ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ∆ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ

A΄ ΚΑΡ∆ΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΟΜΩΝΥΜΟ

(A΄ ΚΑΡ∆ΙΟΛΟΓΙΚΟ – ΑΙΜΟ∆ΥΝΑΜΙΚΟ) ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ

∆ιευθυντής: Καθηγητής ∆ηµήτριος Τούσουλης

Μελέτη της µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας µέσω µη-γραµµικών µαθηµατικών αναλύσεων και της σχέσης της µε τις αιµοδυναµικές ιδιότητες του κυκλοφορικού συστήµατος

ΥΠΟ

ΣΤΑΜΑΤΙΟ Κ. ΚΥΡΛΑΓΚΙΤΣΗ

ΦΥΣΙΚΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

∆Ι∆ΑΚΤΟΡΙΚΗ ∆ΙΑΤΡΙΒΗ

ΑΘΗΝΑ 2015

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ∆ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ

A΄ ΚΑΡ∆ΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΟΜΩΝΥΜΟ

(Α΄ ΚΑΡ∆ΙΟΛΟΓΙΚΟ - ΑΙΜΟ∆ΥΝΑΜΙΚΟ) ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ

∆ιευθυντής: Καθηγητής ∆ηµήτριος Τούσουλης

Μελέτη της µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας µέσω µη-γραµµικών µαθηµατικών αναλύσεων και της σχέσης της µε τις αιµοδυναµικές ιδιότητες του κυκλοφορικού συστήµατος

ΥΠΟ ΣΤΑΜΑΤΙΟ Κ. ΚΥΡΛΑΓΚΙΤΣΗ

ΦΥΣΙΚΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

∆Ι∆ΑΚΤΟΡΙΚΗ ∆ΙΑΤΡΙΒΗ

ΑΘΗΝΑ 2015

Η έγκριση της ∆ιδακτορικής ∆ιατριβής από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστηµίου

Αθηνών, δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνώµεων του συγγραφέα.

(Οργανισµός του Πανεπιστηµίου Αθηνών, άρθρο 202, παράγραφος 2, Νόµος 5343)

Στοιχεία ∆ιδακτορικής ∆ιατριβής

Ηµεροµηνία αιτήσεως: 01/10/2009

Ηµεροµηνία Ορισµού Τριµελούς Συµβουλευτικής Επιτροπής: 13/01/2010

Ηµεροµηνία ορισµού του θέµατος: 15/03/2010

Ηµεροµήνια καταθέσεως ∆ιδακτορικής ∆ιατριβής:

Μέλη Τριµελούς Συµβουλευτικής Επιτροπής

- Χριστόδουλος Στεφανάδης, Επίτιµος και Οµότιµος Καθηγητής

Καρδιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστηµίου Αθηνών

- Κωνσταντίνος Γκατζούλης, Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας,

Ιατρική Σχολή Πανεπιστηµίου Αθηνών (επιβλέπων)

- Θεόδωρος Παπαϊωάννου, Επίκουρος Καθηγητής Βιοϊατρικής

Τεχνολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστηµίου Αθηνών

Πρόεδρος Ιατρικής Σχολής Αθηνών

Πέτρος Π. Σφηκάκης, Καθηγητής Παθολογίας

Κοσµήτορας Σχολής Επιστηµών Υγείας

Ευστράτιος Πατσούρης, Καθηγητής Παθολογικής Ανατοµικής

Στη µνήµη του

Πατέρα και της Γιαγιάς

- 1 -

Περιεχόμενα

Βιογραφικό Σημείωμα .................................................................................................. ‐ 4 ‐

Πρόλογος ..................................................................................................................... ‐ 8 ‐

Περίληψη στην ελληνική ............................................................................................ ‐ 11 ‐

Περίληψη στην αγγλική (Abstract) ............................................................................. ‐ 13 ‐

I. Γενικό Μέρος ...................................................................................................... ‐ 15 ‐

1. Αυτόνομο νευρικό σύστημα (ΑΝΣ) ...................................................................... ‐ 15 ‐

1.1 Συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό σύστημα .................................................. ‐ 15 ‐

2. Μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας (ΜΚΣ) ................................................... ‐ 16 ‐

2.1 Μηχανισμός ρύθμισης της καρδιακής συχνότητας από το ΑΝΣ ....................... ‐ 17 ‐

2.2 Παράγοντες που επηρεάζουν τη ΜΚΣ ............................................................... ‐ 18 ‐

2.2.1 Τροποποιήσιμοι βιολογικοί παράγοντες ................................................... ‐ 18 ‐

2.2.2 Τροποποιήσιμοι παράγοντες – Τρόπος ζωής............................................. ‐ 19 ‐

2.2.3 Μη ‐τροποποιήσιμοι παράγοντες .............................................................. ‐ 21 ‐

2.3 Μέθοδοι εκτίμησης ΜΚΣ .................................................................................... ‐ 22 ‐

2.3.1 Γραμμική ανάλυση ΜΚΣ ............................................................................. ‐ 22 ‐

A) Ανάλυση στο πεδίο του χρόνου – Time domain analysis .......................... ‐ 22 ‐

B) Ανάλυση στο πεδίο των συχνοτήτων – Frequency domain analysis ......... ‐ 23 ‐

2.3.2 Μη‐γραμμική ανάλυση ΜΚΣ ...................................................................... ‐ 24 ‐

Θεωρητικό υπόβαθρο ................................................................................................ ‐ 24 ‐

Bασικές έννοιες για τη μαθηματική ανάλυση ενός μη‐γραμμικού δυναμικού συστήματος ................................................................................................................ ‐ 25 ‐

Φασικός χώρος ........................................................................................................... ‐ 25 ‐

Ελκυστές (Attractors) ................................................................................................. ‐ 26 ‐

Βιολογικά συστήματα και μη γραμμική δυναμική ανάλυση ..................................... ‐ 28 ‐

2.3.3 Κλινική αξία δεικτών ΜΚΣ .......................................................................... ‐ 28 ‐

2.3.3α Κλινική αξία γραμμικών δεικτών ΜΚΣ ....................................................... ‐ 30 ‐

Α) Κλινική αξία δεικτών στο πεδίο του χρόνου .............................................. ‐ 30 ‐

Β) Κλινική αξία δεικτών στο πεδίο των συχνοτήτων ...................................... ‐ 31 ‐

2.3.3β Κλινική αξία μη‐γραμμικών δεικτών ΜΚΣ .................................................. ‐ 32 ‐

3. Αιμοδυναμικά χαρακτηριστικά αορτής ............................................................... ‐ 35 ‐

3.1 Ανακλώμενα κύματα πίεσης .............................................................................. ‐ 36 ‐

3.2 Κεντρικές πιέσεις ................................................................................................ ‐ 37 ‐

- 2 -

3.3 Μέθοδοι εκτίμησης ............................................................................................ ‐ 38 ‐

3.3.1 Επεμβατικές μέθοδοι ................................................................................. ‐ 38 ‐

3.3.2 Μη‐επεμβατικές μέθοδοι........................................................................... ‐ 40 ‐

3.4 Αιμοδυναμικοί δείκτες ....................................................................................... ‐ 45 ‐

3.4.1 Συντελεστής ενίσχυσης της συστολικής αορτικής πίεσης λόγω ανάκλασης κυμάτων πίεσης (Augmentation Index ‐ ΑΙ). .............................................................. ‐ 45 ‐

3.4.2 Κεντρικές πιέσεις ........................................................................................ ‐ 46 ‐

4. Σχέση μεταξύ ΜΚΣ και αιμοδυναμικών ιδιοτήτων αρτηριών .............................. ‐ 47 ‐

5. Υπόθεση και σκοπός της μελέτης ........................................................................ ‐ 48 ‐

ΙΙ. Ειδικό Μέρος .......................................................................................................... ‐ 50 ‐

1. Μέθοδοι ................................................................................................................. ‐ 50 ‐

Πληθυσμός μελέτης ....................................................................................................... ‐ 50 ‐

1.2 Θέματα ηθικής και δεοντολογίας ...................................................................... ‐ 50 ‐

1.3 Πρωτόκολλο μελέτης ......................................................................................... ‐ 51 ‐

1.3.1 Λήψη ιστορικού .......................................................................................... ‐ 52 ‐

1.3.2 Καταγραφή καρδιακής συχνότητας ........................................................... ‐ 52 ‐

1.3.3 Επεξεργασία δεδομένων ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) .................... ‐ 52 ‐

1.3.4 Μέθοδοι υπολογισμού δεικτών μεταβλητότητας καρδιακής συχνότητας‐ 53 ‐

1.3.4α Ανάλυση στο πεδίο του χρόνου – Time domain analysis .......................... ‐ 53 ‐

1.3.4β Ανάλυση στο πεδίο των συχνοτήτων – Frequency domain analysis ......... ‐ 53 ‐

1.3.4γ Μη‐γραμμική δυναμική ανάλυση .............................................................. ‐ 55 ‐

1.3.5 Μη‐γραμμικά μέτρα ΜΚΣ ........................................................................... ‐ 55 ‐

1.3.6 Εκτίμηση αιμοδυναμικών παραμέτρων ..................................................... ‐ 63 ‐

Καταγραφή σφυγμικού κύματος ............................................................................... ‐ 63 ‐

Ανάλυση σφυγμικού κύματος .................................................................................... ‐ 64 ‐

1.4 Στατιστική ανάλυση............................................................................................ ‐ 66 ‐

2. Αποτελέσματα .................................................................................................... ‐ 66 ‐

2.1 Επίδραση τεχνικών παραμέτρων στον υπολογισμό των μη‐γραμμικών δεικτών ΜΚΣ……………………………………………………………………………………………………………………………‐ 67 ‐

2.2 Σύγκριση δεικτών ΜΚΣ μεταξύ 20‐λεπτης και 24‐ωρης καταγραφής ............... ‐ 77 ‐

2.3 Σχέση δεικτών ΜΚΣ ‐ αιμοδυναμικών παραμέτρων ......................................... ‐ 81 ‐

2.3.1 Συσχέτιση μέτρων ΜΚΣ με κλινικές μεταβλητές ........................................ ‐ 81 ‐

2.3.2 Συσχέτιση μέτρων ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου με αιμοδυναμικές παραμέτρους .............................................................................................................. ‐ 83 ‐

- 3 -

2.3.3 Συσχέτιση μέτρων ΜΚΣ στο πεδίο των συχνοτήτων με αιμοδυναμικές παραμέτρους .............................................................................................................. ‐ 84 ‐

2.3.4 Συσχέτιση μη‐γραμμικών μέτρων ΜΚΣ με αιμοδυναμικές παραμέτρους ‐ 85 ‐

2.3.5 Συγκεντρωτικά αποτελέσματα μονοπαραγοντικής ανάλυσης .................. ‐ 86 ‐

2.3.6 Πολυπαραγοντική ανάλυση ....................................................................... ‐ 95 ‐

3. Συζήτηση ......................................................................................................... ‐ 97 ‐

3.1 Επίδραση τεχνικών παραμέτρων στον υπολογισμό των μη‐γραμμικών δεικτών ΜΚΣ……………………………………………………………………………………………………………………………‐ 97 ‐

3.2 Σύγκριση δεικτών ΜΚΣ μεταξύ 20‐λεπτης και 24‐ωρης καταγραφής ............. ‐ 101 ‐

3.3 Σχέση δεικτών ΜΚΣ ‐ αιμοδυναμικών παραμέτρων ........................................ ‐ 101 ‐

3.4 Περιορισμοί της μελέτης .................................................................................. ‐ 106 ‐

4. Συμπεράσματα ................................................................................................. ‐ 108 ‐

5. Μελλοντικές προεκτάσεις της μελέτης .............................................................. ‐ 110 ‐

Βιβλιογραφία ........................................................................................................... ‐ 111 ‐

- 4 -

Βιογραφικό Σηµείωµα

Προσωπικές πληροφορίες

Επώνυµο / Όνοµα Κυρλαγκίτσης Σταµάτης Υπηκοότητα Ελληνική Ηµεροµηνία γέννησης 27 ∆εκεµβρίου 1980 Τόπος Γέννησης Μαρούσι Αττικής Οικογενειακή Κατάσταση Έγγαµος Στρατιωτικές υποχρεώσεις Εκπληρωµένες ∆ιεύθυνση Καραολή & ∆ηµητρίου 67, Μοσχάτο, Αθήνα, 183 45 Τηλέφωνα Επικοινωνίας 6976773710 (κινητό), 210 4830400 (οικία) Ηλεκτρονικό ταχυδροµείο stamkyr@yahoo.gr

Εκπαίδευση

Ιανουάριος 2010 έως σήµερα Υποψήφιος διδάκτωρ. Θέµα : «Μη γραµµική ανάλυση µεταβλητότητας καρδιακής συχνότητας και µηχανικές ιδιότητες του κυκλοφορικού συστήµατος»

Α’ Καρδιολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήµιο Αθηνών, Μικράς Ασίας 75, 115 27

Οκτώβριος 2003 - Ιούλιος 2006 Μεταπτυχιακό δίπλωµα ειδίκευσης «Ιατρική φυσική – Ακτινοφυσική»

- Εφαρµοσµένη φυσική στους τοµείς ακτινοδιάγνωσης, ακτινοθεραπείας και πυρηνικής ιατρικής

- Ακτινοπροστασία χώρων από εκπεµπόµενη ηλεκτροµαγνητική ακτινοβολία

- Άδεια άσκησης επαγγέλµατος φυσικού νοσοκοµείων εντός και εκτός περιοχής ιονιζουσών ακτινοβολιών

Τελικός βαθµός : «Άριστα»

Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης (Α.Π.Θ), Πανεπιστηµιούπολη Α.Π.Θ, 541 24

Σεπτέµβριος 1998 – Ιούλιος 2003 Προπτυχιακό πρόγραµµα σπουδών στη Φυσική

- Μαθήµατα θεωρητικής και εφαρµοσµένης φυσικής,

εφαρµοσµένων µαθηµατικών, ηλεκτρονικών υπολογιστών

Τελικός βαθµός : 6,6 – «Πολύ καλά»

Τµήµα Φυσικής, Πανεπιστήµιο Κρήτης, Ηράκλειο, Κρήτη, 710 03

- 5 -

Σεπτέµβριος 1992 – Ιούνιος 1998 Βασική σχολική εκπαίδευση Βαθµός απολυτηρίου 17,9 / 20,0

1ο Γυµνάσιο και 2ο Λύκειο Μοσχάτου Επαγγελµατική πείρα

Φεβρουάριος 2013 - Ιούνιος 2013 Θέση Καθηγητής - Εκπαιδευτής

Κύριες δραστηριότητες και αρµοδιότητες

Εκπαίδευση σπουδαστών τοµέα υγείας, ειδικότητας χειριστών ιατρικών συσκευών απεικονίσεων, στο µάθηµα της Ιατρικής Φυσικής-Ακτινοφυσικής.

Όνοµα και διεύθυνση εργοδότη Ι.Ε.Κ ΑΚΜΗ, Κοδριγκτώνος 16, GR-112 57, Αθήνα Τύπος ή τοµέας δραστηριότητας Εκπαίδευση Ιούνιος 2009 - Νοέµβριος 2009 Θέση Ειδικός κλινικών εφαρµογών Κύριες δραστηριότητες και αρµοδιότητες

Μελέτη λειτουργιών ιατρικών µηχανηµάτων, σύνταξη φύλλων προδιαγραφών.

Όνοµα και διεύθυνση εργοδότη Meditrust, Ε. Γαβαλά-Λαρίγκου Ε.Π.Ε, Λευκάδος 25, GR-113 62, Αθήνα

Τύπος ή τοµέας δραστηριότητας Ιατρικός & επιστηµονικός εξοπλισµός ∆εκέµβριος 2007 - Ιούλιος 2008 Θέση Μηχανικός περιβάλλοντος

Κύριες δραστηριότητες και αρµοδιότητες

Εκπόνηση µελετών ραδιοεκποµπών, εκπόνηση περιβαλλοντικών µελετών, µετρήσεις ηλεκτροµαγνητικών πεδίων.

Όνοµα και διεύθυνση εργοδότη Vodafone-PanafonΑ.Ε.Ε.Τ, Τζαβέλλα 1-3, GR-15231, Αθήνα

Τύπος ή τοµέας δραστηριότητας Τηλεπικοινωνίες Κατάρτιση

Ιούνιος 2008 Ηµερίδα Κύρια θέµατα Ειδικά θέµατα στην εφαρµογή του ISO 17025:2005 Οργανισµός που παρείχε την κατάρτιση Ελληνικό Ινστιτούτο Μετρολογίας

Οκτώβριος 2003 Ηµερίδα

Κύρια θέµατα Πρότυπα δοσιµετρίας και βαθµονόµηση οργάνων ιονιζουσών ακτινοβολιών

Οργανισµός που παρείχε την κατάρτιση Ελληνική Επιτροπή Ατοµικής Ενέργειας

- 6 -

Ατοµικές δεξιότητες και ικανότητες

Μητρική γλώσσα Ελληνικά Ξένες γλώσσες Αγγλικά

Κρατικό πιστοποιητικό γλωσσοµάθειας αγγλικής γλώσσας, επίπεδο C1 (Advanced), 2005

Γερµανικά

Πιστοποιητικό βασικής γνώσης γερµανικής γλώσσας,επίπεδο: Zertifikat, 1996

∆εξιότητες πληροφορικής

Software γενικής χρήσης MS – Office (Word, Excel, PowerPoint), υπηρεσίεςδιαδικτύου και ηλεκτρονικού ταχυδροµείου (e-mail)

Εξειδικευµένα software Πρόγραµµα στατιστικής ανάλυσης SPSS, Καλή γνώσηγλώσσας προγραµµατισµού Fortran

∆ηµοσιεύσεις S. Kyrlagkitsis, T.G. Papaioannou, E. Gialafos, M. Vavuranakis, G. Siasos, G. Hatzis, E. Kokkou, K. Gkatzoulis, C. Stefanadis, D. Tousoulis. Relationships between heart rate variability and hemodynamic variables on healthy subjects. Hellenic Journal of Cardiology 2015; (υπό έκδοση). S. Kyrlagkitsis, T.G. Papaioannou, E. Gialafos, M. Vavuranakis, G. Siasos, E. Kokkou, G. Hatzis, K. Gkatzoulis, C. Stefanadis, D. Tousoulis. Assessment of non-linear dynamics of RR-intervals using different computational tools: A comparative study. Archives of the Balkan Medical Union 2014; 49 (4): 401-410.

Σ.Κ. Κυρλαγκίτσης, Θ.Γ. Παπαϊωάννου, Κ.Α. Γκατζούλης, Η.Ι. Γιαλάφος, Χ.Ι. Στεφανάδης. Θεωρία του χάους και µεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας: Βασικές αρχές και κλινικές εφαρµογές. Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση 2011; 52: 329-343.

Συµµετοχή σε συνέδρια

6 - 8 Μαΐου 2015 : 6ο Πανελλήνιο συνέδριο βιοϊατρικής τεχνολογίας, Αθήνα

Ανάρτηση ανακοίνωσης (poster Νο 66): Relationships between heart rate variability and hemodynamicparameters on healthy subjects. S. Kyrlagkitsis, T.G. Papaioannou, E. Gialafos, M. Vavuranakis, G. Siasos, E.Kokkou, G. Hatzis, K. Gkatzoulis, C. Stefanadis, D.Tousoulis.

- 7 -

5 Απριλίου 2014 : Cardio-Τech 2014, ∆ιεθνής ηµερίδα καρδιαγγειακής µηχανικής και τεχνολογίας, Αθήνα

Συµµετοχή στην επιστηµονική επιτροπή της ηµερίδας. Προφορική παρουσίαση µε θέµα «Μη-γραµµική ανάλυση της µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας».

25-29 Αυγούστου 2012 : Πανευρωπαϊκό συνέδριο καρδιολογίας (ESC Congress 2012), Μόναχο

∆ηµοσίευση περίληψης (Abstract No P3384): Discrepancies in computation of nonlinear heart rate variability indices for different Data Sets/RR segments: The size matters. T. Papaioannou, S. Kyrlagkitsis, E. Gialafos, D.Soulis, K. Gkatzoulis, M. Vavuranakis, C. Stefanadis.

∆ιακρίσεις

2010 Υποτροφία από το Ίδρυµα κρατικών υποτροφιών (ΙΚΥ) για την εκπόνηση διδακτορικής διατριβής.

Ψυχαγωγικές δραστηριότητες Ποδηλασία, κολύµβηση, µουσική

- 8 -

Πρόλογος

Η παρούσα διατριβή εκπονήθηκε στη Μονάδα Βιοϊατρικής Τεχνολογίας της

A΄ Καρδιολογικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστηµίου Αθηνών, στο

«Ιπποκράτειο» Γενικό Νοσοκοµείο Αθηνών. Η πραγµατοποίησή της θα ήταν αδύνατη

χωρίς την υποστήριξη του Καθηγητή καρδιολογίας, Χριστόδουλου Στεφανάδη που µε

την πρωτοποριακή του διεπιστηµονική αντίληψη, προέτρεψε και εµπιστεύτηκε έναν

Φυσικό Ιατρικής για τη διενέργεια έρευνας στο πεδίο της Καρδιολογίας.

Αντικείµενο της ερευνητικής εργασίας ήταν η σύγκριση και αξιολόγηση

διαφορετικών υπολογιστικών εργαλείων και µεθόδων για την ανάλυση της

µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας, καθώς και η συσχέτισή της µε τα

κεντρικά αιµοδυναµικά χαρακτηριστικά της αορτής. Η έννοια της µεταβλητότητας

της καρδιακής συχνότητας, ως µέθοδος εκτίµησης της αυτόνοµης λειτουργίας που

ποσοτικά εκφράζεται από γραµµικά και µη-γραµµικά µέτρα αποτέλεσε το βασικό

αντικείµενο της µελέτης. Η διατριβή αυτή βασίστηκε σε δύο κύριους άξονες. Α) Την

ύπαρξη έντονης διαφοροποίησης στις µεθόδους υπολογισµού των µέτρων

µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας που παρατηρείται στη διεθνή

βιβλιογραφία και την έλλειψη προτυποποιηµένων µεθόδων ανάλυσης και Β) στην

υπόθεση ότι οι κεντρικές αιµοδυναµικές παράµετροι (κεντρικές πιέσεις, ανακλώµενα

κύµατα πίεσης) ενδέχεται να σχετίζονται µε γραµµικά και µη-γραµµικά

χαρακτηριστικά της µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας.

Ο εντοπισµός παραµέτρων που επηρεάζουν σηµαντικά τις τιµές των µέτρων

µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας, όπως το λογισµικό που χρησιµοποιείται,

η διάρκεια της ηλεκτροκαρδιογραφικής καταγραφής (π.χ. 24-ωρη ή ολιγόλεπτη

καταγραφή), καθώς και το µέγεθος του χρησιµοποιούµενου παραθύρου ανάλυσης, θα

συνέβαλλε σηµαντικά στην ορθότερη χρήση και ερµηνεία των µέτρων αυτών στην

κλινική πράξη.

Επίσης, έχει αποδειχθεί ότι τόσο η µεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας

όσο και οι αιµοδυναµικές ιδιότητες των κεντρικών αρτηριών είναι ανεξάρτητοι

παράγοντες πρόγνωσης καρδιαγγειακού κινδύνου. Η κλινική συνεισφορά της γνώσης

των σχέσεων του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος µε τις αιµοδυναµικές ιδιότητες

των αρτηριών θα ήταν σηµαντική γιατί θα έδινε το έναυσµα για την αναζήτηση

συγκεκριµένων µηχανισµών που δια της οδού καρδιακής διέγερσης – συµπεριφοράς

- 9 -

κεντρικών αρτηριών, προκαλούν επιβάρυνση και δυσλειτουργία στο καρδιαγγειακό

σύστηµα.

Στο σηµείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες µου σε αυτούς που

συνέβαλαν στην εκπόνηση της παρούσας διατριβής και ιδιαιτέρως στα µέλη της

τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής. Απευθύνοµαι µε θερµές ευχαριστίες στον

Καθηγητή Χριστόδουλο Στεφανάδη, για την ανάθεση του θέµατος της διατριβής και

την εµπιστοσύνη που µου έδειξε καθόλη τη διάρκεια της πραγµατοποίησής της καθώς

και τον επιβλέπων της ∆ιατριβής, Αναπληρωτή Καθηγητή, κ. Κωνσταντίνο

Γκατζούλη για τη συµµετοχή του στην Τριµελή Συµβουλευτική Επιτροπή, τη

συνεργασία και τη σηµαντική στήριξή του σε κάθε στάδιο της παρούσας διατριβής.

Ιδιαιτέρως, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον δάσκαλό µου, Επίκουρο Καθηγητή κ.

Θεόδωρο Παπαϊωάννου, για την αµέριστη υποστήριξή του και τη πολύτιµη βοήθειά

του καθόλη τη διάρκεια εκπόνησης της ∆ιδακτορικής ∆ιατριβής. Η καθοδήγησή του

σε επιστηµονικά θέµατα µηχανικής του κυκλοφορικού συστήµατος και

πληροφορικής υπήρξε καθοριστική για την λύση κάθε προβλήµατος και την

ολοκλήρωση της παρούσας εργασίας. Αισθάνοµαι τυχερός που όλες οι φάσεις της

παρούσας διατριβής συνοδεύτηκαν από την υπευθυνότητα, τη µεθοδικότητα και την

ακριβή επιστηµονική µατιά του.

Επίσης, θα ήθελα να απευθύνω θερµές ευχαριστίες στον ∆ρ. Ηλία Γιαλάφο,

ειδικό καρδιολόγο στην Α΄ Ψυχιατρική κλινική του Πανεπιστηµίου Αθηνών στο

Αιγινήτειο Νοσοκοµείο Αθηνών, για την άψογη συνεργασία, την αφιέρωση

πολύτιµου προσωπικού χρόνου, την επιστηµονική καθοδήγηση που µου παρείχε και

την καθοριστική συµβολή του στα πλαίσια του κλινικού µέρους της µελέτης.

Ευχαριστώ θερµώς τους συνεργάτες Ελένη Κόκκου, ∆ηµήτριο Τρέχα,

Γεώργιο Χατζή και Κωνσταντίνο Μουρούζη, που µε την ουσιαστική επιστηµονική

συνεισφορά τους βοήθησαν στην ολοκλήρωση της εργασίας αυτής. Οι υποτροφίες

από το Ίδρυµα Κρατικών Υποτροφιών και την πανικαριακή αδελφότητα Αµερικής

υπήρξαν βασικοί πυλώνες στήριξης της παρούσας ερευνητικής προσπάθειας. Τέλος,

εκφράζω το σεβασµό µου στην Ευτυχία Πουλιάση και την οικογένειά µου, για την

υποµονή τους και την αµέριστη ψυχολογική και πνευµατική τους στήριξη καθόλη τη

διάρκεια της διατριβής.

- 10 -

Πίνακας συντοµογραφιών

Συντοµογραφία Επεξήγηση

ΑΝΣ Αυτόνοµο νευρικό σύστηµα

ΜΚΣ Μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας

ΗΚΓ Ηλεκτροκαρδιογράφηµα

ΕΜ Έµφραγµα του µυοκαρδίου

ΚΣ Καρδιακή συχνότητα

DFA Detrended fluctuation analysis

NLD Non-linear dynamics

∆ΜΣ ∆είκτης µάζας σώµατος

ΜΚΡ Μέσος καρδιακός ρυθµός

ΤΣΚ Ταχύτητα σφυγµικού κύµατος

ApEn Ποσοτικός δείκτης προβλεπτικότητας ή τυχαιότητας της µεταβλητότητας του καρδιακού ρυθµού

CD Ποσοτικός δείκτης που εκφράζει την πολυπλοκότητα της διακύµανσης του καρδιακού ρυθµού

pNN50 Το ποσοστό των διαδοχικών RR διαστηµάτων που διαφέρουν περισσότερο από 50 ms

α1 Εκφράζει τη στατιστική αυτο-οµοιότητα της χρονοσειράς RR, σε βραχυπρόθεσµες χρονικές κλίµακες

HF Συνιστώσα υψηλών συχνοτήτων (0,15-0,4 Hz) των διακυµάνσεων του καρδιακού ρυθµού

AI@75 ∆είκτης ενίσχυσης της αορτικής πίεσης για καρδιακό ρυθµό 75σφίξεων/λεπτό

τα Χρόνος άφιξης ανακλώµενων κυµάτων στην αορτή

α-ΣΠ Αορτική συστολική πίεση

SDNN Τυπική απόκλιση των RR διαστηµάτων

ASDNN Μέση τιµή, των τυπικών αποκλίσεων RR διαστηµάτων που υπολογίζονται ανά 5 λεπτά

SDANN Τυπική απόκλιση, των µέσων τιµών RR διαστηµάτων που υπολογίζονται ανά 5 λεπτά

RMSSD Τετραγωνική ρίζα, του µέσου αθροίσµατος των τετραγώνων των διαφορών, µεταξύ διαδοχικών RR διαστηµάτων

TP Συνολική ισχύς διακύµανσης του καρδιακού ρυθµού, σε όλο το εύρος συχνοτήτων (≤ 0,4Hz)

VLF Συνιστώσα πολύ χαµηλών συχνοτήτων (0,003-0,04 Hz)των διακυµάνσεων του καρδιακού ρυθµού

LF Συνιστώσα χαµηλών συχνοτήτων (0,04-0,15 Hz) των διακυµάνσεων του καρδιακού ρυθµού

LF/HF Λόγος LF προς HF

- 11 -

Περίληψη στην ελληνική

Εισαγωγή: Η µεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας (ΜΚΣ) και οι

αιµοδυναµικές ιδιότητες των αρτηριών αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς

παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Σκοπός: Η µελέτη στοχεύει στη διερεύνηση

δύο θεµάτων, ενός µε τεχνικό και ενός µε κλινικό προσανατολισµό: 1) τη µελέτη των

διαφορών που ενδέχεται να προκύψουν στις τιµές των µέτρων µεταβλητότητας της

καρδιακής συχνότητας λόγω διαφοροποιήσεων στις µεθόδους υπολογισµού τους

(υπολογιστικό εργαλείο, παράθυρο ανάλυσης, είδος καταγραφής), καθώς και 2) τη

διερεύνηση των σχέσεων µεταξύ της ΜΚΣ, όπως εκτιµάται από πλήθος

αντιπροσωπευτικών δεικτών, και των κεντρικών αιµοδυναµικών χαρακτηριστικών,

όπως οι κεντρικές πιέσεις και τα ανακλώµενα κύµατα πίεσης. Μέθοδοι: Η ΜΚΣ

εκτιµήθηκε από τεχνικές γραµµικής και µη-γραµµικής ανάλυσης σε υγιή άτοµα. Οι

τεχνικές εφαρµόστηκαν στις ακολουθίες των RR διαστηµάτων που καταγράφηκαν µε

Holter ρυθµού. Οι κεντρικές αιµοδυναµικές ιδιότητες εκτιµήθηκαν µη επεµβατικά µε

τη µέθοδο της τονοµετρίας. Συµπληρωµατικά, έγινε σύγκριση στις τιµές των µέτρων

ΜΚΣ που προκύπτουν από βραχυπρόθεσµες (20-λεπτες) και µακροπρόθεσµες (24-

ωρες) καταγραφές, αντίστοιχα. Ιδιαίτερα για τα µη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ,

εξετάστηκε η επίδραση που µπορεί να έχει η χρήση διαφορετικών λογισµικών

(software) για τον υπολογισµό τους. Όσον αφορά τις µακροπρόθεσµες καταγραφές,

ερευνήθηκε εάν η παράµετρος του παραθύρου κατά τη µέθοδο κατάτµησης επιφέρει

σηµαντικές αλλαγές στις τιµές των µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ. Αποτελέσµατα: Α)

Οι µόνες σηµαντικές διαφορές που παρατηρήθηκαν λόγω της χρήσης διαφορετικού

υπολογιστικού εργαλείου βρέθηκαν για τη προσεγγιστική εντροπία (ApEn) και τη

διάσταση συσχέτισης (CD). Β) Το µέγεθος του παραθύρου ανάλυσης που

χρησιµοποιείται, ερµηνεύει ένα σηµαντικό µέρος της διακύµανσης των τιµών της

προσεγγιστικής εντροπίας (ApEn) και του µακροπρόθεσµου εκθετικού α2 που

παρατηρούνται στην βιβλιογραφία. Γ) Οι τιµές όλων των µέτρων ΜΚΣ πλην ενός

(pNN50) διαφέρουν µεταξύ 20-λεπτων και 24-ωρων καταγραφών. Ωστόσο, υπάρχουν

δείκτες που δεν επηρεάζονται σηµαντικά από το µέγεθος της καταγραφής (α1, pNN50

και HF). ∆) Τα µέτρα ΜΚΣ συσχετίστηκαν περισσότερο µε τους δείκτες ανάκλασης

των σφυγµικών κυµάτων και λιγότερο µε τους δείκτες περιφερικών και κεντρικών

πιέσεων. Τα γραµµικά µέτρα ΜΚΣ επηρεάζονται κυρίως από παραδοσιακούς

παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου όπως η ηλικία και ο µέσος καρδιακός ρυθµός

- 12 -

και σε µικρότερο βαθµό από κάποια αιµοδυναµικά µέτρα (AI@75, τα, α-ΣΠ ). Τα µη-

γραµµικά µέτρα ΜΚΣ παρουσιάστηκαν εντελώς ανεξάρτητα από τους

αιµοδυναµικούς παράγοντες. Συµπέρασµα: Οι τιµές του δείκτη α1, σε σχέση µε τους

υπόλοιπους µη-γραµµικούς δείκτες που χρησιµοποιήθηκαν, επιδέχονται τις

µικρότερες αλλαγές από την επίδραση παραµέτρων όπως το µέγεθος της καταγραφής,

το λογισµικό υπολογισµού και το εύρος του παραθύρου ανάλυσης. Οι συσχετίσεις

µεταξύ µέτρων ΜΚΣ και αιµοδυναµικών παραµέτρων ήταν σηµαντικές. Στον

πληθυσµό της µελέτης, η διακύµανση της πλειοψηφίας των γραµµικών δεικτών

ερµηνεύεται ικανοποιητικά από τους κλινικούς και αιµοδυναµικούς παράγοντες που

χρησιµοποιήθηκαν. Η διακύµανση των δεικτών SDNN, ASDNN, SDANN, RMSSD,

pNN50, TP, VLF και LF οφείλεται κατά κύριο λόγο στην ηλικία και το µέσο

καρδιακό ρυθµό και µόνο ένα µικρό ποσοστό αυτής εξηγείται από κάποια κεντρικά

αιµοδυναµικά µέτρα (AI@75, τα, α-ΣΠ). Αντίθετα, µόνο ένα µικρό ποσοστό της

διακύµανσής των γραµµικών µέτρων HF και LF/HF αλλά και όλων των µη-

γραµµικών δεικτών µπορεί να αποδοθεί στους ίδιους παράγοντες.

