintetizado com 0,70%m de SnOct2...............................................................

43

Figura 3.3 Sistema para os ensaios de biodegradabilidade pela medida do dióxido de carbono desprendido em sistema aberto........................................................ 49

Figura 4.1 Rendimento da polimerização do CL x % mássica do SnOct2..................... 52

Figura 4.2 Rendimento da polimerização do LL x % mássica do SnOct2..................... 52

Figura 4.3 Efeito da temperatura e tempo de reação no rendimento da polimerização do l,l-dilactídeo.............................................................................................. ..........................................................................................................

56

xi

Figura 4.4 Massa molar em função do tempo de reação de polimerização do l,l-dilactídeo........................................................................................................ 56

Figura 4.5 Composição do copolímero obtido em função da composição da mistura de mistura de monômeros na alimentação........................................................ 59

Figura 4.6 Influência da composição na alimentação dos monômeros no rendimento do copolímero................................................................................................ 60

Figura 4.7 Espectro de RMN de 13C do homopolímero PCL......................................... 61

Figura 4.8 Espectro de RMN de 13C do copolímero Co05............................................. 62

Figura 4.9 Espectro de RMN de 13C do copolímero Co10.............................................. 63














Figura 4.23 Espectros de RMN de 13C do copolímero Co05, Co10, Co15, Co20, Co25, Co30, Co35, na região da carbonila (169-174 ppm)...................................... 78

Figura 4.24 Espectros de RMN de 13C dos copolímeros Co40 Co50, Co60, Co70, Co80 e Co90, na região da carbonila (169-174 ppm).............................................. 79

Figura 4.25 Influência da composição do copolímero no comprimento de segmento das unidades de lactidila (♦) (a) e caproíla (g) (b), e distribuição de Bernoulli (��)................................................................................................................

82

Figura 4.26 Curvas de difração de raios X dos homopolímeros e copolímeros Co 10 ao Co40................................................................................................................ 85

Figura 4.27 Curvas de difração de raios X dos homopolímeros e copolímeros Co 50 ao Co90................................................................................................................ 86

Figura 4.28 Decomposição dos picos de difração de raios X........................................... 88

xii

Figura 4.29 Curvas de difração de raios X dos copolímeros Co30 e Co40............................................................................................................... 90

Figura 4.30 Módulo de armazenamento (E’), módulo de perda (E”) e tangente de δ em função da temperatura do copolímero Co05..................................................

92


92


93


93


94


94


95


95


96

Figura 4.39 Módulo de armazenamento (E’), módulo de perda (E”) e tangente de δ em função da temperatura do copolímero Co60...................................................

96


97


97

Figura 4.42 Tangente δ em função da temperatura dos copolímeros Co05 ao Co25........ 99

Figura 4.43 Tangente δ em função da temperatura dos copolímeros Co30 ao Co70........ 99

Figura 4.44 Módulo de armazenamento (E’) em função da temperatura do copolímero Co05 ao Co25................................................................................................

100

Figura 4.45 Módulo de armazenamento (E’) em função da temperatura do copolímero Co30 ao Co70................................................................................................

100

Figura 4.46 Módulo de perda (E”) em função da temperatura do copolímero Co05 ao Co25.....................................................................................................................

101

Figura 4.47 Módulo de perda (E”) em função da temperatura do copolímero Co30 ao Co70......................................................................................................................

101

Figura 4.48 Curvas DSC do homopolímero PCL e dos copolímeros Co05 ao Co35........ 103

Figura 4.49 Curvas DSC dos homopolímeros PCL, PLL e dos copolímeros Co40 ao Co90................................................................................................................ 104

xiii

Figura 4.50 Degradação dos copolímeros Co10, Co50, Co90 e padrão de glicose (%CO2 desprendido)......................................................................................

108

Figura 4.51 Degradação (%CO2) dos copolímeros em função do tempo ......................... 109

Figura 4.52 Correlação entre a cristalinidade dos copolímeros e biodegradabilidade....... 110

xiv

LISTA DE TABELAS

Tabela 4.1 Rendimentos dos poli(ε-caprolactona) (PCL) e poli(l,l-dilactídeo) (PLL) sintetizados com o iniciador SnOct2 nas concentrações: 1,30%; 1,00%; 0,70%;0,50% e 0,30%, temperatura de reação de 120 ± 2oC, tempo de reação de 2 horas e 45 minutos.................................................

51

Tabela 4.2 Valores das viscosidades intrínsecas e das massas molares dos PCL e PLL sintetizados com o iniciador SnOct2 nas concentrações: 1,30%; 1,00%; 0,70%; 0,50% e 0,30%, temperatura de reação de 120 ± 2oC, tempo de reação de 2 horas e 45 minutos.................................................

53

Tabela 4.3 Massas e rendimentos obtidos nas reações de polimerização dos monômeros LL e CL em função do tempo de reação............................

55

Tabela 4.4 Composições mássicas na alimentação e nos copolímeros e rendimentos das reações .................................................................................................

58

Tabela 4.5 Sinais de ressonância da carbonila por RMN de 13C - em ppm................ 77

Tabela 4.6 Ressonância da carbonila nos diferentes tríades do copolímero.............. 80

Tabela 4.7 Massas molares GPC (g/mol) e índice de polidispersidade..................... 84

Tabela 4.8 Valores de cristalinidade dos homopolímeros e copolímeros sintetizados................................................................................................

89

Tabela 4.9 Temperaturas dos picos tangente δ das análises de DMTA..................... 98

Tabela 4.10 Valores de Tg Tm, ∆Hm, Tc e cristalinidade dos homopolímeros PCL e

PLL e dos seus copolímeros.....................................................................

105

Tabela 4.11 Resultados do Teste de Sturm, segundo a norma IBAMA E.1.1.2-1988, dos copolímeros Co10, Co20, Co40, Co50, Co60, Co90 e padrão de glicose..................................................................................................

109

xv

LISTA DE ABREVIATURAS

a Constante de Mark-Houwink para um determinado sistema polímero / solvente /

temperatura

CDCl3 Clorofórmio deuterado CL ε-caprolactona -CL Caproíla [CL] Concentração da unidade caproíla Co Copolímero Co05 Copolímero de l,l-dilactídeo e ε-caprolactona contendo 5% em massa de l,l-

dilactídeo na alimentação

Co10 Copolímero de l,l-dilactídeo e ε-caprolactona contendo 10% em massa de l,l-












xvi













-CO- Carbonila c Concentração da solução do polímero para o ensaio de viscosimetria concm PCL Concentração mássica do PCL no copolímero em porcentagem concm PLL Concentração mássica do PLL no copolímero em porcentagem DMTA Análise térmica dinâmico-mecânica DSC Calorimetria exploratória diferencial E’ Módulo de armazenamento E” Módulo de perda GPC Cromatografia de permeação em gel h Hora K Constante de Mark-Houwink para um determinado sistema

polímero/solvente/temperatura

xvii

LL l,l-dilactídeo -LL Lactidila [LL] Concentração da unidade lactidila LCL Comprimento médio da seqüência CL LLL Comprimento médio da seqüência LL

LCLB Comprimento médio da seqüência CL calculado por distribuição estatística de Bernoulli LLLB Comprimento médio da seqüência LL calculado por distribuição estatística de Bernoulli M v Massa viscosimétrica média

min Minuto M n Massa molar média numérica M w Massa molar média ponderal MWD Distribuição de massa molar ou polidispersidade PLL Poli(l,l-dilactídeo) PCL Poli(ε-caprolactona) PET Poli(tereftalato de etileno) RMN de 13C Espectroscopia de ressonância magnética nuclear de Carbono 13 SEC Cromatografia de exclusão por tamanho SnOct2 Octanoato de estanho II t Tempo de escoamento da solução no viscosímetro to Tempo de escoamento do solvente no viscosímetro Tc Temperatura de cristalização Tg Temperatura de transição vítrea THF Tetra-hidrofurano Tm Temperatura de fusão cristalina

xviii

TMS Tetrametilsilano tan_delta = tan δ tangente de delta, amortecimento, tan_delta = E” / E’ WAXS Difração de raios-X de alto ângulo ∆∆∆∆Hm Entalpia de fusão %CO2 Quantidade mássica de dióxido de carbono desprendido %LL Quantidade em massa do l-l-dilactídeo %mol Composição do copolímero em porcentagem molar oC Graus Celsius [ηηηη] Viscosidade intrínseca ηηηηiner Viscosidade inerente ηηηηesp red Viscosidade específica reduzida θθθθ Ângulo de difração de raios-X

1

1 INTRODUÇÃO

Os poliésteres degradáveis em processos hidrolíticos e/ou enzimáticos a hidroxiácidos

não tóxicos, são usados em medicina como reposição temporária de ossos e/ou elementos de

fixação, como fios de suturas e matrizes de encapsulação de drogas de liberação controlada.

Os homopolímeros e copolímeros de lactídeos e de ε-caprolactona pertencem a este grupo. As

principais vantagens desses poliésteres alifáticos são biocompatibilidade e

biodegradabilidade. Os copolímeros de l,l-dilactídeo (LL) e ε-caprolactona (CL) têm sido

pesquisados com a finalidade de desenvolver valiosos materiais biodegradáveis para

aplicações médicas. Existe também um interesse em poliésteres que possam ser usados em

embalagens propensas à desintegração em curto espaço de tempo, após serem depositadas em

aterros apropriados.

O poli(ε-caprolactona) (PCL) e o poli(l,l dilactídeo) (PLL) são usualmente sintetizados

por polimerização de abertura de anel em massa ou em solução. A síntese de poliésteres por

condensação a partir dos correspondentes hidroxiácidos também é possível, mas é muito

difícil obter polímeros com alta massa molar e livre de mistura de cíclicos. 1, 2

As características mecânicas de um copolímero não dependem somente da

concentração relativa e das propriedades mecânicas dos monômeros constituintes, mas

também da microestrutura. O conhecimento e o entendimento da dependência do

comportamento mecânico do polímero em função da microestrutura e a atuação dos

constituintes tornarão possível o planejamento de materiais com combinações de

propriedades, especificamente materiais biodegradáveis elastoméricos ou materiais

termoplásticos flexíveis com alta rigidez e resistência à ruptura.

2

No presente trabalho de doutorado foram preparados copolímeros estatísticos (Figura

1.1) usando uma extensa faixa de composição na alimentação (5% a 90% de LL), utilizando o

octanoato de estanho II (SnOct2) como iniciador, polimerização em massa à temperatura

moderada (120 oC) e tempo de reação também moderado (3 horas), a fim de evitar reações de

transesterificação.

Figura 1.1 Fórmula geral do poli(l,l-dilactídeo-co- ε - caprolactona)

Os homopolímeros e os copolímeros estudados neste trabalho foram sintetizados após

a definição das melhores condições de reação de polimerização da ε-caprolactona (CL) e do

l,l-dilactídeo (LL), e caracterizados por meio das seguintes técnicas: viscosimetria capilar,

cromatografia de permeação em gel (GPC), espectroscopia de ressonância magnética nuclear

de Carbono 13 (RMN de 13C), difração de raios X em altos ângulos (WAXS), análise térmica

dinâmico-mecânica (DMTA) e calorimetria exploratória diferencial (DSC).

m ) C

O

O O C

O

( C ) (

O

O n

3

OBJETIVOS

Tem sido cada vez mais crescente o interesse e a busca por materiais biodegradáveis,

biocompatíveis e que ofereçam propriedades mecânicas e térmicas apropriadas para diversas

aplicações, seja como embalagem biodegradável ou nos vastos usos para medicina e

engenharia de tecidos. Os copolímeros de ε-caprolactona (CL) e l,l-dilactídeo (LL) têm sido

pesquisados para essas finalidades. Porém, não existem na literatura estudos com extensa

faixa de composições dos copolímeros de CL e LL (5,90% a 97,30% de LL), correlacionando

as propriedades mecânicas, térmicas e a degradação em função da cristalinidade, os quais

podem determinar as possibilidades de aplicação desses biomateriais.

Em função da necessidade desse tipo de material, os objetivos do presente trabalho

são:

(1) preparar copolímeros de ε-caprolactona (CL) e l,l-dilactídeo (LL) com

extensa faixa de propriedades mecânicas,

(2) estudar as suas microestruturas e suas propriedades térmicas e mecânicas,

e

(3) avaliar a influência da microestrutura na biodegradabilidade.

4

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Os poliésteres biodegradáveis sintéticos, como poli (ácido láctico), poli (ácido

glicólico), poli(ε-caprolactona) e os seus copolímeros, têm sido sintetizados devido a sua

biodegradabilidade desde a década de 70. Os biomateriais derivados do poli (ácido láctico)

têm conquistado atenção clínica nos últimos anos devido à sua aceitação em organismos vivos

e têm sido usados como elementos de fixação, em materiais para reposição de ossos, como

fios de suturas e matrizes de encapsulação de drogas em sistemas de liberação

controlada.1,3,4,5, 6, 7, 8

Um exemplo de aplicabilidade consagrada destes poliésteres derivados do poli (ácido

láctico) é o poli(dilactídeo), que é um material para fios de sutura utilizado há três décadas,

tanto por sua biocompatibilidade como pelas propriedades não imunogênica e não tóxica. A

utilização do monômero l,l-dilactídeo tem despertado o interesse da comunidade médica, não

só por razões técnicas mas também pela comercial: o monômero tem grande disponibilidade

comercial e de fácil síntese em homopolímeros e copolímeros derivados biodegradáveis que,

ao se decomporem, geram o ácido láctico presente em todos os animais e microorganismos.3, 9

Existe também um crescente interesse na obtenção de materiais menos agressivos ao

meio ambiente 1,10,11,12. Por exemplo, poliésteres que possam ser usados em embalagens

propensas à decomposição em curto espaço de tempo, após serem depositadas em aterros

apropriados 1; ou até mesmo que possam ser usados como materiais de pesca biodegradáveis,

resolvendo assim os problemas causados pela perda desses materiais, responsáveis por mortes

de numerosos animais marinhos.12 A Sociedade de Plásticos Biodegradáveis do Japão estima

5

que a produção de polímeros biodegradáveis será de 10% do total de plásticos a partir de

2010, comparado ao 0,01% produzido em 1996.11

O poli(l,l-dilactídeo) sofre rápida hidrólise mas tem baixa permeabilidade, por outro

lado o poli(ε-caprolactona) mostra boa permeabilidade, mas degrada muito lentamente.

As técnicas de copolimerização e blendas têm sido utilizadas com o intuito de combinar a boa

permeabilidade do poli(ε-caprolactona) com a rápida biodegradação do poli(l,l-dilactídeo),

para o controle da taxa de degradação e conseqüente liberação da droga, em sistemas de

liberação controlada.13, 14, 15, 16

2.1 Métodos e mecanismos de polimerização e copolimerização

Os polímeros poli(ε-caprolactona) (PCL) e poli(l,l-dilactídeo) (PLL) têm sido

usualmente sintetizados por polimerização em massa, solução ou suspensão 17. Em qualquer

destas técnicas é utilizado um iniciador organometálico na presença ou ausência de um co-

iniciador contendo hidrogênio ativo.

Os compostos orgânicos de metais como estanho18, 19,20,21, alumínio17,18, 22, 23, 24, 25,26,

ítrio 27,28, zinco18, 19, 25, 29, 30, 31 , lítio 32 e ferro 33 são catalisadores de metal ativo de baixa

toxicidade. Esses catalisadores têm sido incluídos na polimerização e copolimerização do

l,l-dilactídeo (LL) e ε-caprolactona (CL) com a finalidade de controlar a microestrutura do

polímero, a qual afeta as suas propriedades mecânicas e a taxa de biodegradabilidade. Dentre

estes compostos orgânicos, dois sais de estanho, cloreto de estanho e o 2-etil-hexanoato de

estanho, são usados na síntese de polímeros para aplicações biomédicas e são aprovados pelo

pelo Food and Drug Administration (FDA) como suplementos alimentares. O mais utilizado é

6

o 2-etil-hexanoato de estanho, conhecido como octanoato de estanho, SnOct2 9, 34, 35, que,

além de ser aceito pelo FDA para fins alimentícios e médicos, apresenta solubilidade em

solventes orgânicos e monômeros de ésteres cíclicos, facilitando a reação de síntese. 36

Os mecanismos envolvidos na iniciação da reação têm sido sistematicamente

estudados e revisados por Kowalski et al. (2000).37 A etapa de propagação de polimerização

dos sistemas lactídeo/lactona-octanoato de estanho II tem sido atribuída ao mecanismo de

inserção por coordenação com abertura de anel. 38, 39, 9, 36

Também é possível a realização de sínteses por condensação dos hidroxiácidos

correspondentes. No entanto, é muito difícil obter polímeros com alta massa molar e livre de

misturas de cíclicos. 1,2

Uma comparação entre as polimerizações em solução e por suspensão foi realizada por

Slomkowski et al. (1998)1. Os autores encontraram muitas vantagens na polimerização por

suspensão aniônica em relação a em solução. Dentre estas: as taxas de conversão dos

monômeros CL e LL na polimerização em suspensão são de 10 a 20 vezes maior do que para

polimerização em solução; a viscosidade é menor e obtêm-se produtos na forma de partículas

de tamanhos micrométricos; a distribuição estatística das massas molares é mais estreita e os

polímeros obtidos são livres de oligômeros cíclicos.

2.2 Polimerização do l,l-dilactídeo

A ciclo-adição do l,l-dilactídeo pode ser induzida por três tipos de mecanismo de

reação: catiônico, aniônico e inserção por coordenação. Os dois primeiros são considerados

7

alternativos, sendo a inserção por coordenação o método industrial usado para a obtenção do

poli(l,l-dilactídeo).

A polimerização catiônica é menos atrativa, do ponto de vista industrial ou acadêmico,

pois somente ácidos extremamente fortes são capazes de iniciar a polimerização catiônica do

l,l-dilactídeo.9 A reação envolve a substituição nucleofílica em carbono quiral com alto risco

de racemização do produto. A obtenção de polímeros de alta massa molar é difícil e a

polimerização é facilmente terminada por água. 40

O mecanismo de polimerização catiônica, representado na Figura 2.1 9, consiste

numa primeira etapa na protonação do oxigênio exocíclico (-C=O). Como conseqüência, a

ligação Me-C-O-CH adjacente se torna ativada eletrofílicamente. Em uma segunda etapa

(propagação) esta ligação é rompida pelo ataque nucleofílico de um outro monômero

l,l-dilactídeo. Este processo se repete durante toda a etapa de propagação até que um

nucleófilo monofuncional, por exemplo a água, provoque a terminação da cadeia em

crescimento.9, 37, 40

Figura 2.1 Polimerização catiônica do l,l-dilactídeo 9

8

A polimerização aniônica, representada na Figura 2.2 9, é iniciada por alcóxidos de

metais alcalinos (metóxido de potássio).9, 40 Ambas as etapas de iniciação e propagação

consistem em um ataque nucleofílico de um ânion ao carbono da carbonila (C=O) do

l,l-dilactídeo, seguido pela clivagem da ligação CO-O do anel. 41 A polimerização aniônica

não apresenta uma etapa inerente de término; em condições ideais chega-se a polímeros vivos

e à formação de copolímeros em bloco.