- 13 -

Περίληψη στην αγγλική (Abstract)

Introduction: Heart Rate Variability (HRV) and central hemodynamics are

independent predictors of cardiovascular risk. Goal: This study aims to explore one

technical and one clinical issue: i) The technical issue concerns the study of

differences that may occur in HRV measures due to variations of their calculation

methods (computational tool, RR segment size, type of recording). ii) The clinical

issue investigates relationships between HRV measures and central hemodynamic

features as central pressures and aortic wave reflections. Methods: HRV was assessed

by linear and non-linear indices in healthy subjects. All mathematical techniques for

their calculation were implemented on RR-time series derived from Holter recordings.

Central hemodynamic measures were estimated non-invasively, by using applanation

tonometry. HRV values were compared between short-term (20-min) and long-term

(24-hr) recordings. The effect of computational tool’s selection on the calculated

values of non-linear HRV measures was assessed, thoroughly. Regarding long-term

recordings, the effect of segment size on the estimation of non-linear HRV indices,

was also examined. Results: i) Significant differences were found only for

complexity measures (Approximate Entropy-ApEn, Correlation Dimension-CD)

when different computational tools were used. ii) Different segment sizes may be

responsible for a significant amount of variance in Approximate Entropy’s and long-

term correlations exponent’s (α2) values, observed in literature. iii) All HRV

measures, except from pNN50, are significantly different between 20-min and 24-hr

recordings. However, there are measures (α1, pNN50 και HF) that are less affected by

the type and duration of the recording. iv) Correlations between HRV measures and

reflected waves were stronger than correlations between HRV measures and

peripheral or central pressures. Traditional cardiovascular disease factors (Age, Heart

Rate) rather than hemodynamic measures (Augmentation Index-AI@75, arrival time

of reflected waves-tr, central systolic pressure-CSP) are predominantly influencing

linear HRV indices. Non-linear measures of HRV found as totally independent from

hemodynamic factors. Conclusion: Values of short-term correlations exponent (α1),

were less affected by parameters as recording’s duration, computational tool’s choice

and segment size, compared to other non-linear indices used in this study. A

standardization and cocnsensus regarding the computation of HRV indices (especially

the non-linear) is demanding. Correlations between HRV measures and hemodynamic

- 14 -

parameters were significant. According to multivariate analysis’ results, clinical and

hemodynamic factors are adequately interpreting the variance of most linear HRV

indices. The variance of SDNN, ASDNN, SDANN, RMSSD, pNN50, TP, VLF and

LF is mainly explained by age and average heart rate (HRav), and only a small

percentage of it, is attributed to central hemodynamic measures (AI@75, tr, CSP). On

the contrary, concerning HF, LF/HF and all non-linear measures only a small fraction

of their variance may be interpreted by the same factors.

- 15 -

I. Γενικό Μέρος

1. Αυτόνοµο νευρικό σύστηµα (ΑΝΣ)

Το Αυτόνοµο Νευρικό Σύστηµα (ΑΝΣ) αποτελεί τµήµα του Περιφερικού

Νευρικού Συστήµατος, το οποίο λειτουργεί ακούσια και ρυθµίζει τις καθηµερινές

ανάγκες χωρίς τη συνειδητή συµµετοχή του νου. Το ΑΝΣ ελέγχει όργανα, ιστούς και

αδένες στο σώµα και αποτελεί µία συνιστώσα του σκέλους της βασικής επιβίωσης.

Επίσης, ελέγχει τις ζωτικές λειτουργίες του σώµατος, ενεργώντας έτσι ώστε να

διατηρεί την οµοιόσταση (µία σταθερή εσωτερική κατάσταση), καθώς και βέλτιστες

συνθήκες για τη λειτουργία των κυττάρων και των ιστών. Το ΑΝΣ διακρίνεται σε

συµπαθητικό και παρασυµπαθητικό σύστηµα. Κάθε ένα εκ των δύο αυτών

συστηµάτων περιλαµβάνει κινητικές και αισθητικές συνιστώσες. Και οι δύο µοίρες

νευρώνουν τα εσωτερικά όργανα, τους λείους µύες, τον καρδιακό µυ, τους εξωκρινείς

αδένες και τα µεταβολικά κύτταρα. Το γεγονός ότι το ΑΝΣ ελέγχει τον καρδιακό

ρυθµό (η παρασυµπαθητική διέγερση επιβραδύνει τον καρδιακό παλµό, ενώ η

διέγερση του συµπαθητικού τον αυξάνει) αποτελεί µια σηµαντική ιδιότητα που

επιτρέπει την καθηµερινή µας επιβίωση.

1.1 Συµπαθητικό και παρασυµπαθητικό σύστηµα

Το συµπαθητικό σύστηµα νευρώνει όλα τα σηµεία της καρδιάς και

προετοιµάζει το σώµα για καταστάσεις έντασης και εγρήγορσης µε αυξηµένες

απαιτήσεις ετοιµότητας. Με τη διέγερσή του προκαλεί αύξηση της καρδιακής

συχνότητας και παροχής, διάταση των βρογχιολίων και διαστολή στις στεφανιαίες

και ενδοµυϊκές αρτηρίες. Το συµπαθητικό σύστηµα ενεργοποιείται σε περιπτώσεις

άµεσου κινδύνου, αιµοδυναµικής κατάρρευσης ή αναπνευστικής ανεπάρκειας. Η

υπερβολική ενεργοποίησή του είναι ένα από τα πρώτα σηµάδια δυσλειτουργίας του

οργανισµού και αποτελεί αιτία αρκετών ασθενειών, µε εκτεταµένα αποτελέσµατα στη

φυσιολογία µας. Το παρασυµπαθητικό σύστηµα είναι ενεργό σε κατάσταση

ξεκούρασης και ανάρρωσης εξοικονοµώντας και αποθηκεύοντας ενέργεια για το

σώµα. Νευρώνει το φλεβόκοµβο, τον κολποκοιλιακό κόµβο και τµήµατα του

µυοκαρδίου των κοιλιών και µε τη διέγερσή του προκαλεί βραδυκαρδία, µείωση της

καρδιακής παροχής και σύσπαση των βρογχιολίων. Το παρασυµπαθητικό σύστηµα

- 16 -

θεωρείται το θεραπευτικό κοµµάτι του νευρικού συστήµατος και όταν δεν

εξουδετερώνεται από το συµπαθητικό σύστηµα, εξασφαλίζει την καλή λειτουργία του

µεταβολισµού.

2. Μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας (ΜΚΣ)

Ο όρος µεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας (ΜΚΣ) αναφέρεται στη

χρονική διακύµανση της περιόδου µεταξύ δύο διαδοχικών καρδιακών παλµών. Η

ΜΚΣ προσδιορίζεται µέσω των χρονικών διαστηµάτων µεταξύ των κορυφώσεων R

(RR διαστήµατα) του συµπλέγµατος QRS που απεικονίζεται σε ένα

ηλεκτροκαρδιογράφηµα (βλ. Εικόνα 1) και περιγράφει τις µεταβολές στα RR

διαστήµατα ή ισοδύναµα, στο στιγµιαίο καρδιακό ρυθµό. Τα RR διαστήµατα

εκφράζονται σε δευτερόλεπτα ή χιλιοστά του δευτερολέπτου (sec ή msec) ως

συνάρτηση του αριθµού των καρδιακών παλµών. Για να γίνει πιο κατανοητό το

εννοιολογικό περιεχόµενο της ΜΚΣ ακολουθεί ένα απλό αριθµητικό παράδειγµα:

Μπορεί κάποιος στην ηρεµία να έχει 60 σφυγµούς το λεπτό, αλλά κάθε σφυγµός δεν

απέχει από τον επόµενο πάντα κατά 1 δευτερόλεπτο. Ο µέσος όρος είναι 60 σφυγµοί

ανά λεπτό, αλλά οι σφυγµοί µπορεί να απέχουν µεταξύ τους από 0,7 δευτερόλεπτα

έως 1,3 δευτερόλεπτα. Αυτή η διαφορά οφείλεται στη διακύµανση ή µεταβλητότητα

της καρδιακής συχνότητας.

Εικόνα 1: ∆ιαστήµατα R-R για τον προσδιορισµό της µεταβλητότητας της καρδιακής

συχνότητας

Σήµερα, µε τη δυνατότητα του της ψηφιακής τεχνολογίας και ειδικότερα του

ψηφιακού ηλεκτροκαρδιογραφήµατος (ΗΚΓ) είναι δυνατόν να µετρηθεί και να

εξαχθεί εύκολα µια συνεχής ακολουθία από R-R διαστήµατα. Αυτή η ακολουθία

R R R R R

- 17 -

αποτελεί το πλέον συχνά αναλυόµενο σήµα, καθότι η ΜΚΣ είναι άµεσα

συνυφασµένη µε την ανίχνευση αρρυθµιών, την αξιολόγηση του συµπαθητικού και

παρασυµπαθητικού συστήµατος, αλλά και τη δυναµική της καρδιακής λειτουργίας

γενικότερα. Η ακολουθία (χρονοσειρά) των RR διαστηµάτων δεν είναι σταθερή αλλά,

χαρακτηρίζεται από ταλαντώσεις-διακυµάνσεις γύρω από µία µέση τιµή, οι οποίες

είναι αποτέλεσµα της διαρκούς ρύθµισης της καρδιάς και του κυκλοφορικού

συστήµατος από το αυτόνοµο νευρικό σύστηµα. Εποµένως, η ΜΚΣ αποτελεί ένα

χρήσιµο εργαλείο για την κατανόηση του ΑΝΣ, εφόσον αντικατοπτρίζει την

προσαρµοστικότητα της καρδιάς (γρήγορη ανίχνευση και απόκριση) στις απρόσµενες

διεγέρσεις, από ποικίλους παράγοντες, που διαχειρίζεται το ΑΝΣ µέσω της

σταθµισµένης δράσης συµπαθητικού και παρασυµπαθητικού νευρικού συστήµατος.

2.1 Μηχανισµός ρύθµισης της καρδιακής συχνότητας από το ΑΝΣ

Τα αυτόνοµα νεύρα της καρδιάς βρίσκονται σε συνεχή λειτουργία ελέγχοντας

συνεχώς το ρυθµό της αυτόµατης εκπόλωσης του φλεβόκοµβου. Ο φλεβόκοµβος

πυροδοτείται συνεχώς από τη νοραδρεναλίνη, που εκλύεται στις απολήξεις των

συµπαθητικών νεύρων και από την αδρεναλίνη που παράγεται από το µυελό των

επινεφριδίων. Οι ουσίες αυτές µέσω των απολήξεων του συµπαθητικού συστήµατος

µέσα στο µυοκάρδιο των κόλπων και των κοιλιών αυξάνουν τη δύναµη της

καρδιακής συστολής, ελαττώνοντας σε µικρό βαθµό το χρόνο διεξαγωγής της. Με

τον τρόπο αυτό αυξάνει η συχνότητα λειτουργίας του φλεβόκοµβου. Στις απολήξεις

των παρασυµπαθητικών νεύρων εκλύεται ακετυλοχολίνη η οποία υπερπολώνει το

φλεβόκοµβο µε αποτέλεσµα την πτώση της συχνότητας (του ρυθµού πυροδότησης

του φλεβόκοµβου) της καρδιακής λειτουργίας. Οι παρεµβάσεις αυτές του ΑΝΣ στην

καρδιακή λειτουργία ονοµάζονται χρονότροπη δράση. Το συµπαθητικό αυξάνει τη

συχνότητα της καρδιακής λειτουργίας και συνεπώς έχει θετική χρονότροπη δράση,

ενώ το παρασυµπαθητικό ελαττώνει την καρδιακή συχνότητα, δηλαδή έχει αρνητική

χρονότροπη δράση. Η ρύθµιση του φλεβόκοµβου από το ΑΝΣ αποτελεί το βασικό

µηχανισµό µε τον οποίο καθορίζεται η καρδιακή συχνότητα.

- 18 -

2.2 Παράγοντες που επηρεάζουν τη ΜΚΣ

Η συνεχής χρονική διακύµανση µεταξύ των υφιστάµενων καρδιακών

παλµών αντανακλά την απόκριση του οργανισµού (καρδιαγγειακά συστήµατα

ελέγχου) σε µία σειρά τροποποιήσιµων και µη τροποποιήσιµων φυσιολογικών

παραγόντων.

2.2.1 Τροποποιήσιµοι βιολογικοί παράγοντες

Υπέρταση

Μία µεγάλη προοπτική µελέτη στις ΗΠΑ, έδειξε πως οι παράµετροι της

αυτόνοµης λειτουργίας που προσδιορίστηκαν από την ανάλυση της ΜΚΣ, βρέθηκαν

µειωµένοι στους υπερτασικούς σε σχέση µε τους υγιείς, ενώ η παρασυµπαθητική

λειτουργία υγιών συσχετίστηκε αρνητικά µε τον κίνδυνο εµφάνισης υπέρτασης µετά

από τρία έτη [1]. Στα πλαίσια της ίδιας µελέτης µε επανέλεγχο ύστερα από εννέα έτη,

ελαττωµένη ΜΚΣ προβλέπει αυξηµένες πιθανότητες για την ανάπτυξη της νόσου σε

υγιείς, ωστόσο οι µεταβολές στο ΑΝΣ υγιών και υπερτασικών συντελούνται µε τον

ίδιο ρυθµό [2]. Μια άλλη προοπτική µελέτη στην Αµερική διαπίστωσε, επίσης,

µειωµένη ΜΚΣ στους υπερτασικούς ενώ συνέδεσε την µειωµένη ΜΚΣ σε υγιείς

άνδρες µε την µελλοντική (µετά από τέσσερα έτη) εµφάνιση υπέρτασης,

βελτιώνοντας την πρόγνωση της νόσου και ενισχύοντας την υπόθεση ότι τα πρώιµα

στάδια της νόσου συνάδουν µε απορυθµισµένο ΑΝΣ [3].

∆ιαβήτης

Η πρώτη µελέτη που διερεύνησε την σχέση ΜΚΣ – διαβήτη διαπίστωσε

µειωµένη παρασυµπαθητική λειτουργία στους διαβητικούς, καθώς και αρνητική

συσχέτιση της παρασυµπαθητικής συνιστώσας του ΑΝΣ µε τη συγκέντρωση

ινσουλίνης στο αίµα µη διαβητικών, υποδεικνύοντας την πιθανή εµπλοκή της

ινσουλίνης στον µηχανισµό γένεσης της διαβητικής νευροπάθειας [4]. Αργότερα, η

ΜΚΣ συσχετίστηκε αρνητικά και µε τα επίπεδα γλυκόζης στο αίµα, ενώ ορισµένα

µέτρα της βρέθηκαν ελαττωµένα σε διαβητικούς έναντι ατόµων µε κανονική

συγκέντρωση γλυκόζης [5].

- 19 -

Χοληστερόλη

Οι µεγάλες συγκεντρώσεις της ολικής και της κακής (LDL) χοληστερίνης στο

αίµα έχουν συσχετισθεί µε µειωµένη ΜΚΣ σε άνδρες µε ή χωρίς ισχαιµική

καρδιοπάθεια, υποδηλώνοντας αυξηµένο κίνδυνο για θανατηφόρο καρδιαγγειακό

επεισόδιο [6]. Σε υγιείς, χωρίς κλινικά διαπιστωµένη καρδιαγγειακή νόσο, η ΜΚΣ

έχει συσχετιστεί αρνητικά µε τη συγκέντρωση της κακής χοληστερίνης, παράγοντα

που επηρεάζει σηµαντικά την αθηρογένεση και συµβάλλει στην ανάπτυξη της

στεφανιαίας νόσου [7].

2.2.2 Τροποποιήσιµοι παράγοντες – Τρόπος ζωής

Άσκηση

Οι ευεργετικές επιδράσεις της άσκησης στην υγεία των ανθρώπων είναι

γνωστές από αρχαιοτάτων χρόνων. Σήµερα, που τα δυσάρεστα αποτελέσµατα της

καθιστικής ζωής (άγχος, κατάθλιψη, παχυσαρκία, διαβήτης) είναι περισσότερο

εµφανή, πολλά άτοµα επανέρχονται στην συνήθεια της γυµναστικής ανακαλύπτοντας

τις ευεργετικές επιδράσεις της στη σωµατική και ψυχική τους ευεξία. Κατά την

διάρκεια της άσκησης η πολυπλοκότητα της ΜΚΣ µειώνεται µε την ένταση της

άσκησης και οι δείκτες της µπορούν να χρησιµοποιηθούν στον διαχωρισµό

φυσιολογικών καταστάσεων (άσκηση, έντονη άσκηση, ηρεµία) [8]. Φαίνεται ότι η

βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας µε την άσκηση, προκαλεί την ενίσχυση του

παρασυµπαθητικού κλάδου ελέγχου της καρδιακής συχνότητας [9], τη µείωση του

καρδιακού ρυθµού [10] κατά την ηρεµία και την αύξηση της συνολικής ΜΚΣ [11],

µέτρα που έχουν συσχετισθεί µε µειωµένο καρδιαγγειακό κίνδυνο [12].

Κάπνισµα

Επιστηµονικές µελέτες έχουν συσχετίσει το κάπνισµα µε άµεση αλλά

παροδική ελάττωση της παρασυµπαθητικής επίδρασης [13] ενώ οι χρόνιοι καπνιστές

χαρακτηρίζονται από µακροπρόθεσµη παρασυµπαθητική αναστολή και µειωµένη

ικανότητα αυτόνοµης καρδιακής απόκρισης σε µεταβολές στάσης του σώµατος [14].

Ανάλογη µείωση µέτρων ΜΚΣ έχει παρατηρηθεί και σε νεογνά, οι εγκυµονούσες των

οποίων κάπνιζαν ή έκαναν κατανάλωση αλκοόλ κατά την κύηση, αυξάνοντας την

πιθανότητα εκδήλωσης του συνδρόµου ξαφνικού νεογνικού θανάτου [15]. Αντίθετα,

- 20 -

µε την διακοπή του καπνίσµατος, οι δυσµενείς επιδράσεις του στην αυτόνοµη

καρδιακή λειτουργία αναστέλλονται άµεσα (εντός µίας εβδοµάδας) [16] ενώ

παράλληλα παρατηρείται βελτίωση σε βασικούς καρδιαγγειακούς δείκτες (πίεση,

σφυγµός) καθώς και σε δείκτες ΜΚΣ (παρασυµπαθητικοτονία) [17].

Παχυσαρκία

Η παχυσαρκία διαταράσσει τη λειτουργία του ΑΝΣ αφού έχει συσχετισθεί µε

τη µειωµένη παρασυµπαθητική και την αυξηµένη συµπαθητική συνιστώσα. Οι

µεταβολές που προκαλεί φαίνεται να είναι άµεση συνέπειά της, αφού βρέθηκαν να

είναι αναστρέψιµες µετά από απώλεια βάρους [18]. Η ύφεση της αυτόνοµης

καρδιακής λειτουργίας είναι σηµαντική και στην παιδική παχυσαρκία και σχετίζεται

µε τη διάρκεια εξέλιξης του φαινοµένου [19, 20] ενώ ταυτόχρονα φαίνεται να δρα και

η ίδια σαν ένας παράγοντας διατήρησης και ανάπτυξης της παχυσαρκίας [21]. Ο

αυξηµένος καρδιαγγειακός κίνδυνος στις παχύσαρκες οµάδες του πληθυσµού µπορεί

να αποδοθεί στη θετική συσχέτιση της αναστολής του παρασυµπαθητικού µε την

αύξηση του βάρους σώµατος και τη µειωµένη ΜΚΣ, µέτρα που έχουν συσχετισθεί µε

µεγαλύτερα ποσοστά αιφνίδιων θανάτων [22].

Ψυχοκοινωνικοί παράγοντες

Σχετικά πρόσφατα πειραµατικά δεδοµένα υποστηρίζουν την καθοριστική

επιρροή των ψυχοκοινωνικών παραγόντων στην εµφάνιση και εξέλιξη παθήσεων,

που φαινοµενικά δεν έχουν καµία σχέση µε την νοητική και συγκινησιακή

κατάσταση των ανθρώπων (γρίπη, έρπης, φυµατίωση, καρκίνος κα). Η επίδραση

παραγόντων όπως το άγχος και η κατάθλιψη, έχει σαν αποτέλεσµα την αποδυνάµωση

του ανοσοποιητικού συστήµατος και την αύξηση της πιθανότητας εµφάνισης

καρδιαγγειακών συµβαµάτων [23]. Σύµφωνα µε επιστηµονικές µελέτες οι

ψυχοκοινωνικοί παράγοντες συµβάλλουν στην αύξηση της θνησιµότητας

καρδιαγγειακών ασθενών [24, 25] αλλά και την πιθανή ανάπτυξη καρδιαγγειακής

δυσλειτουργίας σε υγιείς (µειωµένη ΜΚΣ) [26, 27].

- 21 -

2.2.3 Μη -τροποποιήσιµοι παράγοντες

Αναπνοή

Οι κυκλικές µεταβολές της ενδοθωρακικής πίεσης (αναπνευστική κίνηση)

διαταράσσουν τη φλεβική επιστροφή, την καρδιακή παροχή και εποµένως τις τιµές

της αρτηριακής και της φλεβικής πίεσης. Οι τασεοϋποδοχείς ανιχνεύουν τις

µεταβολές πίεσης και εγείρουν αλλαγές στην δραστηριότητα του ΑΝΣ στην καρδιά.

Το σηµαντικό είναι ότι τα µηνύµατα αλλαγής άγονται µέσω του παρασυµπαθητικού

νεύρου (βρέθηκε ότι η χορήγηση ατροπίνης εξαφανίζει τις υψίσυχνες ταλαντώσεις -

High Frequency (HF) - του καρδιακού ρυθµού). Φαίνεται ότι το κύριο αίτιο της

αναπνευστικής «αρρυθµίας» είναι η κεντρική σύζευξη αναπνευστικής οδού και

καρδιοκινητικών παρασυµπαθητικών νευρώνων. Ωστόσο, η παρασυµπαθητική

λειτουργία επηρεάζεται εν µέρει και από τον κύκλο λειτουργίας των

τασεοϋποδοχέων, που «αντιλαµβάνονται» τις µεταβολές πίεσης λόγω της

αναπνευστικής λειτουργίας και επιδρούν ανάλογα στη ρύθµιση του καρδιακού

ρυθµού µέσω του παρασυµπαθητικού. Παράγοντες όπως η µειωµένη αναπνευστική

χωρητικότητα και η θέση του σώµατος µπορούν να αλλοιώσουν το πλάτος των

υψίσυχνων ταλαντώσεων, τόσο της πίεσης, όσο και του καρδιακού ρυθµού [28].

Ηλικία

Σύγχρονες µελέτες έχουν προσπαθήσει να εκτιµήσουν τις επιπτώσεις της

γήρανσης στους µηχανισµούς του αυτόνοµου καρδιακού ελέγχου µελετώντας

χρονοσειρές RR διαστηµάτων υγιών ατόµων (χωρίς ενδείξεις καρδιαγγειακών

ασθενειών) µε µέτρα ΜΚΣ. Μία ενδεικτική µατιά στη βιβλιογραφία αναδεικνύει

κάποια γενικά συµπεράσµατα σχετικά µε την επίδραση της ηλικίας στην ΜΚΣ. Η

ΜΚΣ γίνεται λιγότερο χαοτική (ή τυχαία) [29], ενώ οι δείκτες ΜΚΣ στα πεδία του

χρόνου και των συχνοτήτων ελαττώνονται µε την αύξηση της ηλικίας [30]. Η

χρονοσειρά του καρδιακού ρυθµού χάνει σταδιακά την πολυπλοκότητά της και

γίνεται πιο οµαλή και προβλέψιµη. Η µείωση της συνολικής ΜΚΣ εκφράζει τη

γενικευµένη απώλεια πολυπλοκότητας στη δυναµική του συστήµατος

καρδιαγγειακού ελέγχου [31, 32].

- 22 -

Κληρονοµικότητα

Ένα ερευνητικό κοµµάτι σχετικά µε την κληρονοµικότητα αναζητά πιθανούς

µηχανισµούς ανάπτυξης ασθενειών µελετώντας την επίδραση του οικογενειακού

ιστορικού στη λειτουργία του ΑΝΣ υγιών απογόνων, χρησιµοποιώντας µέτρα ΜΚΣ.

Μελέτες που έγιναν σε υγιείς απογόνους διαβητικών που συγκρίθηκαν µε οµάδες

χωρίς οικογενειακό ιστορικό ανέδειξαν διαταραχές στο ΑΝΣ τους (αυξηµένη

συµπαθητική και µειωµένη συµπαθητική απόκριση), διαπίστωση που πρέπει να

λαµβάνεται υπόψη στις µετρήσεις ΜΚΣ υγιών [33]. Άλλωστε, η αλλοιωµένη

ισορροπία του ΑΝΣ φαίνεται να σχετίζεται µε την ανοσία στην ινσουλίνη και την

ανάπτυξη διαβήτη τύπου ΙΙ [34]. Στην περίπτωση υγιών µε οικογενειακό ιστορικό

υπέρτασης, η εικόνα του ΑΝΣ εµφανίζεται αλλοιωµένη µε µειωµένη

παρασυµπαθητική λειτουργία [35, 36], ενώ στους άντρες παρατηρήθηκαν µειώσεις

στα µέτρα ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου, σε σχέση µε αυτούς χωρίς οικογενειακό

ιστορικό [37].

2.3 Μέθοδοι εκτίµησης ΜΚΣ

Η ανάλυση της ΜΚΣ είναι το σύνολο των µη επεµβατικών µεθόδων που

χρησιµοποιούν ηλεκτροκαρδιογραφικά δεδοµένα και εφαρµόζονται για την εκτίµηση

της καρδιακής λειτουργίας καθώς και της κατάστασης του ΑΝΣ το οποίο ευθύνεται

για τη ρύθµιση της καρδιακής δραστηριότητας. Η αξιολόγηση της µεταβλητότητας

του καρδιακού ρυθµού γίνεται µε τη βοήθεια ποσοτικών δεικτών που

προσδιορίζονται από πλήθος µαθηµατικών µεθόδων – αναλύσεων.

2.3.1 Γραµµική ανάλυση ΜΚΣ

Η ψηφιακή επεξεργασία σήµατος συνίσταται κυρίως σε γραµµική και

στατιστική ανάλυση ενός σήµατος, όπως η ανάλυση στο πεδίο του χρόνου (time

domain), η απεικόνιση φάσµατος (Ανάλυση Fourier / frequency domain), η

συνάρτηση αυτοσυσχέτισης και τα µοντέλα αυτοπαλινδρόµησης (AR model).

A) Ανάλυση στο πεδίο του χρόνου – Time domain analysis

Η απλούστερη όλων των αναλύσεων της ΜΚΣ περιλαµβάνει στατιστικούς

υπολογισµούς στο πεδίο του χρόνου που βασίζονται στην κατανοµή των

- 23 -

διαστηµάτων RR (Εικόνα 2). Η ανάλυση παράγει ποσοτικούς δείκτες

µεταβλητότητας στο πεδίο του χρόνου.

Εικόνα 2 : Η χρονοσειρά ΜΚΣ και η κατανοµή των διαστηµάτων RR

B) Ανάλυση στο πεδίο των συχνοτήτων – Frequency domain analysis

Η ανάλυση στο πεδίο συχνοτήτων συνίσταται από το φάσµα ισχύος Fourier

ενός ΗΚΓ και παρέχει βασικές πληροφορίες για την κατανοµή ισχύος των

συχνοτήτων µε τις οποίες µεταβάλλεται η καρδιακή συχνότητα. Η φασµατική

ανάλυση έχει διαχωρίσει τις συχνότητες µεταβλητότητας ενός φυσιολογικού

καρδιογραφήµατος σε τρεις ή τέσσερις διακεκριµένες περιοχές, ανάλογα µε τη

διάρκεια του ΗΚΓ, που αντιπροσωπεύονται από τους αντίστοιχους ποσοτικούς

δείκτες (Εικόνα 3).

Εικόνα 3 : Φασµατικές περιοχές συχνοτήτων χρονοσειράς RR από 24ωρο ΗΚΓ

RR(ms)

Χρόνος (s) RR(ms)

Αριθµός RR

∆ιακύµανση (ms2)

Συχνότητα (Hz)

- 24 -

2.3.2 Μη-γραµµική ανάλυση ΜΚΣ

Τις δύο τελευταίες δεκαετίες, παράλληλα µε τη γραµµική ανάλυση, άρχισε να

εφαρµόζεται και η τεχνική της µη γραµµικής ανάλυσης των ΗΚΓ, η οποία απέδωσε

αµφισβητούµενα και συχνά διφορούµενα αποτελέσµατα και απόψεις. Παρόλα αυτά,

πέρα από τις ιδιοµορφίες κάθε µελέτης κάποια γενικά συµπεράσµατα µπορούν να

διατυπωθούν. Η µη γραµµική ανάλυση λειτούργησε συµπληρωµατικά της γραµµικής

ανάλυσης και αναβάθµισε σηµαντικά την πληροφορία που εξάγεται από ένα απλό

καρδιογράφηµα.

Οι νέες µέθοδοι µη-γραµµικής ανάλυσης, επικεντρώνονται στη διερεύνηση

της πολύπλοκης, µη-γραµµικής συµπεριφοράς που επιδεικνύουν τα βιολογικά

συστήµατα. Πιο συγκεκριµένα, όσον αφορά το καρδιαγγειακό σύστηµα απώτερος

στόχος, αναλύοντας την ακολουθία RR είναι ο προσδιορισµός των υποκείµενων

µηχανισµών, που καθορίζουν την ΜΚΣ. Κύριος σκοπός της µη-γραµµικής ανάλυσης

χρονοσειρών είναι η αναζήτηση πληροφοριών για το υπό µελέτη σύστηµα

εκτιµώντας από τις µετρούµενες χρονοσειρές, θεωρητικά καθορισµένες αναλλοίωτες

ιδιότητες των µη-γραµµικών δυναµικών συστηµάτων. Τέτοιες ιδιότητες, ή

αναλλοίωτα µέτρα (invariant measures) όπως ονοµάζονται, εκφράζονται µε δείκτες

όπως ο µέγιστος εκθέτης Lyapunov που µετράει την απόκλιση κοντινών τροχιών

στον φασικό χώρο, η τοπολογική και µορφοκλασµατική διάσταση του ελκυστή

(fractal dimension), η διάσταση συσχέτισης (correlation dimension) και η

προσεγγιστική εντροπία (Approximate Entropy) [38].

Ωστόσο, η πολυπλοκότητα των βιολογικών συστηµάτων εκφράζεται, πλην της

µη γραµµικότητας και µε άλλους τρόπους, όπως οι δοµές φράκταλ (fractal). Τα

φράκταλ χαρακτηρίζονται από την ιδιότητα της αυτό-οµοιότητας σε διάφορες χωρικές

ή χρονικές κλίµακες. Μία µέθοδος που ποσοτικοποιεί την χρονική αυτό-οµοιότητα

της διακύµανσης σε µία RR χρονοσειρά είναι η detrended fluctuation analysis [39].

Θεωρητικό υπόβαθρο

Η έντονη απεριοδικότητα και πολυπλοκότητα που παρατηρήθηκε στη

συµπεριφορά ντετερµινιστικών βιολογικών συστηµάτων κατά τη µελέτη τους υπό

σταθερές εξωτερικές συνθήκες οδήγησε σταδιακά την επιστηµονική κοινότητα στον

συλλογισµό ότι, αιτία αυτής της φαινοµενικά τυχαίας συµπεριφοράς τους

ενδεχοµένως να ήταν η µη-γραµµική φύση τους και όχι η απόκρισή τους σε ένα

- 25 -

στοχαστικό περιβάλλον (οµοιόσταση). Πιο συγκεκριµένα, η εκδήλωση φαινοµενικά

τυχαίας συµπεριφοράς δύναται ακόµα και σε απόλυτα αιτιοκρατικά (deterministic)

συστήµατα, ορισµένα από αναλυτικές µαθηµατικές εξισώσεις, ενώ αντίστροφα τα

παρατηρούµενα συστήµατα, που φαίνονται τυχαία σε µια πρώτη (γραµµική)

προσέγγιση, ενδέχεται να έχουν καθαρά αιτιοκρατική δοµή και να περιγράφονται µε

µαθηµατικές εξισώσεις. Οι ιδέες της µη γραµµικότητας και του χάους άνοιξαν νέες

προοπτικές στη µελέτη των ευαίσθητων δυναµικών µηχανισµών, που προκαλούν την

πολύπλοκη συµπεριφορά των συστηµάτων και έδωσαν ένα νέο πλαίσιο µεθόδων για

την ανάλυση και ερµηνεία των επιστηµονικών παρατηρήσεων, που αναφέρεται ως

µη-γραµµική δυναµική ανάλυση (non-linear dynamic analysis).

Bασικές έννοιες για τη µαθηµατική ανάλυση ενός µη-γραµµικού δυναµικού

συστήµατος

Φασικός χώρος

Φασικός χώρος ονοµάζεται ένας χώρος µε συντεταγµένες τις βασικές

παραµέτρους που περιγράφουν ένα σύστηµα. Σε αυτόν το χώρο, η κατάσταση του

εκάστοτε συστήµατος, κάθε δεδοµένη χρονική στιγµή αναπαρίσταται µε ένα σηµείο.

Η διαδικασία της µαθηµατικής µετατροπής και αντιστοίχισης πειραµατικών

δεδοµένων σε σηµεία του φασικού χώρου καλείται εµβύθιση. Ο αριθµός των

δεδοµένων που χρησιµοποιούνται για τον ορισµό ενός σηµείου καθορίζει και τη

διάσταση εµβύθισης m. ∆εδοµένης της διαρκούς µεταβολής ενός δυναµικού

συστήµατος, αντιστοιχίζοντας όλες τις δυνατές καταστάσεις του σε ένα διάγραµµα

φάσης, δηµιουργείται η γραφική του αναπαράσταση και αποκαλύπτεται η δυναµική

του συµπεριφορά (Εικόνα 4).

Εικόνα 4 : Το σύστηµα του απλού εκκρεµούς και ο φασικός χώρος του

Θέση

Ταχύτητα

Ελκ

άλλ

διάγ

µετα

ανα

εκκ

σχεδ

καµ

τέτο

τροχ

ίδια

την

ελκυ

συσ

(stra

ηµιπ

ελκυ

γρα

από

κυστές (Attr

Ένας τ

λη κίνηση, ε

γραµµα υπε

αβλητή τη

απαραστήσε

ρεµές σε ακ

διαστεί ως

µπύλη, η κα

οιες τροχιές

χιών καταλ

α ασυµπτωτι

κίνηση, σ

υστική κίνη

στήµατος λ

ange attrac

περιοδικής

υστή του. Τ

Ένα µη

αφική του α

ό τις παρακά

ractors)

ρόπος να π

είναι η κατα

εισέρχεται

ης κατάστ

ει τη θέση

κινησία θα

απλή κλεισ

αµπύλη λέγ

ς. Συχνά τα

λήγουν να π

ική κίνηση

χεδόν σα ν

ηση καλείτ

λόγω της π

ctor) (Εικόν

και χαοτικ

Το φαινόµεν

Εικόνα

η γραµµικό

αναπαράστα

άτω συµπερ

παρουσιάσο

ασκευή ενός

σιωπηρά ο

τασης. Για

ενός εκκρ

σχεδιαστεί

στή καµπύλ

γεται τροχιά

α διαγράµµα

πλησιάζουν

για όλες τι

να έλκεται

ται ελκυστή

πολύπλοκης

να 5). Ότα

κής συµπερ

νο αυτό καλ

α 5 : Ο παράξ

δυναµικό σ

αση στον φα

ριφορές:

ουµε οπτικά

ς διαγράµµα

χρόνος κα

α παράδει

ρεµούς σε

ί ως ένα ση

λη. Όταν έν

ά. Το εκκρε

ατα φάσης

ένα κοινό

ις αρχικές κ

το σύστηµ

ς του συστ

ς δοµής το

αν ένα σύσ

ριφοράς, αλ

λείται ‘διακλ

ξενος ελκυστ

σύστηµα µπ

ασικό χώρο

ά τη χαοτικ

ατος φάσης

αι σε κάθε

ιγµα, θα

σχέση µε

µείο και έν

να τέτοιο σ

εµές µπορε

αποκαλύπτο

όριο. Το σύ

καταστάσεις

µα σε αυτή

τήµατος. Ο

ου ονοµάζ

στηµα µεταβ

λλάζει αντί

λάδωση’ (b

τής του συστ

πορεί, σε γ

ο να παρουσ

κή κίνηση

της κίνηση

άξονα ανα

µπορούσε

την ταχύτ

να σε περιο

σχέδιο σχηµ

εί να παρου

ουν ότι η π

ύστηµα τελ

ς σε µια περ

ή την κίνησ

Ο ελκυστής

ζεται παράξ

βαίνει µετα

ίστοιχα και

bifurcation).

τήµατος Lore

γενικές γρα

σιάζει µία ή

-

ή οποιαδήπ

ς. Σε ένα τέ

απαρίσταται

ε κάποιος

τητά του.

δική κίνηση

µατίζει κλε

υσιάσει άπε

πλειοψηφία

λικά εκτελεί

ριοχή γύρω

ση. Μια τέ

ενός χαοτ

ξενος ελκυ

αξύ περιοδι

ι η µορφή

entz

µµές, κατά

ή περισσότ

26 -

ποτε

έτοιο

ι µια

να

Ένα

η θα

ειστή

ειρες

των

ί την

από

έτοια

τικού

υστής

ικής,

του

ά την

τερες

- 27 -

• να βρίσκεται σε σταθερή κατάσταση - ισορροπία (Εικόνα 6α)

• να επεκτείνεται συνεχώς (µόνο για µη «φραγµένα» συστήµατα) - η συµπεριφορά

αυτή περιγράφεται µερικές φορές ως «έκρηξη»

• να εκτελεί περιοδική κίνηση (Εικόνα 6β)

• να εκτελεί ηµιπεριοδική κίνηση (Εικόνα 6γ)

• να εκτελεί χαοτική κίνηση (Εικόνα 6δ)

• να εκτελεί τυχαία κίνηση (Εικόνα 6ε)

α. β.

γ. δ.

ε.

Εικόνα 6 : Γραφική απεικόνιση των πιθανών καταστάσεων ενός δυναµικού συστήµατος στον

φασικό χώρο, όπου α) η κατάσταση ισορροπίας απεικονίζεται σαν σηµείο, β) η περιοδική

συµπεριφορά απεικονίζεται σαν κύκλος, γ) η ηµιπεριοδική συµπεριφορά προκύπτει σαν

αποτέλεσµα τουλάχιστον δύο συχνοτήτων, δ) η χαοτική συµπεριφορά απεικονίζεται µε

σχηµατισµούς που ονοµάζονται «παράξενοι ελκυστές» και ε) η τυχαία συµπεριφορά

απεικονίζεται ως τυχαία διασπορά σηµείων.

- 28 -

Η δυναµική των φυσιολογικών συστηµάτων µπορεί και µεταβαίνει µεταξύ

περιοδικότητας, ηµιπεριοδικότητας και χάους (bifurcation). Η συµπεριφορά που

µπορεί να παρουσιάσει ένα σύστηµα εξαρτάται από την αρχική του κατάσταση και

τις τιµές των παραµέτρων του, αν υπάρχουν. Η πιο δύσκολη στην παρατήρηση και

πρόβλεψη είναι η χαοτική κίνηση, µια σύνθετη, µη περιοδική κίνηση, που έχει δώσει

και το όνοµά της στη θεωρία του Χάους.

Βιολογικά συστήµατα και µη γραµµική δυναµική ανάλυση

Τα τελευταία χρόνια η βιβλιογραφία, µε τη χρήση της µη-γραµµικής

δυναµικής ανάλυσης στα βιολογικά συστήµατα, πρότεινε ότι πιθανές αιτίες της µη-

γραµµικής συµπεριφοράς και των διαφορετικών βαθµίδων πολυπλοκότητας που αυτά

παρουσιάζουν είναι:

- τα ποικίλα υποσυστήµατα ανάδρασης (control loops) που στοιχειοθετούν ένα

δίκτυο αλληλεπίδρασης και ρυθµίζουν διαρκώς το σύστηµα ανάλογα µε τις ανάγκες

και τις απαιτήσεις που υπάρχουν [40].

- η προσαρµογή των υποσυστηµάτων ελέγχου στις διαφοροποιηµένες πλέον συνθήκες

/ ανάγκες του συνολικού συστήµατος (στην περίπτωση παθοφυσιολογικών

διαδικασιών, π.χ. γήρανση) [31].

- η επαναφορά ενός διαταραγµένου ή ελαττωµατικού υποσυστήµατος από ένα ή

περισσότερα αλληλεπιδρώντα υποσυστήµατα (στην περίπτωση ανάπτυξης σοβαρών

παθοφυσιολογιών) [41].

2.3.3 Κλινική αξία δεικτών ΜΚΣ

Η ανάλυση της ΜΚΣ δίνει χρήσιµες πληροφορίες για τον τόνο του

συµπαθητικού και του παρασυµπαθητικού συστήµατος, για τη µεταξύ τους

αλληλεπίδραση, καθώς και για τη βαθµίδα πολυπλοκότητας του ΑΝΣ. Η αξιολόγηση

της ΜΚΣ ως εργαλείο της κλινικής πρακτικής, σε µία πλειάδα παθήσεων, έχει

ιδιαίτερο κλινικό και ερευνητικό ενδιαφέρον [42] και αποτελεί θέµα ευρείας µελέτης

στη σύγχρονη βιβλιογραφία, από το 1978 όπου παρατηρήθηκε για πρώτη φορά [43]

έως τις µέρες µας. Η ποσοτική εκτίµηση της ΜΚΣ γίνεται πλέον µε πλήθος δεικτών,

ο υπολογισµός των οποίων στηρίζεται στις αντίστοιχες µαθηµατικές τεχνικές. Τα

κυριότερα µέτρα ΜΚΣ αναφέρονται στον πίνακα 1.

- 29 -

Πίνακας 1: Συγκεντρωτικός πίνακας δεικτών ΜΚΣ

Γραµµικοί δείκτες

Πεδίο Χρόνου

SDNN Τυπική απόκλιση όλων των RR διαστηµάτων.

SDANN Τυπική απόκλιση, των µέσων τιµών RR διαστηµάτων που υπολογίζονται ανά 5-λεπτά, σε όλη τη καταγραφή.

ASDNN (ή SDNN index) Μέση τιµή, των τυπικών αποκλίσεων RR διαστηµάτων που υπολογίζονται ανά 5 λεπτά, σε όλη την καταγραφή.

RMSSD Τετραγωνική ρίζα, του µέσου αθροίσµατος, των τετραγώνων των διαφορών, µεταξύ διαδοχικών RR διαστηµάτων.

NN50 Ο αριθµός των ζευγών διαδοχικών RR διαστηµάτων, που διαφέρουν περισσότερο από 50 ms.

pNN50 Το ποσοστό των διαδοχικών RR διαστηµάτων,επί του συνόλου, που διαφέρουν περισσότερο από 50 ms.

Πεδίο Συχνοτήτων

ULF (ultra low frequencies) Συνιστώσα εξαιρετικά χαµηλών συχνοτήτων (≤ 0,003 Hz)που υπολογίζεται µόνο σε 24-ωρες καταγραφές.

VLF (very low frequencies) Συνιστώσα πολύ χαµηλών συχνοτήτων (0,003-0,04 Hz) η οποία οφείλεται σε µηχανισµούς ρύθµισης µακράς διαρκείας.

LF (low frequencies) Συνιστώσα χαµηλών συχνοτήτων (0,04-0,15 Hz) που οφείλεται στο κύκλωµα δράσης των τασεοϋποδοχέων.

LF n.u. Συνιστώσα LF σε κανονικοποιηµένες µονάδες LF / (TP-VLF) · 100%.

HF (high frequencies) Συνιστώσα υψηλών συχνοτήτων (0,15-0,4 Hz)η οποία οφείλεται στην αναπνευστική δραστηριότητα.

HF n.u. Συνιστώσα HF σε κανονικοποιηµένες µονάδες HF / (TP-VLF) · 100%.

LF/ HF Λόγος LF προς ΗF.

Μη- γραµµικοί δείκτες Largest Lyapunov Exponent (LLE) Μέγιστος Εκθέτης Lyapunov

Μετρά το µέγιστο ρυθµό απόκλισης γειτονικών τροχιών στον φασικό χώρο.

Fractal Dimension (FD) µορφοκλασµατική διάσταση

Εκφράζει τη διάσταση (πολυπλοκότητα) που καταλαµβάνει ο φασικός χώρος µεταξύ δύο Ευκλείδειων διαστάσεων.

Correlation Dimension (CD) (∆ιάσταση Συσχέτισης)

Εκφράζει την µορφοκλασµατική διάσταση (βαθµός αυτο-οµοιότητας).

Approximate Entropy (ApEn) Προσεγγιστική Εντροπία

ποσοτικός δείκτης τυχαιότητας ή προβλεπτικότητας της χρονοσειράς του καρδιακού ρυθµού.

Detrended Fluctuation Analysis (DFA) Ανάλυση Τροποποιηµένης ∆ιακύµανσης α1 : βραχυπρόθεσµη ανάλυση α2 : µακροπρόθεσµη ανάλυση

εκφράζουν τη στατιστική αυτό-οµοιότητα της χρονοσειράς σε διάφορες χρονικές κλίµακες.

- 30 -

2.3.3α Κλινική αξία γραµµικών δεικτών ΜΚΣ

Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας και η Βορειοαµερικανική Ένωση

Ηλεκτροφυσιολογίας, στην προσπάθειά τους να συντάξουν κανονισµούς για την

ερµηνεία, µέτρηση και κλινική χρήση της ΜΚΣ εξέφρασαν την κοινή πεποίθηση ότι

η πρακτική χρήση της έγκειται ουσιαστικά σε δύο κλινικές υποθέσεις. Μειωµένες

τιµές ΜΚΣ µπορούν να χρησιµοποιηθούν: 1) στην πρόγνωση επικίνδυνων

καταστάσεων µετά από έµφραγµα του µυοκαρδίου και 2) ως πρόωρη ένδειξη της

διαβητικής νευροπάθειας [44]. Γενικότερα όµως, µεγάλες επιδηµιολογικές µελέτες

έχουν συσχετίσει τα χαµηλά επίπεδα ΜΚΣ µε τη θνησιµότητα ασθενών µετά από

έµφραγµα [45], τον αιφνίδιο καρδιακό θάνατο [46, 47], την ανάπτυξη στεφανιαίας

νόσου σε διαβητικούς [48] και ασυµπτωµατικούς µεσήλικες [49] και την γενική

καρδιακή θνησιµότητα [50-52]. Ωστόσο, σε δείγµα περίπου 5000 ηλικιωµένων, άνω

των 55 ετών οι υψηλές τιµές ΜΚΣ όταν συγκρίθηκαν µε χαµηλές τιµές ΜΚΣ,

αντιστοιχήθηκαν µε µεγαλύτερο κίνδυνο καρδιακής θνησιµότητας [53]. Ακόµα σε

µία περίπτωση µελέτης σε µη-διαβητικoύς µεσήλικες τα υψηλά επίπεδα ΜΚΣ

συσχετίστηκαν µε µεγαλύτερη πιθανότητα εµφάνισης στεφανιαίας νόσου [48].

Α) Κλινική αξία δεικτών στο πεδίο του χρόνου

Οι οργανισµοί που συνέταξαν κανονισµούς για την κλινική χρήση της ΜΚΣ

σε περιπτώσεις µετά από έµφραγµα του µυοκαρδίου (ΕΜ) προτείνουν συγκεκριµένες

τιµές του δείκτη SDNN για τον διαχωρισµό των οµάδων επικινδυνότητας. Κι αυτό

γιατί σύµφωνα µε τις ίδιες πηγές δεν υπάρχει δείκτης ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου που

να περιέχει πληρέστερη διαγνωστική πληροφορία. Πιο συγκεκριµένα τιµές SDNN <

50ms αντιστοιχούν σε οµάδες υψηλής επικινδυνότητας ενώ τιµές SDNN < 100ms

αντιστοιχούν σε οµάδες µέτριας επικινδυνότητας. Στην ίδια µελέτη, µετά από

εικοσιτετράωρες µετρήσεις σε δείγµα διαβητικών, κάνοντας χρήση του δείκτη NN50,

βρέθηκε ότι περίπου οι µισοί από αυτούς παρουσιάζουν αφύσικα µικρό αριθµό

παλµών [44].

Σε προοπτική έρευνα που έγινε σε 10 ευρωπαϊκά ιδρύµατα και συµπεριέλαβε

312 ασθενείς µε έµφραγµα του µυοκαρδίου και ασθενικό κλάσµα εξώθησης (LVEF ≤

0,40), τιµές του δείκτη SDNN ≤ 70ms συνδέθηκαν µε τον αυξηµένο κίνδυνο

εµφάνισης θανατηφόρων καρδιαγγειακών συµβαµάτων [54]. Σε άλλη περίπτωση,

συνδυάζοντας το δείκτη HRVindex µαζί µε τα δεδοµένα ενός

- 31 -

ηλεκτροκαρδιογραφήµατος (signal averaged ECG) επετεύχθησαν πολύ καλύτερες

προβλέψεις όσον αφορά πιθανές αρρυθµίες µετά από έµφραγµα του µυοκαρδίου.

Μάλιστα, µε το συνδυασµό των δεδοµένων η ακρίβεια της πρόγνωσης αυξήθηκε από

20% στο 50% [55].

Μελέτη ανασκόπησης (ATRAMI) στην οποία συµπεριλήφθησαν 1284

ασθενείς µε πρόσφατο έµφραγµα του µυοκαρδίου έδειξε ότι ο δείκτης SDNN<70ms

είναι ανεξάρτητος και ισχυρός προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακής θνησιµότητας

[56]. ∆είγµα παρόµοιας πανευρωπαϊκής µελέτης (EMIAT) σε 1216 πάσχοντες µετά

από ΕΜ, έδειξε ότι άτοµα µε δείκτες SDNN< 50ms και HRVindex <20 U που έλαβαν

το φάρµακο Αµιοδαρόνη παρουσίασαν µειωµένη θνησιµότητα σε σχέση µε αυτούς

που πήραν εικονικό σκεύασµα (placebo) [57]. Η προγνωστική αξία της παραµέτρου

HRVindex <20 U όσον αφορά την θνησιµότητα αναγνωρίστηκε και κατά την

αξιολόγηση του φαρµάκου Αζιµιλίδη (ALIVE) σε 3717 εµφραγµατικούς ασθενείς

[58].

Έρευνα που έγινε στο Ηνωµένο Βασίλειο (UK –Heart study) και µελέτησε την

επίδραση διαφόρων κλινικών παραγόντων στη θνησιµότητα 433 ασθενών µε

καρδιακή ανεπάρκεια, έδειξε ότι η µείωση της τιµής του δείκτη SDNN είχε την

µεγαλύτερη προγνωστική αξία [59]. Άλλη µελέτη σε 199 ασθενείς µε δυσµενή

κλινική εικόνα καρδιακής ανεπάρκειας, υπέδειξε την προγνωστική αξία των δεικτών

SDNN και SDANN [60].

Κατά την αξιολόγηση θροµβολυτικής θεραπείας µε στρεπτοκινάση (µελέτη

Gissi) σε ασθενείς που υπέστησαν οξύ ΕΜ, ελήφθησαν 567 24-ωρες ΗΚΓ

καταγραφές και µελετήθηκε η εγκυρότητα δεικτών ΜΚΣ. Οι δείκτες SDNN, NN50

και RMSSD που χρησιµοποιήθηκαν, συνδέθηκαν µε οµάδες υψηλής θνησιµότητας

και επιβεβαίωσαν τόσο την χρηστικότητα τους στην αξιολόγηση της σοβαρότητας

των περιστατικών, όσο και την θετική προγνωστική τους αξία [61]. Στην Ολλανδία,

µακροχρόνια µελέτη (1960-1990) σε 885 µεσήλικες και υπερήλικες, έδειξε ότι ο

δείκτης SDNN προβλέπει γενικά τον θάνατο και πρότεινε την χρήση του ως µία

ποσοτική ένδειξη υγείας, για τον γενικό πληθυσµό [62].

Β) Κλινική αξία δεικτών στο πεδίο των συχνοτήτων

Μετα - ανάλυση που έγινε και περιέλαβε 8 µεγάλες προοπτικές µελέτες, µε

συνολικό αριθµό ~ 22.000 συµµετεχόντων χωρίς γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, έδειξε

- 32 -

ότι οι χαµηλότερες τιµές ΜΚΣ στις χαµηλές και υψηλές συχνότητες (LF, HF)

σχετίζονται µε αύξηση της πιθανότητας εµφάνισης του πρώτου καρδιαγγειακού

συµβάµατος, κατά 45% και 32% αντίστοιχα [63]. Έρευνα δεκαετούς διάρκειας που

έγινε στο ίδιο Πανεπιστήµιο, σε 347 ηλικιωµένους άνω των 65 ετών, έδειξε µεταξύ

άλλων, ότι η κλίση της γραµµής παλινδρόµησης λογάριθµου διακύµανσης –

λογάριθµου συχνότητας είναι ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης θνησιµότητας από

κάθε αίτιο. Ειδικότερα, βρέθηκε ότι ο παραπάνω δείκτης προβλέπει θανάτους από

καρδιακά ή εγκεφαλικά αίτια ανεξάρτητα από τη χρήση παρόµοιων δεικτών ή άλλων

ιατρικών δεδοµένων [64].

Κατά τη µελέτη ασθενών µε σύνδροµο διαβητικής νευροπάθειας

χρησιµοποιώντας τη µέθοδο φασµατικής ανάλυσης ΜΚΣ παρατηρήθηκαν οι εξής

ανωµαλίες: 1) µειωµένη διακύµανση σε όλες τις φασµατικές περιοχές, που αποτελεί

και το πιο διαδεδοµένο εύρηµα, 2) η τιµή της διακύµανσης στην περιοχή LF δεν

αυξάνεται όταν ο ασθενής βρίσκεται σε όρθια στάση, γεγονός που αντανακλά την

ανεπαρκή αντίδραση του συµπαθητικού συστήµατος, 3) µειωµένη συνολικά

διακύµανση (TP) χωρίς να µεταβάλλεται ο λόγος LF/HF και 4) µετατόπιση προς τα

αριστερά (ελάττωση) της κεντρικής συχνότητας στο φάσµα της περιοχής LF [44].

Έρευνα που έλαβε χώρα σε 199 ασθενείς µε δυσµενή κλινική εικόνα

καρδιακής ανεπάρκειας, αξιοποιώντας δεδοµένα από 24-ωρη ανάλυση µε Holter

ρυθµού υπέδειξε την προγνωστική χρησιµότητα των δεικτών TP και ULF [60]. Στην

περίπτωση ασθενών µετά από οξύ ΕΜ παρατηρείται µία γενικότερη ελάττωση στις

τιµές όλων των παραµέτρων ΜΚΣ. Αυτό που κάνει εντύπωση όµως είναι ότι ενώ η

συνιστώσα LF αυξάνεται, η συνιστώσα HF µειώνεται, γεγονός που καταδεικνύει µία

υπεροχή του συµπαθητικού συστήµατος έναντι του παρασυµπαθητικού [65].

2.3.3β Κλινική αξία µη-γραµµικών δεικτών ΜΚΣ

Αντίθετα µε την περίπτωση των γραµµικών δεικτών, δεν υπάρχουν κοινά

αποδεκτές οδηγίες για την ερµηνεία, µέτρηση και κλινική χρήση των µη-γραµµικών

δεικτών ΜΚΣ. Στη συνέχεια αναφέρονται ενδεικτικά κάποιες µελέτες που

αξιολόγησαν την προγνωστική αξία και τις ενδεχόµενες κλινικές εφαρµογές των µη

γραµµικών δεικτών.

- 33 -

Μελέτη στη Βραζιλία έλεγξε την υπόθεση των αυξηµένων µετεγχειρητικών

καρδιαγγειακών συµβαµάτων σε 70 ασθενείς µε σχετικά µειωµένη προεγχειρητική

ΜΚΣ, υπολογίζοντας µη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ (59 ± 10.3 ετών) που προορίζονταν

για bypass στεφανιαίων αρτηριών. Ο µέγιστος εκθέτης Lyapunov παρουσίασε

σηµαντική µείωση στους ασθενείς που εµφάνισαν επιπλοκές ή κατέληξαν µετά από

το χειρουργείο σε σχέση µε αυτούς που δεν παρουσίασαν δυσλειτουργίες,

υποδηλώνοντας πιθανή προγνωστική αξία στην αναγνώριση οµάδων υψηλού

κινδύνου [66]. Η αξία του εκθέτη Lyapunov ερευνήθηκε και στην πρόγνωση

πνευµονικών λοιµώξεων µετά από επεµβάσεις επαναγγείωσης του µυοκαρδίου σε

εξήντα εννέα ασθενείς (58.6 ± 10.4 ετών) µε στεφανιαία νόσο. Στα συµπεράσµατα η

προγνωστική αξία του εν λόγω δείκτη φαίνεται να είναι σηµαντική για τη

συγκεκριµένη παθολογική οµάδα [67]. Ο δείκτης αυτός διαφοροποιείται µεταξύ

οµάδων υγιών και ασθενών που πάσχουν τόσο από αρρυθµίες [68], όπως η κολπική

µαρµαρυγή [69] όσο και από διαβητική νευροπάθεια, µε ή χωρίς εµφανή συµπτώµατα

της νόσου [70]. Μελέτη σε διαφορετικές ηλικιακές οµάδες υγιών ανέδειξε

διαφορετικές τιµές του δείκτη [29, 69, 71], ο οποίος φαίνεται να επηρεάζεται αισθητά

και από τα επίπεδα ηλεκτροµαγνητικής ακτινοβολίας που υφίστανται κατά την

κλήση σε ένα κινητό τηλέφωνο [72].

Επιστήµονες σε εκτεταµένη µελέτη στην Κίνα, παρακολούθησαν για ένα

µήνα, 327 ασθενείς (61.12 ± 9.74 ετών), που υπέστησαν εγκεφαλικό επεισόδιο για

πρώτη φορά. Κατά το µήνα παρακολούθησης 42 από τους ασθενείς κατέληξαν και η

φράκταλ διάσταση (FD) βρέθηκε µειωµένη στους θανόντες δίνοντας στο δείκτη

προγνωστική αξία [73] ενώ σε άλλη εργασία, ο ίδιος δείκτης φαίνεται να

διαφοροποιεί την εν λόγω οµάδα ασθενών από τον υγιή πληθυσµό [74]. Με τη

βοήθεια της FD, έρευνες σε ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου [75]

και στεφανιαίας νόσου χωρίς προηγούµενο έµφραγµα του µυοκαρδίου [76]

διαχώρισαν τους ασθενείς από τους υγιείς και συσχέτισαν αλλοιωµένες τιµές της FD

µε επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας σε ασθενείς µε εµφυτευµένο απινιδωτή [77]. Σε

κλινικές µελέτες µη-γραµµικών δεικτών, παρατηρήθηκε µεταβολή φάσης στον

κιρκαδιανό κύκλο της διάστασης συσχέτισης (CD) ασθενών µε διαβήτη τύπου ΙΙ [78]

και διαστολική καρδιοµυοπάθεια [79], ενώ οι τιµές της εµφανίζονται αυξηµένες στην

πρώτη οµάδα [80] και µειωµένες στη δεύτερη, συγκριτικά µε τους υγιείς. Μεταξύ

άλλων η CD καταδεικνύει τις αλλαγές στο ΑΝΣ ασθενών µε προγενέστερο έµφραγµα

- 34 -

του µυοκαρδίου [80], ενώ η ίδια παράµετρος αυξάνεται µε την ευεργετική χορήγηση

Μαγνησίου (Mg) σε περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας [81] καταδεικνύοντας

τρόπους βελτίωσης της ΜΚΣ. Αντίθετα, µειώνεται στον υπερθυρεοειδισµό [82], την

υπέρταση [83], τους ασθενείς µε µεταµοσχευµένη καρδιά [84], την γήρανση και την

κολπική µαρµαρυγή [69] και φαίνεται να ελαττώνεται ανάλογα µε την ένταση της

σωµατικής άσκησης [8]. Μελέτη σε 131 άτοµα (70.4 ± 11 ετών) µε σοβαρά κλινικά

συµπτώµατα έδειξε ότι η καρδιακή ανεπάρκεια σχετίζεται ανεξάρτητα από άλλους

παράγοντες µε τη µείωση των τιµών της CD, ενώ οι χαµηλότερες τιµές της

σχετίζονται µε αυξηµένη θνησιµότητα, κυρίως στους διαβητικούς [85].

Ο βραχυπρόθεσµος δείκτης α1 (detrended fluctuation analysis-DFA) φαίνεται

να διαφοροποιείται σηµαντικά σε ασθενείς που έχουν υποστεί έµφραγµα του

µυοκαρδίου και έχουν εκδηλώσει επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας [86] ή κοιλιακής

µαρµαρυγής [87] σε σχέση µε αυτούς που δεν έχουν εµφανίσει αρρυθµίες. Προοπτική

µελέτη που έγινε σε 55 ασθενείς (64 ± 15 ετών) µε ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας και

εµφυτευµένο απινιδωτή ανέδειξε τον α1, µεταξύ άλλων µέτρων ΜΚΣ, ως το µόνο

ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη καρδιακών επιπλοκών [88]. Ο ίδιος δείκτης

αποδείχτηκε ως το ισχυρότερο προγνωστικό µέτρο θνησιµότητας σε προγνωστικές

έρευνες µεταξύ ασθενών µε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου και περιορισµένη

κοιλιακή λειτουργία [54, 89], διαφοροποιεί καλύτερα από άλλους δείκτες ΜΚΣ υγιείς

από ασθενείς µε στηθάγχη [76, 90], αποτελεί πρώιµη ένδειξη επεισοδίων οξείας

κολπικής µαρµαρυγής [91], παρέχει διαστρωµάτωση κινδύνου για αιφνίδιο καρδιακό

θάνατο σε ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια [92] και προβλέπει τη γενική

θνησιµότητα στην ίδια οµάδα ασθενών [93]. Μετά από υπολογισµούς µέτρων ΜΚΣ

σε 69 συµµετέχοντες (71.7 ± 8.1 ετών) και συνεχή ιατρική παρακολούθηση για 2

περίπου έτη, βρέθηκε ότι ο δείκτης α1 παρέχει προγνωστική πληροφορία που δρα

συµπληρωµατικά µε αυτή των γραµµικών δεικτών ΜΚΣ, για τη θνησιµότητα

ασθενών µε καρδιακή ανεπάρκεια [94]. Ο µακροπρόθεσµος δείκτης α2 που προκύπτει

από την ίδια µέθοδο (DFA) διαχωρίζει οµάδες υγιών από ασθενείς µε καρδιακή

ανεπάρκεια [39] ή στηθάγχη [90] ενώ οι τιµές του κυµαίνονται σε διαφορετικά

επίπεδα ανάλογα µε την ηλικία, σε πληθυσµό υγιών [76, 95]. Οι τιµές του α2

παρουσίασαν σηµαντική αύξηση στους ασθενείς που εµφάνισαν επιπλοκές ή

κατέληξαν µετά από χειρουργείο bypass στις στεφανιαίες αρτηρίες, σε σχέση µε

αυτούς που δεν παρουσίασαν δυσλειτουργίες, υποδηλώνοντας πιθανή προγνωστική

- 35 -

αξία στην αναγνώριση οµάδων υψηλού κινδύνου µετά από επεµβάσεις [21].

Αντίθετα, αύξηση του α2 παρατηρείται πριν από την έναρξη επεισοδίων κοιλιακής

ταχυκαρδίας σε ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια και εµφυτευµένο απινιδωτή,

συγκριτικά µε ασθενείς της ίδιας οµάδας που δεν παρουσιάζουν αρρυθµίες [19].

Ο δείκτης της προσεγγιστικής εντροπίας (ApEn) διαφέρει σηµαντικά µεταξύ

νέων και ηλικιωµένων [31], ενώ µειώνεται µε την αύξηση της ηλικίας [29, 32],

υποδηλώνοντας µείωση της πολυπλοκότητας του συστήµατος στις µεγαλύτερες

ηλικίες καθώς επίσης και µε το χρόνο που αποµένει πριν από την έναρξη επεισοδίου

οξείας κολπικής µαρµαρυγής [91]. Η ApEn διαχωρίζει οµάδες υγιών από ασθενείς,

που έχουν υποστεί οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου [86] και που πάσχουν από

στεφανιαία νόσο µε [96] ή χωρίς [76, 90] προηγούµενο καρδιαγγειακό επεισόδιο. Ο

εν λόγω δείκτης διακρίνει από τους υποβληθέντες σε εγχείρηση bypass αυτούς που

εµφάνισαν κολπική µαρµαρυγή [97] παρέχοντας ένα χρήσιµο ερευνητικό εργαλείο

για τη γενικότερη εκτίµηση κινδύνου ή ειδικότερα, για τους µηχανισµούς ανάπτυξης

των αρρυθµιών. Έρευνα σε 107 ασθενείς (64 ± 9 ετών) µε χρόνια κολπική

µαρµαρυγή που έλαβε χώρα στην Ιαπωνία µελέτησε την προγνωστική αξία των

µέτρων ΜΚΣ. Μετά την περίοδο παρακολούθησης, ο δείκτης ApEn βρέθηκε να έχει

προγνωστική αξία χωρίς ωστόσο ιδιαίτερα σηµαντική ισχύ [98]. Πλέον των ανωτέρω,

οι τιµές της ApEn διαφοροποιούνται µεταξύ υγιών και ασθενών µε οποιοδήποτε τύπο

διαβητικής νευροπάθειας [70], ενώ φαίνεται να εµπεριέχουν προγνωστική

πληροφορία για τις πνευµονικές λοιµώξεις που πολλές φορές έπονται των

εγχειρίσεων επαναγγείωσης του µυοκαρδίου, σύµφωνα µε µελέτη σε εξήντα εννέα

ασθενείς (58.6 ± 10.4 ετών) µε στεφανιαία νόσο [67].

Άλλοι µη-γραµµικοί δείκτες όπως η τονική εντροπία και το µέτρο πολύπλοκης

συσχέτισης κρίθηκαν ως καταλληλότερα εργαλεία από τους γραµµικούς δείκτες, για

µία πρώτη εκτίµηση του κινδύνου εµφάνισης καρδιαγγειακής νόσου σε αγροτικό

πληθυσµό 170 ατόµων [99].

3. Αιµοδυναµικά χαρακτηριστικά αορτής

Η καρδιά σε κάθε συστολή εξωθεί προς το αρτηριακό δίκτυο ποσότητα

αίµατος που ονοµάζεται όγκος παλµού. Η αορτή, ως αρτηρία ελαστικού τύπου,

υποδέχεται τον όγκο παλµού σαν ένα κύµα πίεσης και τον διαχειρίζεται µε σκοπό την

- 36 -

εξασφάλιση της οµαλής αιµατικής ροής σε όλα τα όργανα αποδέκτες καθόλη τη

διάρκεια του καρδιακού κύκλου. Η λειτουργία αυτή επιτυγχάνεται µε την

αποθήκευση µέρους του όγκου παλµού εντός του αρτηριακού δικτύου χάρις την

διάταση των αγγείων που βρίσκονται εγγύτερα στην καρδιά.

Για τη µελέτη της σύνθετης αυτής λειτουργίας της καρδιάς και των αγγείων

επινοήθηκαν ποσοτικοί δείκτες και έννοιες που εκφράζουν το σύνολο των µηχανικών

ιδιοτήτων των αρτηριών. Οι κύριες ιδιότητες είναι η ενδοτικότητα, η διατασιµότητα

και η ελαστικότητα. Ως ενδοτικότητα (compliance) ενός ελαστικού αγγείου ορίζεται

ο λόγος της µεταβολής του όγκου αυτού προς την αύξηση της πίεσης που προκάλεσε

τη µεταβολή αυτή και εκφράζει την «αποθηκευτική» ικανότητα του αγγείου. Ως

διατασιµότητα (distensibility) ορίζεται ο λόγος της σχετικής µεταβολής του όγκου

του προς την αύξηση της πίεσης που προκάλεσε τη µεταβολή αυτή. Τονίζεται ότι

µόνο η διατασιµότητα µπορεί να χρησιµοποιηθεί για τη σύγκριση αγγείων

διαφορετικών διαστάσεων. Ως ελαστικότητα (incremental elastic modulus) ορίζεται

ο λόγος της επιµήκυνσης ενός αγγείου προς την δύναµη που απαιτείται για την

επιµήκυνση αυτή. Ο όρος σκληρία (stiffness) που απαντάται συχνά, εκφράζει µε

γενικευµένο τρόπο τις µηχανικές ιδιότητες των αγγείων και δεν αναφέρεται σε κάποιο

συγκεκριµένο ποσοτικό δείκτη.