CH3

CH3O

O

O O + O OR O CH

O

C

CH3 CH3

C

O

CHO R

Figura 2.2 Polimerização aniônica do l,l- lactídeo 9

Uma das desvantagens da técnica é a possibilidade de ocorrência da desprotonação do

monômero l,l-dilactídeo, gerando um ânion lactídeo planar (Figura 2.3). Devido à planaridade

do ânion, as reações de protonação/desprotonação podem levar também a produto racêmico.

O ânion lactídeo pode também iniciar uma nova cadeia (transferência) gerando como

conseqüência massas molares moderadas ou baixas no produto.

CH3

H3C

O

O

O O

H

RO+ HO R +

CH3

H3C

O

O

O O

Figura 2.3 Desprotonação do l,l- lactídeo formando íon planar 9

9

A polimerização por inserção por coordenação, utilizando como catalisador o 2-etil-

hexanoato de estanho (Sn(Oct)2), é considerada de particular importância por diversos

motivos: (a) permite a união do bloco poli(l,l-dilactídeo) a estruturas pré formadas como, por

exemplo, drogas, sorbitol e manitol, formando copolímeros com diferentes estruturas, (b)

apresenta alta eficiência: quase total conversão do monômero l,l-dilactídeo é alcançada até

mesmo quando a razão monômero/catalisador é alta 104:1, (c) o catalisador Sn(Oct)2 é aceito

pela FDA para fins alimentícios e médicos em muitos países, 35, 36, 42 sendo usado em escala

industrial (ex. Cargill/ DOW e Purac) para a síntese do poli(l,l-dilactídeo) usado para

fabricação de fios de suturas. Além disso, o Sn(Oct)2 apresenta solubilidade em solventes

orgânicos e monômeros de ésteres cíclicos, facilitando a reação36, e apresenta baixo custo

relativo se comparado com outros catalisadores. 35, 37

2.3 Polimerização da εεεε-caprolactona

Os estudos sobre a polimerização por abertura de anel (ciclo-adição) da ε-caprolactona

(CL) foram concentrados principalmente na determinação de estruturas de centros ativos e nas

relações entre as cinéticas de propagação e reações secundárias (como transesterificação inter

ou intramolecular). 1

Assim como o l,l-dilactídeo, a ε-caprolactona pode ser polimerizada por processo

catiônico, aniônico e inserção por coordenação, também chamado de pseudoaniônico. As

estruturas químicas dos centros ativos estão representadas nas Figuras 2.4, 2.5 e 2.6.1

10

-OCCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -O O +

O O II

II

O

Figura 2.4 Polimerização catiônica da εεεε-caprolactona 1

O

O II O

- -CCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -O

II

Figura 2.5 Polimerização aniônica εεεε-caprolactona 1

O

O

Sn

Oct

Oct

-CCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -O

O II

_

II

Figura 2.6 Polimerização por inserção por coordenação da εεεε-caprolactona 1

A etapa inicial da polimerização do ε-caprolactona ocorre mais comumente por

inserção por coordenação, assim como a polimerização do l,l-dilactídeo.43

11

2.4 Características da copolimerização

A síntese de copolímeros é mais favorável do que as misturas mecânicas conhecidas

como blendas, pois além de combinar as propriedades individuais dos polímeros constituintes,

propicia propriedades adicionais ao material por efeito sinergético. A copolimerização gera

macromoléculas capazes de se auto-organizar em geometrias periódicas de longa ordem. A

ligação covalente entre os blocos pode promover a miscibilidade entre as partes não similares,

limitando a separação de fase a dimensões da ordem de 100-400 Angstrons. Essa

característica é muito importante para os materiais usados em engenharia de tecidos chamados

de “scaffolds” (tablados ou suportes). 44

A copolimerização representa uma valiosa estratégia para preparar materiais

poliméricos com propriedades mecânicas e biodegradabilidades finamente ajustadas com a

composição química e cristalinidade. A habilidade de cristalizar dos copolímeros resulta da

preservação da simetria, da tacticidade e do comprimento dos segmentos homogêneos

formados pelas unidades constituintes.

A microestrutura e arquitetura dos copolímeros sintetizados por polimerização por

abertura de anel de ésteres cíclicos resultam de cinéticas e termodinâmica dos sistemas de

polimerização, e estão relacionadas com o meio de reação, catalisador, natureza do co-

iniciador e temperatura, entre os parâmetros mais importantes da polimerização.8, 19, 22, 23, 29, 45,

46, 47, 48, 49, 50

As características mecânicas de um copolímero dependem não só da concentração

relativa e propriedades das unidades repetitivas, mas também da microestrutura. O

conhecimento e o entendimento da dependência do comportamento mecânico do polímero na

12

microestrutura e a influência dos constituintes tornarão possíveis o planejamento de materiais

com combinações de propriedades, especificamente materiais biodegradáveis elastoméricos

ou materiais termoplásticos flexíveis com alta rigidez e resistência à ruptura.

Kloss et al. (2002)51 e Wang et al. (2003) 52 mostraram a correlação entre composição,

microestrutura e biodegradabilidade para uma série de poli(éster-uretano) contendo diferentes

segmentos de poli(ε-caprolactona). Em relação ao comportamento térmico, foi observado que

o aumento na proporção do segmento rígido (poliuretano) acarretou o aumento nos valores da

temperatura de transição vítrea (Tg) dos polímeros devido ao aumento nas interações

hidrogênio. Esse efeito foi mais pronunciado na série de poli(éster-uretano) linear, sendo esse

fato atribuído ao maior empacotamento das cadeias lineares em relação às reticuladas, com

extensores de cadeia cíclicos, os quais introduzem maior volume livre.

A diversidade de monômeros ésteres cíclicos existentes, (d,l e l,l-dilactídeo,

glicolídeo, tetra metil glicolídeo, ε-caprolactona, δ-valerolactona, γ- valerolactona,

γ-butirolactona, etc), permite a obtenção de uma grande diversidade de homopolímeros e

copolímeros de poliésteres com propriedades versáteis. 3, 53, 54

Os monômeros ésteres cíclicos podem ser combinados entre si formando uma grande

diversidade de poliésteres com as mais variadas estruturas (bloco, alternado, estatístico) e

propriedades, de acordo com as condições reacionais utilizadas (temperatura, tipo de

catalisador etc) e/ou com a proporção entre estes monômeros. Duda et al. 50 prepararam

copolímeros em bloco usando os monômeros lactídeo e ε-caprolactona através da

polimerização aniônica, utilizando o catalisador Al(oiPr)3, e Castro e Wang 55, utilizando os

13

mesmos monômeros e o iniciador SnOct2, sintetizaram copolímeros através da polimerização

por inserção por coordenação.

Monômeros com grande diferença de reatividade entre si tendem a resultar em

estruturas em bloco e, monômeros com reatividades próximas tendem a resultar em estruturas

estatísticas. É importante destacar que a reatividade relativa entre os monômeros é diferente

da velocidade de homopolimerização. 3

Bero et al. 18 (1993) estudaram a copolimerização do l,l-dilactídeo e ε-caprolactona na

presença de iniciadores contendo zinco e alumínio (dietil zinco, trietil alumínio, isopropóxido

de alumínio, acetil acetato de alumínio), em solução de clorobenzeno e temperaturas entre 50

a 150oC. Os copolímeros obtidos foram precipitados em hexano e secos a vácuo a 50 oC. As

probabilidades de adição do monômero na cadeia polimérica são muito similares utilizando

como iniciador o isopropanoato de alumínio (temperatura de reação=150 oC) ou o octanoato

de estanho (temperaturas de reação=110 oC e 130 oC). Porém, experimentalmente foi

observado que a probabilidade de adição do ε-caprolactona no final da cadeia lactidila (-LL) é

mais baixa do que a probabilidade de adição do dilactídeo ao final da cadeia caproíla (-Cap).

Se o final da cadeia polimérica for –LL, a probabilidade de adição do ε-caprolactona é de 2%

e a probabilidade de adição do dilactídeo é de 98%. Se o final da cadeia polimérica for –Cap,

a probabilidade de adição do ε-caprolactona é de 26% e a probabilidade de adição do

dilactídeo é de 74% (com o Sn(Oct)2 como iniciador e temperatura de reação igual a

110 oC).18 Os blocos longos na copolimerização do dilactídeo com o ε-caprolactona são

observadas somente em baixas temperaturas (< 70 oC). Os copolímeros com blocos pequenos

são formados em altas temperaturas como resultado de processos de trans-esterificação.18

14

Essa preferência de inserção do –LL na cadeia do copolímero de l,l-dilactídeo e ε-

caprolactona foi observada também por Choi et al. 46

2.5 Propriedades de biomateriais para aplicação médica

As propriedades requeridas aos biomateriais poliméricos para aplicações médicas são

similares àquelas requeridas aos outros tipos de biomateriais, ou seja, biocompatibilidade,

esterilizabilidade, propriedades físicas e mecânicas adequadas e manufaturabilidade.56

A biocompatibilidade é a aceitação de um implante pelos tecidos vizinhos e pelo

organismo de modo geral. O implante deve ser compatível com o tecido em relação à

mecânica, química, superfície e propriedades farmacológicas. Os fluídos do corpo podem

atuar como solvente para as impurezas da matriz de polímero. Os compostos envolvidos na

polimerização e nos estágios de processamento, chamados de monômeros, oligômeros,

iniciadores e solventes, podem gerar características morfológicas particulares como

cristalinidade ou porosidade, causando toxicidade indesejável devido à baixa liberação ou

baixa captação de compostos de baixa massa molar pelo organismo.57

De acordo com Vert et al.58 as reações ao corpo estranho são brandas para os

biomateriais que degradam lentamente, e severas para os biomateriais que degradam mais

rapidamente. Den Dunnen et al. 59,60,61,62 estudaram o comportamento de três tipos de

biomateriais in vivo (ratos): um copolímero semicristalino de l,l-dilactídeo e ε-caprolactona

(50%:50%), que se degrada lentamente, um copolímero amorfo contendo 50% de dilactídeo

(85% l-dilactídeo e 15% d-dilactídeo) e 50% de ε-caprolactona (PLA85CL50), que se degrada

mais rapidamente, e um biomaterial não degradável, o polietileno de ultra alta massa molar.

15

Após 18 meses de implantação o copolímero semicristalino estava totalmente fragmentado, e

após esse período foram observadas muitas células de reações ao corpo estranho (fagócitos) e

grande número de nucleação ao redor dos fragmentos do biomaterial. Os fragmentos eram

angulares e poligonais, com bordas pontiagudas. Após 24 meses os fragmentos se tornaram

menores e arredondados, e as reações ao corpo estranho se tornaram mais brandas.

O copolímero amorfo já se encontrava totalmente fragmentado após 4 meses de implantação

(Figura 2.7). Durante a degradação a maior parte da massa do biomaterial diminuiu e os

fragmentos se tornaram menores. Após 6 meses de implantação foram observados pequenos

fragmentos do biomaterial rodeados por células multinucleadas de reações ao corpo estranho.

Após 7 meses, os fragmentos e as células multinucleadas desapareceram. No biomaterial não

degradável, até 5 meses de implantação as reações ao corpo estranho foram brandas. Após

esse período o número de fibroblastos e a quantidade de colágeno na cápsula fibrosa (formada

ao redor do biomaterial) aumentaram. Após todos os períodos de implantação (até 8 meses)

foram observadas células multinucleadas de reações aos corpos estranhos na interface. Foram

observadas células de reações aos corpos estranhos nos copolímeros de degradação rápida e

lenta em diferentes períodos de implantação, respectivamente 6 e 18 meses. Segundo os

pesquisadores, este fato foi causado não somente pelas propriedades químicas dos

biomateriais, mas também pelas propriedades físicas dos fragmentos, como tamanho e

formato.

A esterilizabilidade deve ser considerada antes do desenvolvimento de novos

dispositivos de biomateriais.56 Os métodos convencionais, como a esterilização por

aquecimento a seco ou úmido, freqüentemente iniciam a degradação e hidrólise dos

dispositivos; enquanto que com o óxido de etileno ocorreram problemas com a toxicidade de

resíduos. Desta forma, a esterilização por irradiação tem se tornado usual. Porém a radiação

16

causa alterações nas estruturas moleculares dos polímeros, as quais aparecem como alterações

nas propriedades físicas e químicas.63

Figura 2.7 Micrografias da degradação do copolímero contendo 50% de dilactídeo (85%

L-dilactídeo e 15% D-dilactídeo) e 50% de εεεε-caprolactona, in vivo, após 3 meses (A)

e 4 meses (C). ϕϕϕϕ representa o biomaterial e FB representa fragmentos do

biomaterial.64

170 µµµµm

170 µµµµm

17 µµµµm

17 µµµµm

17

A maioria dos tecidos vivos estruturais, como ossos, ligamentos, tecidos de ligação,

são compósitos macromoleculares. Por isso os compósitos poliméricos sintéticos são atrativos

materiais para o desenvolvimento de novos e apropriados biomateriais para reposição, suporte

e crescimento ou fixação de tecidos vivos.

2.6 Degradação dos poliésteres poli(l,l-dilactídeo),poli(εεεε-caprolactona) e copolímeros

A condição mais importante para a biodegradação dos sistemas poliméricos é a

presença de ligações hidrolisáveis e/ou oxidáveis ao longo da cadeia principal.65

Alguns poliésteres são degradáveis em processos hidrolíticos e/ou enzimáticos a

hidroxiácidos não tóxicos. 1 As taxas de hidrólise e biodegradação são dependentes da

composição e comprimento de seqüência. Uma complexa combinação desses fatores

estruturais determina a morfologia dos compostos poliméricos, com cristalinidade e

orientação geralmente retardando a taxa de degradação.65 Marten et al. 66 demonstraram que

o efeito dominante controlador da biodegradabilidade de poliésteres alifáticos é a mobilidade

das cadeias do polímero, que está correlacionada com a diferença de temperatura de fusão da

fração cristalina do poliéster e a temperatura na qual a degradação ocorre.

Os tipos de microorganismos que degradam o poli(l,l-dilactídeo) (PLL) é limitada no

ambiente natural, quando comparado com os microorganismos capazes de degradar outros

poliésteres como o poli(ε-caprolactona) (PCL) e o poli(β-hidroxibutirato) (PHB). Dos

microorganismos capazes de degradar o PLL foram isolados quatro acnomicetes e quatro

bactérias, um dos acnomicetes foi identificado como sendo o Amicolatopsis sp (classe 41). 11

O PLL pode também sofrer degradação enzimática com Proteinase-K, Bromelain e Pronase.

18

67 Entre essas enzimas a Proteinase-K é mais efetiva e, por isso, é freqüentemente utilizada

nos estudos de degradabilidade do PLL e copolímeros.67, 68

Segundo Karjomaa et al. 69, os oligômeros de poli(l-ácido láctico) solúveis em água,

com massas molares entre 220 e 550 g.mol-1, biodegradaram numa mistura microbiológica

preparada do húmus, a 25 oC e 58 oC, pH 7,5. Enquanto que, os oligômeros cristalinos e

hidrofóbicos, com massas molares entre 550 e 2880 g.mol-1, biodegradaram somente a 58 oC.

As massas molares médias dos oligômeros decresceram durante a degradação biótica e

abiótica, sendo que esse decréscimo de massa molar foi ligeiramente maior na degradação

biótica.

Hakkarainem et al. 70 também observou que a presença de microorganismos acelera a

taxa de degradação do poli (l,l-dilactídeo), e que o efeito sinergético de uma mistura de várias

culturas de microorganismos aumenta a taxa de degradação, comparado à degradação em

culturas puras.

Para Lunt 38 a degradação do poli(ácido láctico) é primeiramente hidrolítica e

dependente da temperatura e umidade. Quando a massa molar média do poliéster atinge

aproximadamente 10.000 g/mol os microorganismos do solo começam a digerir os

oligômeros de ácido láctico, produzindo dióxido de carbono e água. Mas os microorganismos

não são eficientes na assimilação do lactídeo cíclico70.

Kasuya et al. 12 estudaram a biodegradabilidade de vários poliésteres alifáticos, dentre

eles o poli(ε-caprolactona), em água natural. Neste estudo foram utilizadas quatro diferentes

amostras de água natural, sendo duas marinhas, da Baía de Tókio e do oceano Pacífico

19

(Ibaragi, Japão), e duas de água doce, do rio Arakawa (Saitama, Japão) e do lago

Kasumigaura (Ibaragi, Japão). A biodegradabilidade foi avaliada pela alteração da Demanda

Bioquímica de Oxigênio (BDO) no decorrer do tempo de exposição, e por perda de massa.

As amostras dos poliésteres foram imersas em 200 mL de água natural acrescido de 0,2 mL de

uma solução de sais minerais, a 25 oC, por 28 dias. O grau de biodegradação BDO dos filmes

de PCL aumentou com o tempo, até cerca de 80 %, com 28 dias de exposição nas amostras de

água doce e na água da Baía de Tókio; e a biodegradabilidade por perda de massa nessas

águas foi de 100%. Nas águas do oceano Pacífico a biodegradação BDO foi cerca de 60 % e

a perda de massa foi de 67 % em 28 dias. Com isso, os autores concluem que os

microorganismos capazes de degradar o PCL estão largamente distribuídos em águas doces e

águas marinhas.

Alguns tipos de fungos possuem diferentes efeitos na degradação de polímeros,

entretanto, existe pouca informação sobre quais tipos de fungos podem acelerar

significativamente a degradação de poliésteres alifáticos. Cai et al. 71 estudaram a influência

de dez tipos de fungos na degradação in vitro do PLL e PCL, avaliados pela variação da

viscosidade inerente desses polímeros, antes e após a degradação por 30 dias, na temperatura

de 26 ± 1 oC. O Fusarium L023 foi o mais efetivo na degradação do PLL, dentre os fungos

avaliados (Fusarium L023, Geastrum Triples 2167, Polyporous, Fusarium 2138, Stereum

2039 Fusarium L017, Fusarium L037, Fusarium L025, Fusarium L021, Frameters hirsuta

2108). Os fungos não apresentaram o mesmo efeito na degradação do PCL. O Fusarium 2138

mostrou maior atividade na degradação do PCL.

Lostocco et al. 65 estudaram a degradação hidrolítica e a biodegradação de

copoliésteres em bloco de poli(ε-caprolactona) ( M w = 43000 g/mol) e l,l-dilactídeo

(PLL/PCL) por fungos Fusarium solani f. sp. pisi das classes 77-2-3 e 77-102 e Fusarium

20

moniliforme, cujas culturas foram mantidas em dextrose de batata ou em suco de 8 vegetais -

V8 juice agar- (suco V8, CaCO3 e agar). O copoliéster em bloco de poli(ε-caprolactona)

( M w = 43000 g/mol) e l,l-dilactídeo, contendo 65% em peso de PCL, apresentou perda de

massa de 13%, após 35 dias de exposição hidrolítica, em solução de 0,1 N NaOH, 37oC. Os

autores observaram que a degradação hidrolítica do copoliéster em bloco PLL/PCL foi

controlada pela cristalinidade inicial do CL e a composição total, após 5 semanas; e a fase

PLL é mais susceptível à cisão da cadeia de forma aleatória. Com relação à biodegradação, o

Fusarium solani (77-2-3) e o Fusarium moniliforme degradaram os copoliésteres com grandes

comprimentos de seqüência de CL (43000), enquanto que com o Fusarium solani (77-102)

não ocorreu degradação. A degradação foi atribuída à atividade cutinase, presente no

Fusarium solani (77-2-3). Entretanto, o Fusarium solani (77-2-3) e o Fusarium moniliforme

não foram capazes de degradar o copoliéster de menor comprimento de seqüência de CL

(2000). Os sistemas com tamanhos limitados de domínios de PCL parecem inibir a atividade

de degradação do Fusarium.

Alguns pesquisadores observaram que a hidrólise do copolímero em bloco de

ε-caprolactona e d,l,dilactídeo, a 50 oC durante 70 dias, é mais rápida do que a do PCL. O

aumento da lactidila acelera a hidrólise. 14, 72 Enquanto que, a perda de massa do copolímero

estatístico de ε-caprolactona e l,l,dilactídeo (CL/L=8/92), em solução tampão de fosfato a

37oC, foi mais rápida quando comparada ao PLL, apesar de nenhuma alteração da resistência

a tração ter sido observada antes e após a hidrólise. 73

Durante o metabolismo in vivo, o poli-dilactídeo é degradado por hidrólise em ácido

láctico, 74, 75 o qual sob condições aeróbicas é metabolizado em água e dióxido de carbono e,

finalmente excretado pelo organismo.76

21

Os poli(lactídeo) industriais são encontrados em duas formas: o poli(l,l-dilactídeo)

(PLL) semicristalino e o poli(d,l-dilactídeo) (PDL) amorfo. Recentemente, alguns estudos têm

demonstrado que materiais desenvolvidos a partir de polímeros biodegradáveis semicristalino,

tais como poli(l,l-dilactídeo) e poli(ε-caprolactona), são vagarosamente absorvidos e podem

levar muitos anos para serem completamente absorvidos pelos tecidos, e por isso podem

conferir potencial de carcinogenicidade em longo prazo, devido à exposição do entorno do

tecido a uma combinação de efeitos químicos dos produtos primários de hidrólise, de efeitos

mecânicos e da reação de imunização devido aos fragmentos poliméricos sólidos. 64, 77, 78 Em

contrapartida o poli(l,d-dilactídeo) (PDL) amorfo é prontamente degradado em curto tempo e

seus produtos desaparecem em duas semanas.78 Porém, algumas complicações, como

inchamento e inflamação no tecido, podem ser prevenidos pela incorporação de um anti-

inflamatório como o salicilato nas cadeias poli(l-dilactídeo). É possível polimerizar o

l-dilactídeo com o di e tri-salicídeo e usar o ácido salicílico como iniciador da polimerização

do l-dilactídeo ou da copolimerização do l-dilactídeo e ε-caprolactona. 79

Den Dunnen et al.80 investigaram a degradação em longo prazo de implantes

subcutâneos em ratos, de um copolímero contendo 50% de dilactídeo (85% L-dilactídeo e

15% D-dilactídeo) e 50% de ε-caprolactona (PLL85CL50), e as decorrentes reações estranhas

ao corpo. Não foram observados fragmentos de biomaterial remanescentes após 12 meses de

implantação do biomaterial. Os pesquisadores observaram que a degradação do PLL85CL50 é

caracterizada pelo inchamento do polímero em degradação até 3 meses; após esse período

ocorreu um decréscimo de volume desse polímero. O inchaço é causado pela absorção de

água pelo polímero em degradação, se tornando opaco. O polímero se torna novamente

transparente depois de seco. In vitro, após 60 dias, foi observada a perda de 7% da massa

inicial seca. Isto significa que numa primeira fase de degradação (3 meses), a degradação é

22

relativamente lenta, embora o volume do biomaterial aumente para um máximo depois do

tempo de implantação de 3 meses. Após esse período o biomaterial permanece inchado e

opaco (ainda contém água), mas o volume decresce rapidamente. Numa segunda fase

(6 meses) a degradação é relativamente rápida e caracterizada por fagocitose e/ou reabsorção

do copolímero degradado pelas cápsulas fibrosas (formadas ao redor do implante). A massa

molar ( M w) permanece igual à massa inicial, 1.106 g/mol, até o período de 3 meses de

implantação. Após esse período a degradação aumenta (segunda fase) e, após 4 meses de

implantação a M w decresce para 8000 g/mol. Esse rápido decréscimo na M w corresponde

ao rápido decréscimo de volume após 3 meses de implantação. Em todo o período de

investigação (12 meses) não foram observados fragmentos do biomaterial. O procedimento de

degradação do copolímero PLL85CL50, observado por den Dunnen et al. 80 e descrito acima,

está representado na Figura 2.8. Nesse estudo foi observado que a maior parte do biomaterial

degradou após 6 meses de implantação; menos de 5% do volume do biomaterial implantado

não degradou após esse período. Não foi observada cristalização dos copolímeros amorfos

durante a degradação. Após 8 meses foram observados os primeiros monômeros e dímeros do

processo de degradação.

As reações ao corpo estranho devido ao biomaterial (PLL85CL50) foram relativamente

brandas. A degradação não depende somente do tipo de polímero ou da massa molar inicial

( M w), mas também da quantidade e forma (superfície efetiva) do biomaterial. 80

23

Vo

lum

e ( µµ µµ

L)

�

Mas

sa m

ola

r (g

/mo

l) �

Fase 1

Fase 2

Fase 3

tempo (meses)

Figura 2.8 Variação do volume (µµµµL) de um copolímero (PLA85CL50) com o tempo, e

variação da massa molar com o tempo (in vivo). 80

Ao contrário do que acontece com o material in vivo, a perda de massa e o decréscimo

da massa molar ( M w) ocorreram de modo constante durante a degradação do material in

vitro, como mostrado na Figura 2.9.

Mw

(g

/mo

l)

t (meses)

� in vivo

�� in vitro

Figura 2.9 Variação da massa molar ( M w) durante a degradação do copolímero

(PLL85CL50) na forma de barras in vivo e na forma de guias de nervos in

vitro.64

24

Jeong et al. 81 também compararam a degradação in vitro e in vivo do copoliester poli

(l,l-dilactídeo-co-ε-caprolactona), na proporção molar 50:50. As amostras tubulares e porosas

(90% de porosidade) impregnadas com células de músculo liso foram implantadas sub-

cutâneamente em ratos por 15 dias, para o monitoramento da degradação in vivo. O mesmo

copoliéster foi degradado in vitro em solução de fosfato. Todas as amostras tubulares

(scaffolds) degradaram lentamente in vivo e in vitro, mesmo em membranas finas e altamente

porosas. Porém, a degradação in vivo foi mais rápida do que a degradação in vitro, fato este

atribuído à atuação das enzimas.

Vandamme et al. 82 demonstraram que a degradação do poli(ε-caprolactona) in vivo foi

mais rápida do que a degradação in vitro, em animais ruminantes. A rápida degradação foi

atribuída à presença de ácidos e bactérias nos estômagos desses tipos de animais.

2.7 Propriedades dos poliésteres poli(l,l-dilactídeo), poli(εεεε-caprolactona) e copolímeros

Em muitos aspectos as propriedades básicas do poli-dilactídeo (PLL) encontram-se

entre as do poliestireno (PS) e as do poli(tereftalato de etileno) (PET). O PLL apresenta as

seguintes propriedades: módulo de flexão maior que o do PS; resistência a alimentos

gordurosos e produtos de lacticínios equivalente ao do PET; é excelente barreira de aroma e

sabor; pode ser facilmente lacrado por aquecimento; para filmes amorfos a claridade e o

brilho excedem o PET, OPP e OPET; a alta energia de superfície permite facilidade de

impressão. 38

Viljanmaa et al.83 observaram boas propriedades adesivas em baixa temperatura

(-18 oC) de copolímeros de poli(l,l-dilactídeo) e poli (ε-caprolactona) (PLL/PCL), na razão

25

molar 81/19, comparado ao convencional não biodegradável poli(etileno-co-vinilacetato)

(EVA). A adesão inicial com os materiais testados foi excelente e devido à baixa temperatura

vítrea (Tg), o comportamento em baixa temperatura, especialmente com materiais de

embalagem não porosos, é melhor do que com o EVA. A baixa temperatura retarda a

indesejável degradação durante o tempo de estocagem de embalagens de alimentos

congelados. Entretanto, a estabilidade pode ser aumentada por tratamento com peróxido ou

anidrido acético. 84

Hattori et al. 85 observaram que a resistência à fadiga de fios de blenda de poli(l-ácido

láctico) e poli(ε-caprolactona), usados para fixação de fraturas ósseas, foram maiores do que a

de fio de aço inoxidável. O teste de resistência à fadiga consistiu em amarrar as amostras num

dispositivo e aplicar sucessivamente uma carga de 200 g na ponta das amostras amarradas

com o fio de blenda PLL e PCL e com o fio de aço inoxidável, como mostra a Figura 2.10. O

fio de PLL também foi testado.

Figura 2.10 Ilustração esquemática do dispositivo para teste de fadiga do fio de blenda

PLL-PCL e do fio de aço inox, simulando a fixação de ossos. 85

BLENDA PLL-PCL

FIO AÇO INOX

AMOSTRA SOLUÇÃO SALINA

CARGA 200g

26

As pontas do fio de aço inox foram torcidas para a fixação da amostra no dispositivo e

o fio da blenda de PLL e PCL foi amarrado e o nó foi fundido, para evitar que o nó se

desfizesse. O fio de PLL foi somente amarrado sem a fusão do nó, devido à alta temperatura

de fusão do poli (ácido láctico). O fio de aço inox rompeu antes de 25.000 ciclos de ensaio,

enquanto que o fio da blenda de PLL e PCL não rompeu e mostrou ligeira perda do nó mesmo

depois de 50.000 ciclos. O fio de PLL desamarrou imediatamente após iniciar o teste. 85

A resistência à tração de um copolímero contendo 50% de dilactídeo (85% l,l-dilactídeo

e 15% D-dilactídeo) e 50% de ε-caprolactona foi avaliada após diferentes períodos de

degradação, após implante subcutâneo em ratos. A resistência à tração decresceu de 2,5 MPa

(tempo 0) para 0 MPa após o período de degradação de 2 meses. 80

Rich 86 observou que a adição de compostos com pequena massa molar não afeta a

cristalinidade do copolímero, exceto no copolímero P(CL95/LA5), onde a entalpia de fusão

aumentou em 9%. Alguns compostos como lidocaina adicionada ao copolímero

P(CL10/LA90) abaixa significantemente a temperatura de transição vítrea do copolímero (Tg),

atuando como um plastificante da matriz. Enquanto outros compostos, como hidrocloreto de

propanolol e teofilina, não alteram a Tg do copolímero. 86,87

Tylor et al. 88 estudaram a toxicidade dos produtos acumulados de degradação de

alguns polímeros bioabsorvíveis in vitro, como o PLL, o PCL, o poli (ácido glicólico), dentre

outros. As soluções de incubação do PLL de baixa massa molar em solução tampão não foram

tóxicas, mas foram tóxicas em água deionizada e esterilizada por quatro semanas de

exposição. Os outros materiais não produziram respostas tóxicas durante 16 (dezesseis)

semanas de exposição.

27

2.8 Aplicações dos poliésteres poli(l,l-dilactídeo), poli(εεεε-caprolactona) e copolímeros

Os materiais biodegradáveis têm vastas aplicações em embalagens, adesivos a quente,

em sistemas de liberação controlada de drogas, na regeneração e/ou substituição de tecidos

(na chamada engenharia de tecidos), na fixação óssea em fraturas e até mesmo no tratamento

de lipodistrofia facial associado ao HIV e preenchimento de rugas e cicatrizes.

Segundo Lunt 38, em breve, produtos de poli(l,l-dilactídeo), tais como filmes flexíveis

para usos em cozinha e biosacolas de lixo, revestimentos de latas e aplicações em gramado,

estarão disponíveis no mercado. Muitos outros produtos estão em desenvolvimento, incluindo

recipientes termicamente conformados, papéis recobertos e artigos moldados por injeção.

Tártaro et al. 89 investigaram o uso de placas e parafusos de poli (ácido láctico) na

fixação óssea em fraturas de mandíbulas, não sendo observado nenhuma complicação nos

pacientes.

Recentemente, em agosto de 2004, a FDA (U.S.Food and Drug Administration)

aprovou uma forma injetável de implante contendo micropartículas de poli(l-ácido láctico)

(PLL) para o tratamento da lipodistrofia facial, causada pelas drogas antiretrovirais contra o

vírus HIV. Entre as complicações da terapia retroviral, a lipodistrofia facial é a mais difícil de

corrigir. Esta distrofia tem sido a maior preocupação entre os pacientes infectados com HIV,

porque isto os tornam estigmatizados psicologicamente e socialmente. A composição final do

injetável, denominado de SculptraTM (Dermik Laboratories/Aventis), consiste de PLL,

carboximetilcelulose de sódio, manitol não pirogênico e água esterilizada. Essas injeções

gradualmente melhoram a aparência das dobras na pele e áreas afundadas pelo aumento

28

significativo na espessura da pele (até 10 mm). Este produto foi aprovado inicialmente na

Europa com o nome de New-FillR e tem sido utilizado na correção de rugas e cicatrizes. 90

Darney et al.91 investigaram o uso de cápsulas de caprolactona contendo

levonorgestrel em implantes contraceptivo subcutâneo.

A engenharia de tecidos, ou medicina regenerativa, tem sido o foco do

desenvolvimento dos biomateriais, justificado pela necessidade clínica de terapias alternativas

para o tratamento de perdas de tecidos ou falência de órgãos. Os biomateriais convencionais

têm sido muito usados como próteses e melhorado a qualidade de vida de muitos pacientes,

porém ainda não existem materiais adequados que possam substituir muitos tecidos

funcionais, como ossos, cartilagens, ou grandes segmentos de ossos, sem falar nos órgãos

complexos. 92 A engenharia de tecidos oferece a possibilidade de auxiliar na regeneração de

tecidos danificados por doenças ou traumas e, em alguns casos, cria novo tecido e substitui

órgãos deficientes ou com mau funcionamento. Isto é feito através do uso de biomateriais

degradáveis que induz o crescimento de tecidos e células no entorno destes, ou servem como

suportes temporários de células transplantadas. 93, 94, 95, 96, 97 Existem muitos materiais

biocompatíveis disponíveis, como metais, cerâmicos e polímeros, mas no critério de

biodegradabilidade e não fragilidade (especialmente para tecidos que exigem propriedades

mecânicas), o uso de todos os metais e a maioria dos cerâmicos são excluídos como materiais

suportes, e os polímeros biodegradáveis têm a preferência na maioria das aplicações com

engenharia de tecidos.93, 98 Além das propriedades químicas do material, as propriedades

físicas como área superficial para a ligação das células são essenciais. Quanto maior o

tamanho dos poros no biomaterial maior a taxa de crescimento celular. Isto se deve à

facilidade de difusão dos nutrientes dos fluídos orgânicos locais. 99 No desenvolvimento e na

29

seleção desses biomateriais, o tempo de degradação é fundamental para o sucesso do

implante.

Den Dunnen et al. 80 investigaram o uso de copolímero de L-dilactídeo, D-dilactídeo e

ε-caprolactona (50% de dilactídeo e 50% de ε-caprolactona - 85% L-dilactídeo e 15%

d-dilactídeo) como biomaterial para reconstituição de nervos periféricos. A reconstrução de

nervos periféricos pode ser conseguida com o uso de um guia para a regeneração de nervos.

Os biomateriais utilizados para guia de nervos, além de biocompatíveis, devem ser flexíveis,

semi-permeáveis, e de fácil aplicação em microcirurgia. Um guia de nervos deve também ser

transparente, para permitir a observação precisa do local do nervo em regeneração, por meio

de telescopia. A semi-permeabilidade das paredes do guia de nervos tem efeito positivo na

regeneração do nervo. Após cumprir as suas funções, os guias de nervo devem degradar. O

copolímero [50/50 (85/15 L/D)LA/ε-CL] degradou completamente em 1 ano sem a formação

de fração cristalina de baixa degradação. O copolímero [50/50 (85/15 L/D)LA/ε-CL]

entumece durante a degradação, aumentando de volume, especialmente durante os primeiros

3 meses. Isto pode ter uma influência negativa na regeneração do nervo, fazendo com que o

copolímero [50/50 (85/15 L/D)LA/ε-CL] possa ser usado somente em situações clínicas para

regeneração de pequenas fissuras (alguns mm) em nervos pequenos, como, por exemplo

nervos digitais.

Kellomaki et al. 100 estudaram o uso de membranas de compósitos bioabsorvíveis do

copolímero de ε-caprolactona e l-ácido láctico (50/50) e malhas de poli (96% l-, 4%

d-dilactídeo), com esferas cerâmicas bioativas (osteocondutividade), como materiais

adequados para guias de regeneração de ossos em áreas com defeitos de cavidades, como

fendas no palato.

30

Hattori et al. 85 desenvolveram uma nova técnica para fixação de ossos, utilizando fios

de blenda de poli (l-ácido láctico) e poli (ε-caprolactona) com as pontas fixadas por

fusão do nó.