3.1 Ανακλώµενα κύµατα πίεσης

Η αριστερή κοιλία κατά τη συστολή της δηµιουργεί ένα κύµα πίεσης

(σφυγµικό κύµα), το οποίο διαδίδεται κατά µήκος του αρτηριακού δικτύου. Όταν ένα

κύµα πίεσης συναντήσει στη διαδροµή του διακλάδωση ή οποιαδήποτε άλλη

γεωµετρική ασυνέχεια, τότε ένα µέρος του εξακολουθεί να διαδίδεται µε την

κατεύθυνση της ροής του αίµατος (forward travelling waves), ενώ ένα άλλο µέρος

ανακλάται και κινείται προς την αντίθετη κατεύθυνση (backward travelling -

reflected waves). Επίσης, ανακλάσεις κυµάτων πίεσης προκαλούνται λόγω της

διαφοράς των µηχανικών ιδιοτήτων των αρτηριακών τοιχωµάτων καθώς το αίµα

αποµακρύνεται από την αορτή και κινείται προς τις περιφερικές αρτηρίες που είναι

λιγότερο ελαστικές. Λόγω της γεωµετρικής και ελαστικής ετερογένειας των

αρτηριακών τοιχωµάτων, καθώς και των ανακλάσεων των κυµάτων πίεσης, η

µορφολογία του σφυγµικού κύµατος διαφοροποιείται κατά µήκος του αρτηριακού

δικτύου (Εικόνα 7) [100].

- 37 -

Εικόνα 7: ∆ιαφοροποίηση κυµατοµορφών πίεσης κατά µήκος του αρτηριακού δικτύου. (Nichols WW, O’Rourke MF. McDonald’s Blood Flow in Arteries. Theoretical, Experimental and Clinical

Principles. 4th ed. London, UK: Edward Arnold; 2006. © 2006, Edward Arnold)

3.2 Κεντρικές πιέσεις

Η διαµόρφωση του σφυγµικού κύµατος εµπεριέχει και την διακύµανση των

τιµών πίεσης, κυρίως της συστολικής, κατά µήκος του αρτηριακού δέντρου.

Φυσιολογικά, η συστολική πίεση είναι υψηλότερη στις περιφερικές από ότι στις

κεντρικές αρτηρίες ενώ η διαστολική και η µέση πίεση διαφέρουν ελάχιστα.

Εποµένως, η συστολική πίεση στην αορτή διαφέρει σηµαντικά από την πίεση που

µετριέται µε το κλασσικό σφυγµοµανόµετρο στο ύψος του βραχίονα, γεγονός που

φυσικά δεν ακυρώνει την ιατρική διαγνωστική που βασίστηκε σε δεδοµένα εκατό και

πλέον χρόνων από την κλασσική µέθοδο µέτρησης της πίεσης.

Η διαφορά στις τιµές περιφερικών και κεντρικών πιέσεων δεν είναι σταθερή.

Αντίθετα, παρουσιάζει διακυµάνσεις από άτοµο σε άτοµο, ακόµα και στο ίδιο άτοµο,

που οφείλονται στα ανατοµικά και φυσιολογικά χαρακτηριστικά [101], την ηλικία

[102] και τη λήψη αγγειοδραστικών φαρµάκων[103]. Αξίζει να σηµειωθεί ότι κάποιες

θεραπευτικές αγωγές για την υπέρταση δεν προκαλούν την ίδια µείωση σε

περιφερικές και κεντρικές πιέσεις αντίστοιχα [104]. Επιστηµονικές µελέτες έχουν

αποδείξει την συσχέτιση των κεντρικών πιέσεων µε θανατηφόρα καρδιαγγειακά

συµβάµατα [105] όπως και ότι οι κεντρικές πιέσεις εκτιµούν καλύτερα από τις

περιφερικές πιέσεις την καρδιαγγειακή θνησιµότητα στον γενικό [106, 107] και τον

γηραιό πληθυσµό [108] και σε περιπτώσεις, νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου

[109] και στεφανιαίας νόσου [110, 111] .

- 38 -

3.3 Μέθοδοι εκτίµησης

∆εδοµένης της σηµαντικής διαφοράς µεταξύ κεντρικών και περιφερικών

πιέσεων, η επικρατέστερη µέθοδος µέτρησης της αρτηριακής πίεσης

(σφυγµοµανοµέτρηση) στην βραχιόνιο αρτηρία δεν αντανακλά πάντα τις πιέσεις στην

αορτή και την καρωτίδα. Το γεγονός αυτό οδήγησε στην ανάπτυξη και χρήση άλλων

µεθόδων για την εκτίµηση των κεντρικών αιµοδυναµικών χαρακτηριστικών.

Οι αιµοδυναµικές ιδιότητες των κεντρικών αγγείων (αορτή, καρωτίδα) έχουν

άµεση σχέση µε τη µορφολογία αλλά και τις φυσικές ιδιότητες (ταχύτητα διάδοσης,

ένταση) των κυµάτων πίεσης. Η ανίχνευση και η ανάλυση των κεντρικών σφυγµικών

κυµάτων γίνεται µε διάφορες µεθόδους που στόχο έχουν την συγκέντρωση και

αξιολόγηση όλων των χρήσιµων πληροφοριών για την εκτίµηση της καρδιαγγειακής

λειτουργίας και ειδικότερα της σύζευξης της αριστερής κοιλίας µε το αρτηριακό

δίκτυο (ventriculo-arterial coupling).

3.3.1 Επεµβατικές µέθοδοι

Οι επεµβατικές µέθοδοι στηρίζονται στην αρχή της υδροδυναµικής πίεσης

που δέχεται το αίµα κατά την αντλητική λειτουργία της καρδιάς. Οι άµεσες

επεµβατικές µετρήσεις γίνονται σε ειδικά εργαστήρια καθετηριασµών µε α)

καθετήρες υγρής πλήρωσης (fluid - filled) και β) καθετήρες µε µικροαισθητήρα

πίεσης υψηλής απόκρισης µε τους δεύτερους να συνιστούν την πρότυπη και

ακριβέστερη µεθοδολογία. Οι καθετήρες εισέρχονται είτε από την µηριαία ή την

κερκιδική αρτηρία.

Καθετήρας υγρής πλήρωσης

Είναι το µετρητικό σύστηµα που χρησιµοποιείται στις διαδικασίες του

αγγειογραφήµατος και των αγγειοπλαστικών. Η συνεχής καταγραφή της αρτηριακής

πίεσης πραγµατοποιείται µε κατάλληλο σύστηµα που επιτυγχάνει µέσω ειδικού

υδραυλικού συστήµατος, την µετατροπή της µεταβολής της πίεσης σε ηλεκτρικό

σήµα και την απεικόνιση της µέτρησης σε ειδική οθόνη. Η διεξαγωγή αξιόπιστων

µετρήσεων προϋποθέτει κοντό σωλήνα υγρού για την αποφυγή φυσαλίδων αέρα στη

διάταξη, σωστή βαθµονόµηση, τη διατήρηση του ίδιου υδροστατικού επιπέδου

καθόλη τη διάρκεια της µέτρησης. Αν και η µέθοδος παρέχει ακριβείς µετρήσεις της

- 39 -

συστολικής και της διαστολικής πίεσης χαρακτηρίζεται από αργή χρονική απόκριση

και δεν µετρά µε την ίδια ακρίβεια άλλα χαρακτηριστικά του σφυγµικού κύµατος.

Αυτός είναι και ο κύριος λόγος που οι συγκεκριµένοι καθετήρες δεν θεωρούνται τα

πρότυπα όργανα µέτρησης για την ακριβή εκτίµηση των κεντρικών πιέσεων [101,

112]. Η επεµβατική φύση της διαδικασίας τοποθέτησης των καθετήρων καθιστά την

διαδικασία αρκετά επώδυνη και ακατάλληλη για τον ευρύ πληθυσµό.

Καθετήρας µε µικροαισθητήρα πίεσης υψηλής απόκρισης

Αυτό το σύστηµα µέτρησης αποτελείται από έναν καθετήρα αγγείων στην

άκρη του οποίου προσαρµόζεται ένας µικροσκοπικός µορφοτροπέας πίεσης (Εικόνα

8). Το υψηλό κόστος του αποκλείει τη χρήση του στην καθηµερινή κλινική πράξη.

Ωστόσο, εάν ελαχιστοποιηθούν τα σφάλµατα που υπεισέρχονται από τµήµατα της

συσκευής όπως ο αναλογικός-ψηφιακός µετατροπέας και ο αναλυτής πίεσης, η

µέτρηση χαρακτηρίζεται από υψηλή πιστότητα και επιτρέπει τον συνεχή και ακριβή

προσδιορισµό του σφυγµικού κύµατος και των παραµέτρων που το χαρακτηρίζουν.

Η επιστηµονική κοινότητα αποδέχεται τις µετρήσεις αυτές ως πρότυπο στις µελέτες

αξιολόγησης των µη-επεµβατικών µεθόδων εκτίµησης των κεντρικών πιέσεων.

Όµοιες αξιολογήσεις µε πρότυπο µετρήσεις από καθετήρες υγρής πλήρωσης γίνονται

ανεκτές, υπό την προϋπόθεση τήρησης συγκεκριµένων κανόνων κατά την διαδικασία

µέτρησης [113, 114].

Εικόνα 8 : Καθετήρας µε µικροαισθητήρα πίεσης υψηλής απόκρισης

- 40 -

3.3.2 Μη-επεµβατικές µέθοδοι

Οι µη-επεµβατικές µέθοδοι µπορούν να εκτιµήσουν και όχι να προσδιορίσουν

επακριβώς την κεντρική συστολική πίεση. Η ακριβής µέτρηση των πιέσεων στην

αορτή µπορεί να γίνει µόνο µε ενδελεχή επεµβατικό τρόπο. Ωστόσο, η διενέργεια

επέµβασης για την εκτίµηση των κεντρικών πιέσεων σε περιπτώσεις που δεν

προορίζονται για καθετηριασµό κρίνεται ως πράξη ανήθικη και τεχνικά ανέφικτη.

Στις µη επεµβατικές µεθόδους η εκτίµηση των κεντρικών πιέσεων γίνεται µε

δύο έµµεσους τρόπους. Ο πρώτος έγκειται στη χρήση στατιστικών καµπυλών που

συσχετίζουν τις περιφερικές µε τις κεντρικές πιέσεις ενώ ο δεύτερος βασίζεται στην

προσεγγιστική εκτίµηση των κεντρικών σφυγµικών κυµάτων. Η εκτίµηση των

κεντρικών πιέσεων µπορεί να γίνει είτε έµµεσα, µετατρέποντας ένα περιφερικό (π.χ.

κερκιδικό) σφυγµικό κύµα σε κεντρικό µε τη χρήση «γενικευµένων συναρτήσεων

µεταφοράς» ή άλλων µαθηµατικών υπολογισµών, είτε άµεσα, καταγράφοντας

απευθείας το σφυγµικό κύµα σε ένα κεντρικό αγγείο (καρωτίδα αρτηρία) [115]. Η

καταγραφή των σφυγµικών κυµάτων πραγµατοποιείται µε διάφορες τεχνικές οι

οποίες περιγράφονται ακολούθως.

Τονοµετρία

Το όργανο µέτρησης (τονόµετρο) που χρησιµοποιείται σε αυτή τη τεχνική

είναι ένας ανιχνευτής πίεσης η αρχή λειτουργίας του οποίου στηρίζεται στον 3ο νόµο

του Νεύτωνα. Το τονόµετρο µετράει τη δύναµη παραµόρφωσης που δέχεται ένα

αντικείµενο γεµάτο µε ρευστό (π.χ. αρτηρία) όταν αυτό πιεστεί πάνω σε στέρεο

υπόβαθρο (π.χ. οστό). Τα αρτηριακά τονόµετρα ανιχνεύουν δυνάµεις και

µετατοπίσεις σε επιφανειακές αρτηρίες χρησιµοποιώντας ειδικούς µεταλλάκτες, που

µετατρέπουν τη µηχανική ενέργεια σε ηλεκτρικό σήµα. Υπάρχουν δύο ειδών

τονόµετρα : α) τονόµετρα µε έναν αισθητήρα και β) τονόµετρα µε πολλαπλούς

αισθητήρες. Ένα τονόµετρο θεωρείται κατάλληλο για τη συγκεκριµένη µέτρηση

εφόσον ενισχύει σηµαντικά το σφυγµικό κύµα που καταγράφεται ενώ ταυτόχρονα

περιορίζει σηµαντικά το θόρυβο

Τα τελευταία χρόνια, γίνεται εκτεταµένη χρήση των οργάνων αυτών για την

καταγραφή σφυγµικών κυµάτων στην καρωτίδα και την κερκιδική αρτηρία (Εικόνα

9). Οι µετρήσεις στην κερκιδική αρτηρία γίνονται πιο εύκολα, είναι πιο αξιόπιστες

για την εκτίµηση των κεντρικών πιέσεων και χαρακτηρίζονται από καλύτερη

- 41 -

επαναληψιµότητα [116]. Οι κεντρικές πιέσεις στην καρωτίδα οµοιάζουν περισσότερο

µε αυτές της αορτής, όµως η µέτρησή τους είναι πιο δυσάρεστη για τον ασθενή,

υπόκειται σε περισσότερα σφάλµατα από τους χρήστες των διατάξεων µέτρησης και

εµπεριέχει τον κίνδυνο αποκόλλησης αθηρωµατικής πλάκας.

α. β.

Εικόνα 9 : Η µέθοδος της τονοµετρίας σε: α) καρωτίδα και β) κερκιδική αρτηρία

Η καρωτίδα αρτηρία βρίσκεται κοντά στην αορτή και τα κύµατα πίεσης που

προέρχονται από αυτές τις περιοχές είναι όµοια µεταξύ τους [117]. Τα κύµατα πίεσης

στην καρωτίδα αρτηρία εµφανίζονται ελαφρώς ενισχυµένα σε σχέση µε αυτά στην

αορτή γεγονός που οδηγεί στην υπερεκτίµηση της πραγµατικής αορτικής πίεσης

[118] (Εικόνα 10). Η εκτίµηση της κεντρικής πίεσης από µετρήσεις στην καρωτίδα,

βασίζεται στην παρατήρηση ότι στην ύπτια θέση, η διαστολική και η µέση πίεση

παραµένουν όµοιες σε όλο το µήκος του αρτηριακού δέντρου [118-120]. Με την ίδια

λογική πραγµατοποιείται και η βαθµονόµηση του σφυγµικού κύµατος στην καρωτίδα

µε τη µέση και διαστολική πίεση που µετράται στον βραχίονα µε το

σφυγµοµανόµετρο [118]. Τα σφάλµατα και οι διακυµάνσεις που παρατηρούνται κατά

την σφυγµοµανοµέτρηση σε σχέση µε την πραγµατική πίεση στην βραχιόνιο αρτηρία

[121] συνιστούν το πρόβληµα της βαθµονόµησης που είναι κοινό σε όλες τις µη-

επεµβατικές µεθόδους εκτίµησης των κεντρικών πιέσεων.

- 42 -

Εικόνα 10 : Ενίσχυση σφυγµικού κύµατος από την αορτή στις περιφερικές αρτηρίες. (Nichols, W. W., and O’Rourke, M. F. (2005). McDonald’ s Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental

and Clinical Principles, 5th Edn. New York, NY: Oxford University Press)

Η τονοµετρία στην κερκιδική αρτηρία αναπτύχθηκε σαν µία πιο εύκολη

εναλλακτική [122]. Στην περίπτωση αυτή η βαθµονόµηση γίνεται µε την συστολική

και διαστολική πίεση που έχει µετρηθεί στον βραχίονα µε σφυγµοµανόµετρο,

υποθέτοντας την οµοιότητα στη συστολική πίεση κερκιδικής -βραχιονίου αρτηρίας.

Για την εκτίµηση της κεντρικής πίεσης, το καταγραφόµενο κερκιδικό σφυγµικό κύµα

υφίσταται τροποποίηση από µία µαθηµατική συνάρτηση µεταφοράς που προκύπτει

από δεδοµένα επεµβατικών µετρήσεων κεντρικής πίεσης σε κάποιο πληθυσµό.

∆εδοµένης της διαδικασίας εκτίµησης, η ακρίβεια της µεθόδου εξαρτάται σε πολύ

µεγάλο βαθµό από τη βαθµονόµηση και τη µαθηµατική συνάρτηση µεταφοράς.

Μελέτες στις οποίες η βαθµονόµηση των κερκιδικών σφυγµικών κυµάτων έχει γίνει

µε πιέσεις από επεµβατικές µετρήσεις στη βραχιόνιο αρτηρία, παρέχουν καλές

εκτιµήσεις των κεντρικών πιέσεων [119, 123-126]. Σε αντίθετη περίπτωση, όταν οι

πιέσεις βαθµονόµησης προέρχονται από µη-επεµβατική µέτρηση, οι αποκλίσεις που

παρατηρούνται είναι µεγάλες [121, 124, 127-129 ]. Αξίζει να σηµειωθεί ότι ενώ η

µαθηµατική συνάρτηση µεταφοράς προκύπτει από ασθενείς που υποβάλλονται σε

στεφανιογραφία, αυτή εφαρµόζεται για όλο τον ενήλικο πληθυσµό, γεγονός που

εγείρει ερωτήµατα για την ορθότητα της χρήσης της, σε άτοµα χωρίς καρδιαγγειακά

προβλήµατα [130, 131].

Υπερηχογραφία αρτηριακής διαµέτρου (echo-tracking)

Πρόκειται για µία µέθοδο υπολογισµού των κεντρικών πιέσεων µέσω της

συνεχούς καταγραφής της εσωτερικής αρτηριακής διαµέτρου. Η καταγραφή

Αορτή Καρωτίδα Βραχιόνιος Κερκιδική

- 43 -

πραγµατοποιείται στην καρωτίδα µε υπερηχογραφικό σύστηµα Doppler, που

ανιχνεύει και αναλύει το σήµα που επιστρέφει (echo) από τα τοιχώµατα (άνω και

κάτω) της εξεταζόµενης αρτηρίας υπολογίζοντας τη διάταση του αγγείου συναρτήσει

του χρόνου (Εικόνα 11). Για τον ακριβή υπολογισµό των µεταβολών της αρτηριακής

διαµέτρου χρησιµοποιούνται ψηφιακές τεχνικές επεξεργασίας εικόνας. Η εκτίµηση

των κεντρικών πιέσεων γίνεται αφού πρώτα πραγµατοποιηθεί βαθµονόµηση µε τη

µέση και διαστολική πίεση στον βραχίονα [118, 132]. Επιδηµιολογική µελέτη µε

3300 συµµετέχοντες απέδειξε ότι η κεντρική παλµική πίεση, που εκτιµήθηκε µε την

παραπάνω µέθοδο, είναι ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης στεφανιαίων

συµβαµάτων και µάλιστα ισοδύναµος µε την αντίστοιχη πίεση στον βραχίονα [133].

Η τεχνική αυτή, σε αντίθεση µε την τονοµετρία, µπορεί να εφαρµοστεί πλην των

επιφανειακών και σε άλλες αρτηρίες, δίνοντας πληροφορίες για σοβαρές παθολογίες

όπως η αρτηριακή στένωση [134] και η συστολική καρδιακή ανεπάρκεια [135]. Ως

επί το πλείστον, παρέχει ακριβή αποτελέσµατα όταν οι µετρήσεις γίνονται ακόµα και

σε ασθενείς µε παχυσαρκία. Το βασικό µειονέκτηµα της µεθόδου είναι ότι για την

παραγωγή αξιόπιστων αποτελεσµάτων, απαιτείται η εφαρµογή της από πεπειραµένο

προσωπικό.

Εικόνα 11 : Υπέρηχος καρωτίδας

Πληθυσµογραφία

Για την καταγραφή των αρτηριακών κυµάτων πίεσης έχουν χρησιµοποιηθεί

και πληθυσµογραφικές τεχνικές όπως η φωτοπληθησµογραφία (καταγραφή

µεταβολής φωτεινού σήµατος), η πληθυσµογραφία εµπέδησης (καταγραφή

µεταβολής αντίστασης) και η πληθυσµογραφία µε διατατό δακτύλιο (καταγραφή

µεταβολής περιµέτρου). Έρευνες έδειξαν ότι η διακύµανση του όγκου των δακτύλων

- 44 -

που καταγράφεται από τη φωτοπληθησµογραφία παρουσιάζει οµοιότητες µε τη

διακύµανση της πίεσης στην καρωτίδα αρτηρία [136]. Ωστόσο, η έλλειψη

αντιστοίχησης των µετρούµενων σηµάτων µε συγκεκριµένες τιµές πίεσης, επιτρέπει

την χρήση των συγκεκριµένων µεθόδων µόνο για την εκτίµηση σχετικών και

ποσοστιαίων µέτρων της αρτηριακής πίεσης.

Ταλαντωσιµετρία

Πρόκειται για την τεχνική προσδιορισµού των ταλαντώσεων πίεσης γύρω από

µία σταθερή τιµή πίεσης που εφαρµόζεται στον βραχίονα µε το σφυγµοµανόµετρο

(Εικόνα 12). Οι τιµές της σταθερής πίεσης κυµαίνονται ανάλογα µε τη συσκευή που

χρησιµοποιείται (υπέρ-συστολική πίεση, µέση πίεση, υπό-διαστολική πίεση). Η

µορφή της ταλάντωσης εξαρτάται από την τιµή της σταθερής πίεσης που εφαρµόζεται

[137] µε επακόλουθο οι συσκευές µέτρησης να χρησιµοποιούν διαφορετικές

προσεγγίσεις για την εκτίµηση των κεντρικών πιέσεων. Μία εξ’ αυτών εφαρµόζει

συνάρτηση µεταφοράς στην ταλάντωση πίεσης που καταγράφεται στο βραχίονα [124,

127, 138-140] ενώ µία άλλη πραγµατοποιεί ανάλυση σφυγµικού κύµατος για την

ανίχνευση της υστερηµένης συστολικής κορυφής [113, 141-143] (Εικόνα 13). Η

χρήση του σφυγµοµανόµετρου καθιστά τη συγκεκριµένη µέθοδο απόλυτα

εξαρτώµενη από το άτοµο που διενεργεί τη µέτρηση.

Εικόνα 12 : Ταλαντωσιµετρία µε σφυγµοµανόµετρο στην βραχιόνιο αρτηρία

- 45 -

Εικόνα 13 : Σφυγµικό κύµα περιφερικού αγγείου (π.χ. κερκιδική αρτηρία)

3.4 Αιµοδυναµικοί δείκτες

3.4.1 Συντελεστής ενίσχυσης της συστολικής αορτικής πίεσης λόγω ανάκλασης

κυµάτων πίεσης (Augmentation Index - ΑΙ).

Ο δείκτης ενίσχυσης παρέχει µία µέτρηση της αρνητικής αιµοδυναµικής

επίδρασης των αυξηµένων περιφερικών αντιστάσεων που οφείλονται στην αρτηριακή

φθορά και εκφράζονται από το µέγεθος της αρτηριακής ενδοτικότητας [144],

δεδοµένου ότι αυτή σχετίζεται µε την αύξηση της αορτικής πίεσης, που προκαλείται

από την πρόωρη ανάκλαση του σφυγµικού κύµατος στα περιφερειακά αγγεία [145].

Ο συντελεστής ΑΙ υπολογίζεται από το πηλίκο της ενίσχυσης της κεντρικής

συστολικής πίεσης που προκαλείται από τα ανακλώµενα κύµατα (augmentation

pressure - AP), προς τη διαφορική πίεση (pulse pressure - ΡΡ) που ορίζεται ως η

διαφορά της συστολικής από τη διαστολική πίεση (Εικόνα 14). Έχει δειχθεί ότι ο ΑΙx

αποτελεί αξιόπιστο δείκτη της συνολικής αρτηριακής σκληρίας, καθώς επίσης και

του παλµικού µεταφορτίου της αριστερής κοιλίας. Ωστόσο, δεν παρέχει επαρκείς

πληροφορίες για την αρτηριακή ενδοτικότητα και τις διακυµάνσεις της [146] γιατί

εξαρτάται από πλήθος παραγόντων, όπως είναι το προπορευόµενο σφυγµικό κύµα

(εκροή αριστερής κοιλίας), ο χρόνος ανάκλασης και η ελαστικότητα της αορτής.

Ο δείκτης ενίσχυσης αποδείχθηκε ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης

θνησιµότητας σε ασθενείς µε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας [147] και

ανεξάρτητος δείκτης κοιλιακής υπερτροφίας σε υπερτασικούς ασθενείς [148].

Συστολική Πίεση

∆ευτερεύουσα συστολική κορυφή µε χρονική υστέρηση

- 46 -

Επιπλέον, έχει συσχετιστεί µε τον κίνδυνο εµφάνισης στεφανιαίας νόσου σε

συµπτωµατικά άτοµα [149] ενώ σε συνδυασµό µε το πάχος έσω-µέσου χιτώνα των

καρωτίδων, εκτιµά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε άτοµα χωρίς καρδιαγγειακά

συµπτώµατα και διαβήτη [150]. ∆ιαβητικοί τύπου 1 [151] και ασθενείς µε

χοληστερίνη [152] παρουσίασαν αυξηµένες τιµές του εν λόγω δείκτη σε σχέση µε

αυτές υγιών ατόµων.

Εικόνα 14 : ∆είκτες που προκύπτουν από την ανάλυση σφυγµικού κύµατος. (Papaioannou et al. Hour- to- hour and week- to- week reproducibility of wave reflections. Journal of

Hypertension 2007; 25(8): 1678-1686)

3.4.2 Κεντρικές πιέσεις

Οι διαφορές µεταξύ περιφερικών και κεντρικών πιέσεων εντοπίζονται κατά

κύριο λόγο στο συστολικό κοµµάτι του σφυγµικού παλµού και γίνονται εµφανείς σε

µέτρα όπως η συστολική πίεση, η επαυξηµένη πίεση και η παλµική πίεση (Εικόνα 6).

Τα µέτρα αυτά έχουν συσχετιστεί µε την ύπαρξη [153] και την έκταση [154, 155] της

στεφανιαίας νόσου και µε την ύπαρξη καρδιακής ανεπάρκειας [156]. Μεγάλες

δοκιµαστικές µελέτες φαρµάκων σε κλινικό επίπεδο, µε στόχο τη µείωση των

καρδιαγγειακών συµβαµάτων και τη βελτίωση της καρδιαγγειακής πρόγνωσης στους

υπερτασικούς ασθενείς [104, 157], έδειξαν ότι οι κεντρικές πιέσεις, έναντι των

περιφερικών, διαφοροποιούν ξεκάθαρα το µέγεθος της ευεργετικής επίδρασης των

συγκρινόµενων φαρµάκων και διασφαλίζουν την εξαγωγή ασφαλέστερων

συµπερασµάτων.

έ ίή ί

∆ιαφορική πίεση

Επαυξηµένη πίεση

t1

Περίοδος (Τ)

Κλείσιµο αορτικής βαλβίδας P1

P2

P0

- 47 -

4. Σχέση µεταξύ ΜΚΣ και αιµοδυναµικών ιδιοτήτων αρτηριών

Η µεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας καθορίζει το ρυθµό της

καρδιακής διέγερσης και εποµένως το ρυθµό άσκησης δυνάµεων στα αρτηριακά

τοιχώµατα. ∆εδοµένου ότι τα ανακλώµενα κύµατα και οι κεντρικές πιέσεις εκτιµούν

τη λειτουργική ζεύξη καρδιάς-αρτηριών, η σκέψη µίας ενδεχόµενης σχέσης µεταξύ

µέτρων της ΜΚΣ και κεντρικών αιµοδυναµικών χαρακτηριστικών είναι απόλυτα

εύλογη. Ωστόσο, η ύπαρξη σχέσεων µεταξύ ΜΚΣ και αιµοδυναµικών ιδιοτήτων των

αρτηριών δεν έχει µελετηθεί επαρκώς και οι µελέτες στη βιβλιογραφία που έχουν

καταπιαστεί µε το συγκεκριµένο ζήτηµα είναι λίγες.

Οι Nakao, Perkins και Ahn µελέτησαν σε φυσιολογικούς άνδρες, τη σχέση

µεταξύ δεικτών ΜΚΣ από ολιγόλεπτες καταγραφές (5λεπτες), κυρίως στο πεδίο των

συχνοτήτων, µε την ταχύτητα σφυγµικού κύµατος. Στις δύο πρώτες µελέτες η

ταχύτητα σφυγµικού κύµατος, τόσο µεταξύ βραχιονίου - κερκιδικής αρτηρίας [158]

όσο και µεταξύ καρωτίδας - µηριαίας [159] συσχετίστηκε αρνητικά µε τα µέτρα

ΜΚΣ. Κατά την πολυπαραγοντική ανάλυση που ακολούθησε, οι σχέσεις αυτές

διατηρήθηκαν µόνο στην πρώτη µελέτη. Τα παραπάνω ευρήµατα δεν

επιβεβαιώθηκαν στην τρίτη µελέτη, όπου οι σχέσεις µεταξύ ταχύτητας σφυγµικού

κύµατος βραχιονίου - κερκιδικής αρτηρίας και ΜΚΣ ήταν ασήµαντες [160].

Μελέτες συσχέτισης ΜΚΣ και αιµοδυναµικών παραµέτρων έγιναν και σε

διαβητικούς ασθενείς. ∆είκτες ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου από ολιγόλεπτες (10-

λεπτες) καταγραφές παρουσίασαν σηµαντική συσχέτιση µε κεντρικά αλλά και

περιφερειακά αιµοδυναµικά χαρακτηριστικά. Οι σχέσεις αυτές διατηρήθηκαν κατά

την προσαρµογή πολυπαραγοντικού µοντέλου για όλες τις φυσιολογικές µεταβλητές

πλην του καρδιακού ρυθµού. Η ίδια µελέτη ανέδειξε ότι στην περίπτωση δείγµατος

υγιών ατόµων, τα ίδια µέτρα ΜΚΣ συσχετίστηκαν µόνο µε τις περιφερειακές

αιµοδυναµικές ιδιότητες [161]. ∆είκτες στο πεδίο των συχνοτήτων από 24-ωρες

καταγραφές βρέθηκαν να σχετίζονται αρνητικά µε την σκληρία της καρωτίδας

αρτηρίας ακόµα και στην πολυπαραγοντική ανάλυση µε την ηλικία [162].

Αξιοσηµείωτη είναι και η παράλληλη ευεργετική επίδραση που έχει

παρατηρηθεί σε µέτρα ΜΚΣ και αιµοδυναµικές παραµέτρους µε τη σωµατική

άσκηση [163] και την εγκατάσταση απαγορευτικών πινακίδων για το κάπνισµα [164].

- 48 -

Η σχέση των µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ µε τα κεντρικά αιµοδυναµικά

χαρακτηριστικά (κεντρικές πιέσεις, ανακλώµενα κύµατα πίεσης) δεν έχει µελετηθεί.

5. Υπόθεση και σκοπός της µελέτης

Η παρούσα διατριβή βασίστηκε στις δύο παρακάτω υποθέσεις:

1) Στην ύπαρξη διαφορών που ενδέχεται να προκύψουν στις τιµές των µέτρων

µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας λόγω της έλλειψης προτυποποιηµένων

µεθόδων υπολογισµού τους. Οι τιµές των εν λόγω µέτρων είναι πιθανό να

επηρεάζονται από µεθοδολογικές διαφοροποιήσεις όπως: α) η επιλογή διαφορετικού

υπολογιστικού εργαλείου (software), β) η χρήση διαφορετικού παραθύρου ανάλυσης

και γ) το είδος της ηλεκτροκαρδιογραφικής καταγραφής. Για την επίτευξη του

σκοπού της διατριβής αναπτύχθηκε λογισµικό υπολογισµού µη-γραµµικών µέτρων

ΜΚΣ τα αποτελέσµατα του οποίου συγκρίθηκαν µε αυτά άλλων διαθέσιµων

λογισµικών. Το ίδιο λογισµικό χρησιµοποιήθηκε για να εξετάσουµε το κατά πόσο το

µέγεθος του παραθύρου ανάλυσης επηρεάζει τις τιµές των µέτρων ΜΚΣ. Ο

υπολογισµός δεικτών ΜΚΣ στη βιβλιογραφία, γίνεται τόσο από ολιγόλεπτες όσο και

από 24-ωρες ΗΚΓ καταγραφές. Από τη µία η 24-ωρη καταγραφή θεωρείται πιο

αξιόπιστη, δίνοντας µια πιο ολοκληρωµένη εικόνα ΜΚΣ, ενώ από την άλλη η

ολιγόλεπτη καταγραφή είναι µια άµεση και εύκολη καταγραφή στην κλινική πράξη.

Εποµένως, θα ήταν σηµαντικό να γνωρίζαµε, αν ΗΚΓ µικρής χρονικής διάρκειας

δίνουν παρόµοια πληροφορία µε αντίστοιχες 24-ωρες καταγραφές. Για την

διερεύνηση του παραπάνω ζητήµατος θα συγκρίνουµε τις τιµές των µέτρων ΜΚΣ που

προκύπτουν από τα δύο είδη καταγραφής στο ίδιο δείγµα ατόµων.

2) Στην πιθανή ύπαρξη σχέσεων µεταξύ ΑΝΣ και αρτηριακού δέντρου,

δεδοµένης της ιξωδοελαστικής συµπεριφοράς που παρουσιάζουν τα αρτηριακά

τοιχώµατα (επηρεάζονται όχι µόνο από το µέτρο αλλά και από το ρυθµό της

ασκούµενης δύναµης). Η ΜΚΣ, ως µέτρο εκτίµησης της αυτόνοµης λειτουργίας,

εκτιµώντας τα ρυθµικά µοτίβα της καρδιακής διέγερσης και, κατά επέκταση, της

άσκησης δυνάµεων στα αρτηριακά τοιχώµατα, ενδέχεται να επηρεάζει ή να

επηρεάζεται από τα αιµοδυναµικά χαρακτηριστικά των κεντρικών αρτηριών, όπως

δείκτες ανακλώµενων κυµάτων πίεσης και οι αορτικές πιέσεις. Για τον σκοπό της

παρούσας µελέτης αξιολογήθηκαν οι σχέσεις µεταξύ ΜΚΣ, όπως αυτή εκτιµάται από

- 49 -

γραµµικούς (πεδία χρόνου και συχνοτήτων) και µη-γραµµικούς δείκτες, και

κεντρικών αιµοδυναµικών χαρακτηριστικών, όπως οι κεντρικές πιέσεις και τα

ανακλώµενα κύµατα πίεσης.

- 50 -

ΙΙ. Ειδικό Μέρος

1. Μέθοδοι

Πληθυσµός µελέτης

Η µελέτη πραγµατοποιήθηκε σε υγιή πληθυσµό που απευθύνθηκε για προληπτικό

καρδιολογικό έλεγχο.

Κριτήρια ένταξης

Για να συµπεριληφθούν στη µελέτη τα υποψήφια άτοµα έπρεπε να πληρούν τα

παρακάτω κριτήρια:

1) να έχουν καλή υγεία, µη-επιβαρυµένη από κλασσικούς παράγοντες κινδύνου,

2) να µην λαµβάνουν καµία φαρµακευτική αγωγή για την αντιµετώπιση χρόνιων

νοσηµάτων.

3) να µην πληρούν ένα ή περισσότερα από τα κριτήρια αποκλεισµού της

µελέτης.

Κριτήρια αποκλεισµού

1) Λήψη φαρµακευτικής αγωγής

2) Σακχαρώδης ∆ιαβήτης

3) Υπέρταση (συστολική / διαστολική πίεση > 140/90 mmHg)

4) Ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου - καρδιακής ανεπάρκειας, νεφρικής

ανεπάρκειας

5) Παχυσαρκία (δείκτης µάζας σώµατος > 30 kg/m2)

1.2 Θέµατα ηθικής και δεοντολογίας

Το παρόν ερευνητικό πρωτόκολλο βρίσκεται σε συµφωνία µε την εθνική και

διεθνή νοµοθεσία και εγκρίθηκε από την επιστηµονική επιτροπή του Γενικού

Νοσοκοµείου Αθηνών «Ιπποκράτειο». Όλα τα δηµογραφικά και κλινικά στοιχεία που

χρησιµοποιήθηκαν στη µελέτη συγκεντρώθηκαν µετά από ενηµέρωση και έγγραφη

συγκατάθεση των εξεταζόµενων ατόµων.

- 51 -

Τα άτοµα που συµπεριλήφθηκαν στη µελέτη ήταν µέρος ενός δείγµατος που

εκδήλωσε ενδιαφέρον για προληπτικό καρδιολογικό και αγγειολογικό έλεγχο. Ως εκ

τούτου η παρούσα διατριβή δεν επιβάρυνε µε πρόσθετο οικονοµικό κόστος τους

εµπλεκόµενους φορείς (Εθνικό Σύστηµα Υγείας, Εθνικό και Καποδιστριακό

Πανεπιστήµιο Αθηνών, Οργανισµούς κοινωνικής ασφάλισης). Μέρος της παρούσας

εργασίας χρηµατοδοτήθηκε µέσω χορήγησης υποτροφίας από το Ίδρυµα Κρατικών

Υποτροφιών και την πανικαριακή αδελφότητα Αµερικής.

1.3 Πρωτόκολλο µελέτης

Παρακάτω, αναφέρονται συνοπτικά οι επιµέρους φάσεις υλοποίησης της

παρούσας διατριβής.

Φάση Γ

Μη-επεµβατική µελέτη κεντρικών αιµοδυναµικών χαρακτηριστικών

Τονοµετρία και ανάλυση σφυγµικού κύµατος

Φάση ∆

Συλλογή δεδοµένων ∆ηµιουργία βάσης δεδοµένων Επεξεργασία χρονοσειρών ΚΣ Υπολογισµός γραµµικών δεικτών Time domain analysis Frequency domain analysis

Φάση Ε

Ανάπτυξη υπολογιστικών εργαλείων (λογισµικό) για την µη-γραµµική ανάλυση των χρονοσειρών της ΚΣ. Υπολογισµός µη-γραµµικών δεικτών

Αξιολόγηση υπολογιστικών αλγορίθµων

Φάση ΣΤ

Έλεγχος υποθέσεων µελέτης Στατιστική επεξεργασία δεδοµένων ∆ιαφορές µεταξύ βραχυχρόνιων και 24-ωρων καταγραφών ΚΣ

Συσχέτιση µεταξύ δεικτών ΜΚΣ και αγγειακών – αιµοδυναµικών παραµέτρων

Φάση Α

Κλινική εξέταση Λήψη ιστορικού Καταγραφή δηµογραφικών-κλινικών δεδοµένων

Φάση Β

Συνεχής (βραχυχρόνια) καταγραφή καρδιακής συχνότητας (ΚΣ) για 20-λεπτά

Συνεχής 24-ωρη καταγραφή ΚΣ

- 52 -

1.3.1 Λήψη ιστορικού

Η συµµετοχή στην παρούσα µελέτη αποφασίζονταν µετά τη λήψη σύντοµου

ιστορικού και τη διενέργεια καρδιογραφήµατος από ειδικό καρδιολόγο. Από τους

αρχικούς υποψήφιους που υποβλήθηκαν σε προληπτικό καρδιαγγειακό έλεγχο, εκατό

(Ν=100) υγιή άτοµα θεωρήθηκαν κατάλληλα για να συµπεριληφθούν στη µελέτη.

1.3.2 Καταγραφή καρδιακής συχνότητας

Η καταγραφή της καρδιακής συχνότητας πραγµατοποιήθηκε µε τη χρήση

ειδικής συσκευής Holter monitor (Synescope, έκδοση 3.1, ELA Medical, Γαλλία). Η

δειγµατοληπτική συχνότητα και η χρονική διακριτική ικανότητα της συσκευής ήταν

500Hz και 1ms αντίστοιχα.

Χρόνος καταγραφής

Η καταγραφή της καρδιακής συχνότητας του εξεταζόµενου πραγµατοποιείται

σε δύο στάδια.

1) 20-λεπτη καταγραφή µε τον εξεταζόµενο σε κατάσταση ηρεµίας (ύπτια θέση,

κλίση κεφαλής) ώστε να ελαχιστοποιηθεί η επιρροή των περιβαλλοντικών

παραγόντων. Η καταγραφή γίνεται σε συνθήκες σταθερής θερµοκρασίας, χωρίς

εξωτερικούς θορύβους και τον ασθενή σε κατάσταση νηστείας ή το ελάχιστο δώδεκα

(12) ώρες αφότου έχει φάει ή καπνίσει ή έχει πιει καφέ.

2) 24-ωρη καταγραφή κατά την οποία οι εξεταζόµενοι συνεχίζουν κανονικά τις

φυσιολογικές, καθηµερινές τους δραστηριότητες. Ως ελάχιστος επιθυµητός χρόνος

παραµονής του Holter στον ασθενή, θεωρήθηκε το χρονικό διάστηµα των δεκαοκτώ

(18) ωρών µε υποχρεωτική την παρουσία ύπνου και κανονικής δραστηριότητας

(εργασία, περπάτηµα, δουλειές στο σπίτι) στο διάστηµα της καταγραφής.

Εικοσιτετράωρες καταγραφές έγιναν σε όλα τα άτοµα ενώ 20-λεπτες καταγραφές

πραγµατοποιήθηκαν στο µισό πληθυσµό.

1.3.3 Επεξεργασία δεδοµένων ηλεκτροκαρδιογραφήµατος (ΗΚΓ)

Στη συνέχεια πραγµατοποιήθηκε επεξεργασία των καταγραµµένων δεδοµένων

µε τη χρήση ειδικού λογισµικού ανάλυσης καταγραφών Holter (Synescope). Σε

πρώτη φάση αναγνωρίστηκαν οι διαδοχικές κορυφές R (του συµπλέγµατος QRS) και

- 53 -

υπολογίστηκαν τα µεταξύ τους χρονικά διαστήµατα για τη σύνθεση της ακολουθίας

(χρονοσειράς) RR. Στη συνέχεια ο ειδικός καρδιολόγος παρεµβαίνει στην

προκύπτουσα ακολουθία και πραγµατοποιεί διορθώσεις για την εξάλειψη του

θορύβου, των έκτοπων/πρώιµων συστολών και οιασδήποτε εσφαλµένης εγγραφής.

Όλα τα αµφισβητούµενα ή κακής ποιότητας τµήµατα των καταγραφών διεγράφησαν.

Για τον υπολογισµό δεικτών ΜΚΣ χρησιµοποιήθηκαν µόνο οι καταγραφές µε

ποσοστά κανονικών συµπλεγµάτων QRS, επί του συνόλου, άνω του 90%. Μετά τον

παραπάνω «ποιοτικό έλεγχο» προκρίθηκαν τελικά 49 από τις 50 20-λεπτες και 83 από

τις 100, 24-ωρες καταγραφές.

1.3.4 Μέθοδοι υπολογισµού δεικτών µεταβλητότητας καρδιακής συχνότητας

1.3.4α Ανάλυση στο πεδίο του χρόνου – Time domain analysis

Η απλούστερη όλων των αναλύσεων της ΜΚΣ περιλαµβάνει στατιστικούς

υπολογισµούς στο πεδίο του χρόνου. Η µέθοδος βασίζεται στον υπολογισµό των

περιγραφικών στατιστικών µέτρων της RR ακολουθίας (RR intervals series) που

προκύπτει από µία συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφική καταγραφή. Η ανάλυση παράγει

ποσοτικούς δείκτες µεταβλητότητας, οι βασικότεροι από τους οποίους αναφέρονται

στον πίνακα 1.

1.3.4β Ανάλυση στο πεδίο των συχνοτήτων – Frequency domain analysis

Η ανάλυση στο πεδίο συχνοτήτων συνίσταται από το φάσµα ισχύος Fourier

της RR χρονοσειράς. Για τα φάσµατα ισχύος Fourier χρησιµοποιείται η τεχνική του

υπολογισµού του περιοδογράµµατος (διάγραµµα περιόδου) µε χρήση του γρήγορου

µετασχηµατισµού Fourier (Fast Fourier Transform-FFT) (Εικόνα 15). ∆εδοµένης µιας

χρονοσειράς χ(n), n=0,1,2,…,N-1, οι φασµατικοί συντελεστές, που εκφράζουν το

πλάτος και τη φάση των ηµιτονοειδών συστατικών της χ(n), δίνονται από τον τύπο:

∑ .

Ει

διαχ

Pow

διάρ

ποσ

υπο

RR)

Πεδί

Τυπι

Τετρδιαφ

Μέσυπολ

Τυπιανά

Το περισ

Πεδί

Συνο

Συνισε µ

ικόνα 15: Α

Η φασµ

χωρίσει το

wer-TP) σε

ρκεια της

σοτικούς δεί

ολογίστηκαν

) (Synescop

ίο του χρόνο

ική απόκλιση

ραγωνική ρίφορών, µεταξ

ση τιµή, τλογίζονται αν

ική απόκλιση5 λεπτά, σε ό

ποσοστό τσσότερο από

ίο των συχν

ολική ισχύς δ

ιστώσα πολύµηχανισµούς

Ανάλυση Fou(Stewart

µατική ανάλ

συνολικό

ε τρεις ή τέσ

καταγραφή

ίκτες (πίνακ

ν από το ειδ

pe).

ου

η όλων των κ

ίζα, του µξύ διαδοχικώ

των τυπικώνά 5 λεπτά, σ

η, των µέσωόλη τη καταγ

των διαδοχό 50ms.

οτήτων διακύµανσης

ύ χαµηλών συρύθµισης µε

urier χρονοσεJM et al, centre

λυση του R

φάσµα ισ

σσερις διακ

ής δεδοµέν

κας 2). Οι δ

δικό λογισµ

Πίνακας 2:

κανονικών R

µέσου αθροίών RR διαστη

ών αποκλίσσε όλη την κ

ων τιµών RRγραφή.

χικών RR

ς. Εύρος συχ

υχνοτήτων (0ε µεγάλη περ

ειρών καρδιαe for Hypotensi

R-R ΗΚΓ µ

σχύος φυσι

κεκριµένες π

νων που ε

δείκτες ΜΚ

µικό ανάλυσ

Γραµµικοί δ

RR (ή ΝΝ) δι

ίσµατος τωηµάτων.

σεων RRκαταγραφή.

διαστηµάτω

διαστηµάτω

χνοτήτων ≤ 0

0,003-0,04 Hρίοδο.

ακής συχνότηion, NY medica

µετά τη µελ

ολογικού κ

περιοχές συ

εκφράζοντα

ΚΣ στα πεδί

σης καταγρα

δείκτες ΜΚΣ

ιαστηµάτων.

ν τετραγών

διαστηµάτω

ων που υπολο

ων, που δι

0,4Hz

Hz) η οποία ο

ητας και συσal college)

λέτη του Sa

καρδιογραφ

υχνοτήτων,

αι µε τους

ία χρόνου κ

αφών Holte

Σ

νων των

ων που

ογίζονται

ιαφέρουν

οφείλεται

-

στολικής πίεσ

ayers [165]

φήµατος (T

ανάλογα µ

ς αντίστοιχ

και συχνοτή

er (χρονοσει

Συντοµογρ

SDNN

RMSSD

ASDNN ή SDNNinde

SDANN

pNN50

TP

VLF

54 -

σης

έχει

Total

µε τη

χους

ήτων

ιρών

ραφία

x

- 55 -

Συνιστώσα χαµηλών συχνοτήτων (0,04-0,15Hz) που οφείλεται στο κύκλωµα δράσης των τασεοϋποδοχέων. LF

Συνιστώσα υψηλών συχνοτήτων (0,15-0,4Hz) η οποία οφείλεται στην αναπνευστική δραστηριότητα. HF

Λόγος LF προς HF LF/HF

1.3.4γ Μη-γραµµική δυναµική ανάλυση

Για τον υπολογισµό των µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ αναπτύχθηκε λογισµικό

σε γλώσσα προγραµµατισµού Fortran 90. Οι ακολουθίες RR µετατράπηκαν σε αρχεία

τύπου ‘.txt’ από το λογισµικό Synescope και χρησιµοποιήθηκαν σαν δεδοµένα

εισόδου για το δικό µας λογισµικό. Τα µη γραµµικά µέτρα ΜΚΣ που υπολογίστηκαν

στην παρούσα µελέτη συγκεντρώνονται στον πίνακα 3.

Πίνακας 3: Μη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ

Όνοµα δείκτη Συντοµογραφία

Προσεγγιστική εντροπία (Approximate Entropy) ApEn

Εκθετικό βραχυπρόθεσµης στατιστικής αυτο-οµοιότητας από την ανάλυση τροποποιηµένης διακύµανσης (Detrended fluctuation analysis)

α1

Εκθετικό µακροπρόθεσµης στατιστικής αυτο-οµοιότητας από την ανάλυση τροποποιηµένης διακύµανσης (Detrended fluctuation analysis)

α2

Μορφοκλασµατική διάσταση (Fractal dimension) FD

∆ιάσταση συσχέτισης (Correlation dimension) CD

1.3.5 Μη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ

Μορφοκλασµατική διάσταση (fractal dimension)

Ένας ελκυστής, όπως κάθε γεωµετρικό αντικείµενο, χαρακτηρίζεται από την

Ευκλείδεια διάσταση του Ευκλείδειου χώρου που περιέχει τον ελκυστή (π.χ. για τον

ανακατασκευασµένο χώρο είναι η διάσταση εµβύθισης m). Θεωρώντας ότι οι

χαοτικοί ελκυστές (strange attractors) αποτελούν φράκταλ δοµές, η έννοια της

µορφοκλασµατικής (φράκταλ) διάστασης εισάγετε ώστε να µελετήσουµε σε αυτούς

την ιδιότητα της αυτο-οµοιότητας. Η διάσταση αυτή είναι συνεπής µε τη συνήθη

έννοια της διάστασης, δηλαδή τα πεπερασµένα σύνολα σηµείων έχουν διάσταση 0, οι

γραµµές έχουν διάσταση 1 και οι επιφάνειες έχουν διάσταση 2. Όµως για τα

- 56 -

φράκταλ, όπως είναι και οι παράξενοι ελκυστές, η µορφοκλασµατική διάσταση

εκφράζει τον χώρο που καταλαµβάνει µία δοµή µεταξύ δύο Ευκλείδειων διαστάσεων

και εποµένως ισούται µε µη-ακέραιο αριθµό.

Η µορφοκλασµατική διάσταση παρέχει µία ένδειξη του πόσο ντετερµινιστικό

είναι ένα σύστηµα. Μικρές τιµές αντιστοιχούν σε δεδοµένα µε οµαλή εξέλιξη ενώ

αντίθετα µεγάλες τιµές αντιστοιχούν σε δεδοµένα µε απότοµες και ενδεχοµένως

τυχαιοκρατικές διακυµάνσεις. Η ερµηνεία του γεγονότος αυτού βασίζεται στην

διαισθητική παρατήρηση της αυξανόµενης οµοιότητας µιας φράκταλ δοµής µε µία

τυχαία διασπορά σηµείων, µε την αύξηση της εν λόγω διάστασης.

Για τον υπολογισµό της εν λόγω διάστασης έχει αναπτυχθεί ένα πλήθος

αλγορίθµων από τους οποίους θα παρουσιάσουµε τον αλγόριθµο του Higuchi τον

οποίο και χρησιµοποιήσαµε στην παρούσα εργασία [166]. Κάνοντας χρήση του

παραπάνω αλγορίθµου η µορφοκλασµατική διάσταση µίας καµπύλης για µια σειρά

δεδοµένων X: Χ(1), Χ(2),...,Χ(N) ορίζεται ως εξής: Εάν k το χρονικό βήµα µεταξύ

δύο διαδοχικών σηµείων τότε σε κάθε σειρά Χ αντιστοιχούν k νέες χρονοσειρές-

καµπύλες µε αντίστοιχο µήκος L(k) οι οποίες προκύπτουν σύµφωνα µε τον τύπο :

; , , 2 , … , , όπου 1, 2, … ,

Το µήκος κάθε καµπύλης ισούται µε το άθροισµα των αποστάσεων µεταξύ

των διαδοχικών σηµείων της που απέχουν µεταξύ τους χρονικό βήµα k.

Υπολογίζοντας το µέσο µήκος L(k) η µορφοκλασµατική διάσταση προκύπτει από την

κλίση της ευθείας γραµµής που συνδέει τα µεγέθη log[L(k)] και log(k).

∆ιάσταση συσχέτισης (correlation dimension)

Η διάσταση συσχέτισης (correlation dimension ή CD) ν είναι ένα από τα

αναλλοίωτα µέτρα που εκφράζουν τη µορφοκλασµατική (φράκταλ) διάσταση. Ο

συγκεκριµένος αλγόριθµος αποτελεί µία προσπάθεια εκτίµησης της διάστασης του

ελκυστή ενός δυναµικού συστήµατος (βλ παρ. 2.3.2 - Bασικές έννοιες για τη

µαθηµατική ανάλυση ενός µη-γραµµικού δυναµικού συστήµατος, σελ 22-24)

παρέχοντας πληροφορίες για τον ελάχιστο αριθµό µεταβλητών που απαιτούνται για

την περιγραφή του συστήµατος. Ως εκ τούτου προκύπτει ότι όσο αυξάνεται η τιµή

του δείκτη τόσο πιο πολύπλοκο είναι το δυναµικό σύστηµα που εξετάζεται. Θα

- 57 -

µελετήσουµε τη διάσταση συσχέτισης λόγω της ευκολίας στον υπολογισµό της και

της εκτενούς χρήσης της σε εφαρµογές.

Ας θεωρήσουµε έναν ελκυστή ως ένα µη πεπερασµένο σύνολο σηµείων xi και

ας ορίσουµε την πιθανότητα η απόσταση δύο σηµείων του ελκυστή να είναι

µικρότερη από κάποια απόσταση r ως , όπου είναι το µήκος

του διανύσµατος x ορισµένο µε κάποια µετρική, ας πούµε την Ευκλείδεια µετρική.

Αν µi είναι ο αριθµός των σηµείων που βρίσκονται µέσα σε σφαίρα µε ακτίνα r και

κέντρο χi, τότε ο µέσος αριθµός των σηµείων j για τα οποία ισχύει

µπορεί να χρησιµοποιηθεί για την προσέγγιση της παραπάνω πιθανότητας. Σύµφωνα

µε το νόµο κλιµάκωσης (scaling law) ισχύει ότι η πιθανότητα αυτή είναι ανάλογη του

rν, δηλαδή η πιθανότητα η απόσταση δύο σηµείων του ελκυστή να είναι µικρότερη

του r αλλάζει σύµφωνα µε κάποια δύναµη της απόστασης r µε σταθερό εκθέτη ν,

~ 1. Μάλιστα η σχέση αυτή ισχύει για r→0. Αν ο ελκυστής

έχει συνηθισµένη µορφή (πεπερασµένο σύνολο σηµείων, γραµµή, επιφάνεια κτλ.) ο

εκθέτης ν είναι ακέραιος αριθµός ενώ αν είναι παράξενος το ν είναι µη-ακέραιος και

δηλώνει το βαθµό αυτο-οµοιότητας.

Υπολογισµός της διάστασης συσχέτισης

Για ένα σύνολο πεπερασµένων σηµείων, όπως η ανακατασκευασµένη τροχιά

από τη χρονοσειρά, η πιθανότητα , εκτιµάται από το άθροισµα

συσχέτισης (correlation sum) C(r) [167],

1 1 1

2( ) ( )( 1)

N N

i ji j

C r r x xN N = = +

= Θ − −− ∑ ∑

, 2

όπου Θ(x) είναι η λεγόµενη Heaviside συνάρτηση όπου 0 όταν χ 01 όταν χ 0Θ(x)= ≤

f

Το διπλό άθροισµα µετράει όλα τα δυνατά ζευγάρια (xi, xj) που έχουν

απόσταση µικρότερη από r. Για r→0 και N→∞ από το νόµο κλιµάκωσης της 1

βρίσκουµε τη διάσταση συσχέτισης ως

log ( )log

d C rd r

ν = , 3

Είναι φανερό ότι τα δύο όρια δεν ικανοποιούνται στην πραγµατικότητα αφού

οι χρονοσειρές έχουν πεπερασµένο µήκος και τα δεδοµένα δίνονται µε πεπερασµένη

- 58 -

ακρίβεια. Περιµένουµε λοιπόν το γράφηµα των C(r) και r σε λογαριθµική κλίµακα,

να σχηµατίζει ευθεία γραµµή για κάποιο µεγάλο εύρος σχετικά µικρών τιµών του r,

που το ονοµάζουµε περιοχή κλιµάκωσης του r (scaling region). Η κλίση αυτής της

ευθείας αποτελεί την εκτίµηση της διάστασης συσχέτισης ν (Εικόνα 16).

Εναλλακτικά, θα πρέπει για το ίδιο διάστηµα τιµών του r το γράφηµα της παραγώγου

που δίνεται στην 3 να σταθεροποιείται σε µια οριζόντια γραµµή στο ύψος της τιµής

ν. Για την εκτίµηση της διάστασης συσχέτισης ν από µια χρονοσειρά, επιλέξαµε

διάσταση εµβύθισης m=10 και χρόνο υστέρησης τ=1.

Εικόνα 16: ∆ιάσταση συσχέτισης (CD). Η διάσταση συσχέτισης ορίζεται από την

κλίση της διακεκοµµένης ευθείας.

Προσεγγιστική εντροπία – Approximate entropy (ApEn)

Η προσεγγιστική εντροπία αποτελεί ένα ποσοτικό δείκτη πολυπλοκότητας,

τυχαιότητας (ή αντίστροφα τακτικότητας), οµαλότητας, κανονικότητας, ή

προβλεπτικότητας της χρονοσειράς του καρδιακού ρυθµού. Η ανάλυση από την

οποία υπολογίζεται, βαθµολογεί το συνολικό ποσό αλληλεξάρτησης / συσχέτισης των

σηµείων της χρονοσειράς και το αντιστοιχεί σε µία κλίµακα που κυµαίνεται από την

απόλυτη τάξη µέχρι την απόλυτη τυχαιότητα. Οι µεγάλες τιµές της ApEn

αντιστοιχούν σε πολύπλοκες δοµές και αταξία, ενώ οι µικρές τιµές αντιστοιχούν σε

περισσότερο «οµοιάζουσες» οµάδες δεδοµένων (Εικόνα 17).

υπο

χρον

προ

Ο

Α

δ

d

Γ

ό

C

Σ

π

Φ

Καρ(χτύπ

Κα(χτύ

Εικόν

∆οσµέν

ολογίζεται µ

νοσειράς, ό

οσδιορισµό τ

Ορίζεται η σ

Απόσταση d

διαφορά

[( ( ), ( )d x i x j

Για κάθε διά

όµοιων διαν

αρ( )miC r =

Στην συνέχ

παραπάνω σ

( )(

m rN

Φ =

διακός ρυθµόποι/λεπτό)

αρδιακός ρυθµύποι/λεπτό)

να 17: ∆ύο χδιαφ

νων N σηµε

µε χρήση

όπου m, η δ

της ApEn α

σειρά διανυ

d[x(i), x(j)]

µεταξύ τ

)] max u=

άνυσµα x(i)

νυσµάτων σ

ριθµός των

χεια, υπολο

συντελεστή

11)

N m

iN m

−

=− + ∑

ός

µός

χρονοσειρές Rφορετική πολ

είων µιας χ

δύο παραµ

διάσταση εµ

ακολουθούν

σµάτων x(i

µεταξύ τω

των τιµών

( ) ( ) ,i u j u−

), 1 ≤ i ≤ N-

σύµφωνα µε

διανυσµάτωN −

ογίζεται για

σύµφωνα µ1

1ln ( )

mmiC r

+

=∑

Α: Μέση

Β: Μέση

RR µε ίδια µλυπλοκότητα

χρονοσειρά

µέτρων m,

µβύθισης κα

νται τα εξής

) µε m συνι

ων διανυσµά

ν (συνιστω

( 1) (u i u j+ −

m+1 καθορ

τον τύπο

ων x(j) ώστε1m− +

α όλα τα i

µε τον τύπο

, 5

Χρόνος

η τιµή=65.0,

η τιµή=65.0, Τ

Χρόνος

µέση τιµή κα(ApEnA>Ap

ς u(n)=u(1

r και φυ

αι r η απόσ

βήµατα [16

ιστώσες ως

άτων x(i), x

ωσών) του

1) ,..., (j u+

ρίζουµε, ένα

ε d[x(i), x(j

, η µέση τ

(λεπτά)

Τυπική απόκ

Τυπική απόκλ

(λεπτά)

ι τυπική απόpEnB)

1), u(2), …

υσικά του

σταση κατω

68]:

x(i)=[u(i),…

x(j) ορίζετα

υς (απειρο

( 1)i m+ − −

αν δείκτη συ

)] r≤, 4

τιµή του λ

κλιση=4,7

λιση=4,7

-

όκλιση αλλά

…u(N) η A

µήκους N

ωφλίου. Για

…,u(i+m-1)

αι ως η µέγ

στική νόρ

( 1)u j m+ −

υχνότητας

λογαρίθµου

59 -

µε

ApEn

της

α τον

) ]

γιστη

ρµα),

)

του

- 60 -

Η ApEn (m,r) ορίζεται ως 1( , ) lim ( ) ( )m m

NApEn m r r r+

→∞⎡ ⎤= Φ −Φ⎣ ⎦ , 6

Για χρονοσειρά µε Ν δεδοµένα σηµεία, ορίζεται η στατιστική τιµή 1( , , ) ( ) ( )m mApEn m r N r r+⎡ ⎤= Φ −Φ⎣ ⎦ , 7

όπου αν αντικαταστήσουµε τη σχέση 5 προκύπτει ότι 1

1

( )1( , , ) ln( )

mmr

mr

C iApEn m r NN m C iι

+Ν−

=

⎛ ⎞≅ − ⎜ ⎟− ⎝ ⎠

∑ .

Σύµφωνα µε την βιβλιογραφία [169] η µέθοδος εφαρµόζεται ικανοποιητικά

για m=2 λόγω της πολυπλοκότητας στους υπολογισµούς για µεγαλύτερες διαστάσεις

εµβύθισης, ενώ µία καλή επιλογή για το r κυµαίνεται από 0,1 έως 0,25 · SD όπου SD

η τυπική απόκλιση της εκάστοτε χρονοσειράς. Για την παρούσα διατριβή, σε όλους

τους αλγόριθµους υπολογισµού του συγκεκριµένου δείκτη επιλέχτηκε r=0,2 · SD.

Ανάλυση τροποποιηµένης διακύµανσης - Detrended fluctuation analysis (DFA)

Ένα άµεσο πρόβληµα που αντιµετωπίζουν οι ερευνητές κατά την ανάλυση

των χρονοσειρών RR, είναι η πολύπλοκη δοµή τους. Το ερώτηµα που τίθεται είναι

εάν αυτή η δοµή οφείλεται σε στοχαστικές ανελίξεις (π.χ. περιβαλλοντικές

επιδράσεις) ή σε εσωτερικούς αιτιοκρατικούς µηχανισµούς µε ισχυρή µη

γραµµικότητα και πολυπλοκότητα. Το παραπάνω ερώτηµα καλούνται να απαντήσουν

οι επιστήµονες χρησιµοποιώντας ένα πλήθος µεθόδων της µη γραµµικής θεωρίας στο

πεδίο των συχνοτήτων, όπου πέρα από µία τυχόν διάκριση /ανίχνευση αιτιοκρατικών

διαδικασιών, είναι πιθανή και η ανίχνευση µη γραµµικών παραµέτρων χρήσιµων

στην κλινική πράξη.

Η DFA είναι µία µη γραµµική µέθοδος που βασίζεται στον µηχανιστικό

διαχωρισµό µεταξύ ενδογενών και εξωγενών (περιβαλλοντικών) επιδράσεων. Ένας

εύλογος συλλογισµός είναι ότι οι διακυµάνσεις που προκύπτουν σε µία χρονοσειρά

από έναν ενδογενή µηχανισµό θα δείξουν µία διαρκή µεταξύ τους συσχέτιση, ενώ οι

περιβαλλοντικές διακυµάνσεις είναι διαφορετικού τύπου αφού συµβαίνουν µε την

συχνότητα του περιβαλλοντικού ερεθίσµατος. Έτσι µία εξωγενής διακύµανση µπορεί

να θεωρηθεί ως µία παροδική ‘τάση’ και να αφαιρεθεί από την χρονοσειρά

αφήνοντας πια µόνο τις ενδογενείς διακυµάνσεις ως φορείς πληροφορίας για το

δυναµικό σύστηµα. ∆εδοµένου ότι οι ενδογενείς διακυµάνσεις οφείλονται σε ένα

πολύπλοκο σύστηµα, µπορεί να παρουσιάζουν οµοιότητες σε ένα ευρύ φάσµα

- 61 -

χρονικών διαστηµάτων όπως αντίστοιχα τα γεωµετρικά φράκταλ παρουσιάζουν

γεωµετρικές οµοιότητες σε ένα ευρύ χωρικό φάσµα (Εικόνα 18).

Εικόνα 18: Η χρήση της ιδέας των φράκταλ για τον χαρακτηρισµό των διακυµάνσεων του καρδιακού ρυθµού (χρονοσειρά RR)

(Goldberger AL. Non-linear dynamics for clinicians: chaos theory, fractals, and complexity at the bedside. Lancet 1996; 347: 1312-1314)

Η χρονοσειρά RR, κάθε φορά χωρίζεται σε τµήµατα µε συγκεκριµένο αριθµό

σηµείων και οι επιµέρους διακυµάνσεις των τµηµάτων συνιστούν µία µέση τιµή

διακύµανσης. Η διαδικασία επαναλαµβάνεται για πλήθος τµηµάτων διαφορετικού

µεγέθους. Η συσχέτιση µεταξύ των διακυµάνσεων της ΚΣ καθορίζει τις τιµές των

συντελεστών που προκύπτουν από την DFA. Εποµένως διαφορετικές τιµές των

συντελεστών (α) υποδεικνύουν διαφορετικούς τύπους συσχέτισης και

µεταβλητότητας στη χρονοσειρά RR. Πιο συγκεκριµένα :

0<α<0,5 : αντισυσχετισµός - µεγάλη πιθανότητα εναλλαγής µικρών και

µεγάλων τιµών

α=0,5 : µηδενική συσχέτιση - ίσες διακυµάνσεις σε όλες τις χρονικές

κλίµακες

Χωρική αυτοοµοιότητα Χρονική αυτοοµοιότητα

- 62 -

α>0,5 : παρουσία συσχέτισης - περισσότερες πιθανότητες οι µεγάλες τιµές

να διαδέχονται από µεγάλες τιµές

α~1,0 : συσχέτιση fractal χωρίς την ύπαρξη χαρακτηριστικής χρονικής

κλίµακας - ισορροπία µεταξύ µηδενικής και υψηλής συσχέτισης

α≥1,5 : ισχυρή συσχέτιση - έντονες διακυµάνσεις στις χαµηλές έναντι των

υψηλών συχνοτήτων

Για τον προσδιορισµό των συντελεστών α1 και α2 που εκφράζουν την

στατιστική αυτο-οµοιότητα της τροποποιηµένης πια χρονοσειράς σε διάφορες

χρονικές κλίµακες ακολουθείται η εξής διαδικασία:

Ολοκληρώνουµε την χρονοσειρά Β(i) των διαστηµάτων RR; Β(i)=RR(1),

RR(2),…,RR(N) µε βάση τον τύπο ∑ όπου Bav ο

αριθµητικός µέσος της χρονοσειράς

Η ολοκληρωµένη χρονοσειρά διαιρείται σε ίσα τµήµατα µεγέθους n το καθένα.

Σε κάθε τέτοιο τµήµα εφαρµόζεται η µέθοδος ελαχίστων τετραγώνων και

χαράσσεται η γραµµή τάσης που προκύπτει από τους υπολογισµούς

Η τεταγµένη y των γραµµών τάσης συµβολίζεται µε yn(k)

Στη συνέχεια ανεξαρτητοποιούµε την y(k) από την τοπική τάση yn(k) αφαιρώντας

τις τιµές τους στο κάθε τµήµα

Η τετραγωνική ρίζα της µέσης τετραγωνικής διακύµανσης αυτής της

ολοκληρωµένης και ‘απαλλαγµένης από τάσεις’ χρονοσειράς υπολογίζεται από

τον τύπο ∑

Ο υπολογισµός αυτός επαναλαµβάνεται για όλα τα χρονικά παράθυρα µεγέθους n

ώστε να καθοριστεί η σχέση µεταξύ µέσης διακύµανσης F(n) και εύρους n. Η

γραµµική σχέση µεταξύ F(n) και n σε λογαριθµική κλίµακα υποδεικνύει την

ύπαρξη σχέσεως δύναµης (Power Law).

Με αυτή τη µέθοδο, οι διακυµάνσεις χαρακτηρίζονται από ένα εκθετικό α, την

κλίση της γραµµής τάσης (µέθοδος ελαχίστων τετραγώνων) που συσχετίζει τα log

F(n) και log n

Ανάλογα µε το µέγεθος n, των τµηµάτων της χρονοσειράς έχουµε :

για 4 ≤ n ≤ 16, α=α1 : Βραχυπρόθεσµος δείκτης και

για 16 ≤ n ≤ 64, α=α2 : Μακροπρόθεσµος δείκτης [39]

- 63 -

1.3.6 Εκτίµηση αιµοδυναµικών παραµέτρων

Ο υπολογισµός των αιµοδυναµικών παραµέτρων έγινε µε τη µέθοδο ανάλυσης

του σφυγµικού παλµού (pulse wave analysis). Τα βήµατα που ακολουθήθηκαν ήταν

αρχικά η καταγραφή των απαραίτητων δεδοµένων για το βέλτιστο δυνατό

προσδιορισµό περιφερικών και κεντρικών σφυγµικών κυµάτων και στη συνέχεια ο

προσδιορισµός των ποσοτικών χαρακτηριστικών τους (περιφερικές και κεντρικές

πιέσεις).