Outro tipo de aplicação do copolímero poli(l-dilactídeo-co-ε-caprolactona) foi

observada quando o copolímero, na razão molar de 50/50, foi utilizado para aumentar a

compatibilidade de blendas de poli(l-dilactídeo) (PLL) e poli(-ε-caprolactona) (PCL),

aumentando assim a compatibilidade entre esses dois polímeros semi-cristalinos. A adição do

copolímero poli(l-dilactídeo-co-ε-caprolactona) suprimiu a cristalização do PLL na sua

temperatura de cristalização (Tc) e induziu a cristalização concorrente entre o PLL e o PCL.101

Lemmouchi et al. 102 investigaram o uso de copolímeros de ε-caprolactona e

d,l-dilactídeo nas proporções molares CL/DLLL 80/20, 85/15 e 90/10, em liberação

controlada de medicamentos para tripanosomíase, uma doença que acomete freqüentemente

animais domésticos africanos. Em prévios experimentos in vivo (coelhos e gado), usando

bastões de copolímero com a droga, foi observada reação inflamatória no local do implante

devido à rápida liberação da droga na primeira semana após a implantação. Para evitar essa

explosão inicial de liberação da droga os bastões com a droga foram recobertos com

copolímero e as reações do tecido foram significantemente reduzidas após a implantação.

Foram investigados os efeitos da composição do copolímero, massa molar, polímero de

recobrimento dos bastões dos copolímeros e da espessura do recobrimento dos bastões na

liberação das drogas: brometo de etídio (EtBr) e cloreto de isometamídio (IMM). A liberação

do IMM in vitro dos copolímeros biodegradáveis poli(ε-caprolactona-co-d,l-dilactídeo) é

rápida e não é muito dependente da composição do copolímero. A pressão osmótica induzida

pelo IMM é a influência predominante para a liberação da droga; mais de 50% do IMM é

31

liberado em 10 dias. A taxa de liberação do IMM depende da espessura de recobrimento dos

bastões, da concentração da solução tampão utilizada e da força iônica dessa solução. Em

todas as situações a liberação do IMM foi mais rápida do que a liberação do EtBr. No caso do

EtBr a taxa e duração de liberação da droga podem ser ajustadas pela composição do

copolímero, do polímero de recobrimento, a massa molar do copolímero, a espessura de

recobrimento e a geometria. A liberação do EtBr é mais rápida em copolímero de menor

massa molar: a permeabilidade da droga é maior e a degradação da matriz polimérica é mais

rápida, resultando em rápida liberação da droga. A liberação do EtBr é governada por difusão,

nos primeiros estágios, e por perda de massa da matriz nos últimos estágios do processo de

liberação.

Pignatello et al. 103 investigaram o uso de nanosuspensão de um polímero

biodegradável em liberação controlada de medicamento oftálmico e observaram muitas

vantagens. Os autores utilizaram um polímero comercial, a base de metacrilato de metila,

(Eudragit RS 100R) para a liberação controlada do medicamento oftálmico ibuprofen (IBU). A

nanosuspensão contendo 0,1% de IBU mostrou boa tolerabilidade ocular e alta capacidade de

inibir a miose induzida por trauma cirúrgico. Comparado com a solução aquosa de sal IBU

lisine, no sistema de nanopartícula ocorre a gradual e prolongada liberação de droga,

associado ao aumento da retenção na superfície corneal, resultando em alto nível de droga no

humor aquoso. Não foi observada nenhuma irritação no tecido ocular (em coelho). O grande

interesse na aplicação oftálmica de poliméricos está na impregnação positiva na superfície,

que ajuda na adesão corneal e apresenta boa estabilidade no armazenamento em baixas

temperaturas (24 meses em 4oC, para a nanosuspensão de IBU com Eudragit RS 100R).

32

3 MATERIAIS, EQUIPAMENTOS E MÉTODOS

A seguir são descritos os materiais e equipamentos empregados, o procedimento

experimental das reações de polimerização e os métodos para a caracterização dos

homopolímeros e copolímeros sintetizados.

3.1 Materiais

Os materiais utilizados no presente trabalho não sofreram nenhum tipo de tratamento

ou purificação prévia. Os reagentes e solventes utilizados eram de grau puramente analítico

(PA). A parte experimental desta tese foi realizada com a utilização dos seguintes reagentes e

solventes:

- Acetato de etila; grau analítico; Procedência: Synth

- Acetona (propanona); grau analítico; Procedência: Synth

- ε-caprolactona (oxi-1oxo-hexametileno); Procedência: Aldrich; grau de pureza 99%;

densidade = 1,030 g/cm3.

- Clorofórmio (triclorometano); grau analítico; Procedência: Synth

- Hexano; grau analítico; Procedência: Synth

- l,l-Dilactídeo (3,6 dimetil-1,4 dioxano- 2,5 diona); Procedência: Aldrich; ponto de

fusão 116-119 °C; grau de pureza 98%, densidade = 1,251 g/cm3.

- Metanol; grau analítico; Procedência: Synth

- Octanoato de estanho (2-etil-hexanoato de estanho) (SnOct2) - Procedência: Aldrich

- Tolueno; grau analítico; Procedência: Synth

33

3.2 Equipamentos

Além dos equipamentos comuns usados nos laboratórios de pesquisa, foram utilizados

os seguintes equipamentos:

- Câmara “glove-box” (uma câmara de acrílico com luvas de borracha totalmente

vedada à entrada de ar externo, com entrada para gases inertes), projetada e fabricada

para a execução deste trabalho.

- Calorímetro exploratório diferencial - DSC 50 da Shimadzu, pertencente ao Instituto

de Pesquisas Energéticas e Nucleares – IPEN – CNEN/SP.

- Cromatógrafo Líquido Agilient 1100, pertencente ao Instituto de Física da USP de São

Carlos.

- Difratômetro de Raios X ISO-DEBYEFLEX 1001 da Seifert & Co (40 kV, 30 mA),

pertencente ao Departamento de Engenharia de Materiais da Faculdade de Engenharia

Química de Lorena – FAENQUIL.

- Difratômetro de Raios X da SIEMENS D 5000 (20 kV, 5 mA), pertencente ao

Instituto de Geociências da Universidade de São Paulo.

- Analisador térmico dinâmico-mecânica - DMTA-VI da Rheometrics Scientific

- Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear Bruker de 200 MHz, pertencente à

Central Analítica do Instituto de Química da Universidade de São Paulo.

- Viscosímetro Capilar do Tipo Ubbelohde – FGG –PB-0080-Tam OC – no 108

34

3.3 Métodos e Procedimentos

3.3.1 Procedimentos experimentais para a síntese dos homopolímeros e copolímeros de

εεεε-caprolactona (CL) e l,l-dilactídeo (LL)

A síntese dos homopolímeros poli(ε-caprolactona) (PCL) e poli(l-l, dilactídeo) (PLL)

e dos copolímeros de CL e LL (Co05 ao Co90) foi preparada (adição dos reagentes nos tubos

de ensaio) dentro da câmara “glove-box”, em atmosfera de nitrogênio, com a finalidade de

evitar a presença de umidade e/ou oxigênio no meio reativo. Estas duas substâncias reagem,

preferencialmente, com o iniciador octanoato de estanho (SnOct2). Os tubos de ensaio

contendo os reagentes foram homogeneizados por agitação manual, vedados com “parafilm”,

retirados da câmara “glove box” e aquecidos em banho de óleo de silicone à temperatura e

tempo otimizados para as sínteses.

Inicialmente foram realizados ensaios para a determinação das condições de reação de

polimerização por ciclo-adição da ε-caprolactona (CL) e do l,l-dilactídeo (LL) que

resultassem em melhores rendimentos e maiores massas molares dos produtos, variando

concomitantemente a concentração do iniciador octanoato de estanho (SnOct2) e a

temperatura de reação. Foram realizadas reações de polimerização da ε-caprolactona e do

l,l-dilactídeo com as seguintes proporções mássicas do iniciador SnOct2 sobre a massa dos

monômeros: 1,30%, 1%, 0,70 %, 0,50 % e 0,30 %; e nas seguintes temperaturas: 25oC, 60oC

e 120oC.

Após a realização dos ensaios preliminares de otimização de temperatura e variação da

concentração mássica do iniciador SnOct2, o tempo de reação, para as condições ótimas

35

encontradas, foi variado em 1h; 1,5h; 2h; 2,5h e 3h para cada um dos homopolímeros

sintetizados.

Os homopolímeros e os copolímeros estudados neste trabalho foram sintetizados após

a definição das melhores condições de reação de polimerização da ε-caprolactona (CL) e do

l,l-dilactídeo (LL).

3.3.1.1 Polimerização da εεεε-caprolactona (CL)

A polimerização da ε-caprolactona foi realizada a partir da variação das temperaturas

de síntese (25oC, 60oC e 120oC), em banhos de óleo de silicone termostatizados, e da

variação das concentrações mássicas do iniciador SnOct2 (1,30 %, 1 %, 0,70 %, 0,50 % e

0,30 % sobre a massa do CL), a fim de ser verificada a melhor condição de síntese. Em tubos

de ensaio foram colocadas conhecidas massas do monômero ε-caprolactona e as massas

equivalentes do iniciador SnOct2.

Para a primeira condição de temperatura, 25oC (temperatura ambiente), os tubos com

os reagentes foram deixados dentro da câmara “glove-box” durante 72 horas. A ocorrência ou

não de polimerização das amostras, após 72 horas, foi constatada por teste de precipitação de

gotículas da mistura reagente em hexano a – 5 oC.

Na segunda condição de temperatura, os tubos com os reagentes permaneceram a 60oC

por 21 horas. Ao término desse período, as amostras foram submetidas ao teste de

precipitação em hexano a – 5 oC.

Na terceira condição de temperatura, 120oC ± 2oC, as amostras permaneceram no

banho de óleo de silicone por 2 horas e 45 minutos. Após este período foi constatado que as

36

amostras tornaram-se extremamente viscosas, denotando a ocorrência de polimerização. Os

homopolímeros sintetizados dentro dos tubos foram resfriados em água corrente, à

temperatura ambiente, solidificando-se dentro dos tubos.

Os homopolímeros poli(ε-caprolactona) (PCL) foram purificados pela dissolução em

tolueno e posterior precipitação em hexano a –5o C, gotejando-se a solução polimérica no

meio precipitante. Em seqüência os homopolímeros foram filtrados e submetidos à exaustão

em capela por aproximadamente 14 horas, para a evaporação do hexano contido no

precipitado. O arraste do hexano residual foi obtido a vácuo, num dessecador acoplado a uma

bomba de vácuo, durante 2 horas, em temperatura ambiente. Completando esse procedimento,

os produtos (PCL) foram secados em estufa a vácuo a 40oC por 2 horas, resfriados em

dessecadores e pesados. Os rendimentos das reações foram calculados e as massas molares

foram determinadas por viscosimetria capilar.

3.3.1.2 Polimerização do l,l-dilactídeo (LL)

A polimerização do l,l-dilactídeo com as concentrações mássicas de 1,30 %, 1 %,

0,70 %, 0,50 % e 0,30 % do iniciador SnOct2 foi realizada através do mesmo procedimento

adotado para a polimerização da ε-caprolactona com concentrações mássicas iguais do

iniciador SnOct2, em banho de óleo de silicone à temperatura média de 120oC, durante 2 horas

e 45 minutos. Porém, a purificação do PLL foi realizada pela dissolução do produto em

clorofórmio e posterior precipitação em metanol a –5 oC.

A precipitação do PLL em metanol mostrou-se mais eficiente do que a precipitação

em hexano, meio precipitante utilizado nos ensaios preliminares. No metanol a –5 oC os

37

precipitados dos polímeros sintetizados não turvaram a solução precipitante, mostrando-se

mais insolúvel nesse meio, facilitando assim a separação do precipitado do filtrado.

3.3.1.3 Síntese dos copolímeros poli(l,l-dilactídeo-co-εεεε-caprolactona)

O procedimento para a síntese dos copolímeros foi semelhante ao utilizado para as

sínteses dos homopolímeros PLL e PCL, descritos anteriormente, utilizando-se as melhores

condições de reação observadas: 0,70 % de iniciador SnOct2, temperatura média de 120oC e

3 horas de reação.

Os copolímeros poli(l,l-dilactídeo-co-ε-caprolactona) foram sintetizados com

composições variando de 5 a 90 % em massa de LL na alimentação. A denominação dos

copolímeros tomou como base a porcentagem de l,l-dilactídeo para a composição dos

copolímeros na alimentação. Por exemplo, o copolímero contendo na sua composição,

durante a alimentação, 5% do monômero l,l-dilactídeo e 95% do monômero ε-caprolactona é

denominado de Co05; o copolímero contendo na sua composição, na alimentação, 10% do

monômero l,l-dilactídeo e 90% do monômero ε-caprolactona é denominado de Co10. Assim,

os copolímeros sintetizados foram denominados de: Co05, Co10, Co15, Co20, Co25, Co30,

Co35, Co40, Co50, Co60, Co70, Co80 e Co90. Os copolímeros Co05, Co15, Co25 e Co35

foram sintetizados posteriormente aos demais copolímeros com a finalidade de obtenção de

composições próximas a 50% CL e 50% LL, e composições intermediárias às obtidas

anteriormente no copolímero.

38

3.3.1.4 Cálculo dos rendimentos das reações de polimerização

Os homopolímeros e copolímeros obtidos foram pesados após secagem para a

determinação das massas reais dos produtos das reações de polimerização. As massas obtidas

foram comparadas com as massas que, teoricamente, seriam obtidas para um rendimento de

100% (massa total dos reagentes). Assim, o rendimento das reações foi calculado através da

expressão abaixo:

Rendimento(%) = (massa do produto obtido (g) / massa total dos reagentes (g)) x 100

3.3.2 Métodos para a caracterização dos homopolímeros e copolímeros sintetizados

As massas molares e as viscosidades intrínsecas dos homopolímeros e copolímeros

sintetizados foram investigadas por viscosimetria capilar e cromatografia de permeação em

gel (GPC). O grau de cristalinidade dos homopolímeros e copolímeros foi determinado por

difração de raios X em altos ângulos (5o a 70o). As composições mássicas reais dos

copolímeros foram determinadas por ressonância magnética nuclear de Carbono 13 (RMN de

13C). As propriedades térmicas e mecânicas dos homopolímeros e copolímeros foram

avaliadas por análise térmica dinâmico-mecânica (DMTA) e calorimetria exploratória

diferencial (DSC).

3.3.2.1 Determinação da massa molar pelo método de viscosimetria capilar

Nos ensaios preliminares, o método de viscosimetria capilar foi utilizado para a

determinação das massas molares dos homopolímeros sintetizados, PCL e PLL.

39

A viscosidade intrínseca [η] de uma solução polimérica está relacionada com a massa

viscosimétrica média, através da equação de Mark-Houwink, aplicada a um polímero não

fracionado, segundo a equação:

[ηηηη] = K (M) a

onde K e a são constantes que dependem do polímero, do solvente e da temperatura do ensaio

de viscosimetria.104 Estas constantes são tabeladas em manuais técnicos.105

O ensaio de viscosimetria capilar do PCL foi realizado a 25o C, utilizando-se o acetato

de etila como solvente. As constantes K e a para o PCL nesse tipo de solvente e temperatura

são: 105

K x 103 = 180 (mL/g) e a = 0,52

O ensaio de viscosimetria capilar do PLL foi realizado na temperatura de 30o C,

utilizando-se o clorofórmio como solvente. As constantes K e a para o PLL nesse tipo de

solvente e temperatura são: 105

K x 103 = 54,5 (mL/g) e a = 0,73

A viscosidade intrínseca [η] é obtida pela extrapolação das viscosidades inerente

(ηiner) e específica reduzida (ηesp red) de soluções diluídas para a concentração zero 106, 107, 108.

A partir da viscosidade intrínseca de um polímero, a massa molar pode ser calculada

aplicando-se a equação de Mark-Houwink.

40

Os valores de viscosidade específica reduzida (ηesp red ) e viscosidade inerente (ηine)

são plotados num gráfico em função da concentração do polímero no solvente (c).

Extrapolando-se a reta para uma concentração tendendo a zero, obtém-se nesse ponto o valor

da viscosidade intrínseca [η].

Viscosidade intrínseca: [ ]

00

)lim()lim(

→→

==

cc

redespiner ηηη

Os valores de viscosidade relativa, viscosidade específica, viscosidade específica

reduzida e viscosidade inerente são obtidos pelas seguintes equações:

Viscosidade relativa: )dim( ensionalat

t

o

rel =η

t = tempo de escoamento da solução

to = tempo de escoamento do solvente puro

Viscosidade específica: )(1o

o

relespt

tt −=−= ηη

Viscosidade específica reduzida: c

esp

redesp

ηη =

c = concentração da solução

Viscosidade inerente: c

rel

iner

)ln(ηη =

41

As amostras a serem ensaiadas, no viscosímetro tipo Ubbelohde 108, foram

preparadas a partir de 10 mL de solução a 1% em massa de PCL em acetato de etila e 10 mL

de solução a 1% em massa de PLL em clorofórmio. O banho termostático foi ajustado para

25°C para os ensaios com o PCL e 30oC para os ensaios com o PLL.

O ensaio iniciou com o carregamento do bulbo D com 10 mL do solvente puro

(acetato de etila para os ensaios do PCL e clorofórmio para os ensaios do PLL) pelo tubo A

do viscosímetro, Figura 3.1. Após o período de 5 minutos, para a estabilização da

temperatura, o solvente foi sugado por intermédio de uma seringa para dentro do bulbo do

viscosímetro com as marcações x e y. O tempo que o solvente levou para escoar no bulbo, da

marcação x para y (Figura 3.1) foi cronometrado (to). O procedimento para a cronometragem

do tempo de escoamento do solvente no bulbo foi realizado no mínimo três vezes, até que a

diferença entre uma medida e outra não ultrapassasse um (1) segundo. Os tempos de

escoamento dos solventes (to) no bulbo foram: 174 segundos para o acetato de etila e

122,50 segundos para o clorofórmio, nas respectivas temperaturas de ensaio.

O procedimento descrito anteriormente para os solventes puros foi seguido para a

determinação dos tempos de escoamento (t) das soluções poliméricas em diversas

concentrações no bulbo do viscosímetro.