Καταγραφή σφυγµικού κύµατος

Προκειµένου να καταγράψουµε το σφυγµικό κύµα πίεσης επιλέχτηκε η µη –

επεµβατική τεχνική της τονοµετρίας στην κερκιδική αρτηρία. Η τεχνική αυτή

παρουσιάζει καλή επαναληψιµότητα και χαµηλές διακυµάνσεις στο χρόνο [115, 170].

Στην συγκεκριµένη µελέτη χρησιµοποιήθηκε το πιο διαδεδοµένο από τα τονόµετρα

της κατηγορίας µε έναν µεταλλάκτη υψηλής απόκρισης (Sphygmocor, Millar SPT-

301 tonometer) (Εικόνα 19).

Όλα τα άτοµα ξεκουράστηκαν για τουλάχιστον 10 λεπτά πριν από τη

µέτρηση. Οι µετρήσεις έγιναν µε τους εξεταζόµενους σε ύπτια θέση, µετά το πέρας

τουλάχιστον 12 ωρών από το τελευταίο τους γεύµα, καφέ ή τσιγάρο, σε δωµάτιο που

επικρατούσαν συνθήκες ηρεµίας και σταθερής θερµοκρασίας (21-23οC). Κατά τη

µέτρηση, ο αισθητήρας τοποθετήθηκε σε δοκιµαστικές, κεντρικές θέσεις της

επιφανειακής αρτηρίας µέχρι την ανίχνευση του ισχυρότερου παλµού. Προς

διευκόλυνση της εύρεσης του σηµείου µέτρησης ζητήθηκε η λύγιση του καρπού προς

τα έξω. Το τονόµετρο πιεζόταν ήπια και σταθερά ενώ έγινε προσπάθεια για την

ελαχιστοποίηση των κινήσεων στο χέρι του ασθενούς και του χειριστή για την

αποφυγή πρόκλησης «θορύβου». Για την επίτευξη βέλτιστων καταγραφών

εφαρµόζονται τα ακόλουθα «ποιοτικά» κριτήρια:

1) Εµφάνιση κυµατοµορφών µε το µέγιστο δυνατό πλάτος.

2) Απότοµη αύξηση του παλµού πίεσης µετά την ελάχιστη (διαστολική) τιµή του.

3) Εµφάνιση εντοµής στην κυµατοµορφή, που αντιστοιχεί στο κλείσιµο της

αορτικής βαλβίδας.

4) Εκθετική µείωση του παλµού κατά την διαστολική φάση.

5) Ελάχιστη µεταβολή της περιόδου και της διαστολικής φάσης των σφυγµικών

παλµών.

- 64 -

Εικόνα 19: Τονοµετρία κερκιδικής αρτηρίας

Ανάλυση σφυγµικού κύµατος

Βαθµονόµηση

Στην κλινική πράξη οι µετρήσεις ενός τονοµέτρου δεν είναι απόλυτα ακριβείς

λόγω του ιστού που παρεµβάλλεται µεταξύ του δέρµατος και του άνω τοιχώµατος της

αρτηρίας. Άλλωστε, όταν χρησιµοποιείται µόνο η εσωτερική βαθµονόµηση του

τονοµέτρου, υπάρχουν περιπτώσεις ασυνήθιστα υψηλών αλλά και χαµηλών τιµών

συστολικής και παλµικής πίεσης. Για το λόγο αυτό οι µετρήσεις του οργάνου (σε

mVolt) βαθµονοµήθηκαν µε τις αντίστοιχες τιµές πίεσης που προέκυψαν από τη

µέτρηση της πίεσης στη βραχιόνιο αρτηρία µε χρήση υδραργυρικού

σφυγµοµανόµετρου. Για τη βαθµονόµηση, χρησιµοποιήθηκαν οι τιµές της

συστολικής και της διαστολικής πίεσης στη βραχιόνιο αρτηρία. Κατά την

βαθµονόµηση των περιφερικών κυµατοµορφών γίνεται η παραδοχή ότι η µέση και η

διαστολική πίεση που επικρατούν στην καρωτίδα, στην βραχιόνιο και στην κερκιδική

αρτηρία είναι ίδιες, ενώ οι αντίστοιχες τιµές συστολικής πίεσης προσαρµόζονται

ανάλογα µε βάση τους αντίστοιχους σφυγµικούς παλµούς που καταγράφηκαν µέσω

της τονοµετρίας (π.χ. καρωτίδας, βραχιονίου, κερκιδικής).

Εκτίµηση αορτικής πίεσης

Η σύνθεση του αορτικού σφυγµικού κύµατος από µετρήσεις στην κερκιδική

αρτηρία προϋποθέτει την ύπαρξη µιας γενικευµένης συνάρτησης «µεταφοράς»

(transfer function). Η συνάρτηση αυτή είναι ενσωµατωµένη στο λογισµικό του

συστήµατος που χρησιµοποιήθηκε [171] και η χρήση της υπαγορεύει κοινές ιδιότητες

για όλα τα άτοµα και τις συνθήκες στις οποίες εφαρµόζεται, πράγµα το οποίο δεν

αντιπροσωπεύει πάντα την πραγµατικότητα. Ωστόσο, τα αποτελέσµατα από την

Bone

Artery

Sensor

Sensor

Bone

Artery

- 65 -

χρήση µιας τέτοιας συνάρτησης είναι εντυπωσιακά, καθώς προσεγγίζουν σε ποσοστά

>90% τις πραγµατικές αορτικές κυµατοµορφές [171].

Κάθε αποδεκτή µέτρηση αντιστοιχήθηκε µε ένα µέσο σφυγµικό κύµα που

υπολογίστηκε από τα κύµατα πίεσης περίπου 10-20 καρδιακών κύκλων (1 σφυγµικό

κύµα /καρδιακό κύκλο). Οι µετρήσεις εκτός των άλλων εκτιµήθηκαν και από τον

δείκτη ποιότητας του οργάνου µέτρησης. Για µία αποδεκτή µέτρηση έπρεπε,

σύµφωνα µε τις οδηγίες του κατασκευαστή, να ισχύει: δείκτης ποιότητας ≥ 85%. Ο

µέσος όρος τριών αποδεκτών µετρήσεων αποτέλεσε τις τελικές τιµές των

αιµοδυναµικών παραµέτρων που χρησιµοποιήθηκαν στην παρούσα µελέτη (πίνακας

3).

Πίνακας 3: Αιµοδυναµικές παράµετροι

Όνοµα παραµέτρου Συντοµογραφία

Περιφερική συστολική πίεση (mmHg) π-ΣΠ

Περιφερική διαστολική πίεση (mmHg) π-∆Π

Περιφερική πίεση παλµού (∆ιαφορική πίεση) (mmHg) π-ΠΠ

Μέση πίεση (mmHg) ΜΠ

Αορτική συστολική πίεση (mmHg) α-ΣΠ

Αορτική διαστολική πίεση (mmHg) α-∆Π

Αορτική διαφορική πίεση παλµού (mmHg) α-ΠΠ

Ενίσχυση της αορτικής πίεσης (mmHg) ΕΠ

∆είκτης ενίσχυσης της αορτικής πίεσης (%) AI

∆είκτης ενίσχυσης προσαρµοσµένος για καρδιακό παλµό 75 σφίξεων/λεπτό (%) AI@75

Χρόνος άφιξης ανακλώµενων κυµάτων στην αορτή (msec) τα

∆είκτης ενδοκαρδιακής βιωσιµότητας (Subendocardial Viability Index)

SVI

- 66 -

1.4 Στατιστική ανάλυση

Αρχικά, έγινε περιγραφική ανάλυση για όλα τα δεδοµένα προκειµένου να

εντοπιστούν ακραίες τιµές (outliers) και να προσδιοριστούν οι στατιστικοί δείκτες

µέσης τάσης και διακύµανσης στις καταγεγραµµένες και υπολογισµένες συνεχείς

µεταβλητές. Οι συνεχείς µεταβλητές παρουσιάζονται ως µέση τιµή ± τυπική

απόκλιση, ενώ οι ποιοτικές µεταβλητές παρουσιάζονται µε τη συχνότητά τους και ως

ποσοστό επί τοις εκατό (%), εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά. Η κανονικότητα της

κατανοµής των µεταβλητών ελέγχθηκε γραφικά µέσω ιστογραµµάτων συχνοτήτων,

γραφηµάτων Q-Q και στατιστικά µέσω της µη-παραµετρικής δοκιµασίας

Kolmogorov-Smirnov. Οι συγκρίσεις µεταξύ διαφορετικών µεθόδων υπολογισµού

δεικτών ΜΚΣ των κανονικά κατανεµηµένων συνεχών µεταβλητών

πραγµατοποιήθηκαν µέσω των αµφίπλευρων, κατά ζεύγη, δοκιµασιών Student t-test,

ή του ελέγχου ANOVA. Οι συγκρίσεις για τις µη-κανονικά κατανεµηµένες

µεταβλητές πραγµατοποιήθηκαν µέσω των αντίστοιχων µη-παραµετρικών ελέγχων

Wilcoxon ή Friedman test. Η µεταβλητότητα στους υπολογισµούς των παραµέτρων

µεταξύ διαφορετικών µεθόδων µελετήθηκε µε την ανάλυση Bland-Altman καθώς και

µέσω συντελεστών επαναληψιµότητας (π.χ. µέση διαφορά, ενδοταξικός συντελεστής

συσχέτισης - ICC). Οι συσχετίσεις µεταξύ των µεταβλητών αξιολογήθηκαν µέσω των

γραµµικών συντελεστών συσχέτισης Pearson ή Spearman κατά περίπτωση. Η

επίδραση ανεξάρτητων µεταβλητών πάνω σε εξαρτηµένες µεταβλητές διερευνήθηκε

µε την µέθοδο της πολυπαραγοντικής ανάλυσης γραµµικής παλινδρόµησης. Ως

στατιστικά σηµαντικές για την απόρριψη των µηδενικών υποθέσεων θεωρήθηκαν οι

τιµές p < 0,05. Όλες οι αναλύσεις πραγµατοποιήθηκαν µε τα λογισµικά IBM SPSS

Statistics 21.0 και Microsoft Excel 2007.

2. Αποτελέσµατα

Τα αποτελέσµατα της µελέτης παρατίθενται σε τρεις ενότητες.

Στην 1η ενότητα παρουσιάζονται τα αποτελέσµατα:

(α) της σύγκρισης των µη-γραµµικών δεικτών που υπολογίζονται µε το

λογισµικό που αναπτύχθηκε µε τους αντίστοιχους δείκτες που υπολογίζονται

από άλλα διαθέσιµα υπολογιστικά εργαλεία.

- 67 -

(β) της επίδρασης του µεγέθους του παραθύρου ανάλυσης των χρονοσειρών

στον υπολογισµό των µη-γραµµικών δεικτών.

Στην 2η ενότητα γίνεται σύγκριση γραµµικών και µη-γραµµικών δεικτών

ΜΚΣ, µεταξύ βραχυχρόνιας (20-λεπτης) και 24-ωρης καταγραφής.

Στην 3η ενότητα µελετάται η σχέση γραµµικών και µη-γραµµικών δεικτών

24-ωρης ΜΚΣ µε τις αιµοδυναµικές παραµέτρους.

2.1 Επίδραση τεχνικών παραµέτρων στον υπολογισµό των µη-

γραµµικών δεικτών ΜΚΣ

Α. ∆ιαφορές µεταξύ διαφόρων λογισµικών ανάλυσης

Στη σχετική βιβλιογραφία, ο υπολογισµός των µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ

γίνεται µε τη χρήση διαφόρων υπολογιστικών εργαλείων (software). Εξαιτίας της

χρήσης των µέτρων αυτών σε κλινικές µελέτες, θεωρήσαµε ως σηµαντικό ζήτηµα

διερεύνησης, το ενδεχόµενο εξάρτησής τους από το επιλεγόµενο λογισµικό

ανάλυσης. Για το λόγο αυτό υπολογίσαµε τέσσερα µη-γραµµικά µέτρα, µε τρία

διαφορετικά λογισµικά το κάθε ένα, διερευνώντας αν υπάρχουν διαφορές στις τιµές

των υπολογιζόµενων δεικτών.

∆ύο από τα υπολογιστικά εργαλεία µπορούσαν να χρησιµοποιηθούν ελεύθερα

από τους χρήστες του διαδικτύου. Πρόκειται για τα: 1) Physiotoolkit από τον

επιστηµονικό οργανισµό Physionet [172] και 2) Kubios HRV έκδοση 2.0. από το

Φιλανδικό πανεπιστήµιο του Κουόπιο [173] που έχουν χρησιµοποιηθεί σε πλήθος

δηµοσιευµένων άρθρων [28, 174-179]. Το 3ο υπολογιστικό εργαλείο (NLD)

αναπτύχθηκε σε γλώσσα προγραµµατισµού Fortran 90, για τους σκοπούς της

παρούσας διατριβής, στη Μονάδα Βιοϊατρικής Τεχνολογίας της Α’ Καρδιολογικής

Κλινικής του Πανεπιστηµίου Αθηνών. Οι συγκρίσεις έγιναν σε δείκτες που ο

υπολογισµός τους ήταν εφικτός µε όλα τα λογισµικά (προσεγγιστική εντροπία -

ApEn, βραχυπρόθεσµο - α1 και µακροπρόθεσµο - α2 εκθετικό από την ανάλυση

τροποποιηµένης διακύµανσης (DFA), διάσταση συσχέτισης - CD).

Τα µη-γραµµκικά µέτρα ΜΚΣ υπολογίστηκαν για 83 µακροπρόθεσµες (24-

ωρες) και 49 βραχυπρόθεσµες (20-λεπτες) ηλεκτροκαρδιογραφικές καταγραφές.

Τρεις (3) περιπτώσεις από τις 24-ωρες καταγραφές αποκλείστηκαν από τη στατιστική

ανάλυση ως ακραίες τιµές. Ο δείκτης ApEn δεν υπολογίζεται από το Physiotoolkit.

Για µια πρώτη σύγκριση των µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ που προκύπτουν από τα

- 68 -

προαναφερόµενα λογισµικά υπολογισµού, οι µέσες τιµές τους από τις 24-ωρες και

20-λεπτες καταγραφές απεικονίζονται στα γραφήµατα 1 και 2 αντίστοιχα.

Γράφηµα 1: Μη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ υπολογισµένα για 24-ωρες καταγραφές από τα

λογισµικά Kubios, Physiotoolkit και NLD.

Γράφηµα 2: Μη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ υπολογισµένα για 20-λεπτες καταγραφές από τα

λογισµικά Kubios, Physiotoolkit και NLD.

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

ApEn α1 α2 CD

μη‐γραμμικά μέτρα ΜΚΣ

24‐ωρες καταγραφές

Kubios

Physiotoolkit

NLD

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

ApEn α1 α2 CD

μη‐γραμμικά μέτρα ΜΚΣ

20‐λεπτες καταγραφές

Kubios

Physiotoolkit

NLD

- 69 -

Για τις 24-ωρες καταγραφές οι µεταβλητές ApEn και α2 βρέθηκαν να

ακολουθούν την κανονική κατανοµή ενώ οι α1 και CD όχι. Για τις 20-λεπτες

καταγραφές όλες οι µεταβλητές εκτός της CD ήταν κανονικά κατανεµηµένες. Στις

24-ωρες καταγραφές, οι διαφορές σε όλα τα µέτρα ΜΚΣ ήταν στατιστικά

σηµαντικές, ενώ µόνο τα µέτρα α1 και CD παρουσίασαν σηµαντικές διαφορές, στις

20-λεπτες καταγραφές (Πίνακας 4).

Πίνακας 4: Σύγκριση µέσων τιµών µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ που προκύπτουν

από διαφορετικά λογισµικά ανάλυσης.

24-ωρες καταγραφές

∆ΕΙΚΤΕΣ Kubios Physiotoolkit NLD ANOVA p-value

ApEn 1,073±0,09 - 0,656±0,213§ <0,001*

α1 1,340±0,134 1,281±0,142† 1,279±0,141#§ <0,001***

α2 1,006±0,092 1,042±0,091† 1,042±0,091#§ <0,001**

CD 2,181±0,897 2,212±0,983 2,239±0,980# <0,001***

20-λεπτες καταγραφές

∆ΕΙΚΤΕΣ Kubios Physiotoolkit NLD p-value

ApEn 1,329±0,114 - 1,343±0,166 0,354

α1 1,239±0,198 1,199±0,185† 1,199±0,185§ <0,001**

α2 0,983±0,155 0,976±0,146 0,976±0,146 0,394

CD 1,918±1,529 2,674±1,399† 2,683±1,352§ <0,001***

* σηµαντικές διαφορές σε στάθµη σηµαντικότητας 0,05 µε έλεγχο Paired t-test ** σηµαντικές διαφορές σε στάθµη σηµαντικότητας 0,05 µε έλεγχο ANOVA for repeated measures *** σηµαντικές διαφορές σε στάθµη σηµαντικότητας 0,05 µε έλεγχο Friedman

† p<0,05 για σύγκριση Physiotoolkit vs Kubios

# p<0,05 για σύγκριση Physiotoolkit vs NLD

§ p<0,05 για σύγκριση Kubios vs NLD

Για µία πιο λεπτοµερή διερεύνηση, συγκρίναµε τις τιµές των µεταβλητών

ΜΚΣ και ανά ζεύγος υπολογιστικών εργαλείων (Πίνακας 4). Τα αποτελέσµατα για

κάθε µέτρο ΜΚΣ που υπολογίστηκε µε τρία υπολογιστικά εργαλεία αναφέρονται

παρακάτω.

- 70 -

ApEn:

A) 24-ωρο: Ο αλγόριθµος που αναπτύξαµε (NLD) υπολογίζει σηµαντικά

χαµηλότερες τιµές ApEn από τον αλγόριθµο Kubios.

B) 20-λεπτο: οι τιµές δεν διαφέρουν σηµαντικά µεταξύ των δύο αλγορίθµων.

α1:

A) 24-ωρο: Ο NLD υπολογίζει χαµηλότερες τιµές και από τα δύο άλλα

λογισµικά. Ο Physiotoolkit υπολογίζει χαµηλότερες τιµές από τον Kubios.

B) 20-λεπτο: Οι NLD και Physiotoolkit δεν διαφέρουν µεταξύ τους ενώ

υπολογίζουν χαµηλότερες τιµές από ότι ο Kubios.

α2:

A) 24-ωρο: ο NLD υπολογίζει χαµηλότερες τιµές από τον Kubios και έχει

απειροελάχιστες πλην όµως στατιστικά σηµαντικές διαφορές µε τον

Physiotoolkit. Ο Physiotoolkit υπολογίζει υψηλότερες τιµές από τον Kubios

B) 20-λεπτο: Οι τιµές των τριών αλγορίθµων δεν διαφέρουν µεταξύ τους

CD:

A) 24-ωρο: Ο NLD υπολογίζει υψηλότερες τιµές από τον Physiotoolkit. Οι τιµές

µεταξύ Physiotoolkit-Kubios και NLD-Κubios δεν διαφέρουν σηµαντικά.

B) 20-λεπτο: Οι Physiotoolkit και NLD υπολογίζουν υψηλότερες τιµές από τον

Kubios. Οι τιµές µεταξύ Physiotoolkit και NLD δεν διαφέρουν.

Οι συντελεστές συσχέτισης (r) και τα µέτρα επαναληψιµότητας (µέση

διαφορά, τυπική απόκλιση-SD διαφορών, ενδοταξικός συντελεστής συσχέτισης –

intra-class correlation coefficient-ICC) εµφανίζονται στον πίνακα 5.

Πίνακας 5 : Συντελεστές συσχέτισης και µέτρα επαναληψιµότητας δεικτών ΜΚΣ για όλα τα

συγκρινόµενα ζεύγη λογισµικών

Είδος

καταγραφής 24-ωρη 20-λεπτη

kubios vs

physiotoolkit r ICC Μέση

διαφορά SD

διαφορών R ICC Μέση

διαφορά SD

διαφορών ApEn n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a

α1 0,904 0,828 0,059 0,061 0,930 0,911 0,039 0,073

α2 0,963 0,892 -0,037 0,025 0,936 0,935 0,007 0,054

CD 0,854 0,860 -0,031 0,499 0,731 0,645 -0,755 1,082

- 71 -

physiotoolkit

vs NLD

ApEn n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a

α1 1,000 1,000 0,002 0,002 1,000 1,000 0 0

α2 1,000 1,000 0 0 1,000 1,000 0 0

CD 1 0,999 -0,027 0,023 0,999 0,999 -0,009 0,071

kubios vs

NLD

ApEn 0,678 0,115 0,420 0,166 0,790 0,736 -0,014 0,103

α1 0,905 0,825 0,061 0,060 0,930 0,911 0,039 0,073

α2 0,963 0,892 -0,037 0,025 0,936 0,935 0,007 0,054

CD 0,866 0,862 -0,058 0,493 0,720 0,630 -0,765 1,090

Όλα τα 24-ωρα µη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ εκτός της ApEn παρουσιάζουν

σχεδόν τέλεια γραµµική συσχέτιση και συµφωνία σε όλους τους συγκριτικούς

συνδυασµούς υπολογιστικών εργαλείων. Η 24-ωρη ApEn χαρακτηρίζεται από πολύ

κακή συµφωνία (ICC=0,115) και µέτρια γραµµική συσχέτιση (r=0,678) µεταξύ των

Κubios και NLD. Τα 20-λεπτα µέτρα εκτός από την παράµετρο CD παρουσιάζουν

σχεδόν τέλεια γραµµική συσχέτιση και συµφωνία µεταξύ των υπολογιστικών

αλγορίθµων που εξετάστηκαν. Η 20-λεπτη CD παρουσιάζει µέτρια επαναληψιµότητα

(ICC=0,63) και καλή γραµµική συσχέτιση (r=0,72). Οι διαφορές στον συγκεκριµένο

δείκτη παρατηρούνται κατά τη σύγκριση του Kubios µε τα άλλα δύο λογισµικά και

κρίνονται σηµαντικές. Παρατηρώντας τον πίνακα 5 θα µπορούσαµε να πούµε ότι

παρατηρείται µία ταύτιση των αποτελεσµάτων µεταξύ των αλγορίθµων NLD και

Physiotoolkit. Όσον αφορά τα ζευγάρια Kubios-NLD και Kubios-Physiotoolkit

υπάρχει µία πολύ καλή συµφωνία αποτελεσµάτων για τους δείκτες α1, α2 και στα δύο

είδη καταγραφής, για την 20-λεπτη ApEn και για την 24-ωρη CD. Όπως

προαναφέρθηκε, σηµαντική διαφορά και ασυµφωνία αποτελεσµάτων υπάρχει για την

24-ωρη ApEn και για την 20-λεπτη CD γεγονός που θα προσπαθήσουµε να

εξηγήσουµε στο κεφάλαιο της συζήτησης. Ακολούθως παρατίθενται τα διαγράµµατα

Bland – Altman (Γράφηµα 3).

‐0,20

‐0,10

0,00

0,10

0,20

0,30

1,Διαφ

ορά με

ταξύ

Kubios ‐Ph

ysiotoolkit

Διαφ

ορά με

ταξύ

Physiotoolkit ‐

NLD

,0 1,1 1,2

Μέση τιμή

‐0,015

‐0,010

‐0,005

0,000

0,005

0,010

0,015

0,9 1,0

2 1,3 1,4

ή Kubios ‐ Physiot

α1_24hr

Διαφ

ορά με

ταξύ

Kubios‐P

hysiotoo

lkit

0 1,1 1,2

Μέση τιμή Physio

a1_24h

1,5 1,6

toolkit

μ.δ.+2∙SD

μ.δ.‐2∙SD

μ.δ.

96,3 %

‐3

‐2

‐1

1

2

3

0,5 1,0 1

Μέση

1,3 1,4 1,5

otoolkit ‐ NLD

r

μ.δ

μ.δ

9

α.

‐0,16

‐0,12

‐0,08

‐0,04

0,00

0,04

0,08

0Διαφ

ορά με

ταξύ

Kubios ‐Ph

ysiotoolkit

1,5 2,0 2,5

η τιμή Kubios ‐ Ph

CD_24hr

1,6

δ.+2∙SD

δ.‐2∙SD

μ.δ.

97,5 %

‐0

‐0

‐0

0

0

0

Διαφ

ορά με

ταξύ

Physiotoolkit ‐

NLD

0,80 0,90 1

Μέση τι

3,0 3,5 4,0

hysiotoolkit

r

μ.δ

μ.δ

0,0005

0,0003

0,0001

0,0001

0,0003

0,0005

0,8 0,9

Μ

,00 1,10 1,

ιμή Kubios ‐ Phys

α2_24hr

4,5

.+2∙SD

δ.‐2∙SD

μ.δ.

95 %

9 1,0 1,1

έση τιμή Physioto

a2_24hr

-

,20 1,30 1,

iotoolkit

μ.δ.+2∙S

μ.δ.‐2∙S

μ.δ

9

1,2 1,3 1

oolkit ‐ NLD

μ.δ.+2∙S

μ.δ.‐2∙S

μ.

100 %

72 -

40

SD

SD

δ.

5 %

,4

SD

SD

δ.

%

- 73 -

β.

γ.

Γράφηµα 3 : ∆ιαγράµµατα Bland-Altman των µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ µεταξύ των

υπολογιστικών εργαλείων α) Kubios - Physiotoolkit, β) Physiotoolkit - NLD και γ) Kubios –

NLD. Τα πλαίσια στο πάνω και δεξιό µέρος των διαγραµµάτων δείχνουν το ποσοστό των

διαφορών στις τιµές των µέτρων ΜΚΣ που βρίσκονται εντός του ορίου των 2 τυπικών

αποκλίσεων (SD) εκατέρωθεν της µέσης διαφοράς (µ.δ.) τους.

‐0,20

‐0,15

‐0,10

‐0,05

0,00

0,05

0,10

1 2 3 4 5Διαφ

ορά με

ταξύ

Physiotoolkit‐NLD

Μέση τιμή Physiotoolkit ‐ NLD

CD_24hr

μ.δ.+2∙SD

μ.δ.‐2∙SD

μ.δ.

97,5 %

‐0,4

‐0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3

Διαφ

ορά με

ταξύ

Kubios ‐NLD

Μέση τιμή Kubios ‐ NLD

ApEn_24hr

μ.δ.+2∙SD

μ.δ.‐2∙SD

μ.δ.

96,3 %

‐3

‐2

‐1

1

2

3

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

Διαφ

ορά με

ταξύ

Kubios ‐NLD

Μέση τιμή Kubios ‐ NLD

CD_24hr

μ.δ.+2∙SD

μ.δ.‐2∙SD

μ.δ.

95 %

‐0,30

‐0,20

‐0,10

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

1,0 1,2 1,4 1,6

Διαφ

ορά με

ταξύ

Kubios ‐NLD

Μέση τιμή Kubios ‐ NLD

α1_24hr

μ.δ.+2∙SD

μ.δ.‐2∙SD

μ.δ.

96,3 %

‐0,20

‐0,15

‐0,10

‐0,05

0,00

0,05

0,10

0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4

Διαφ

ορά με

ταξύ

Kubios ‐NLD

Μέση τιμή Kubios and NLD

a2_24hr

μ.δ.+2∙SD

μ.δ.‐2∙SD

μ.δ.

95 %

- 74 -

Γενικά δεν παρατηρήθηκε κάποια σηµαντική τάση να µεταβάλλονται οι

διαφορές µεταξύ των εκάστοτε 2 µεθόδων συναρτήσει των επιπέδων του κάθε

µετρούµενου δείκτη. Εξαίρεση αποτελεί ο υπολογισµός της 24-ωρης ApEn όπου η

διαφορά της µεταξύ των Kubios – NLD τείνει να µειώνεται όσο αυξάνεται η τιµή της

(Γράφηµα 3γ).

Β. Εύρος παραθύρου ανάλυσης

Στην περίπτωση των 24-ωρων καταγραφών, οι µη-γραµµικοί δείκτες στη

βιβλιογραφία υπολογίζονται συνήθως µε τη µέθοδο της κατάτµησης (segmentation

method) [32, 86, 87, 90, 96, 98]. H µέθοδος κατάτµησης έγκειται στον καταµερισµό

της καταγραφής σε επιµέρους τµήµατα (παράθυρα) που αποτελούνται από τον ίδιο

αριθµό µεσοδιαστηµάτων RR (εύρος). Ο εκάστοτε δείκτης εκτιµάται σε πρώτη φάση

χωριστά για κάθε επιµέρους τµήµα της χρονοσειράς και στη συνέχεια υπολογίζεται η

µέση τιµή του από όλα τα τµήµατα. Το αποτέλεσµα αυτό συνιστά την τιµή του δείκτη

για τη συγκεκριµένη καταγραφή.

Εξαιτίας της έλλειψης οδηγιών στην διεθνή βιβλιογραφία για το ποιό ή ποιά

παράθυρα ανάλυσης θεωρούνται καταλληλότερα, η παραπάνω µεθοδολογία εισάγει

µία παράµετρο που θα µπορούσε να επηρεάσει τον υπολογισµό των µη-γραµµικών

µέτρων. Με δεδοµένο ότι τα µέτρα αυτά χρησιµοποιούνται σε συγκριτικές και

προοπτικές κλινικές µελέτες θεωρήσαµε, ότι η διερεύνηση της επίδρασης της εν λόγω

παραµέτρου (µέγεθος παραθύρου) στο τελικό αποτέλεσµα αποτελεί σηµαντικό

µεθοδολογικό ζήτηµα. Προκειµένου να αποσαφηνιστεί εάν οι µεταβολές στο εύρος

του παραθύρου ανάλυσης επιφέρουν σηµαντικές αλλαγές στις τιµές των µη-

γραµµικών µέτρων ΜΚΣ, η διαδικασία υπολογισµού τους επαναλήφθηκε για εννέα

παράθυρα ανάλυσης, µε εύρος 1000, 2000, 4000, 6000, 8000, 10000, 12000, 14000

και 16000 RR αντίστοιχα.

Τα µη-γραµµκικά µέτρα ΜΚΣ υπολογίστηκαν από τα 83 διαθέσιµα 24ωρα

ηλεκτροκαρδιογραφήµατα. Τρεις (3) καταγραφές αφαιρέθηκαν από το δείγµα επειδή

παρείχαν ακραίες τιµές, καθιστώντας το πλήθος του τελικού στατιστικού δείγµατος

στα 80 άτοµα (Ν=80).

Όλες οι µεταβλητές εκτός από τη µορφοκλασµατική διάσταση (FD) βρέθηκαν

να ακολουθούν την κανονική κατανοµή. Οι τιµές των µη-γραµµικών µέτρων για το

κάθε παράθυρο ανάλυση φαίνονται στον πίνακα 6. Οι κανονικές µεταβλητές

υποβλήθηκαν σε στατιστικό έλεγχο ANOVA για επαναλαµβανόµενες µετρήσεις ενώ

- 75 -

οι µη-κανονικές σε στατιστικό έλεγχο Friedman προκειµένου να αξιολογηθούν οι

διαφορές των µέσων τιµών των δεικτών µεταξύ των διαφορετικών παραθύρων που

χρησιµοποιήθηκαν για τον υπολογισµό τους. Οι στατιστικοί έλεγχοι έδειξαν ότι οι

διαφορές στις τιµές των µη-γραµµικών δεικτών για διάφορα παράθυρα ανάλυσης,

είναι στατιστικά σηµαντικές (πίνακας 7). Για την οπτική επισκόπηση των δεδοµένων

οι τιµές των δεικτών απεικονίζονται σαν συνάρτηση του παραθύρου ανάλυσης στο

γράφηµα 4.

Πίνακας 6: Τιµές µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ για 9 παράθυρα ανάλυσης

∆είκτες Μέση τιµή Τυπική

απόκλιση ∆είκτες Μέση τιµή

Τυπική

απόκλιση

ApEn1000 1,073 0,090 α21000 0,998 0,0922 ApEn2000 1,077 0,114 α22000 1,012 0,0940 ApEn4000 1,044 0,143 α24000 1,020 0,0959 ApEn6000 1,032 0,159 α26000 1,020 0,0955 ApEn8000 1,004 0,161 α28000 1,023 0,0960 ApEn10000 0,986 0,173 α210000 1,022 0,0940 ApEn12000 0,963 0,170 α212000 1,022 0,0962 ApEn14000 0,954 0,170 α214000 1,023 0,0953 ApEn16000 0,944 0,187 α216000 1,023 0,0948

α11000 1,306 0,118 FD1000 1,832 0,0374 α12000 1,309 0,120 FD2000 1,842 0,0363 α14000 1,310 0,122 FD4000 1,847 0,0361 α16000 1,306 0,125 FD6000 1,851 0,0359 α18000 1,306 0,125 FD8000 1,851 0,0364 α110000 1,303 0,127 FD10000 1,853 0,0367 α112000 1,302 0,127 FD12000 1,854 0,0353 α114000 1,301 0,129 FD14000 1,855 0,0354 α116000 1,301 0,128 FD16000 1,855 0,0364

- 76 -

Πίνακας 7: Αποτελέσµατα ελέγχων, ANOVA και Friedman για επαναλαµβανόµενες µετρήσεις

Μη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ p-value

ApEn* <0,001

α1* <0,001

α2* <0,001

FD** <0,001 * σηµαντικές διαφορές σε στάθµη σηµαντικότητας 0,05 µε έλεγχο ANOVA ** σηµαντικές διαφορές σε στάθµη σηµαντικότητας 0,05 µε έλεγχο Friedman

α

β

0,7

0,8

0,9

1

1,1

1,2

1,3

1,4

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000

ApE

n

εύρος παραθύρου (RR)

0,80,91

1,11,21,31,41,5

0 2000 4000 6000 8000 10000120001400016000

DFA

εύρος παραθύρου (RR)

α1

α2

- 77 -

γ

Γράφηµα 4: Οι µέσες τιµές (± SD) των µη-γραµµικών δεικτών: α) προσεγγιστικής εντροπίας (ApEn), β) βραχυπρόθεσµου (α1) και µακροπρόθεσµου (α2) εκθετικού ανάλυσης

τροποποιηµένης διακύµανσης και γ) µορφοκλασµατικής διάστασης (FD), συναρτήσει του εύρους παραθύρου ανάλυσης εκφρασµένο σε αριθµό RR.