42

Figura 3.1 Esquema do viscosímetro capilar tipo Ubbelohde 108 104

As viscosidades: relativa, específica, específica reduzida e inerente de cada solução

polimérica foram calculadas a partir das concentrações (g/mL) das soluções poliméricas e os

tempos médios de escoamento das soluções dos homopolímeros. Os valores das viscosidades

específicas reduzidas, viscosidades inerentes e das concentrações das soluções poliméricas

foram representados nos gráficos redespη e ciner ×η , exemplificado na Figura 3.2.

A – entrada da amostra

B – encaixe da sucção (seringa)

C – respiro

D – reservatório da amostra

x - início da cronometragem

y – fim da cronometragem

43

0,000 0,001 0,002 0,003 0,004 0,005 0,006 0,007 0,008

66

68

70

72

74

76

78

80

82

84

86

ηiner

Y = 75,16733 + 1265,65071 * X ------------------------------------------------------------ R SD N P ------------------------------------------------------------ 0,96106 1,05229 6 0,00225 ------------------------------------------------------------ ηesp red

Y = 74,95189 -1290,96706 * X ------------------------------------------------------------ R SD N P ------------------------------------------------------------ -0,97812 0,79394 6 7,12922E-4 ------------------------------------------------------------

ηη ηη

iner

ηη ηη

esp

red

Concentração do polímero (g/ml)

ηηηηiner

ηηηηesp red

Figura 3.2 Viscosidade inerente e Viscosidade específica reduzida em função da

concentração da solução de PCL em acetato de etila, para o PCL sintetizado com

0,70%m de SnOct2.

As viscosidades intrínsecas foram obtidas pelas extrapolações das viscosidades

inerente e específica reduzida das soluções poliméricas para a concentração zero (interseção

das duas retas), e as massas molares de cada amostra foram determinadas usando equação de

Mark-Houwink.

Para a amostra PCL com 0,70%m de SnOct2 a [η] é igual a 75,0596 mL/g (obtida no

gráfico da Figura 3.2, interseção das duas retas), portanto, a massa molar calculada por

viscosimetria capilar será:

M =( [η] / K ) 1/a

M = (75,0596/ 180. 10-3) 1/0,52 = 109.325 g/mol

44

3.3.2.2 Cromatografia de permeação em gel (GPC)

A Cromatografia de Permeação em Gel (GPC), também chamada de Cromatografia de

Exclusão por Tamanho (SEC), é uma técnica de fracionamento das cadeias poliméricas de um

polímero, com relação ao volume hidrodinâmico que cada uma delas ocupa em solução.

O princípio de fracionamento da GPC envolve a separação do polímero a ser analisado em um

número muito grande de frações com diferentes massas molares. Essa separação ocorre

quando uma solução do polímero é bombeada de uma coluna recheada com um gel poroso.

Este gel, normalmente esferas de poliestireno tendo o divinil-benzeno como ligações

cruzadas, possui uma porosidade de dimensões conhecidas, permitindo às cadeias poliméricas

entrarem nos poros, excluindo as cadeias maiores que então contornam as partículas. Ao

penetrarem nestes poros, as cadeias menores percorrem um caminho maior que as cadeias

maiores atrasando-se em relação a estas. Ao final da coluna de separação, cadeias de massa

molecular maior serão eluídas primeiro, sendo seguidas pelas cadeias menores.109

As massas molares dos homopolímeros e copolímeros sintetizados e sua dispersão

foram determinadas utilizando-se um cromatógrafo líquido Agilent 1100 equipado com

colunas de Plgel Mixed C + Mixed B (em série) e detector de índice de refração diferencial,

usando o THF como eluente, temperatura de 40oC, com fluxo de 1 mL/min e o volume

injetado foi de 50 µL. O poliestireno com distribuição de massa molecular uniforme foi

usado como padrão de referência para os valores das massas molares obtidos.

3.3.2.3 Ressonância magnética nuclear (RMN de 13C)

"A técnica RMN aproveita a propriedade de alguns núcleos apresentarem momentos

magnéticos não nulos. Se um núcleo é submetido a um forte campo magnético, o seu

45

momento magnético, µ, tende a se alinhar com o campo, o que é acompanhado de mudanças

energéticas. Para detectar o desdobramento de energia, deve ser aplicada uma radiação

eletromagnética de freqüência νo, ocorrendo assim uma absorção de energia que é o fenômeno

de ressonância. Fazendo uma varredura na freqüência da radiação eletromagnética, aparecerão

transições em freqüências definidas (ressonâncias).” 110

A técnica de ressonância magnética nuclear 13C-RMN foi utilizada para caracterização

qualitativa do copolímero (composição monomérica). Por meio da técnica 13C-RMN foi

possível confirmar a estrutura do copolímero e o tipo de copolímero formado. Os espectros

13C NMR foram obtidos usando um espectrômetro de ressonância magnética nuclear Bruker

AC 200 a 50MHz. O clorofórmio deuterado foi utilizado como solvente e o tetrametilsilano

(TMS) como referência de deslocamento químico.

3.3.2.4 Difração de raios X em altos ângulos (WAXS)

As análises de difratometria de raios X dos homopolímeros PLL e PCL e dos

copolímeros Co10 ao Co90 sintetizados foram realizadas no difratômetro de Raios X Iso-

Debyeflex 1001 da Seifert & Co (40 Kv, 30 mA), enquanto as dos copolímeros Co05, Co15 e

Co25 foram realizadas no difratômetro de Raios X da SIEMENS D 5000 (20 kV, 5 mA), por

questão de disponibilidade de equipamento. Foi utilizada radiação Cu Kα (1,542 Ângstrons),

filtro de Ni, ângulos de difração (2θ) variando de 5o a 70o, taxa de varredura de 1,5 o / min.

Os graus de cristalinidade dos homo e copolímeros sintetizados foram calculados do

ajuste de curvas dos picos das curvas de difração de raios X. As áreas dos picos de difração

foram integradas.

46

3.3.2.5 Análise térmica dinâmico-mecânica (DMTA)

Na análise térmica dinâmico-mecânica (DMTA), a amostra é submetida a uma

deformação mecânica senoidal de freqüência f, e os correspondentes módulos de

armazenamento (proporcional à energia estocada elasticamente - reversível) e de perda

(proporcional à energia perdida na forma de calor - irreversível) são monitorados em função

da temperatura.111 Assim, são obtidas informações importantes a respeito do comportamento

viscoelástico do material, um fator crucial para determinação de sua aplicabilidade.

Variações no material em função da temperatura, como transição vítrea, Tg, fusão

cristalina, Tm, e cristalização, Tc, bem como variações químicas (cura do material) podem ser

também monitoradas por DMTA. As temperaturas de transições vítreas e fusões cristalinas

são geralmente caracterizadas por uma redução brusca no módulo de armazenamento do

material enquanto a cristalização é caracterizada por aumento no módulo de armazenamento.

As análises térmicas dinâmico-mecânicas (DMTA) das amostras foram realizadas em

um equipamento DMTA, modelo VI da Rheometric Scientific, e os módulos de

armazenamento e de perda foram monitorados em função da temperatura.

As amostras, em formato de barras retangulares de 23 mm x 8 mm e 2 mm de

espessura, foram cortadas de corpos sólidos obtidos da prensagem dos homopolímeros e

copolímeros sintetizados ou da fusão destes em estufa. A faixa de temperatura de ensaio

variou conforme a composição do copolímero: de -100°C a +150°C para os copolímeros com

50 a 90% em massa de LL na alimentação, de –100°C a +100°C para os copolímeros com 30

a 40% em massa de LL e –100°C a +50°C para os copolímeros com 05 a 25% em massa de

LL; à taxa de aquecimento de 2 ºC/min, limite de deformação de 0,1% e freqüência de 1 Hz.

47

3.3.2.6 Calorimetria exploratória diferencial (DSC)

A técnica de Calorimetria exploratória diferencial (DSC) mede a variação de fluxo

calor entre uma amostra e o material de referência, enquanto ambos são submetidos a uma

programação controlada de temperatura. A amostra e a referência são colocadas em cápsulas

idênticas, posicionadas sobre um disco termoelétrico e aquecidas por uma única fonte de

calor. O calor é transferido para as cápsulas por meio do disco, com o fluxo de calor

diferencial entre ambas sendo controlado por meio de termopares conectados ao disco. A

variação da temperatura (∆T), em um dado momento, é proporcional à variação de entalpia, à

capacidade calorífica e à resistência térmica total ao fluxo calórico.112 Assim, variações físicas

como transições de capacidade calorífica (transição vítrea; Tg) e transições de fase (fusão

cristalina, Tm, e cristalização, Tc ) podem ser observadas.

As medidas de Calorimetria exploratória diferencial (DSC) foram realizadas no

aparelho DSC 50 da Shimadzu, calibrado com índio (Tm=156,6oC). As amostras com

aproximadamente 05 (cinco) miligramas de massa, foram seladas em cadinhos de alumínio.

As análises foram realizadas sob fluxo de nitrogênio de 50 mL/min, à razão de aquecimento

de 10°C/min. Duas faixas de temperatura foram aplicadas, conforme as composições dos

copolímeros. Para o homopolímero PCL e os copolímeros contendo de 05 a 35 % de LL na

alimentação (Co05 a Co30) foi aplicada uma faixa de temperatura entre –80°C e 100°C,

suficiente para detectar os picos de fusão; para o homopolímero PLL e os copolímeros

contendo de 40 a 90 % de LL (Co40 a Co90) foi aplicada uma faixa de temperatura de –80°C

a 250°C, devido aos picos de fusão que ocorrem em temperaturas mais elevadas.

48

3.3.2.7 Avaliação da biodegradação dos copolímeros Co10, Co20, Co40, Co50, Co60 e

Co90, segundo teste de Sturm

O teste de Sturm consiste na análise quantitativa de dióxido de carbono(CO2)

desprendido resultante da biodegradação de compostos químicos orgânicos113, como os

polímeros. Os copolímeros Co10, Co20, Co40, Co50, Co60 e Co90 foram submetidos ao teste

de Sturm de acordo com a norma IBAMA E.1.1.2-1988 114. Segundo esta norma,

biodegradação é definida como a porcentagem de CO2 desprendido, pela ação microbiológica

em um determinado tempo, em relação ao total de CO2 teoricamente esperado para a oxidação

completa da quantidade de substância ensaiada.

Uma amostra de copolímero, correspondente a 20 mg de carbono por litro, foi

adicionada como única fonte de carbono a um frasco estéril contendo solução de nutrientes

inorgânicos. Microorganismos provenientes de solo e água de lago, com concentração na

ordem de 105 UFC/mL, foram utilizados como inóculo. O fluxo de ar foi controlado e filtrado

antes da entrada nos frascos de biodegradação, através de lã de vidro e solução de NaOH

10 M, para a retirada do CO2. A degradação do copolímero foi quantificada pelo

desprendimento de CO2 resultante da atividade microbiana. O CO2 desprendido foi coletado

em solução de Ba(OH)2 a 0,0125 M, contida em 03 (três) frascos lavadores, e em seguida foi

determinado quantitativamente por titulação com HCl 0,050 N. Na mesma bateria de testes

foram conectados mais 03 (três) frascos, um contendo somente a solução nutriente (branco),

um contendo uma solução biodegradável de glicose (padrão) e outro com a solução teste de

inibição (com amostras do padrão de biodegradação e do copolímero testado). Este último,

solução para o teste de inibição, é um ensaio de controle para detecção de possíveis efeitos

tóxicos da substância-teste sobre os microorganismos do inóculo.

49

Na Figura 3.3 é apresentado um desenho esquemático da montagem dos frascos, com

as soluções para os testes de biodegradação ligados em paralelo.

Figura 3.3 Sistema para os ensaios de biodegradabilidade pela medida do dióxido de

carbono desprendido em sistema aberto 114

Nos testes preliminares os copolímeros Co10, Co50 e Co90 foram incubados por 28

dias em temperatura ambiente (25 ± 2oC). Posteriormente, os copolímeros Co10, Co20,

Co40, Co50, Co60 e Co90 foram submetidos ao teste de Sturm para efeitos de comparação

entre diferentes composições no copolímero com tempo de incubação de 17 dias, em

temperatura ambiente (25 ± 2oC).

50

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1 Condições de reação: concentração do iniciador octanoato de estanho (SnOct2),

temperatura e tempo de reação.

Seguindo os procedimentos descritos na literatura 18,19,21,22,115 foram pesquisadas as

seguintes condições de reação: (a) banho termostatizado a 60oC ± 2oC por 21 horas; (b)

temperatura ambiente (aproximadamente 25oC) dentro da “glove-box” por 72 horas e (c)

banho com óleo de silicone a120oC ± 2oC, por 2 horas e 45 minutos. Juntamente com a

temperatura foi pesquisada também a concentração de iniciador SnOct2 necessária para a

polimerização do ε-caprolactona (CL): 1,30 %, 1,00 %; 0,70 %; 0,50 % e 0,30 % sobre a

massa do monômero CL.

Somente com a terceira condição de temperatura de reação, banho com óleo de

silicone em temperatura média de 120oC por 2 horas e 45 minutos, ocorreu a polimerização

do ε-caprolactona (CL), formando o poli-ε-caprolactona (PCL) com rendimentos acima de

61%.

4.1.1 Efeito da variação da concentração do iniciador SnOct2 no rendimento das

reações de polimerização do εεεε-caprolactona e do l,l-dilactídeo

Na Tabela 4.1 são apresentados os rendimentos das reações de polimerização do

ε-caprolactona e do l,l-dilactídeo, para o tempo de reação de 2 horas e 45 minutos a 120 oC.

51

Tabela 4.1 Rendimentos dos poli-εεεε-caprolactona (PCL) e poli-l,l-dilactídeo (PLL) sintetizados

com o iniciador SnOct2 nas concentrações: 1,30%; 1,00%; 0,70%; 0,50% e 0,30%,

temperatura de reação de 120 ± 2oC, tempo de reação de 2 horas e 45 minutos.

% mássica do SnOct2 1,30 1,00 0,70 0,50 0,30

RENDIMENTO PCL (%mássica) 88 97 95 75 62

RENDIMENTO PLL (% mássica) 94 89 92 85 81

Observa-se que, à medida que a concentração do iniciador aumenta o rendimento da

reação também aumenta. Acredita-se que ao aumentar a quantidade de iniciador, aumenta-se

o número de sítios de iniciação da reação de polimerização, aumentando assim o rendimento

para o mesmo tempo de reação. Na polimerização do LL foram observados rendimentos

acima de 80% até mesmo com 0,30 % de iniciador SnOct2. Em contrapartida, para a

polimerização do CL foram conseguidos rendimentos acima de 80% somente a partir do uso

de 0,70 % de iniciador SnOct2.

O efeito da variação da concentração do iniciador SnOct2 no rendimento das reações

de polimerização do ε-caprolactona e do l,l-dilactídeo podem ser melhor observados nos

gráficos das Figuras 4.1 e 4.2, a seguir.

52

R2 = 0,9652

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4

% mássica do SnOct2

Ren

dim

ento

do

PC

L (

%)

Figura 4.1 Rendimento da polimerização do CL x % mássica do SnOct2

R2 = 0,8514

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4

% mássica do SnOct2

Ren

dim

ento

do

PL

L (

%)

Figura 4.2 Rendimento da polimerização do LL x % mássica do SnOct2

53

4.1.2 Valores das viscosidades intrínsecas e massas molares dos poli-εεεε-caprolactona

(PCL) e dos poli-l,l-dilactídeo (PLL) obtidos pelo método de viscosimetria

Os valores das viscosidades intrínsecas e das massas molares dos PCL e PLL

sintetizados com o iniciador SnOct2 nas concentrações: 1,30%; 1,00%; 0,70%; 0,50% e

0,30%, na temperatura de reação de 120oC, com ± 2oC de variação, e tempo de reação de

2 horas e 45 minutos, obtidos pelo método de viscosimetria estão apresentados na Tabela 4.2,

a seguir.

Tabela 4.2 Valores das viscosidades intrínsecas e das massas molares dos PCL e PLL

sintetizados com o iniciador SnOct2 nas concentrações: 1,30%; 1,00%; 0,70%; 0,50% e

0,30%, temperatura de reação de 120 ± 2oC, tempo de reação de 2 horas e 45 minutos.

Conc. SnOct2

(%m)

[ηηηη]

(g/mL)-1

Massa Molar

g/mol

Rendimento

PCL (%)

0,30 54,57 59.200 62

0,50 74,50 107.800 75

0,70 75,06 109.300 95

1,00 75,066 109.300 97

PCL

1,30 28,22 16.700 88

0,30 118,50 37.300 81

0,50 121,49 38.600 85

0,70 143,28 48.400 92

1,00 116,85 36.600 89

PLL

1,30 141,65 47.600 94

Observa-se que o rendimento da polimerização do CL aumenta consideravelmente na

medida em que aumenta a concentração do iniciador SnOct2 de 0,30% até 1,00%, e volta a

diminuir com a concentração de 1,30% do iniciador. O comportamento da massa molar (MM)

deveria ser o inverso, ou seja, quando a concentração de iniciador aumenta, a massa molar do

54

PCL deve diminuir, pois, aumentando o número de sítios de iniciação da reação de

polimerização, aumenta-se o número de cadeias moleculares e, conseqüentemente, as massas

molares diminuem. Mas, aumentando a concentração do SnOct2 para 0,70% e 1,0% a massa

molar do PCL também aumentou. A massa molar diminuiu com a concentração de 1,30% do

iniciador. Entretanto, na polimerização do LL foram obtidos rendimentos acima de 80 %

mesmo em baixas concentrações do iniciador SnOct2, 0,30% e 0,50%. A variação da massa

molar do PLL não apresentou um comportamento regular, apresentando os maiores valores de

rendimento e massa molar nas reações com concentrações de 0,70% e 1,30% do iniciador.

Na polimerização por ciclo-adição da ε-caprolactona (CL) com as concentrações de

0,70% e 1,00% em massa do iniciador SnOct2 foram obtidos os melhores resultados de

rendimento e massa molar. Enquanto que, na polimerização do l,l-dilactídeo os melhores

resultados foram alcançados nas reações com as concentrações de 0,70% e 1,30% do

iniciador. Assim, optou-se pelo uso da concentração de 0,70% em massa do iniciador SnOct2

nas reações de síntese dos homopolímeros e copolímeros, por apresentar os melhores

resultados nas reações dos dois monômeros, o CL e o LL.

4.1.3 Influência do tempo de reação na polimerização por ciclo-adição do l,l-dilactídeo

(LL) e da εεεε-caprolactona (CL)

A influência do tempo de reação na polimerização por ciclo-adição do l,l-dilactídeo

(LL) e da ε-caprolactona (CL) foi pesquisada antes da síntese dos homopolímeros e

copolímeros. Os experimentos foram realizados em temperatura média de 120oC nos

seguintes tempos de reação: 1,0 h; 1,5 h; 2,0 h; 2,5 h e 3,0 h.

55

Os rendimentos das reações de polimerização dos monômeros LL e CL, obtidos em

diferentes tempos de reação, são apresentados na Tabela 4.3.

Tabela 4.3 Massas e rendimentos obtidos nas reações de polimerização dos monômeros LL e CL

em função do tempo de reação.

Polímero e tempo de

reação

Massa inicial do

monômero (g)

Massa Final do

polímero (g)

RENDIMENTO

(%)

PLL 1h 1,1158 0,7761 70

PLL 1,5 h 1,0975 0,8164 74

PLL 2 h 0,8968 0,6932 77

PLL 2,5 h 1,1986 1,0414 87

PLL 3 h 1,0823 0,8974 83

PCL 1 h 4,0532 1,3068 34

PCL 1,5 h 4,0532 1,1907 29

PCL 2 h 4,0532 1,9365 48

PCL 2,5 h 4,0532 2,1642 53

PCL 3 h 4,0532 3,3498 83

Os rendimentos obtidos nas reações de polimerização da CL foram menores que os

obtidos nas reações de polimerização do LL, para os tempos de reação abaixo de 3 horas. Por

outro lado, os rendimentos das reações de polimerização da CL e do LL foram iguais para o

tempo de 3 horas de reação (83 %). O monômero CL foi menos reativo do que o LL na

síntese dos homopolímeros para os tempos de reação abaixo de 3 horas.

Em um trabalho anterior116 foi observado que os rendimentos das reações e as massas

molares dos homopolímeros do l,l-dilactídeo diminuem em temperaturas e tempos de reação

elevados (150oC e 180oC, e tempos acima de 3 horas), como pode ser observado a seguir.

56

A Figura 4.3 mostra a variação do rendimento das reações de polimerização do

l,l-dilactídeo em função do tempo e temperatura de reação, e a Figura 4.4 mostra a variação da

massa molar em função do tempo e temperatura de reação.

0 50 100 150 200 250 300 350 400 0

20

40

60

80

100

120 o C

150 o C

180 o C

yield (%)

reaction time (min)

Rendim

ento

(%

)

Tempo de reação (min)

Figura 4.3 Efeito da temperatura e tempo de reação no rendimento da polimerização do l,l-

dilactídeo 116

0 50 100 150 200 250 300 350 400 0

10

20

30

150 o C 180 o C

Ma

ssa

mo

lar

(10

3

g/m

ol)

Tempo de reação (min)

Figura 4.4 Massa molar em função do tempo de reação de polimerização do l,l-dilactídeo116

57

Na temperatura de 180oC o rendimento da reação foi reduzido drasticamente de mais

de 90 % com 1,5 hora de reação para 40% com 3 horas de reação (Figura 4.3) e, os produtos

formados, em tempos de reação superiores a 3 h, apresentaram-se pastosos e escurecidos

(amarelado a marrom) com rendimentos desprezíveis, indicando degradação do

homopolímero. Na reação a 150oC a massa molar e o rendimento do polímero foram maiores

do que a 180oC. O rendimento permaneceu praticamente o mesmo para os tempos de reação

de 225 min e 350 min (~80%) para a reação a 150oC. Porém, a massa molar reduziu

sensivelmente nos tempos de reação acima de 2 h (130 min) (Figura 4.4). Essa redução na

massa molar em tempos de reação mais elevados confirma a ocorrência de degradação do

homopolímero, como foi observado visualmente no produto da reação à 180oC. O melhor

rendimento e maior massa molar da reação a 150oC foi obtido com o tempo de reação menor

do que 3 h (130 minutos).

A reação de polimerização do l,l-dilactídeo, provavelmente, ocorre por meio de um

equilíbrio entre a formação e a estabilidade do anel do monômero e a formação da cadeia

polimérica, com a formação de cadeias moleculares sendo favorecida em baixas

temperaturas117 e tempos de reação moderados. Pode-se considerar, então, que a formação do

PLL ocorre em condições termodinamicamente favoráveis. Em temperaturas moderadas

(< 180 oC) a energia é suficiente para a ativação da reação de polimerização sem promover o

rompimento subseqüente dessas ligações. Enquanto que, em temperaturas mais elevadas e/ou

com tempos de reação maiores, a energia promove a reação intramolecular da cadeia

polimérica, resultando na formação do dilactídeo. Por essas razões, e pelos resultados obtidos

nos estudos preliminares, os homopolímeros e copolímeros sintetizados e estudados no

presente trabalho foram sintetizados a120 oC e tempo de reação igual a 3 horas.

58

4.2 Efeito da composição na reação de copolimerização

As composições mássicas na alimentação, as composições mássicas reais nos

copolímeros poli(l,l-dilactídeo-co-ε-caprolactona), investigados por ressonância magnética

nuclear de 13C (RMN de 13C), e os rendimentos das reações de polimerização dos

homopolímeros e copolímeros, sintetizados em temperatura média de 120oC e 3 horas de

reação, estão apresentados na Tabela 4.4.

Tabela 4.4 Composições mássicas na alimentação e nos copolímeros e rendimentos das reações.

Copolímero %LL

Alimentação % LL

Copolímero Rendimento

(%) PCL 0 0 83 Co05 05 5,90 58

Co10 10 6,50 74

Co15 15 21,90 45

Co20 20 31,40 60

Co25 25 35,70 63

Co30 30 38,50 62

Co35 35 57,00 48

Co40 40 62,70 59

Co50 50 75,60 57

Co60 60 85,70 67

Co70 70 90,80 73

Co80 80 97,30 73

Co90 90 100 84

PLL 100 100 83

A Figura 4.5 mostra a variação entre a concentração molar (%) de LL na alimentação

dos monômeros e na composição real nos copolímeros.

59

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100

LL na alimentação (%molar)

LL

no

co

po

límer

o (

%m

ola

r)

y = -0,013x2 + 2,2905x R2 = 0,9935

Figura 4.5 Composição do copolímero obtido em função da composição da mistura de

monômeros na alimentação.

A predominância de incorporação do LL no copolímero foi observada em todas as

reações (Tabela 4.4 e Figura 4.5), indicando que a probabilidade de adição da CL no final da

cadeia lactidila é baixa e, a probabilidade de adição do LL no final da cadeia caproíla é alta.

Esta observação está de acordo com os resultados previamente relatados por Bero et al.

(1993)18.

A Figura 4.6 mostra a influência da composição de alimentação dos monômeros no

rendimento do copolímero.

60

R2 = 0,5675

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

LL na alimentação (%)

ren

dim

ento

(%

)

Figura 4.6 Influência da composição na alimentação dos monômeros no rendimento do

copolímero.

Na Figura 4.6 observa-se a redução da conversão em composições próximas a

equimolar, o que pode ser atribuído à baixa taxa de ciclo-adição do co-monômero CL no final

da cadeia lactidila.

4.3 Análise da microestrutura dos copolímeros de LL e CL

4.3.1 Espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 13C (RMN de 13C)

As Figuras de 4.7 a 4.20 mostram os espectros de RMN de 13C do homopolímero PCL

e dos copolímeros Co05 ao Co90 sintetizados.

61

19

9.9

61

8

17

3.5

03

5

12

8.5

37

51

27

.81

62

12

6.2

42

5

11

3.7

83

8

87

.12

88

87

.09

60

77

.75

20

77

.21

10

77

.11

26

76

.48

97

64

.14

58

34

.16

30

28

.40

91

25

.57

31

25

.36

00

24

.62

23

-0.0

00

0

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240

Figura 4.7 Espectro de RMN de 13C do homopolímero PCL

62

002 52 55 05 07 57 51 0 01 0 01 2 51 2 51 5 01 5 01 7 51 7 52 0 02 0 02 2 52 2 52 5 02 5 0

1 7 3 ,4 5 6

1 7 2 ,7 9 6

1 7 0 ,2 2 0

1 2 8 ,4 9 8

1 2 7 ,7 7 7

1 2 6 ,2 2 0

7 7 ,7 7 1

7 7 ,1 3 2

7 6 .4 9 2

6 9 , 1 3 3

6 8 , 4 9 4

6 8 , 2 3 2

6 5 ,2 3 2

6 4 ,1 1 8 3 4 ,1 4 0

3 3 ,7 1 4

2 8 ,3 8 8

2 8 ,2 2 4

2 5 ,5 5 2

2 4 ,6 0 1

2 4 ,4 0 5

1 6 ,9 6 4

1 6 ,8 4 91 6 ,7 8 3 0 ,0 0 0

Figura 4.8 Espectro de RMN de 13C do copolímero Co05

63

237.9592

185.0101

173.5023172.8466170.2565169.5844

77.767977.308977.128576.489269.145268.997768.882968.489568.260065.260165.079864.1454

34.146433.736628.392528.245025.572925.458225.376225.245124.605724.523824.425418.245316.983016.868316.802716.67160.0000

(pp

m)

01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

11

01

20

13

01

40

15

01

60

17

01

80

19

02

00

21

02

20

23

02

40

Figura 4.9 E

spectro Espectro de R

MN

de 13C do copolím

ero Co10

64

173.4859172.8466172.7810170.8467170.3385170.2401170.0926169.5844

128.5202126.2416

77.735177.112176.4728

69.309169.128869.046868.866568.243665.243764.1454

34.146433.720228.392525.556525.441824.605716.786316.6716

-0.0000

(pp

m)

01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

11

01

20

13

01

40

15

01

60

17

01

80

19

02

00

21

02

20

23

02

40

Figura 4.10 E


MN

de 13C do copolím

ero Co15

65

173.4859173.4040172.8302172.7646170.3221170.2401170.0762169.7156169.5680

128.5202127.7990126.2252

113.7666

77.784377.341677.144976.505669.309169.128869.046868.866568.489568.2436

65.292965.243765.079864.1290

34.146434.080833.802133.720228.392528.228625.556525.441825.359825.228724.605724.507424.409024.327116.966616.868316.786316.65520.0000

(pp

m)

01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

11

01

20

13

01

40

15

01

60

17

01

80

19

02

00

21

02

20

23

02

40

Figura 4.11 E

spectro de RM

N de 13C

do copolímero C

o20

66

173.5023173.4203172.8466172.7810170.8467170.3385170.2729170.2401170.0926169.7319169.5844

128.5202127.7989126.4219126.2252

117.9140

113.7830

77.751577.112176.636776.472869.309169.128869.046868.866568.505968.243665.292965.243765.079864.391364.276564.1454

34.146433.720228.392528.228625.802425.556525.441825.359824.605724.409016.786316.655216.4093-0.0000

(pp

m)

02

04

06

08

01

00

12

01

40

16

01

80

20

02

20

24

0

Figura 4.12 E


MN

de 13C do copolím

ero Co25

67

173.5187173.4367172.8630172.7974170.3385170.2565170.0926169.7483169.5844

77.735177.308977.112176.472869.309169.128869.046868.882968.505968.243665.309365.260165.079864.1454

34.146434.080833.802133.720233.654628.392528.228625.556525.441825.359825.212324.605724.507424.409024.327016.966616.868316.786316.6552-0.0000

(pp

m)

01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

11

01

20

13

01

40

15

01

60

17

01

80

19

02

00

21

02

20

23

02

40

Figura 4.13 E

spectro de RM

N de 13C

do copolímero C

o30

68

173.5702173.4882172.9146172.8326170.3741170.3085170.2594170.0955169.7677169.6038

77.705077.065876.4266

69.264269.100369.001968.838068.215265.297865.248664.1505

34.1076

28.3383

25.519224.5686

16.6359

0.0000

(pp

m)

01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

11

01

20

13

01

40

15

01

60

17

01

80

19

02

00

21

0

Figura 4.14 E

spectro de RM

N de 13C

do copolímero C

o35

69

173.5187173.4531172.8794172.7974170.3549170.2565170.0926169.7483169.5844

77.718777.292577.095776.456469.325569.145269.046868.882968.260065.309365.260164.1618

34.146434.080833.736633.671028.392528.228625.572925.441825.359825.212324.605724.507424.409024.327016.868316.786316.6552-0.0000

(pp

m)

01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

11

01

20

13

01

40

15

01

60

17

01

80

19

02

00

21

02

20

23

02

40

Figura 4.15 E

spectro de RM

N de 13C

do copolímero C

o40

70

173.5351173.4531172.8793172.8138170.3548170.2729170.1089169.7483169.6008

77.735077.095776.456469.325569.145269.046868.882968.259965.309264.1617

34.146334.080833.736533.670928.392428.359628.228528.195725.572925.441725.359725.228624.605724.507324.425424.327016.786316.6551-0.0000

(pp

m)

01

02

03

04

05

06

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08

09

01

00

11

01

20

13

01

40

15

01

60

17

01

80

19

02

00

21

02

20

23

0

Figura 4.16 E

spectro de RM

N de 13C

do copolímero C

o50

71

173.5351173.4531172.8794172.8138170.3549170.2893170.1090169.7484169.5844

77.751577.128576.489269.341969.063268.899368.260065.309364.1618

34.146434.080833.736633.671029.703928.392528.228628.195825.572925.441825.359825.228724.605724.507424.409024.327120.491116.819116.786316.65520.0000

(pp

m)

01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

11

01

20

13

01

40

15

01

60

17

01

80

19

02

00

21

02

20

23

02

40

Figura 4.17 E

spectro de RM

N de 13C

do copolímero C

o60

72

172.8138170.3549170.1090169.7483169.6008

77.735177.095776.456469.325569.063268.899368.260066.768265.309364.1618

34.146434.080833.720233.671028.343328.195825.572925.441825.359825.228724.605724.507424.327020.491116.786316.6552-0.0000

(pp

m)

01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

11

01

20

13

01

40

15

01

60

17

01

80

19

02

00

21

02

20

23

02

40

Figura 4.18 E

spectro de RM

N de 13C

do copolímero C

o70

73

172.7974170.3385170.1090169.7484169.5844

128.5366126.2580

77.751577.308977.112176.472869.341969.063268.899368.260066.751865.309364.1782

34.146434.097233.671028.359728.195825.572925.441825.376225.228724.605724.343420.491116.65520.0000

(pp

m)

01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

11

01

20

13

01

40

15

01

60

17

01

80

19

02

00

21

02

20

23

02

40

Figura 4.19 E

spectro de RM

N de 13C

do copolímero C

o80

74

16

9.6

00

8

77

.71

87

77

.27

61

77

.07

94

76

.44

00

69

.06

32

16

.67

16

-0.0

00

0

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240

Figura 4.20 Espectro de RMN de 13C do copolímero Co90

75

Os espectros de RMN de 13C apresentam picos de deslocamentos químicos em regiões

específicas para cada espécie química. Por exemplo, para as espécies como os átomos de

carbono metilenos β, γ e δ da unidade caproíla do copolímero, os picos dos deslocamentos

químicos aparecem próximos das regiões 25,5 ppm; 24,5 ppm e 28,5 ppm, respectivamente,

concordando com o que foi observado por Kasperczyk e Bero25 .

As unidades caproíla (CL) e lactidila (LL) podem ser estruturalmente representadas

por25:

εεεε δδδδ γγγγ ββββ αααα

--O—CH2—CH2—CH2—CH2—CH2—CO-- (unidade caproíla - CL)

--O—CH(CH3)—CO—O—CH(CH3)—CO-- (unidade lactidila - LL)

No espectro do homopolímero PCL os picos correspondentes aos átomos de carbono

metilenos β, γ e δ, da unidade caproíla, aparecem com intensidade alta. Na medida em que a

quantidade da unidade lactidila aumenta e, conseqüentemente, a quantidade da unidade

caproíla diminui, a intensidade desses picos característicos da caproíla também diminui. Isto

pode ser melhor observado nas Figuras 4.21 e 4.22, a seguir.

76

69.3091 69.1288 69.0468 68.8829 68.5059 68.2436 65.3093 65.2601 65.0798 64.1454

34.1464 34.0808 33.8021 33.7202 33.6546

28.3925 28.2286 25.5565 25.4418 25.3598 25.2123 24.6057 24.5074 24.4090 24.3270 16.9666 16.8683 16.7863 16.6552

(pp

m)

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38

40

42

44

46

48

50

52

54

56

58

60

62

64

66

68

70

δδδ δ βββ β γγγ γ

Figura 4.21 E

spectro de RM

N de 13C

do copolímero C

o30

69.3419 69.0632 68.8993 68.2600 65.3093 64.1618

34.1464 34.0808 33.7366 33.6710 29.7039 28.3925 28.2286 28.1958 25.5729 25.4418 25.3598 25.2287 24.6057 24.5074 24.4090 24.3271 20.4911 16.8191 16.7863 16.6552

(pp

m)

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38

40

42

44

46

48

50

52

54

56

58

60

62

64

66

68

70

72

γγγ γ βββ β

δδδ δ

Figura 4.22 E

spectro de RM

N de 13C

do copolímero C

o60

77

Foram usados como referência interna de deslocamento químico os picos de

ressonância do tetrametilsilano (TMS) e o triplete observado na região de 77 ppm, cujos picos

são correspondentes ao CDCl3.

Na região da carbonila (-CO-) são observados os picos correspondentes às duas

unidades caproíla e lactidila dos copolímeros sintetizados. Os sinais de ressonância da

carbonila se encontram de 169 ppm a 174 ppm.

Na Tabela 4.5 são apresentados os valores dos picos de ressonância das carbonilas.

Tabela 4.5 Sinais de ressonância da carbonila por RMN de 13C - em ppm.

Co90 Co80 Co70 Co60 Co50 Co40 Co35 Co30 Co25 Co20 Co15 Co10 Co05 PCL

a 170,3385 170,3549 170,3549 170,3548 170,3549 170,3741 170,3385 170,3385 170,3221 170,3385 a a a PLL

a a a 170,2893b 170,2729 b 170,3085 b 170,2729 b b a a a PLL

a a a b 170,2565b 170,2594

170,2565b 170,2401

170,2401b

170,2401b 170,2565 170,220 a PLL

a 170,1090 170,1090 170,1090 170,1089 170,0926 170,0955 170,0926 170,0926 170,0762 170,0926 a a a PLL

a 169,7484 169,7483 169,7484 169,7483 169,7483 169,7677 169,7483 169,7319 169,7156 169,7319 a a a PLL

169,6008 169,5844 169,6008 169,5844 169,6008 169,5844 169,6038 169,5844 169,5844 169,5680 169,5844 a a a PLL

a a a 173,5351 173,5351 173,5187 173,5702 173,5187 173,5023 173,4859 173,4859 173,5023 173,45 173,5035 PCL

a a a 173,4531 173,4531 173,4531 173,4882 173,4367 173,4203 173,4040 173,4203 a a a PCL

a a a 172,8794 172,8793 172,8794 172,9146 172,8630 172,8466 172,8302 172,8466 172,8466 172,796 a PCL

a 172,7974 172,8138 172,8138 172,8138 172,7974 172,8326 172,7974 172,7810 172,7646 172,7810 a a a PCL

a ausente ou se confunde com o ruído , b dublete, pico largo

As Figuras 4.23 e 4.24 apresentam os espectros de ressonância magnética de 13C

(RMN de 13C) obtidos para os copolímeros Co05 a Co90, na região da carbonila (169 ppm –

174 ppm).