2.2 Σύγκριση δεικτών ΜΚΣ µεταξύ 20-λεπτης και 24-ωρης

καταγραφής

Ένα ζήτηµα που απασχολεί την επιστηµονική κοινότητα είναι το κατά πόσο

µία ολιγόλεπτη συνεχής καταγραφή της καρδιακής συχνότητας είναι αρκετά

αξιόπιστη, ώστε να αντικαταστήσει µία 24-ωρη. Είναι προφανές, ότι κάτι τέτοιο θα

καθιστούσε την χρήση των δεικτών ΜΚΣ πολύ πιο εύκολη και διαδεδοµένη στην

κλινική πράξη. Ωστόσο, οι συνθήκες που επικρατούν στα δύο είδη καταγραφής -

συνθήκες ηρεµίας στην ολιγόλεπτη καταγραφή και καθηµερινές συνθήκες διαβίωσης

στην 24-ωρη καταγραφή – επηρεάζουν διαφορετικά το ΑΝΣ, κύριο ρυθµιστή της

ΜΚΣ. Το γεγονός αυτό ενισχύει την υπόθεση ύπαρξης σηµαντικών διαφορών µεταξύ

τους, που θα αντικατοπτρίζονται στα αντίστοιχα µέτρα ΜΚΣ. Όµως, παρά τις

διαφορές που µπορεί να υπάρχουν ανάµεσα στις δύο διαφορετικές καταστάσεις,

ενδέχεται ταυτόχρονα, να υπάρχουν και σηµαντικές συσχετίσεις µεταξύ τους αφού οι

τιµές των δεικτών προέρχονται από τα ίδια άτοµα. Ως εκ τούτου, µέσω των δεικτών

ΜΚΣ, θα µελετήσουµε συµπληρωµατικά και την ενδεχόµενη συσχέτιση µεταξύ των

δύο ειδών καταγραφής.

Η σύγκριση των µέτρων ΜΚΣ έγινε σε 48 άτοµα που υπεβλήθησαν και στα

δύο είδη καταγραφής, 20-λεπτη και 24-ωρη. Οι µέσες τιµές των µέτρων στα πεδία

του χρόνου, των συχνοτήτων καθώς και των µη-γραµµικών µέτρων φαίνονται στα

1,7

1,75

1,8

1,85

1,9

1,95

2

0 2000 4000 6000 8000 10000120001400016000

FD

εύρος παραθύρου (RR)

- 78 -

γραφήµατα 5, 6 και 7 αντίστοιχα. Αφότου κρίθηκε ως ακραία τιµή (outlier), ένα

άτοµο από το δείγµα των 48 δεν συµπεριλήφθηκε στην ανάλυση (Ν=47).

Γράφηµα 5: Σύγκριση µέσων τιµών µέτρων ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου για 20-

λεπτες και 24-ωρες καταγραφές.

Γράφηµα 6: Σύγκριση µέσων τιµών µέτρων ΜΚΣ στο πεδίο των συχνοτήτων για 20-

λεπτες και 24-ωρες καταγραφές.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

SDNN ASDNN SDANN RMSSD pNN50

Μέτρα ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου

20λεπτο ΗΚΓ

24ωρο ΗΚΓ

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

TP VLF LF HF (LF/HF)∙100

Μέτρα ΜΚΣ στο πεδίο των συχνοτήτων

20λεπτο ΗΚΓ

24ωρο ΗΚΓ

- 79 -

Γράφηµα 7: Σύγκριση µέσων τιµών µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ για 20-λεπτες και

24-ωρες καταγραφές.

Όλες οι µεταβλητές υποβλήθηκαν σε στατιστικούς ελέγχους κατά ζεύγη. Κάθε

ζεύγος αποτελείται από τις τιµές ενός µέτρου ΜΚΣ για τα δύο είδη καταγραφής (20-

λεπτο vs 24-ωρο). Στην περίπτωση που οι διαφορές των τιµών µεταξύ 24-ωρης και

20-λεπτης καταγραφής ακολουθούσαν την κανονική κατανοµή επιλέχτηκε ο έλεγχος t

ενώ σε διαφορετική περίπτωση επιλέχτηκε ο µη-παραµετρικός έλεγχος Wilcoxon.

Μεταξύ των κανονικά κατανεµηµένων µεταβλητών υπολογίστηκε ο συντελεστής

συσχέτισης Pearson. Σε κάθε άλλη περίπτωση υπολογίστηκε ο συντελεστής

συσχέτισης Spearman. Επιπλέον υπολογίσαµε το µέγεθος της επίδρασης (effect size)

που είχε το είδος της καταγραφής στις τιµές των µέτρων ΜΚΣ. Τα αποτελέσµατα

φαίνονται στον παρακάτω πίνακα.

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

ApEn α1 α2 CD FD

Μη‐γραμμικά μέτρα ΜΚΣ

20λεπτο ΗΚΓ

24ωρο ΗΚΓ

- 80 -

Πίνακας 8: Σύγκριση µέτρων ΜΚΣ µεταξύ 20-λεπτων και 24-ωρων καταγραφών

N=47 t (46)$ ή Z& Συντελεστήςεπίδρασης

Συντελεστής συσχέτισης r

p-value (2-tailed)

µέτρα ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου

ζεύγος 1 : SDNN $ -22,82 0,96 0,595# <0,001+

ζεύγος 2 : ASDNN & -4,762 -0,49 0,743# <0,001+

ζεύγος 3 : SDANN $ -26,41 0,97 0,188 <0,001+

ζεύγος 4 : RMSSD $ 3,89 0,50 0,456# <0,001+

ζεύγος 5 : pNN50 & -1,704 -0,18 0,805# 0,083

µέτρα ΜΚΣ στο πεδίο των συχνοτήτων

ζεύγος 6 : TP & -5,228 -0,54 0,765# <0,001+

ζεύγος 7 : VLF & -5,609 -0,58 0,662# <0,001+

ζεύγος 8 : LF & -4,593 -0,47 0,801# <0,001+

ζεύγος 9 : HF & -2,423 -0,25 0,784# 0,014+

ζεύγος 10 : LF/HF $ -4,10 0,52 0,580# <0,001+

Μη- γραµµικά µέτρα ΜΚΣ

ζεύγος 11 : ApEn $ 18,41 0,94 0,192 <0,001+

ζεύγος 12 : α1 & -3,439 -0,35 0,692# 0,001+

ζεύγος 13 : α2 $ -2,96 0,40 0,372* 0,005+

ζεύγος 14 : CD $ 2,65 0,36 0,441# 0,011+

ζεύγος 15 : FD $ 8,49 0,78 0,571* <0,001+

$ Στατιστικός έλεγχος t κατά ζεύγη & Μη – παραµετρικός έλεγχος Wilcoxon κατά ζεύγη * Σηµαντικός συντελεστής συσχέτισης Pearson µε στάθµη σηµαντικότητας 0,05 # Σηµαντικός συντελεστής συσχέτισης Spearman µε στάθµη σηµαντικότητας 0,05 + Στατιστικά σηµαντική διαφορά µεταξύ 20λέπτου-24ώρου σε στάθµη σηµαντικότητας 0,05

- 81 -

2.3 Σχέση δεικτών ΜΚΣ - αιµοδυναµικών παραµέτρων

Αρχικά, το δείγµα της µελέτης αποτέλεσαν 75 άτοµα που προορίζονταν για

προληπτικό καρδιαγγειακό έλεγχο και ολοκλήρωσαν όλες τις εξετάσεις του

ερευνητικού πρωτοκόλλου (καταγραφή Holter και Ανάλυση Σφυγµικού Κύµατος).

∆ύο εξ αυτών τελικά εξαιρέθηκαν από την στατιστική ανάλυση, το ένα ως ακραία

τιµή και το άλλο λόγω έλλειψης δεδοµένων στα αποτελέσµατα των εξετάσεων. Τα

κλινικά στοιχεία των 73 ατόµων που τελικά συµµετείχαν στη µελέτη φαίνονται στον

πίνακα 9.

Πίνακας 9: Χαρακτηριστικά του πληθυσµού

Αριθµός ατόµων 73

Άντρες / Γυναίκες (%) 45 (61,6) / 28 (38,4)

Καπνιστές / Μη-καπνιστές (%) 31 (42,5) / 42 (57,5)

Ηλικία (χρόνια) 39,6±13,8

Ύψος (cm) 173±9,3

∆είκτης µάζας σώµατος (kg/m2) 25,8±4,2

Μέσος καρδιακός ρυθµός (χτύποι/λεπτό) 76,2±9,4

Όλα τα γραµµικά µέτρα ΜΚΣ υπολογίστηκαν για τρία χρονικά διαστήµατα:

24ωρο διάστηµα, διάστηµα ηµέρας (8 π.µ. – 9 µ.µ.) και διάστηµα νύχτας (11 µ.µ. – 6

π.µ.). Τα τέσσερα µη –γραµµικά µέτρα ΜΚΣ που χρησιµοποιήθηκαν, εκφράζουν τις

ιδιότητες της πολυπλοκότητας (ApEn και FD) και της συσχέτισης χρονικής κλίµακας

(α1 και α2). Τα µη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ εκτιµήθηκαν µε το υπολογιστικό εργαλείο

που αναπτύξαµε για τους σκοπούς της παρούσας διατριβής (NLD). Για τον

υπολογισµό τους ακολουθήθηκε µέθοδος κατάτµησης, µε παράθυρο ανάλυσης τα

4000RR (βλ. παράγραφο 2.1.Β, σελ.74), µε κριτήριο την συχνότερη χρήση του στη

βιβλιογραφία.

2.3.1 Συσχέτιση µέτρων ΜΚΣ µε κλινικές µεταβλητές

Όλα τα µέτρα µεταβλητότητας καρδιακής συχνότητας παρουσίασαν

σηµαντική συσχέτιση µε την ηλικία ενώ κανένα από αυτά δεν συσχετίστηκε µε τον

δείκτη µάζας σώµατος (∆ΜΣ). Τα αποτελέσµατα δείχνουν ότι όσο αυξάνεται η ηλικία

- 82 -

τόσο µειώνονται οι δείκτες ΜΚΣ στα πεδία χρόνου και συχνοτήτων καθώς και τα µη-

γραµµικά µέτρα πολυπλοκότητας (ApEn, FD). Όσο µεγαλύτερος είναι ο µέσος

καρδιακός ρυθµός (ΜΚΡ) τόσο µικρότεροι είναι οι 24ωροι δείκτες στα πεδίο του

χρόνου και των συχνοτήτων (πλην του LF/HF). Οι δείκτες SDNN, ASDNN και

SDANN συσχετίστηκαν αρνητικά µε το φύλο και θετικά µε το ύψος του πληθυσµού

της µελέτης . Ο δείκτης ASDNN ήταν ο µόνος που συσχετίστηκε µε το κάπνισµα.

Όλα τα µέτρα στο πεδίο των συχνοτήτων εκτός από τη συνιστώσα HF σχετίστηκαν

θετικά µε το ύψος. Τα µέτρα TP, VLF και LF συσχετίστηκαν αρνητικά µε το φύλο

και θετικά µε το κάπνισµα. Όµοια αποτελέσµατα παρατηρήθηκαν στις µεταβλητές

που υπολογίστηκαν στο πεδίο των συχνοτήτων, για τα διαστήµατα µέρας και νύχτας

αντίστοιχα (τα δεδοµένα δεν εµφανίζονται). Κανένα µη-γραµµικό µέτρο δεν

συσχετίστηκε µε το φύλο ή το κάπνισµα. Ο δείκτης α2 εµφανίζει µείωση µε την

αύξηση του ύψους ενώ όσο αυξάνεται ο µέσος καρδιακός ρυθµός αυξάνεται το

εκθετικό α1, ενώ µειώνονται τα α2 και ApEn. Οι συντελεστές συσχέτισης

εµφανίζονται στον πίνακα 10.

Πίνακας 10: Συντελεστές συσχέτισης µεταξύ 24-ωρων µέτρων ΜΚΣ και κλινικών

µεταβλητών

Μέτρα ΜΚΣ στο πεδίο

του χρόνου Ηλικία Ύψος ∆ΜΣ Φύλο Κάπνισµα

Καρδιακός

ρυθµός SDNN -0.451** 0.317** 0,035 -0.319** 0,238 -0.717**

RMSSD -0.596#** 0,196# -0,097# -0,229 0,273 -0.600#**

ASDNN -0.610#** 0.310#** -0,125# -0.279* 0,380** -0.675#**

SDANN -0.373** 0.295* 0,086 -0.324** 0,153 -0.619**

PNN50 -0.622#** 0,210# -0,112# -0,211 0,249 -0.587#**

Μέτρα ΜΚΣ στο πεδίο

των συχνοτήτων

ΤP -0.616#** 0.328#** -0,103# -0.292* 0,384** -0.668#**

VLF -0.562#** 0.307#** -0,096# -0.286* 0,389** -0.731#**

LF -0.652#** 0.407#** -0,042# -0.312** 0,339* -0.543#**

HF -0.663#** 0,179# -0,092# -0,134 0,261 -0.438#**

LF/HF 0.311#** .0237#* 0,023# -0,109 -0,044 0,140#

- 83 -

Μη-γραµµικά µέτρα

ΜΚΣ

ApEn -0.399** -0,057 -0,139 -0,041 -0,076 -0.238*

α1 0.235* 0,130 0,010 0,041 -0,013 0.274*

α2 0.396** -0.232* -0,040 0,193 0,174 -0.251*

FD -0.595** 0,201 -0,090 -0,184 -0,003 -0,056

# . Συντελεστής συσχέτισης Spearman **. Σηµαντική συσχέτιση µε στάθµη σηµαντικότητας 0.01 (2 -πλευρος έλεγχος). *. Σηµαντική συσχέτιση µε στάθµη σηµαντικότητας 0.05 (2 -πλευρος έλεγχος).

2.3.2 Συσχέτιση µέτρων ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου µε αιµοδυναµικές

παραµέτρους

Από τις συσχετίσεις που πραγµατοποιήθηκαν φαίνεται ότι όσο πιο έντονες

είναι οι ανακλάσεις κύµατα πίεσης (ΕΠ, AI, AI@75, τα ) τόσο πιο µικρές

εµφανίζονται οι τιµές των µέτρων µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας στο

πεδίο του χρόνου. Τα ίδια µέτρα ΜΚΣ συσχετίστηκαν θετικά µε τον δείκτη

ενδοκαρδιακής βιωσιµότητας (SVI) (βλ.πίνακα 3, σελ. 65). Όσο οι τιµές των

κεντρικών πιέσεων αυξάνονται (α-ΣΠ, α-∆Π) τόσο µειώνονται οι τιµές των µέτρων

pNN50 και RMSSD. Οι σχέσεις µεταξύ δεικτών ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου και

περιφερικών αιµοδυναµικών µέτρων ήταν ασήµαντες. Τα αποτελέσµατα ήταν όµοια

για τους δείκτες που εκφράζουν την ΜΚΣ ηµέρας και νύχτας αντίστοιχα (τα

δεδοµένα δεν εµφανίζονται). Οι συντελεστές συσχέτισης παρουσιάζονται στον

πίνακα 11.

- 84 -

Πίνακας 11: Συντελεστές συσχέτισης µεταξύ 24-ωρων µέτρων ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου

και αιµοδυναµικών παραµέτρων

Μέτρα ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου

Αιµοδυναµικές παράµετροι

SDNN RMSSD ASDNN SDANN PNN50

ΕΠ -0,302** -0,499#** -0,485#** -0,214 -0,521#**

AI -0,345** -0,519#** -0,524#** -0,253* -0,541#**

AI@75 -0,474** -0,610#** -0,644#** -0,374** -0,631#**

τα 0,371** 0,408#** 0,490#** 0,332** 0,419#**

π-ΣΠ -0,027 -0,130# -0,065# 0,026 -0,144#

π-∆Π -0,077 -0,201# -0,176# -0,013 -0,216#

π-ΠΠ 0,024 0,032# 0,091# 0,035 0,030#

ΜΠ 0,001 -0,200# -0,149# 0,052 -0,216#

SVI 0,459** 0,352#** 0,403#** 0,431** 0,359#**

α-ΠΠ -0,094 -0,225# -0,176# -0,046 -0,242#*

α-ΣΠ 0,079 -0,231#* -0,166# 0,111 -0,248#*

α-∆Π -0,084 -0,249#* -0,217# -0,018 -0,263#*

# . Συντελεστής συσχέτισης Spearman**. Σηµαντική συσχέτιση µε στάθµη σηµαντικότητας 0.01 (2 -πλευρος έλεγχος). *. Σηµαντική συσχέτιση µε στάθµη σηµαντικότητας 0.05 (2 -πλευρος έλεγχος).

2.3.3 Συσχέτιση µέτρων ΜΚΣ στο πεδίο των συχνοτήτων µε αιµοδυναµικές

παραµέτρους

Από την ανάλυση που έγινε φαίνεται ότι όλα τα µέτρα µεταβλητότητας

καρδιακής συχνότητας στο πεδίο των συχνοτήτων (εκτός από το µέτρο LF/HF)

µειώνονται µε την αύξηση των ανακλώµενων κυµάτων πίεσης (ΕΠ, AI, AI@75, τα).

Τα ίδια µέτρα ΜΚΣ αυξάνονται µε την αύξηση του δείκτη ενδοκαρδιακής

βιωσιµότητας (SVI). Οι δείκτες LF και HF σχετίστηκαν αρνητικά µε τις κεντρικές

πιέσεις (α-ΠΠ). Ο δείκτης LF/HF δεν σχετίστηκε µε καµία αιµοδυναµική παράµετρο

ενώ οι σχέσεις µεταξύ των συγκεκριµένων µεταβλητών της καρδιακής συχνότητας

και των περιφερικών αιµοδυναµικών µέτρων ήταν ασήµαντες. Όµοιες σχέσεις

εντοπίστηκαν για τις µεταβλητές ΜΚΣ που αντιστοιχούν σε µέρα και νύχτα (τα

δεδοµένα δεν εµφανίζονται). Οι συντελεστές συσχέτισης παρουσιάζονται στον

πίνακα 12.

- 85 -

Πίνακας 12: Συντελεστές συσχέτισης µεταξύ 24-ωρων µέτρων ΜΚΣ στο πεδίο των

συχνοτήτων και αιµοδυναµικών παραµέτρων

Μέτρα ΜΚΣ στο πεδίο των συχνοτήτων

Αιµοδυναµικές παράµετροι

ΤP VLF LF HF LF/HF

ΕΠ -0,492#** -0,432#** -0,569#** -0,519#** 0,162#

AI -0,534#** -0,474#** -0,607#** -0,548#** 0,173#

AI@75 -0,652#** -0,606#** -0,713#** -0,610#** 0,146#

τα 0,518#** 0,490#** 0,587#** 0,403#** 0,061#

π-ΣΠ -0,062# -0,021# -0,081# -0,082# 0,002#

π-∆Π -0,163# -0,114# -0,139# -0,144# 0,087#

π-ΠΠ 0,087# 0,095# 0,038# 0,037# -0,092#

ΜΠ -0,140# -0,090# -0,144# -0,141# 0,042#

SVI 0,397#** 0,442#** 0,314#** 0,255#* -0,055#

α-ΠΠ -0,182# -0,137# -0,256#* -0,244#* 0,035#

α-ΣΠ -0,161# -0,101# -0,194# -0,199# 0,064#

α-∆Π -0,204# -0,161# -0,175# -0,176# 0,095#

# . Συντελεστής συσχέτισης Spearman**. Σηµαντική συσχέτιση µε στάθµη σηµαντικότητας 0.01 (2 -πλευρος έλεγχος). *. Σηµαντική συσχέτιση µε στάθµη σηµαντικότητας 0.05 (2 -πλευρος έλεγχος).

2.3.4 Συσχέτιση µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ µε αιµοδυναµικές παραµέτρους

Σύµφωνα µε τα αποτελέσµατα, οι εντονότερες ανακλάσεις των κυµάτων

πίεσης (ΕΠ, AI, AI@75 και τα) έχουν σαν αποτέλεσµα τη µείωση των δεικτών

πολυπλοκότητας (ApEn, FD) και την αύξηση του εκθετικού α2. Όσο αυξάνονται οι

τιµές των κεντρικών πιέσεων (α-ΠΠ, α-ΣΠ, α-∆Π) τόσο µικρότερα εµφανίζονται τα

µέτρα πολυπλοκότητας (ApEn, FD) και τόσο µεγαλύτερη η τιµή του εκθετικού α2.

Η περιφερική διαστολική πίεση (π-∆Π) και η µέση πίεση (ΜΠ) συσχετίστηκαν

αρνητικά µε τα µέτρα ApEn και FD αντίστοιχα. Καµία σηµαντική σχέση δεν

παρατηρήθηκε µεταξύ µη-γραµµικών µέτρων και των µεταβλητών π-ΣΠ, π-ΠΠ και

SVI. Το εκθετικό βραχυπρόθεσµης συσχέτισης α1 δεν σχετίστηκε µε καµία

αιµοδυναµική παράµετρο. Οι συντελεστές συσχέτισης παρουσιάζονται στον πίνακα

13.

- 86 -

Πίνακας 13: Συντελεστές συσχέτισης µεταξύ 24-ωρων µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ και

αιµοδυναµικών παραµέτρων

Μη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ

Αιµοδυναµικές παράµετροι

ApEn α1 α2 FD

ΕΠ -0,271* 0,061 0,333** -0,500**

AI -0,287* 0,152 0,299* -0,489**

AI@75 -0,294* 0,179 0,320** -0,502**

τα 0,127 -0,031 -0,333** 0,398**

π-ΣΠ -0,168 0,015 0,122 -0,164

π-∆Π -0,280* 0,202 0,110 -0,198

π-ΠΠ 0,038 -0,181 0,055 -0,038

ΜΠ -0,212 0,077 0,201 -0,235*

SVI 0,034 -0,086 0,075 0,015

α-ΠΠ -0,115 -0,106 0,235* -0,294*

α-ΣΠ -0,144 -0,033 0,273* -0,267*

α-∆Π -0,282* 0,201 0,111 -0,201

**. Σηµαντική συσχέτιση µε στάθµη σηµαντικότητας 0.01 (2 -πλευρος έλεγχος). *. Σηµαντική συσχέτιση µε στάθµη σηµαντικότητας 0.05 (2 -πλευρος έλεγχος).

2.3.5 Συγκεντρωτικά αποτελέσµατα µονοπαραγοντικής ανάλυσης

Σύµφωνα µε τα παραπάνω αποτελέσµατα, η ηλικία και ο µέσος καρδιακός

ρυθµός (ΜΚΡ) είναι οι κυριότεροι παράγοντες που επηρεάζουν τις τιµές των µέτρων

µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας (ΜΚΣ). Όταν αυτές οι δύο µεταβλητές

αυξάνονται , παρατηρείται µείωση των µέτρων ΜΚΣ και εποµένως επιδείνωση στο

(καρδιολογικό) προφίλ µεταβλητότητας του εξεταζόµενου. Όλοι οι δείκτες στο πεδίο

του χρόνου και η πλειοψηφία των δεικτών στο πεδίο των συχνοτήτων παρουσίασαν

αντιστρόφως ανάλογες σχέσεις (αρνητικούς συντελεστές συσχέτισης) µε τις

µεταβλητές της ηλικίας και του µέσου καρδιακού ρυθµού (Γραφήµατα 8 και 9).

Γράφηµα 8α) ∆ε

0

50

100

150

200

250

5

10

15

20

25

30

(ms2)

8: Εξάρτησηείκτες στο πε

SDNN

Δεί

0

00

00

00

00

00

00

Δείκ

δεικτών µετεδίο του χρόν

N (ms)

ίκτες στο πεδ

LF

κτες στο πεδί

α.

β.

ταβλητότητανου, β) ∆είκτ

RMSSD

δίο του χρόν

ίο των συχνο

ας καρδιακήςτες στο πεδίο

(ms)

νου συναρτή

οτήτων συνα

ς συχνότηταςο των συχνοτ

pNN50 (%

ήσει της ηλικ

HF

αρτήσει της

-

ς από την ηλτήτων.

%)

<

2

3

4

>

κίας

<

2

3

4

>

ηλικίας

87 -

λικία.

< 25 έτη

25‐35

35‐45

45‐55

> 55 έτη

25 έτη

5‐35

5‐45

5‐55

55 έτη

κα

µειώ

της

και

δεν

Γράφηµα αρδιακό ρυθµ

Όσον α

ώνονται, εν

ηλικίας (Γ

α2 µειώνον

επηρεάζετα

0

50

100

150

200

250

300

50

100

150

200

250

300

Δε

(ms2)

9: Εξάρτησηµό. α) ∆είκτε

αφορά τα µη

νώ οι δείκτε

ράφηµα 10

νται ενώ ο

αι από τον κ

SDNN (

Δείκτες στο

0

00

00

00

00

00

00

είκτες στο π

η δεικτών µεες στο πεδίο

η-γραµµικά

ες χρονικής

). Με την α

δείκτης α1

καρδιακό ρυ

(ms)

ο πεδίο του χ

LF

πεδίο των συ

α.

β. εταβλητότηττου χρόνου,

ά µέτρα, οι

ς συσχέτιση

αύξηση του

αυξάνεται.

υθµό (Γράφ

RMSSD (ms

χρόνου συνα

υχνοτήτων σ

ας καρδιακή, β) ∆είκτες σ

δείκτες πολ

ης (α1, α2) α

υ καρδιακού

Η µορφοκ

φηµα 11).

s) pN

αρτήσει του

H

υναρτήσει τ

ής συχνότηταστο πεδίο τω

λυπλοκότητ

αυξάνονται

ύ ρυθµού ο

λασµατική

N50 (%)

υ καρδιακού

HF

του καρδιακο

-

ας από τον µων συχνοτήτω

τας (ApEn,

µε την αύξ

οι δείκτες A

διάσταση (

< 65

65‐7

75‐8

> 85

ρυθμού

< 65

65‐7

75‐8

> 85

ού ρυθμού

88 -

µέσο ων.

FD)

ξηση

ApEn

(FD)

5 bpm

75

85

5 bpm

bpm

75

85

bpm

0,7

0,8

0,9

1

1,1

1,2

1,3

Εξά

1,7

1,75

1,8

1,85

1,9

1,95

άρτηση του

Εξάρτηση τ

μη‐γραμμικ

του μη‐γραμ

α.

ApEn

κού δείκτη Aαπό την

FD

μμικού δείκταπό τη

ApEn που εκφηλικία

τη FD που εκην ηλικία

φράζει πολυ

κφράζει πολ

-

< 2

25‐

35‐

45‐

> 5

υπλοκότητα,

<

2

3

4

>

υπλοκότητα

89 -

5 έτη

‐35

‐45

‐55

5 έτη

,

< 25 έτη

25‐35

35‐45

45‐55

> 55 έτη

α,

αΓράφηµα 1

από την ηλικ

0,7

0,8

0,9

1

1,1

1,2

1,3

1,4

1,5

1,6

Μ

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

Μη‐γρ

10: Εξάρτησκία. α) ∆είκτε

ε

Μη‐γραμμικ

A

ραμμικοί δε

ση µη-γραµµιες που εκφράεκφράζουν χρ

α1

κοί δείκτες χ

ApEn

είκτες πολυπ

β.

ικών δεικτώνάζουν πολυπρονική συσχ

α.

χρονικής συσ

πλοκότητας σ

ν µεταβλητότλοκότητα (Aχέτιση (α1, α2

α2

σχέτισης συν

FD

συναρτήσει

τητας καρδιαApEn, FD), β2).

2

ναρτήσει της

του καρδιακ

-

ακής συχνότβ) ∆είκτες πο

< 25

25‐3

35‐4

45‐5

> 55

ς ηλικίας

< 65 b

65‐75

75‐85

> 85 b

κού ρυθμού

90 -

ητας ου

έτη

5

5

5

έτη

bpm

5

5

bpm

ύ

από

κατ

εµφ

(Γρ

κ

Γράφηµα 1ό τον καρδιακ

Οµοίως

άσταση (χ

φάνισαν αυξ

άφηµα 12).

Γράφη

καρδιακής σ

0,7

0,8

0,9

1

1,1

1,2

1,3

1,4

1,5

1,6

Μη‐γραμμ

5

10

15

20

25

30

35

SDNN

11: Εξάρτησκό ρυθµό. α)

που

ς, οι εξετ

αµηλότερες

ξηµένες τιµέ

ηµα 12: Η αρ

υχνότητας (S

μικοί δείκτε

0

50

00

50

00

50

00

50

‐25 ‐

Συσχέ

ση µη-γραµµι) ∆είκτες πουυ εκφράζουν

ταζόµενοι

ς τιµές αν

ές στη συνο

ρνητική συσχ

SDNN) και τ

αορτική

α1

ς χρονικής σ

‐15 ‐5

τιση του δείαορτ

β. ικών δεικτώνυ εκφράζουνν χρονική συσ

που βρέθ

ακλώµενων

ολική µεταβ

χέτιση µεταξ

της αιµοδυνα

ής πίεσης (Α

συσχέτισης σ

5

AI@

ίκτη SDNN μτικής πίεσης

ν µεταβλητότν πολυπλοκότσχέτιση (α1,

θηκαν σε

ν κυµάτων

βλητότητας

ξύ της συνολι

αµικής παραµ

ΑΙ@75).

α2

συναρτήσει

15

@75

με το δείκτη ε(AI@75)

τητας καρδιατητα (ApEn,α2).

καλύτερη

και αορτι

της καρδιακ

ικής µεταβλη

µέτρου της ε

του καρδιακ

R² = 0,224

25 35

ενίσχυσης

-

ακής συχνότ, FD), β) ∆εί

αιµοδυνα

ικών πιέσε

κής συχνότη

ητότητας της

ενίσχυσης τη

< 65 bpm

65‐75

75‐85

> 85 bpm

κού ρυθμού

43

5 45

91 -

ητας κτες

µική

εων),

ητας

ς

ης

m

m

- 92 -

Είναι αξιοσηµείωτο ωστόσο, ότι τόσο τα γραµµικά όσο και τα µη-γραµµικά

µέτρα συσχετίστηκαν εντονότερα µε τους δείκτες ανάκλασης των σφυγµικών

κυµάτων παρά µε τους δείκτες περιφερικών ή κεντρικών πιέσεων (Γράφηµα 13). Οι

εντονότερες ανακλάσεις των κυµάτων πίεσης φαίνεται ότι συνδυάζονται µε ελάττωση

της πλειοψηφίας των γραµµικών µέτρων, απώλεια πολυπλοκότητας και αύξηση των

µακροπρόθεσµων συσχετίσεων (α2) της ΜΚΣ (Γράφηµα 14).

R² = 0,3323 R² = 0,0011

‐10

10

30

50

70

90

110

‐25 25 75 125

RMSSD

Συσχέτιση του δείκτη RMSSD με το δείκτη ενίσχυσης αορτικής πίεσης (ΑΙ@75) και την αορτική συστολική πίεση

(α‐ΣΠ)

AI@75

α‐ΣΠ

R² = 0,3871

R² = 0,0493

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

‐25 ‐5 15 35 55

LF

Συσχέτιση του δείκτη LF με το δείκτη ενίσχυσης αορτικής πίεσης (AI@75) και την αορτική διαφορική πίεση παλμού (α‐ ΠΠ)

AI@75

α_ΠΠ

- 93 -

Γράφηµα 13: Τα µέτρα µεταβλητότητας καρδιακής συχνότητας συσχετίζονται εντονότερα µε τους δείκτες των ανακλώµενων κυµάτων από ότι µε τους δείκτες των

κεντρικών πιέσεων.

R² = 0,2519R² = 0,0715

1,74

1,76

1,78

1,8

1,82

1,84

1,86

1,88

1,9

1,92

1,94

‐25 25 75 125

FD

Συσχέτιση του δείκτη FD με το δείκτη ενίσχυσης αορτικής πίεσης (AI@75) και την αορτική συστολική πίεση (α‐ΣΠ)

AI@75

α‐ΣΠ

R² = 0,3438

‐10

0

10

20

30

40

50

‐25 ‐15 ‐5 5 15 25 35 45

pNN50

AI@75

Συσχέτιση του δείκτη pNN50 με το δείκτη ενίσχυσης της αορτικής πίεσης(AI@75)

- 94 -

Γράφηµα 14: Η επίδραση της έντασης των ανακλάσεων των σφυγµικών κυµάτων στα µέτρα µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας.

R² = 0,236

0

500

1000

1500

2000

2500

‐25 ‐15 ‐5 5 15 25 35 45

HF

AI@75

Δείκτης στο πεδίο των συχνοτήτων (HF) συναρτήσει του δείκτη ενίσχυσης της αορτικής πίεσης (AI@75)

R² = 0,0863

0

0,5

1

1,5

2

‐25 ‐5 15 35

ApE

n

AI@75

Δείκτης πολυπλοκότητας ApEn συναρτήσει του δείκτη ενίσχυσης της αορτικής πίεσης (AI@75)

R² = 0,1022

0,60,70,80,91

1,11,21,31,4

‐25 ‐5 15 35

α2

AI@75

Δείκτης μακροπρόθεσμων συσχετίσεων (α2) συναρτήσει του δείκτη ενίσχυσης της αορτικής πίεσης (AI@75)

- 95 -

2.3.6 Πολυπαραγοντική ανάλυση

Για τους σκοπούς της πολυπαραγοντικής ανάλυσης, δηµογραφικές και

αιµοδυναµικές µεταβλητές αποτέλεσαν τις ανεξάρτητες µεταβλητές των µοντέλων

που κάθε φορά είχαν ως εξαρτηµένη µεταβλητή ένα µέτρο ΜΚΣ. Η συνεισφορά των

ανεξάρτητων µεταβλητών στα µοντέλα ποσοτικοποιήθηκε από κατάλληλη µέθοδο

πολυπαραγοντικής γραµµικής παλινδρόµησης (µέθοδος backward). Όσες

ανεξάρτητες µεταβλητές βρέθηκαν να έχουν σηµαντική συνεισφορά, τοποθετούνταν

διαδοχικά στο µοντέλο (µέθοδος forced entry) µέχρι τον προσδιορισµό του τελικού

µοντέλου, όπου υπεισέρχονταν µόνο εκείνοι οι παράγοντες, που προέβλεπαν

ανεξάρτητα τα µέτρα ΜΚΣ.

Όλοι οι γραµµικοί παράγοντες ΜΚΣ εκτός από τον LF/HF βρέθηκαν να

προβλέπονται κατά κύριο λόγο από την ηλικία και τον µέσο καρδιακό ρυθµό.

∆ευτερεύουσες µεταβλητές πρόβλεψης ήταν ο δείκτης µάζας σώµατος για το µέτρο

SDNN και το ύψος για τα RMSSD και LF/HF. Οι αιµοδυναµικές µεταβλητές AI@75,

τα, και α-ΣΠ βρέθηκαν να προβλέπουν συµπληρωµατικά τις LF και LF/HF, ASDNN,

RMSSD και TP, και VLF αντίστοιχα. Οι µη-γραµµικές µεταβλητές βρέθηκαν να

προβλέπονται αποκλειστικά από µεταβλητές όπως η ηλικία, το ύψος, ο µέσος

καρδιακός ρυθµός και το φύλο. Ωστόσο, το ποσοστό της διακύµανσης των µη-

γραµµικών µεταβλητών που εξηγείται από τα µοντέλα είναι µάλλον µικρό (14,1 έως

34,4%). Οι ανεξάρτητοι παράγοντες που καθορίζουν τα µέτρα ΜΚΣ, παρουσιάζονται

στους πίνακες 14, 15 και 16. Η υπόθεση της ανεξαρτησίας και της κανονικής

κατανοµής των σφαλµάτων ίσχυσε σε όλα τα γραµµικά µοντέλα παλινδρόµησης. Η

ιδιότητα της οµοσκεδαστικότητας υπήρχε σε όλα τα µοντέλα εκτός από αυτά των

RMSSD, pNN50, TP, VLF και HF. Η ιδιότητα της γραµµικότητας υπήρξε για όλα τα

µοντέλα εκτός από αυτό της µεταβλητής VLF. Το συγκεκριµένο διάγραµµα σκέδασης

υποδεικνύει την ύπαρξη µη-γραµµικών σχέσεων µεταξύ της εξαρτηµένης µεταβλητής

και των ανεξάρτητων µεταβλητών πρόβλεψής της.