78

Figura 4.23 Espectros de RMN- 13C dos copolímeros Co05, Co10, Co15, Co20, Co25,

Co30 e Co35, na região da carbonila (169 - 174 ppm).

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

Co05

Co10

Co15

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

Co20

Co25

Co30

Co35

79

Figura 4.24 Espectros de RMN- 13C dos copolímeros Co40, Co50, Co60, Co70, Co80 e

Co90, na região da carbonila (169 - 174 ppm).

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

Co40

Co50

Co60

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

168.5169.0169.5170.0170.5171.0171.5172.0172.5173.0173.5174.0174.5

Co90

Co80

Co70

80

Na medida em que aumenta o LL na composição monomérica do copolímero, os picos

de ressonância correspondentes à carbonila do PLL aumentam de intensidade (170,5 ppm–

169 ppm). No copolímero Co30 observa-se que os picos correspondentes à carbonila do PLL

e os picos correspondentes à carbonila do PCL (173,5-172 ppm) estão com intensidades quase

idênticas, denotando proximidade da composição monomérica de 50% de LL e 50% de CL no

copolímero.

Os deslocamentos químicos ou ressonância da carbonila dos relevantes tríades estão

mostrados na Tabela 4.6, e estão de acordo com os previamente reportados na

literatura.22,25,29,48,55

Tabela 4.6 Ressonância da carbonila nos diferentes tríades do copolímero

Sequênciaa Tríade Ressonância da carbonila, ppm

CL-CLb-CL 173,504 ± 0,026 LL-CL-CL 173,434 ± 0,020

CL-CL-LL 172,852 ± 0,028

LL-CL-LL 172,796 ± 0,017

LL-LLc-CL 170,344 ± 0,012

CL-LL-CL 170,244 ± 0,013

CL-LL-LL 170,098 ± 0,012

LL-LL-CL 169,741 ± 0,012

LL-LL-LL 169,588 ± 0,010 a a carbonila correspondente está sublinhada, b CL – caproíla, c LL– lactidila

Os comprimentos das seqüências microestruturais dos copolímeros foram

determinados pela análise dos sinais da carbonila nos espectros de RMN de 13C na região de

169 –174 ppm (Figura 4.23 e 4.24). As médias experimentais dos comprimentos das

81

seqüências de PCL (LCL) e PLL (LLL) foram calculadas da integração dos valores das tríades

pelas equações (1) e (2) 118

])[]([2

1][

][][][][

CLLLLLLLLLCLCLLLCL

CLLLCLLLLLCLCLLLLLLLLLLLLLL

−−+−−+−−

−−+−−+−−+−−=

(1)

])[]([2

1][

][][][][

CLCLLLLLCLCLLLCLLL

LLCLLLLLCLCLCLCLLLCLCLCLLCL

−−+−−+−−

−−+−−+−−+−−=

(2)

Os comprimentos das seqüências da microestrutura dos copolímeros estão

apresentados nas Figuras 4.25a e 4.25b. Estes são comparados com os comprimentos médios

das seqüências LL e CL (LLLB and LCLB) esperados pela composição dos copolímeros

observados, em termos de concentração da unidade lactidila, [-LL], e concentração da unidade

caproíla, [-CL], por distribuição estatística de Bernoulli. De acordo com a estatística de

Bernoulli, que considera uma distribuição estatística de ambas as unidades -LL e -CL no

copolímero, os comprimentos médios das seqüências são calculados pelas equações (3) e

(4)118 :

][

][][

][1

LL

CL

LL

CL

L BLL

+

=

(3)

][

][1

LL

CLL BCL +=

(4)

82

Na Figura 4.25 são apresentados os gráficos com os resultados experimentais e a

distribuição estatística de Bernoulli, mostrando a influência da composição do copolímero no

comprimento de segmento das unidades de lactidila e caproíla.

0

5

10

15

20

25

30

35

0 20 40 60 80 100 120

% molar lactidila

co

mp

rim

ento

da

seq

uên

cia LL experimental

Bernoulli

(a)

0

5

10

15

20

25

30

35

0 20 40 60 80 100 120

% molar lactidila

com

pri

men

to d

a se

qu

ênci

a CL experimental

Bernoulli

(b)

Figura 4.25 Influência da composição do copolímero no comprimento de segmento das

unidades de lactidila (♦♦♦♦) (a) e caproíla (gggg) (b), e distribuição de Bernoulli (��)

83

Os comportamentos dos comprimentos das seqüências dos copolímeros, valores

experimentais e valores calculados, são muito similares, indicando a predominância na

formação estatística dos copolímeros.

Os comprimentos experimentais de LCL e LLL são mais longos que os valores

calculados baseados na assunção de que as unidades lactidila e caproíla têm distribuição

completamente estatística.

Acredita-se que as reações de polimerização ocorram sem transesterificação, pois

nenhum pico de carbonila do lactato isolado (CL-L-CL) a 170,9 ppm foi observado nos

espectros de RMN de 13C, concordando com Kasperczyk25 e Youqing Shen48.

As microestruturas dos copolímeros foram predominantemente estatísticas.

A integração de cada sinal da carbonila. no espectro de RMN de 13C foi considerada

quantitativamente proporcional à concentração relativa das unidades caproíla (-CL) e a

unidade lactidila (-LL), assim como a quantidade relativa de -CL e -LL em cada tipo de tríade

formado. A predominância da incorporação do LL nos copolímeros foi observada em todas as

reações, novamente indicando que a probabilidade de adição da caprolactona ao final da

cadeia lactidila é muito baixa, enquanto a probabilidade de adição do l,l-dilactídeo ao final da

cadeia caproíla é alta, concordando com os resultados previamente reportados na literatura. 18

4.3.2 Análise das massas molares dos copolímeros obtidos por cromatografia de

permeação em gel (GPC) e viscosidade de soluções diluídas

Na Tabela 4.7 são apresentados os resultados de massa molar e índice de

polidispersidade dos copolímeros sintetizados neste trabalho.

84

Tabela 4.7 Massas molares GPC (g/mol) e índice de polidispersidade

Copolímero Massa Molar

M n a

Massa Molar, M w a MWDc

PCL 69.100 103.000 1,49 Co05 62.000 106500 1,70

Co10 34.100 52.400 1,54

Co15 46.500 76.400 1,64

Co 20 21.200 32.000 1,51

Co25 21.600 31.500 1,46

Co 30 15.200 21.800 1,43

Co35 43800 48200 1,10

Co 40 17.800 24.700 1,39

Co 50 18.000 25.800 1,43

Co 60 14.800 22.100 1,49

Co 70 13.000 19.800 1,52

Co 80 14.200 21.400 1,51

Co 90 15.700 23.700 1,51

PLL - 21.700b - aGPC em THF, usando como padrão o poliestireno monodisperso; bViscosimetria em CHCl3; cMWD índice de polidispersidade

Pôde ser observado que as massas molares variaram de 20.000 a 100.000 g/mol e que

o índice de polidispersidade manteve-se próximo de 1,5. Estes resultados demonstram maior

reatividade da mistura monomérica em composições mais elevadas de CL, levando a massas

molares mais elevadas nas reações com 95 e 85% de CL na alimentação (Co05 e Co15,

respectivamente). Adicionalmente, o índice de polidispersidade com valores igual ou

inferiores a 1,5 indica uma natureza “quase viva” para esta reação.

4.3.3 Resultados da análise por difratometria de raios X (WAXS)

As cristalinidades dos copolímeros foram determinadas por difração de raios X,

usando radiação Cu Kα e filtro de Ni, a 40 kV e 30 mA, com incremento de 1,5o por min.

85

Nas Figuras 4.26 e 4.27 são apresentadas as curvas de difração de raios X dos

homopolímeros e copolímeros sintetizados.

Figura 4.26 Curvas de difração de raios X dos homopolímeros e copolímeros Co10 ao

Co40

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

0

1000

2000

3000

4000

Inte

nsi

dad

e (c

ps)

2 Teta ( o

)

PCL PLL Co10

0

1000

2000

3000

4000

Inte

nsi

dad

e (c

ps)

2 Teta ( o

)

PCL PLL Co20

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

0

1000

2000

3000

4000

Inte

nsi

dad

e (c

ps)

2 Teta ( o

)

PCL PLL Co30

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

0

1000

2000

3000

4000

Inte

nsi

dad

e (c

ps)

2 Teta ( o

)

PCL PLL Co40

86

Figura 4.27 Curvas de difração de raios X dos homopolímeros e copolímeros Co50 ao

Co90

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

0

1000

2000

3000

4000

Inte

nsi

dad

e (c

ps)

2 Teta ( o

)

PCL PLL Co50

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

0

1000

2000

3000

4000

Inte

nsi

dad

e (c

ps)

2 Teta ( o

)

PCL PLL Co60

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

0

1000

2000

3000

4000

Inte

nsi

dad

e (c

ps)

2 Teta ( o

)

PCL PLL Co70

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

0

1000

2000

3000

4000

Inte

nsi

dad

e (c

ps)

2 Teta ( o

)

PCL PLL Co80

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

0

1000

2000

3000

4000

Inte

nsi

dad

e (c

ps)

2 Teta ( o

)

PCL PLL Co90

87

Os picos de difração observados nos copolímeros se devem às estruturas cristalinas do

PCL e do PLL. 119, 120, 121, 51 A estrutura cristalina do PCL é atribuída a uma célula unitária

ortorrômbica, com os picos principais de difração localizados nos ângulos (2θ) 21,35o, 21,90o

e 23,75o, os quais correspondem aos planos (1 1 0), (2 0 0) e (0 2 0), respectivamente. A

estrutura cristalina do PLL é atribuída à estrutura pseudoortorrômbica α, com uma

conformação de cadeia helicoidal 121, com os picos principais de difração localizados nos

ângulos (2θ) 16,5o e 18,9o, os quais correspondem aos planos (0 0 10) e (1 0 10),

respectivamente. Nos copolímeros Co10 ao Co30 o grau de cristalinidade deve-se

principalmente à estrutura do PCL, pois os picos principais de difração estão localizados nos

ângulos 2θ correspondentes ao PCL; enquanto que, nos copolímeros Co40 ao Co90 os picos

principais de difração estão localizados nos ângulos 2θ correspondentes ao PLL.

Com exceção dos copolímeros Co30 e Co40, os demais copolímeros apresentaram picos de

difração de raios X com intensidades altas, portanto, demonstrando graus de cristalinidade

moderados (25% a 37%), quando comparados aos picos de difração dos homopolímeros PCL

e PLL.

Os graus de cristalinidade dos homopolímeros e copolímeros sintetizados foram

calculados da decomposição dos picos difração de raios X, por meio de um programa de

ajuste de curvas. As áreas sob os picos de difração de raios X foram integradas e as áreas dos

picos mais estreitos e de intensidades mais altas foram consideradas como áreas de

cristalinidade.

Na Figura 4.28 é apresentado um exemplo da determinação do grau de cristalinidade

de um polímero.

88

10 15 20 25 30

0

1000

2000

3000

4000

A3

A2

A1

Inte

nsid

ad

e (

cp

s)

2 θ (ο

)

PCL

Figura 4.28 Decomposição dos picos de difração de raios X

A soma das áreas A1 e A2 foi considerada como área da parte cristalina dos

homopolímeros e copolímeros, e a área A3 foi considerada como a área da parte amorfa.

O grau de cristalinidade é o percentual que representa a soma das áreas da parte cristalina

(A1 + A2), áreas dos picos de difração mais estreitos e de intensidades mais altas, do total das

áreas consideradas (A1 + A2 + A3).

Os resultados dos cálculos dos graus de cristalinidade dos homopolímeros e

copolímeros estão apresentados na Tabela 4.8.

89

Tabela 4.8 Valores de cristalinidade dos homopolímeros e copolímeros sintetizados

Copolímero Cristalinidade (%)

PCL 39

Co05 35

Co10 33

Co15 22

Co20 25

Co25 11

Co30 13

Co35 15

Co40 15

Co50 28

Co60 33

Co70 37

Co80 29

Co90 37

PLL 37

O grau de cristalinidade dos copolímeros reduziu na medida em que a quantidade de

LL na alimentação aumentou de 05% até 40% (Co05 ao Co40), apresentando graus de

cristalinidade menores em composições próximas a equimolar no copolímero (Co30 ao

Co40). Os comprimentos das seqüências LL (LLL) nos copolímeros até o Co40 são menores,

conforme observado anteriormente na Figura 4.25. Esses comprimentos de seqüências

menores de LL impedem ou diminuem a cristalização da parte correspondente ao PCL no

copolímero, reduzindo o grau de cristalinidade. A partir do copolímero Co40 o grau de

cristalinidade volta a aumentar devido ao aumento do comprimento das seqüências LL (LLL)

nesses copolímeros, e a cristalinidade agora é devida à parte LL do copolímero, como pôde

ser observado nas curvas de difração de raios X.

90

Embora os copolímeros Co30 e Co40 tenham apresentado similarmente baixos graus

de cristalinidade, as curvas de difração de raios X permitiram a observação de tipos distintos

de cristalitos. No copolímero Co30 o grau de cristalinidade é devido em maior parte à

cristalinidade do PCL, enquanto que no Co40 o grau de cristalinidade é devido, em maior

parte, à cristalinidade do PLL, como pode ser observado na Figura 4.29.

Figura 4.29 Curvas de difração de raios X dos copolímeros Co30 e Co40

10 15 20 25 30 35 40

200

400

600

800

1000

1200

Inte

nsid

ade

(cp

s)

2 θ ( ο

)

Co30

10 15 20 25 30 35 40

200

400

600

800

1000

Inte

nsid

ad

e (

cp

s)

2 θ ( ο

)

Co40

10 15 20 25

0

200

400

600LL

LL

Inte

nsid

ad

e (

cp

s)

2 θ ( ο

)

Co40

10 15 20 25

0

200

400

600

800

CL

CL

LL

Inte

nsid

ad

e (

cp

s)

2 θ ( ο

)

Co30

91

As estruturas cristalinas desses copolímeros desempenham importante função no

comportamento térmico dinâmico-mecânico dos mesmos.

4.3.4 Resultados das análises térmicas dinâmico-mecânicas (DMTA)

As análises térmicas dinâmico-mecânica (DMTA) foram realizadas em amostras com

formato de barras retangulares cortadas de corpos sólidos. Estes corpos sólidos foram obtidos

da prensagem dos homopolímeros e copolímeros sintetizados ou, pela fusão destes em estufa

em temperaturas apropriadas a cada copolímero.

Os resultados das análises DMTA dos copolímeros sintetizados neste trabalho são

apresentados nas Figuras 4.30 a 4.41.

92

Figura 4.30 Módulo de armazenamento (E’), Módulo de perda (E”) e Tangente δ em

função da temperatura do copolímero Co05.



-100.0-50.0 0.0 50.0

100.0

104

105

106

107

108

109

1010

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Temp [°C]

E

' ()

[P

a]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co05 (2)

-100.0-47.5 5.0 57.5

110.0

104

105

106

107

108

109

1010

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

0.1

0.2

Temp [°C]

E

' ()

[

Pa

]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co10-90

93





-100.0-50.0 0.0 50.0

100.0

106

107

108

109

1010

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Temp [°C]

E

' ()

[P

a]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co15

-100.0-50.0 0.0

50.0

107

108

109

1010

0.0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

Temp [°C]

E

' ()

[

Pa

]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co20b

94





-100.0-50.0 0.0 50.0

100.0

103

104

105

106

107

108

109

1010

-0.1

0.01818

0.1364

0.2545

0.3727

0.4909

0.6091

0.7273

0.8455

0.9636

1.0818

1.2

Temp [°C]

E

' ()

[P

a]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co25

-100.0-50.0 0.0 50.0

100.0

105

106

107

108

109

1010

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Temp [°C]

E

' ()

[

Pa

]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co30

95

-100.0-26.667 46.667

120.0

104

105

10 6

107

108

109

1010

10-2

10-1

100

101

102

103

104

105

Temp [°C]

E

' ()

[

Pa

]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co-35



-100.0-50.0 0.0 50.0

100.0

105

106

107

108

109

1010

0.0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

Temp [°C]

E

' ()

[

Pa

]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co40



96

-100.0-50.0 0.0 50.0 100.0

150.0

104

105

106

107

108

109

1010

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

Temp [°C]

E

' ()

[

Pa

]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co50 (2)





-100.0-50.0 0.0 50.0 100.0

150.0

105

106

107

108

109

1010

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

Temp [°C]

E

' ()

[

Pa

]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co60

97

-100.0-50.0 0.0 50.0 100.0

150.0

104

105

106

107

108

109

1010

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

Temp [°C]

E

' ()

[

Pa

]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co70





-50.00.0 50.0 100.0 150.0

200.0

102

103

104

105

106

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6

1.7

1.8

1.9

2.0

Temp [°C]

E

' ()

[P

a]

E

" (

)

[

Pa

]

tan

_d

elta

()

[ ]

co80 (3)

98

Na Tabela 4.9 são apresentadas as temperatura dos principais picos em tangente de δ, no

Módulo de Perda (E”) e a Energia de Dissipação.

Tabela 4.9 Temperaturas dos picos tangente δ das análises de DMTA

Copolímero

%LL

Alimentação

%m LLa

Copolímero

Tg (oC)

Picos em tg δ

T (oC)

Picos em E”

Energia Dissipação

GPa.K PCL 0 0 -44,8 - -

Co-05 5 5,90 -50; -37,8 -54,0 0,7

Co-10 10 6,50 -27,0; -11 -35,2 3,4

Co-15 15 21,90 -22,9; -15,1 -25,9 2,9

Co-20 20 31,40 -13,6 -18,5 4,3

Co-25 25 35,70 -8,9 -13,5 2,3

Co-30 30 38,50 -10,5 -21,1 6,0

Co-35 35 57,00 -15,7 -23,0 3,2

Co-40 40 62,70 2,2; 44,4 -13,0 6,0

Co-50 50 75,60 21,6 -1,0 0,2

Co-60 60 85,70 59,5 -39,1 8,7

Co-70 70 90,80 63,1 52,8 3,3

Co-80 80 97,30 63,3 - -

Co-90/PLL 100 100 63,5 - - a % em massa de l,l-dilactídeo nos copolímeros calculados dos espectros de 13C-RMN

Nas Figuras 4.42 a 4.47 são apresentadas as curvas de DMTA agrupadas dos

copolímeros Co05 a Co70 para comparação desses.

99

-80 .0 -60 .0 -40.0 -20.0 0.0 10.0 30.0 50.0 70.0

0.0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

0.45

Co05 Co15 Co25 Co20 C o10

tan

δ

Tem peratura (

o C )

Figura 4.42 Tangente δ em função da temperatura dos copolímeros Co05 ao Co25

-60.0 -40.0 -20.0 0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 120.0 -0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

tan δ

Temperatura ( o C)

Co50 Co60 Co70 Co40 Co30

Figura 4.43 Tangente δ em função da temperatura dos copolímeros Co30 ao Co70

100

- 75 - 55 - 35 - 15 5 25 45 65 10 7

10 8

10 9

10 10

Temperatura (oC)

Mó

du

lo d

e a

rma

zen

am

ento

E' (

Pa

) Co05 Co15 Co25 Co20 Co10

Figura 4.44 Módulo de armazenamento (E’) em função da temperatura dos copolímeros

Co05 ao Co25

- 60.0 - 40.0 - 20.0 0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 120.0 10 5

10 6

10 7

10 8

10 9

10 10

Módu

lo d

e a

rma

zen

am

en

to E

' (P

a)

Temperatura( (

o C)


Figura 4.45 Módulo de armazenamento (E’) em função da temperatura dos copolímeros

Co30 ao Co70

101

-80.0 -70.0 -60.0 -50.0 -40.0 -30.0 -20.0 -10.0 0.0 10.0 20.0 30.0 0.0

1x10 8

2x10 8

3x10 8

4x10 8

5x10 8

Mó

dulo

de p

erd

a

E"

(Pa)

Temperatura ( o C)


Figura 4.46 Módulo de perda (E”) em função da temperatura dos copolímeros Co05 ao

Co25

-100.0 -50.0 0.0 50.0 100.0 0.0

1x10 8

2x10 8

3x10 8

4x10 8

Mód

ulo

de p

erd

a E

" (P

a)

Temperatura ( 0 C)


Figura 4.47 Módulo de perda (E”) em função da temperatura dos copolímeros Co30 ao

Co70

102

As transições vítreas dos copolímeros foram facilmente observadas como picos de

tangente δ. Os picos de tangente δ dos copolímeros observados foram extensos e as

temperaturas dos picos aumentaram com o aumento da quantidade de unidades de lactidila,

como era esperado. O segundo pico observado na amostra Co70, na temperatura 82,6oC,

deve-se à cristalização durante o teste, o qual pode ser observado como aumento no módulo

de armazenamento E’ (Figura 4.45).

Dos gráficos de módulo de armazenamento dinâmico (E’) em função da temperatura,

Figuras 4.44 e 4.45, observa-se que os copolímeros apresentaram extensa faixa de

comportamento mecânico, de plásticos rígidos a comportamentos elastoméricos. Observa-se

que a transição vítrea-elastomérica dos copolímeros Co10 e Co70 encontra-se a –30 ºC e

60 ºC, respectivamente. Um platô de comportamento elastomérico é observado para os

copolímeros Co10 a Co70.

O módulo de armazenamento é fortemente dependente do grau de cristalinidade e da

estrutura cristalina, o copolímero com composição próxima da equimolar (Co30) apresentou a

mais baixa cristalinidade e a faixa de temperatura mais estreita para o platô elastomérico no

módulo de armazenamento.

O módulo de armazenamento E’ em função da temperatura é fortemente dependente

da composição do copolímero e da microestrutura, o que afeta a habilidade de cristalização.

Os copolímeros com alta quantidade de PCL se mostraram plásticos rígidos à temperatura

ambiente, mas devido à baixa temperatura de fusão (Tm) dos cristalitos de PCL, dificilmente

suportaram deformação a temperaturas maiores que 40 ºC.

103

4.3.5 Resultados da análise por calorimetria exploratória diferencial (DSC)

As Figuras 4.48 e 4.49 apresentam as curvas DSC dos homopolímeros e copolímeros

sintetizados; e a Tabela 4.10 apresenta os valores da temperatura de transição vítrea (Tg),

temperatura de fusão cristalina (Tm), entalpia de fusão (∆Hm), temperatura de cristalização

(Tc) e cristalinidade dos homopolímeros PCL e PLL e dos seus copolímeros sintetizados.

-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260

Temperatura (oC)

Co15

exo

Flu

xo d

e ca

lor

(mW

/mg

)

Co10

Co05

PCL

-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260

Temperatura (oC)

Co35

exo

Flu

xo d

e ca

lor

(mW

/mg

)

Co30

Co25

Co20

Figura 4.48 Curvas DSC do homopolímero PCL e dos copolímeros Co05 ao Co35

104

-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260

Temperatura (oC)

Co60

Co50

exo

Flu

xo d

e ca

lor

(mW

/mg

) Co40

PCL

-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260

Temperatura (oC)

PLL

exo

Flu

xo d

e ca

lor

(mW

/mg

)

Co90

Co80

Co70

Figura 4.49 Curvas DSC dos homopolímeros PCL, PLL e dos copolímeros Co40 ao

Co90

105

Tabela 4.10 Valores de Tg Tm, ∆∆∆∆Hm, Tc e cristalinidade dos homopolímeros PCL e PLL e

dos seus copolímeros.

a cristalinidade determinada por DSC b cristalinidade determinada por difração raios X

A cristalinidade dos homopolímeros e copolímeros foi determinada através da

equação:

% cristalinidade = (100 * ∆∆∆∆Hm) / [(93 * concm PLL) + (142 * concm PCL)] 122

onde, ∆∆∆∆Hm é a entalpia de fusão dos homopolímeros e seus copolímeros (J/g); 93 é a entalpia

de fusão (J/g) do PLL 100% cristalino (FICHER et al. apud TSUJI,1998 122) 1, 142 é a

1 FISCHER E.W.; STERZEL, H.J.; WERNER, G. Investigation of the Strusture of Solution Grown Crystals of Lactide Copolymers by Means Chemicals Reactions. KOLLOID-Z.u.Z Polymere, 251, p.980-990, 1973.

Amostras

Tg

(°C)

Tm / Tc

(ºC)

∆∆∆∆Hm

(J/g)

Cristalinidade

% (DSC)a

Cristalinidade

% (R-X)b

PCL - 65,5 102,40 72 39

Co-05 - 59,70 87,50 63 35

Co-10 - 55,40 83,40 60 33

Co-15 - 52,70 56,10 43 22

Co-20 -33,00 46,00 46,30 37 25

Co-25 -29,60 39,60 25,00 20 11

Co-30 -30,70 38,00 23,50 19 13

Co-35 -29,40 35,40 15,60 14 15

Co-40 -28,10 102,60 13,50 12 15

Co-50 -12,90 130,80 27,00 26 28

Co-60 -10,70 141,60 23,00 23 33

Co-70 43,50 150,30 / 88,60 20,70 21 37

Co-80 58,80 156,50 / 97,40 37,30 40 29

Co-90 52,20 164,00 / 103,10 44,60 48 37

PLL 62,60 166,90 /107,20 50,20 54 37

106

entalpia de fusão (J/g) do PCL 100% cristalino (CRESCENZI et al. apud TSUJI,1998 122) 2 ,

e concm PLL e concm PCL são, respectivamente, as concentrações mássicas (%) do PLL e do

PCL no copolímero.

A morfologia dos copolímeros se altera gradualmente com o aumento da concentração

de PLL na composição do copolímero. O PLL é rígido e frágil e o PCL é mais dúctil.

Os copolímeros possuem propriedades mecânicas intermediárias às propriedades do PLL e

PCL.

Os graus de cristalinidade dos copolímeros, determinado por DSC, apresentaram a

mesma tendência observada para os graus de cristalinidade determinados por difração de raios

X. O grau de cristalinidade dos copolímeros diminuiu na medida em que a quantidade de LL

no copolímero aumentou. Nos copolímeros com baixa concentração de PLL, as cadeias de

PLL são muito pequenas para cristalizar e impedem a cristalização do PCL. Essa redução de

cristalinidade ocorreu até as composições próximas a equimolar no copolímero (Co30 ao

Co40), voltando a aumentar nos copolímeros com concentrações mais altas de PLL.

Devido à alta cristalinidade do PCL, as Tg dos copolímeros com concentrações mais

altas de PCL (PCL, Co05, Co10, Co15) não foram observadas. Somente para as amostras a

partir do Co20 as Tg dos copolímeros foram detectadas e as Tm foram deslocadas para

temperaturas menores. Os valores de ∆Hm também foram menores nos copolímeros com

concentração de até 40% de l,l-dilactídeo (Co40). Provavelmente, a introdução do bloco PLL

no copolímero interferiu negativamente nas condições para a cristalização do PCL, resultando

2 CRESCENZI, V.; MANZINI, G.; GALZOLARI, G.; BORRI, C. European Polymer Journal, 8, p.449, 1972.

107

na redução da entalpia de fusão. Mas com o aumento da adição de PLL este deslocamento foi

invertido para altas temperaturas, como podem ser observadas nas amostras Co50 a Co90.

Os copolímeros adquirem mais características do PLL nas amostras Co40 a Co90,

cujas concentrações mássicas no copolímero são maiores do que 60 % de PLL. Anteriormente

foi observado que os copolímeros Co40 ao Co90 apresentaram maiores graus de cristalinidade

devido ao aumento do comprimento das seqüências LL (Figura 4.25) justificando assim a

similaridade das características desses copolímeros com o PLL. Nesses copolímeros a matriz

PCL se torna amorfa em relação à fase dominante do PLL, pois os comprimentos de

seqüências CL diminuem sensivelmente. Portanto, a composição influencia diretamente na

cristalinidade e na temperatura de fusão dos copolímeros.

4.3.6 Avaliação da biodegradabilidade dos copolímeros Co10, Co20, Co40, Co50, Co60

e Co90

O teste de Sturm de biodegradabilidade foi realizado de acordo com a norma IBAMA

E.1.1.2-1988110. Nos primeiros testes para os copolímeros Co10, Co50 e Co90 foram

observadas baixas porcentagens de degradação em 28 dias, respectivamente, 3,10%, 2,8% e

2,50% de degradação, em relação à quantidade de CO2 desprendido.

Na Figura 4.50 é apresentada uma comparação da degradação dos copolímeros Co10,

Co50 e Co90 em relação ao padrão de glicose utilizado.

108

0 100 200 300 400 500 600 700

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Deg

rad

ação

(%

CO

2)

tempo (h)

Padrão

Co10

Co50

Co90

Figura 4.50 Degradação dos copolímeros Co10, Co50, Co90 e padrão de glicose (% CO2

desprendido)

No teste comparativo de biodegradação entre os copolímeros selecionados, Co10,

Co20, Co40, Co50, Co60 e Co90, foi observada uma variação na porcentagem de degradação

de 4,1% (Co90) a 20,10% (Co40) em 17 dias, em relação à quantidade de CO2 desprendido.

Na Tabela 4.11 são apresentados os resultados do Teste de Sturm, segundo a norma

IBAMA E.1.1.2-1988, dos copolímeros Co10, Co20, Co40, Co50, Co60, Co90 e do padrão

de glicose.

109

Tabela 4.11 Resultados do Teste de Sturm, segundo a norma IBAMA E.1.1.2-1988, dos

copolímeros Co10, Co20, Co40, Co50, Co60, Co90 e padrão de glicose

Tempo (h)

Padrão % CO2

Co10 % CO2

Co20 % CO2

C040 % CO2

C050 % CO2

Co60 % CO2

Co90 % CO2

24 0 0,3 1 3,8 1,2 0 0

48 23,8 0,3 1,9 7,7 1,2 0 0

72 52,7 2,9 2,8 11 1,2 0 0

144 58,6 2,9 4,9 13,3 1,5 1,1 0,3

168 63,3 4,4 4,9 13,3 1,5 1,9 2,2

264 67,9 9,6 4,9 14,9 2,5 5,1 2,4

408 80,7 14,7 9 20,1 6 7,3 4,1

Na Figura 4.51 pode ser observada a degradação dos copolímeros em função do

tempo; e na Figura 4.52, a correlação entre a cristalinidade do copolímero e a

biodegradabilidade.

0 50 100 150 200 250 300 350 400

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Deg

rad

ação

(%

CO

2)

tempo (h)

Padrão

Co10

Co20

Co40

Co50

Co60

Co90

Figura 4.51 Degradação (%CO2) dos copolímeros em função do tempo

110

10 15 20 25 30 35 40

0

5

10

15

20

25

30

Co90Co50

Co20

Co40

Co60

Co10

Deg

rad

ação

(%

CO

2)

Cristalinidade (%)

Figura 4.52 Correlação entre a cristalinidade dos copolímeros e biodegradabilidade

Os resultados não mostraram correlação direta do grau de degradação dos copolímeros

com a composição dos mesmos, mas observa-se que o copolímero mais próximo da

composição equimolar (Co40) apresentou maior percentual de degradação em relação aos

demais copolímeros avaliados. O copolímero mais próximo da composição equimolar é o que

tem menor grau de cristalinidade dentre os demais copolímeros testados. A degradação nos

primeiros 03 (três) dias também foi mais acelerada para o copolímero de menor grau de

cristalinidade. Estes resultados são compatíveis com o fato de que, quanto maior a

cristalinidade do material menos acessível este se torna às enzimas microbianas que realizam

a sua depolimerização.

A disponibilidade de polímeros com diferentes graus de degradação é desejável e

importante, pois nem sempre a degradação mais rápida é a mais adequada para determinados

tipos de aplicação do material. Para a aplicação do polímero em embalagens é desejável uma

111

degradação mais rápida quando disposto em solo, após o seu uso; enquanto que para a

aplicação médica a degradação tem que ser controlada de acordo com os propósitos.

Degradações mais rápidas podem ser conseguidas com os copolímeros com composições

aproximadas da equimolar. As propriedades térmicas e mecânicas do polímero, aliadas à

propriedade de degradação, devem ser controladas tanto para aplicações em embalagens como

para aplicações médicas.

112

5 CONCLUSÕES

� Na síntese dos homopolímeros, a ε-caprolactona (CL) foi menos reativa do que o

l,l-dilactídeo (LL) em concentrações mais baixas do iniciador octanoato de estanho

(0,30% e 0,50%) e em tempos de reação menores que 3 horas. Os melhores rendimentos

da reação e as maiores massas molares em ambos homopolímeros, PLL e PCL, foram

alcançadas com o uso de 0,70% de iniciador SnOct2 e 3 horas de reação a 120 oC ± 2 oC.

� Copolímeros do l,l-dilactídeo (LL) e da ε-caprolactona com uma extensa faixa de

composição podem ser sintetizados por polimerização em massa sob condições brandas,

temperatura de 120 oC ± 2 oC e 03 (três) horas de reação, usando o octanoato de estanho

como iniciador.

� A conversão dos monômeros diminuiu com o aumento do LL até a proporção de 50% na

alimentação, e então aumentou. Para os homopolímeros e copolímeros contendo de 60 a

90% de LL foram obtidas taxas de conversão entre 70 e 80%.

� A predominância de incorporação da lactidila (-LL) no copolímero foi observada em todas

as reações, indicando que a probabilidade de adição da caproíla (-CL) no final da cadeia

lactidila é baixa e, a probabilidade de adição do LL no final da cadeia caproíla é alta,

concordando com Bero et al 18.

� Ausência de transesterificação e a natureza estatística dos copolímeros foram observadas

pelas análises dos comprimentos dos segmentos usando espectroscopia 13C-RMN.

� Os homopolímeros e copolímeros sintetizados apresentaram moderada dispersividade

(1,50) e massas molares ( M w) de 19.800 a 106.500 g/mol para os copolímeros, de

113

103.000 g/mol para o PCL e 21.700 g/mol para o PLL (o último foi determinado por

viscosimetria capilar em clorofórmio).

� Os copolímeros apresentaram propriedades mecânicas variando do flexível ao rígido

termoplástico.

� As propriedades dinâmico-mecânicas são fortemente dependentes da estrutura cristalina e

do grau de cristalinidade, enquanto a estabilidade térmica aumenta com a quantidade do

segmento PLL no copolímero.

� As temperaturas de fusão cristalina (Tm) dos copolímeros Co05 ao Co35 diminuíram com

o aumento da quantidade de LL, enquanto as Tm do Co40 ao Co90 foram intermediárias às

Tm do PLL e PCL.

� Os copolímeros com composição molar acima de 50% de PLL (Co 40 a Co90)

apresentaram características mais acentuadas do PLL, com comprimentos de seqüências

LL e graus de cristalinidade maiores.

� Os copolímeros com composição próxima a equimolar (Co30 ao Co40) apresentaram

cristalinidade baixa e, conseqüentemente, maior taxa de degradação, 20% em 408 h para

o Co40.

� Além dos usos nobres que estão sendo pesquisados no campo da medicina e engenharia de

tecidos, os materiais sintetizados neste trabalho podem ser utilizados para fabricação de

embalagens biodegradáveis flexíveis e rígidas.

114

SUGESTÕES PARA TRABALHOS FUTUROS

1. Verificar e viabilizar a possibilidade de uso dos copolímeros sintetizados neste

trabalho em embalagens flexíveis e rígidas, fazendo uso das suas propriedades de

barreira ao aroma, sabor, gases e biodegradabilidade.

2. Estudar detalhadamente a degradação e estabilização dos polímeros sintetizados.

3. Estudar as demais propriedades mecânicas aplicáveis a esses polímeros.

4. Verificar a aplicabilidade desses polímeros no campo médico e odontológico, como

matrizes de encapsulação de drogas, como reposição temporária de ossos e/ou

elementos de fixação.

5. Estudar a resistência dos polímeros sintetizados à radiação ou a outras formas de

esterilização.

6. Estudar o uso da radiação para modificar as propriedades térmicas e mecânicas dos

polímeros sintetizados.

115

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