- 96 -

Πίνακας 14: Πρόβλεψη µέτρων ΜΚΣ στο πεδίο του χρόνου από κλινικές και αιµοδυναµικές

µεταβλητές.

Γραµµικός συντελεστής (p value) Adjusted R2

SDNN Ηλικία ΜΚΡ ∆ΜΣ 0,701

-1,46(<0,001) -3,24(<0,001) 1,60(0,025)

ASDNN Ηλικία ΜΚΡ τα 0,850

-0,87(<0,001) -1,71(<0,001) 0,19(0,008)*

SDANN Ηλικία ΜΚΡ 0,489

-1,01(<0,001) -2,59(<0,001)

RMSSD Ηλικία ΜΚΡ Ύψος τα 0,640

-0,66(<0,001) -1,14(<0,001) -0,29(0,092)ns 0,22(0,028)*

pNN50 Ηλικία ΜΚΡ 0,660

-0,40(<0,001) -0,68(<0,001)

ns Μη σηµαντική συνεισφορά στο µοντέλο µε στάθµη σηµαντικότητας p<0.05.

* Αιµοδυναµική παράµετρος που βελτιώνει σηµαντικά το µοντέλο (1% ≤ ∆R2 ≤ 5%).

Πίνακας 15: Πρόβλεψη µέτρων ΜΚΣ στο πεδίο συχνοτήτων από κλινικές και

αιµοδυναµικές µεταβλητές.

Γραµµικός συντελεστής (p value) Adjusted R2

TP Ηλικία ΜΚΡ τα 0,814

-112(<0,001) -234(<0,001) 27,2(0,012)*

VLF Ηλικία ΜΚΡ α-ΣΠ 0,842

-71,9(<0,001) -160(<0,001) 12,7(0,036)*

LF Ηλικία ΜΚΡ AI@75 0,623

-26,5(<0,001) -44,9(<0,001) -16,2(0,017)*

HF Ηλικία ΜΚΡ 0,382

-15,5(<0,001) -18,0(<0,001)

LF/HF Ύψος AI@75 0,148

0.11(<0.001) 0.06(0.007)**

* Αιµοδυναµική παράµετρος που βελτιώνει σηµαντικά το µοντέλο (1% ≤ ∆R2 ≤ 5%). ** Αιµοδυναµική παράµετρος που βελτιώνει σηµαντικά το µοντέλο (∆R2 > 5%).

- 97 -

Πίνακας 16: Πρόβλεψη µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ από κλινικές και αιµοδυναµικές

µεταβλητές.

Γραµµικός συντελεστής (p value) Adjusted R2

ApEn Ηλικία Ύψος Φύλο 0,220

-0,006(<0,001) -0,008(0,005) -0,11(0,026)

α1 Ηλικία Ύψος Φύλο 0,141

0,004(0,002) 0,009(0,002) 0,12(0,014)

α2 Ηλικία ΜΚΡ Φύλο 0,260

0,003(<0,001) -0,003(0,002) 0,05(0,017)

FD Ηλικία 0,344

-0,001(<0,001)

3. Συζήτηση

3.1 Επίδραση τεχνικών παραµέτρων στον υπολογισµό των µη-

γραµµικών δεικτών ΜΚΣ

Α. Λογισµικό ανάλυσης

Όπως είδαµε τα µη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ εκτός από την 24-ωρη ApEn και

την 20-λεπτη CD παρουσιάζουν σχεδόν τέλεια γραµµική συσχέτιση και

επαναληψιµότητα για όλους τους συγκριτικούς συνδυασµούς υπολογιστικών

εργαλείων. Οι στατιστικά σηµαντικές διαφορές που φαίνεται να προκύπτουν για τα

υπόλοιπα 24ωρα (α1, α2, CD) και 20λεπτα (α1) µέτρα µεταξύ των λογισµικών από τον

πίνακα 5, φαίνεται να οφείλονται σε µη-επιλήψιµες συστηµατικές διαφορές µεταξύ

τους. Για να βεβαιώσουµε παρόλα αυτά, το µικρό µέγεθος των διαφορών αυτών, θα

τις συγκρίνουµε µε διαφορές τιµών, ίδιων δεικτών ΜΚΣ, που έχουν καταγραφεί σε

συγκρίσεις ανάµεσα σε πλήθος κλινικών καταστάσεων.

Σύµφωνα µε τη βιβλιογραφία, οι µέσες διαφορές στις τιµές των µη-γραµµικών

δεικτών ΜΚΣ εξαιτίας διάφορων καρδιαγγειακών καταστάσεων, ποικίλλει από 0,11

έως 0,22 για την ApEn [76, 86, 91, 97, 98, 180], από 0,10 έως 0,41 για το α1 [39, 76,

86-89, 91, 174, 180], από 0,04 έως 0,13 για το α2 [39, 77, 174] και από 0,16 έως 1,4

για τη CD [79, 82, 85]. Στον πίνακα 17 σηµειώνονται οι µέγιστες διαφορές που

παρατηρήθηκαν µεταξύ των υπολογιστικών εργαλείων. Αξίζει να σηµειωθεί ότι οι

µέγιστες διαφορές για όλα τα µέτρα σηµειώθηκαν µεταξύ των Kubios – NLD.

- 98 -

Πράγµατι, φαίνεται ότι όλες οι διαφορές εκτός από αυτές της 24-ωρης ApEn και της

20-λεπτης CD είναι µικρότερες ακόµα και από το κάτω όριο των διαφορών που έχουν

καταγραφεί µεταξύ κλινικών καταστάσεων στη βιβλιογραφία. Μεταξύ αυτών, µόνο η

διαφορά στο 24ωρο α2 προσεγγίζει τις διαφορές που παρατηρήθηκαν στη

βιβλιογραφία.

Πίνακας 17 : Μέγιστες διαφορές µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ µεταξύ υπολογιστικών

εργαλείων και σύγκρισή τους µε διαφορές στην βιβλιογραφία

Μέγιστη µέση

διαφορά 24-ωρων Μέγιστη µέση

διαφορά 20-λεπτων

∆ιαφορές στη

βιβλιογραφία ApEn 0,420* -0,014 0,110-0,220 α1 0,061 0,039 0,100-0,410 α2 -0,037 0,007 0,040-0,130

CD -0,058 -0,765* 0,160-1,400 *Μέσες διαφορές ≥ διαφορές στη βιβλιογραφία

Όσον αφορά την ApEn, οι διαφορές µεταξύ των εργαλείων (kubios-NLD)

εντοπίστηκαν µόνο στις 24-ωρες καταγραφές. Λαµβάνοντας υπόψη την έντονη

εξάρτηση του δείκτη ApEn από το µέγεθος των δεδοµένων [181] (αύξηση

δεδοµένων- µείωση τιµής ApEn), µπορούµε να δώσουµε µία πιθανή ερµηνεία για τις

παρατηρούµενες διαφορές. Στον δικό µας αλγόριθµο (NLD) δεν έγινε χρήση µεθόδου

κατάτµησης των δεδοµένων (βλ. 2.1.Β, σελ.74) και έτσι η ApEn για κάθε καταγραφή

προέκυπτε από το σύνολο των σηµείων της (24-ωρη καταγραφή ~ 100.000 σηµεία)

και όχι ως µέση τιµή από ισοµεγέθη τµήµατά της (π.χ. 10 τµήµατα των 10.000

σηµείων). Αυτό συνεπάγεται ότι ο αριθµός των σηµείων που χρησιµοποιείται στην

δικιά µας µέθοδο να αυξάνεται σηµαντικά σε σχέση µε αυτά µιας µεθόδου

κατάτµησης. Έτσι στην περίπτωση που ο αλγόριθµος kubios έκανε χρήση µεθόδων

κατάτµησης, κάτι που ωστόσο δεν αναφέρεται ρητά στις οδηγίες χρήσης του, οι

παρατηρούµενες διαφορές µπορεί να οφείλονταν κατά ένα µεγάλο ποσοστό στη

συγκεκριµένη µεθοδολογική διαφορά.

Όπως αναφέρθηκε και στην παράγραφο 1.3.5, σελ. 58, η διάσταση συσχέτισης

προκύπτει από την κλίση της γραµµικής περιοχής που προκύπτει από το διάγραµµα

των C(r) και r σε λογαριθµική κλίµακα. Επειδή η συνάρτηση του λογάριθµου

δηµιουργεί ψευδείς γραµµικές περιοχές, η τελική επιλογή τους πρέπει να γίνεται µε

- 99 -

τη βοήθεια κάποιας αξιόπιστης µεθόδου. Μία από αυτές είναι η γραφική παράσταση

της πρώτης παραγώγου της µεταβλητής logC(r) σαν συνάρτηση του logr. Σε µία

έγκυρη γραµµική περιοχή, η τιµή της 1ης παραγώγου εµφανίζεται σταθεροποιηµένη

(εµφάνιση πλατό - Εικόνα 12). Εάν ωστόσο ο σχηµατισµός πλατό στο διάγραµµα δεν

είναι ξεκάθαρος, η τιµή της κλίσης υπολογίζεται από την βέλτιστη γραµµική

παλινδρόµηση που υφίσταται στην περιοχή πάνω από τα δύο τρίτα (2/3) του εύρους

τιµών στον κάθετο άξονα (τιµές C(r)). Εάν στην συγκεκριµένη περιοχή παρατηρηθεί

αλλαγή της κλίσης σε κάποιο σηµείο r#, τότε επιλέγουµε την κλίση µετά από αυτό το

σηµείο [182]. Για όλες τις κλίσεις που υπολογίστηκαν, θεωρήσαµε R2=0,99 ως

ελάχιστη τιµή του συντελεστή γραµµικής παλινδρόµησης.

Σύµφωνα µε τα παραπάνω και µε δεδοµένο ότι ο υπολογισµός της κλίσης στο

λογισµικό kubios γίνεται εντελώς αυτοµατοποιηµένα ενώ στα άλλα δύο λογισµικά

(Physionet, NLD) πραγµατοποιείται χειροκίνητα, οι παρατηρούµενες διαφορές

οφείλονται στην υποκειµενική αντίληψη κάποιων βηµάτων της µεθόδου για τον

προσδιορισµό της κλίσης. Παράγοντες όπως ο προσδιορισµός της γραµµικής

περιοχής και η αποδεκτή τιµή του συντελεστή γραµµικής παλινδρόµησης µπορούν να

διαφοροποιήσουν σηµαντικά την τιµή της κλίσης αυτής. Το γεγονός όµως ότι οι

διαφορές παρατηρούνται µόνο στις 20-λεπτες καταγραφές, ενισχύει την υπόθεση ότι

τα δεδοµένα που περιέχονται σε αυτές δεν επαρκούν για την αξιόπιστη εφαρµογή του

συγκεκριµένου αλγόριθµου. Ενδεχοµένως, τα περισσότερα δεδοµένα των

µακροπρόθεσµων (24-ωρες) καταγραφών, παράγουν πιο ευδιάκριτες γραµµικές

περιοχές και ελαχιστοποιούν τα σφάλµατα στον υπολογισµό της CD. Εποµένως, η

CD µπορεί να χαρακτηριστεί ως ένα µέτρο ΜΚΣ καταλληλότερο για µεγάλες

καταγραφές.

Εικόνα 12: Γράφηµα 1ης παραγώγου του logC(r) σαν συνάρτηση του logr

- 100 -

Β. Εύρος παραθύρου ανάλυσης

Από το γράφηµα 1 φαίνεται ότι µόνο η τιµή της προσεγγιστικής εντροπίας

(1α) παρουσιάζει µία ξεκάθαρη πτωτική τάση µε την αύξηση του παραθύρου

ανάλυσης. Από τα πλατό που παρατηρούνται στην περιοχή 8000-10000RR στο

γράφηµα 4 (4β και 4γ) και από τις τιµές του πίνακα 4 συµπεραίνουµε ότι οι υπόλοιποι

δείκτες παρουσιάζουν µικρές µεταβολές µέχρι το παράθυρο των 10000RR και στην

συνέχεια σταθεροποιούνται. Για να εκτιµήσουµε το πόσο σηµαντικές είναι στην

πράξη αυτές οι µεταβολές συγκρίναµε την µεταβλητότητα των τιµών στο δείγµα µας,

λόγω της µεταβολής του παραθύρου ανάλυσης, µε την µεταβλητότητα των τιµών σε

διαφορετικά δείγµατα φυσιολογικών ατόµων από την διαθέσιµη βιβλιογραφία [32,

39, 86, 90, 96, 180, 183]. Στις µελέτες που επιλέχτηκαν για τη σύγκριση, τα

παράθυρα ανάλυσης είχαν το ίδιο σχεδόν εύρος τιµών (750-16384RR) µε αυτό της

παρούσας µελέτης (1000-16000RR). Ως µέτρο µεταβλητότητας χρησιµοποιήσαµε τον

συντελεστή µεταβλητότητας (Coefficient of Variation-CV). Τα αποτελέσµατα

φαίνονται στον πίνακα 18.

Πίνακας 18 : Συντελεστές µεταβλητότητας τιµών µη-γραµµικών δεικτών ΜΚΣ

∆είκτες

ΜΚΣ

Συντελεστής µεταβλητότητας

(CV) στο ίδιο δείγµα µε παράθυρα

ανάλυσης 1000-16000RR (%)

Συντελεστής µεταβλητότητας (CV) σε

διαφορετικά δείγµατα µε παράθυρα

ανάλυσης 750-16384RR (%)

ApEn 5 6,3

α1 0,2 8,8

α2 0,8 2,2

FD 0,4 -

Σύµφωνα µε τα παραπάνω αποτελέσµατα το παράθυρο ανάλυσης µπορεί

ενδεχοµένως να εξηγήσει ένα σηµαντικό µέρος της συνολικής µεταβλητότητας της

προσεγγιστικής εντροπίας (ApEn) και του µακροπρόθεσµου εκθετικού α2, που

παρατηρείται στη βιβλιογραφία. Το βραχυπρόθεσµο εκθετικό α1, φαίνεται να µην

επηρεάζεται από την παράµετρο του εύρους, οπότε η διακύµανση της τιµής του

αποδίδεται αποκλειστικά σε άλλους παράγοντες, όπως τα δηµογραφικά

χαρακτηριστικά του εκάστοτε δείγµατος (ηλικία, βάρος, κάπνισµα, φύλο κλπ.). Για

τη µορφοκλασµατική διάσταση (FD) δεν βρέθηκε ικανός αριθµός δεδοµένων που να

µας επιτρέπει την εξαγωγή συµπερασµάτων.

- 101 -

3.2 Σύγκριση δεικτών ΜΚΣ µεταξύ 20-λεπτης και 24-ωρης

καταγραφής

Πράγµατι σύµφωνα µε την αρχική υπόθεση που κάναµε στην παράγραφο 2.2,

οι τιµές όλων των µέτρων µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας (ΜΚΣ) πλην

ενός (pNN50) διαφέρουν σηµαντικά µεταξύ 20-λεπτων και 24-ωρων καταγραφών. Η

επίδραση του είδους καταγραφής είναι µεγάλη (συντελεστής επίδρασης >0,5, βλ.

Πίνακα 8) στους δείκτες ApEn, FD, SDNN, SDANN, TP, VLF και LF/HF ενώ

µετριάζεται στους α1, α2, CD, ASDNN, RMSSD, LF και HF. Όσον αφορά τους

δείκτες που επηρεάζονται έντονα από την παράµετρο της καταγραφής, είναι γνωστή η

εξάρτηση ορισµένων εξ’ αυτών (ApEn, SDNN, SDANN) από το µέγεθος της

καταγραφής [44, 181]. Όλοι οι δείκτες εκτός των ApEn και SDANN παρουσίασαν

σηµαντικές συσχετίσεις µεταξύ τους µε µεγαλύτερες (≥0,7) εκείνες των α1, ASDNN,

pNN50, TP, LF και HF. Τα γραµµικά µέτρα ΜΚΣ εµφάνισαν όµοιους συντελεστές

συσχέτισης µε αυτούς προηγούµενων µελετών [183, 184]. Θα λέγαµε ότι οι πιο

ανεξάρτητοι δείκτες, αναφορικά µε το είδος της καταγραφής, είναι αυτοί που

χαρακτηρίζονται από µικρό συντελεστή επίδρασης και ταυτόχρονα µεγάλο

συντελεστή συσχέτισης. Χαρακτηριστικά παραδείγµατα, σύµφωνα µε τον πίνακα 9,

αποτελούν οι δείκτες α1, pNN50 και HF.

3.3 Σχέση δεικτών ΜΚΣ - αιµοδυναµικών παραµέτρων

Εξ’ όσων γνωρίζουµε, δεν υπάρχουν δηµοσιευµένες µελέτες στην

βιβλιογραφία για τις σχέσεις αιµοδυναµικών παραµέτρων και 24-ωρης

µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας (ΜΚΣ) σε δείγµα υγιών ατόµων.

Ειδικότερα, η συσχέτιση µη-γραµµικών µέτρων ΜΚΣ µε δείκτες από την ανάλυση

σφυγµικού κύµατος δεν υπήρξε ποτέ αντικείµενο µελέτης. Στα τελικά µοντέλα

γραµµικής παλινδρόµησης, οι ανακλάσεις των σφυγµικών κυµάτων που εκφράζονται

από τους δείκτες AI@75 και τα φαίνεται να έχουν µία ανεξάρτητη επίδραση σε

κάποια γραµµικά µέτρα (ASDNN, RMSSD, TP, LF, LF/HF). Η επεξήγηση της

επίδρασης αυτής δείχνει ότι οι εντονότερες ανακλάσεις και εποµένως ένα πιο

καταπονηµένο αγγειακό σύστηµα προκαλεί µείωση της ΜΚΣ. Φαίνεται λοιπόν ότι οι

ανακλάσεις των κυµάτων πίεσης επηρεάζουν λίγο, αλλά ανεξάρτητα από άλλους

παράγοντες, τους µηχανισµούς που είναι υπεύθυνοι για την ΜΚΣ. Παρόλο που η

σύνδεση µεταξύ ανακλώµενων κυµάτων πίεσης και µεταβλητότητας της καρδιακής

συχ

αιµο

έγκε

τη δ

βρίσ

σχέσ

προ

µέσ

προ

πολ

µικρ

άτο

καρ

χνότητας (Μ

οδυναµική

ειται στο γε

διάρκεια τη

σκεται σε α

ση παρότι σ

Στα πα

οβλέπονται

σος καρδια

οηγούµενες

λυπλοκότητα

ρότερης πολ

µα µε αυτ

ρδιαγγειακά

Εικόνα

διαφορετ

ΜΚΣ) είναι

κατάσταση

εγονός ότι ο

ης 24-ωρης

αντίφαση µε

σηµαντική ε

αραπάνω απ

αποκλειστι

ακός ρυθµό

µελέτες [3

ας (ApEn,

λυπλοκότητ

τόνοµο σύσ

συµβάµατα

α 13: Παράδε

τική πολυπλο

Πολυ

ξεκάθαρη,

η δεν µπορ

οι µηχανισµ

καταγραφή

ε τα προηγο

είναι ασθενι

ποτελέσµατ

ικά από κλ

ός (ΜΚΡ)

31, 32, 71]

FD), δείχ

τας (Εικόνα

στηµα µειω

α [73, 75, 77

ειγµα καταγρ

οκότητα. Πο

υπλοκότητα κ

οι µηχανισ

ρούν συγκεκ

µοί αυτοί δε

ής. Η θετικ

ούµενα συµ

ική.

τα (πίνακας

λινικές µετα

και το φ

], η ηλικία

χνοντας ότ

α 13). Προη

ωµένης πολ

7, 86, 91, 9

α.

β.

ραφών µεταβ

ολυπλοκότητ

καταγραφής

σµοί ΜΚΣ π

κριµενοποιη

εν δρουν µε

κή συσχέτισ

µπεράσµατα

ς 17) τα µ

αβλητές όπ

φύλο. Συµ

α σχετίστηκ

τι τα γερα

ηγούµενες µ

λυπλοκότητα

6].

βλητότητας κ

α καταγραφή

β (ApEn= 1

που επηρεά

ηθούν. Ο λ

ε σταθερή σ

ση µεταξύ α

α, ωστόσο η

µη-γραµµικ

πως η ηλικ

µφωνώντας

κε αρνητικά

ασµένα συ

µελέτες έχου

ας είναι πι

καρδιακής συ

ής α (ApEn=

,443).

- 1

άζονται από

λόγος για α

συχνότητα κ

α-ΣΠ και V

η συγκεκριµ

κά µέτρα Μ

κία, το ύψο

πλήρως

ά µε τα µέ

υστήµατα ε

υν δείξει ότ

ιο ευάλωτα

υχνότητας µε

= 1,275) <

102 -

ό την

αυτό

κατά

VLF

µένη

ΜΚΣ

ος, ο

ς µε

έτρα

είναι

τι τα

α σε

ε

α1 κ

συσ

διάφ

συχ

Αντ

την

στα

από

ρυθ

ενίσ

Ωστ

από

παρ

των

συν

συχ

δι

Όπως ο

και α2 µε

σχετίσεων µ

φορες χρον

χνότητας σε

τιθέτως, ο B

αύξηση της

α µοντέλα τω

ό το ύψος αλ

µού είχε α

σχυση των

τόσο, το πο

ό τα µοντέλα

ράγοντες κα

ν αιµοδυναµ

νεισφορά στ

χνότητας.

Εικόνα

ιαφορετικό ε

καταγραφής

ο Pikkujams

την ηλικία

µεταξύ τµη

νικές κλίµα

ε χαµηλές σ

Beckers και

ς ηλικίας. Ο

ων ApEn κα

λλά πάλι µε

αρνητική συ

συσχετίσεω

οσοστό της

α κρίνεται µ

αρδιαγγειακ

µικών παρα

τα µοντέλα

α 14: Παράδε

εκθετικό βρα

ς α (α1= 0,71

sa και συν.

, γεγονός π

ηµάτων τη

ακες και τη

συχνότητες

συν. [71] β

Ο παράγων

αι α1. Για τ

ε µικρή συν

υνεισφορά

ων στις µακ

διακύµανση

µικρό. Σύµφ

κού κινδύνο

αµέτρων (A

α πρόβλεψη

ειγµα καταγρ

αχυπρόθεσµω

8) < Βραχυπ

[32], βρήκ

που ενισχύ

ς καταγρα

ην ενίσχυσ

ς µε την αύ

βρήκαν το α

του ύψους σ

τις ίδιες µετ

νεισφορά στ

στο µοντέλ

κροπρόθεσµ

ης των µη-γ

φωνα µε την

ου (ηλικία, κ

AI@75, tr)

ης των µέτ

α.

β.

ραφών µεταβ

ων συσχετίσε

πρόθεσµες συ

καµε θετική

ει την υπό

φής της κ

ση της δια

ύξηση της

α2 να αυξάν

συνεισέφερ

ταβλητές το

τα µοντέλα.

λο του εκθ

µες µεταβολ

γραµµικών

ν δική µας

καρδιακός

, παρουσιά

τρων µεταβ

βλητότητας κ

εων (α1). Βρα

υσχετίσεις κα

συσχέτιση

όθεση της α

καρδιακής

ακύµανσης

ηλικίας (Ει

νει και το α

ρε κατά ένα

ο φύλο ήταν

. Η αύξηση

θετικού α2

λές των RR

µεταβλητών

ανάλυση, ο

ρυθµός) υπ

άζοντας πολ

βλητότητας

καρδιακής συ

αχυπρόθεσµε

αταγραφής β

- 1

των εκθετι

αλλοίωσης

συχνότητας

της καρδια

ικόνες 14,

α1 να µειώνε

µικρό ποσο

ν πιο σηµαν

του καρδια

δείχνοντας

R διαστηµά

ν που εξηγε

οι παραδοσι

περέχουν έν

λύ µεγαλύτ

της καρδια

υχνότητας µε

ες συσχετίσε

β (α1= 1,493)

103 -

ικών

των

ς σε

ακής

15).

ει µε

οστό

ντικό

ακού

την

άτων.

είται

ακοί

ναντι

τερη

ακής

ε

εις

).

δι

3.3.

συσ

καθ

κάπ

µετα

παρ

ανεξ

έχαν

κατ

καπ

αρτη

(r=-

µετα

σφυ

ίδιο

στη

Εικόνα

ιαφορετικό ε

καταγραφής

.1 Σύγκρι

Στη βι

σχετίσεις µε

θώς και την

ποιες µελέτ

αβλητές τα

ράγοντες κ

ξάρτητες µε

ναν µεγάλο

Ο Perk

αγραφές κ

πνιστές άντρ

ηρίας σχετί

-0.2 to r=-0

αξύ του χ

υγµικού κύµ

ο συµπέρασµ

µία µελέτη

α 15: Παράδε

εκθετικό µακ

ς α (α2= 0,83

ιση αποτελ

ιβλιογραφία

εταξύ ΜΚΣ

επίδραση φ

τες τα µο

µέτρα ΜΚ

καρδιαγγειακ

εταβλητές (

ο ποσοστό τη

ins και συν

και της ταχ

ρες. H ΤΣΚ

ίστηκε αντί

0.3) εκτός α

χρόνου ανά

µατος) και

µα: η αυξηµ

η, είτε από

ειγµα καταγρ

κροπρόθεσµω

) < Μακροπ

εσµάτων µ

α υπάρχου

και αιµοδυ

φυσιολογικώ

οντέλα πρό

ΚΣ) από αυτ

κού κινδύν

(δείκτες ΜΚ

ης συνεισφο

ν. µελέτησα

χύτητας το

Κ (PWV: pu

ίστροφα µε

από το λόγ

άκλασης τ

των µεταβλ

µένη αορτικ

µικρό χρό

α.

β.

ραφών µεταβ

ων συσχετίσε

ρόθεσµες συ

µε παρόµοιε

υν χρήσιµε

υναµικών πα

ών µεταβλητ

όβλεψης ε

τή της δικιά

νου εισάγο

ΚΣ) είτε εκτ

οράς τους σ

αν τις σχέσ

ου σφυγµικ

ulse wave v

όλα τα µέτ

γο LF/HF.

τα (αντιστρ

λητών στο

κή σκληρία,

όνο ανάκλασ

βλητότητας κ

εων (α2). Μα

υσχετίσεις κα

ες µελέτες

ες πληροφ

αραµέτρων

τών στις συ

είχαν φορά

άς µας µελέτ

ονταν στο

τοπίζονταν

σε αυτό.

σεις µεταξύ

κού κύµατο

velocity) µε

τρα ΜΚΣ σ

Στη µελέτη

ρόφως ανά

πεδίο των

που εκφρά

σης στην ά

καρδιακής συ

ακροπρόθεσµ

αταγραφής β

φορίες όσο

σε υγιείς κ

υσχετίσεις α

ά αντίθετη

της, όταν ο

µοντέλο,

εντελώς απ

ΜΚΣ από

ος (ΤΣΚ)

εταξύ καρωτ

στο πεδίο τω

η µας η θετ

άλογος µε

συχνοτήτων

άζεται είτε α

άλλη µελέτη

- 1

υχνότητας µε

µες συσχετίσ

(α2= 1,263)

ον αφορά

και διαβητικ

αυτές. Αν κα

η (ανεξάρτ

οι παραδοσι

οι υπόλο

πό το µοντέ

5-λεπτες Η

σε υγιείς,

τίδας- µηρι

ων συχνοτή

τική συσχέ

την ταχύτ

ν συνιστού

από υψηλή Τ

η, συνδέετα

104 -

ε

εις

.

τις

κούς,

αι σε

τητες

ιακοί

οιπες

λο ή

ΗΚΓ

µη-

ιαίας

ήτων

έτιση

τητα

ύν το

ΤΣΚ

αι µε

- 105 -

µειωµένες τιµές ΜΚΣ στο πεδίο των συχνοτήτων. Παρά το γεγονός ότι οι µελέτες

διενεργήθηκαν µε διαφορετικές µεθοδολογίες (διάρκεια καταγραφής, αιµοδυναµικές

παράµετροι) και οι δύο συγκλίνουν στην αντιστρόφως ανάλογη σχέση µεταξύ ΜΚΣ

και αρτηριακής σκληρίας. Στο πολυπαραγοντικό µοντέλο της ΤΣΚ, η ηλικία και η

συστολική πίεση ήταν οι µόνοι ανεξάρτητοι παράγοντες [159]. Όµοιες σχέσεις

µεταξύ ΤΣΚ και ΜΚΣ από 5-λεπτες ΗΚΓ καταγραφές, αναφέρθηκαν σε νέους

Ιάπωνες από τον Nakao και συν. Στην περίπτωση αυτή, το πολυπαραγοντικό µοντέλο

της ΤΣΚ βραχιονίου - σφυρός ανέδειξε την ηλικία, την συστολική πίεση και τον λόγο

LF/HF σαν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες [158]. Αντιθέτως, µελέτη

Κορεατών επιστηµόνων σε υγιή άτοµα δεν εντόπισε καµία σύνδεση µεταξύ ΤΣΚ

βραχιονίου - κερκιδικής αρτηρίας και παραµέτρων ΜΚΣ (SDNN, LF, HF, LF/HF).

Μία άλλη αιµοδυναµική παράµετρος ωστόσο, (ο λόγος, συστολική πίεση καρπού /

συστολική πίεση βραχίονα) συσχετίστηκε µε τις παραµέτρους SDNN (r=0,19), HF

(r=0,151) και LF/HF (r= -0,155). Η συσχέτιση διατηρήθηκε µόνο για τον δείκτη

SDNN(r=0,195) µετά την προσαρµογή πολυπαραγοντικού µοντέλου µε µεταβλητές

την ηλικία, τη συστολική / διαστολική πίεση, τον καρδιακό ρυθµό, τη χοληστερίνη

και το κάπνισµα [160].

Οι σχέσεις µεταξύ αιµοδυναµικών παραµέτρων και ΜΚΣ στους διαβητικούς,

φαίνεται να συνεχίζουν να υφίστανται στα πολυπαραγοντικά µοντέλα µε

φυσιολογικές µεταβλητές. Η µελέτη SEARCH CVD ερεύνησε τις σχέσεις µεταξύ

ΜΚΣ (SDNN, RMSSD) και αιµοδυναµικών παραµέτρων (ΤΣΚ, AI@75,

διατασιµότητα βραχιονίου αρτηρίας - BrachD) σε νέους µε και χωρίς διαβήτη τύπου

Ι. Όλες οι σχέσεις µεταξύ των µέτρων ΜΚΣ και των αιµοδυναµικών δεικτών ήταν

σηµαντικές στους διαβητικούς. Οι παράµετροι BrachD και ΤΣΚ παρέµειναν

σηµαντικοί µετά την εισαγωγή φυσιολογικών παραγόντων στο µοντέλο. Όταν όµως

προστέθηκε και η µεταβλητή του καρδιακού ρυθµού οι αιµοδυναµικές παράµετροι

εκτοπίστηκαν από το µοντέλο. Όσον αφορά τους υγιείς, η µόνη σηµαντική σχέση

ήταν αυτή µεταξύ SDNN και BrachD, που όµως διατηρήθηκε ακόµα και µετά την

προσθήκη όλων των φυσιολογικών µεταβλητών [161]. Σουηδοί ερευνητές

χρησιµοποίησαν 24-ωρα ΗΚΓ και παρουσίασαν αρνητικές σχέσεις µεταξύ µέτρων

ΜΚΣ στο πεδίο των συχνοτήτων (TP, VLF, LF, HF) και αορτικής σκληρίας (r= -0.37

to r= -0.40) σε οµάδα διαβητικών τύπου Ι. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση που

ακολούθησε, µε εξαρτηµένες µεταβλητές τα µέτρα ΜΚΣ και ανεξάρτητες την ηλικία

- 106 -

και την σκληρία, µόνο η σκληρία αποδείχθηκε ως ανεξάρτητος παράγων πρόβλεψης

των µέτρων µεταβλητότητας [162]. Το εύρηµα αυτό ερµηνεύεται µε δύο πιθανούς

µηχανισµούς. Κατά τον πρώτο µηχανισµό, όταν ένα αρτηριακό αγγείο έχει χάσει την

ελαστικότητά του προκαλεί δυσλειτουργία στο σύστηµα των τασεοϋποδοχέων που µε

τη σειρά του επηρεάζει, µειώνοντας σηµαντικά τη µεταβλητότητα της καρδιακής

συχνότητας. Κατά το δεύτερο µηχανισµό, µία βλάβη στο αυτόνοµο νευρικό σύστηµα,

που εκφράζεται µε µείωση της µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας, ρυθµίζει

µε εσφαλµένο τρόπο την αιµατική ροή και πίεση και προκαλεί σταδιακά τον

εκφυλισµό της ελαστικότητας του αρτηριακού αγγείου.

Η παράλληλη ευεργετική επίδραση της γυµναστικής σε ΜΚΣ και

αιµοδυναµική κατάσταση αναφέρθηκε σε µελέτη στο Ηνωµένο Βασίλειο. Μετά από

έξι εβδοµάδες µέτριας ή σκληρής προπόνησης ο δείκτης αρτηριακής σκληρίας

εµφανίστηκε µειωµένος ενώ οι µεταβλητές ΜΚΣ στο πεδίο των συχνοτήτων (TP, LF)

αυξήθηκαν και οι τιµές του βραχυπρόθεσµου εκθετικού α1 πλησίασαν τη µονάδα,

δείχνοντας µεγαλύτερη ισορροπία στο αυτόνοµο νευρικό σύστηµα. Παρόλα αυτά, η

ανάλυση γραµµικής παλινδρόµησης δεν συνέδεσε τις αλλαγές των αυτόνοµων

ρυθµίσεων της καρδιάς, εκφρασµένες από τους δείκτες LF/HF ή α1, µε τις µεταβολές

στην αρτηριακή σκληρία [163]. Η ίδια ευεργετική επίδραση καταγράφηκε µετά την

τοποθέτηση σηµατοδότησης απαγόρευσης του καπνίσµατος σε χώρους εστίασης στην

Ελβετία. Τα περισσότερα µέτρα ΜΚΣ (RMSSD, TP, HF, LF/HF) αλλά και η ΤΣΚ

εµφανίστηκαν βελτιωµένα µετά εγκατάσταση των απαγορευτικών ενδείξεων

σύµφωνα µε το µοντέλο έκθεσης – απόκρισης που εφαρµόστηκε και προσαρµόστηκε

για τις µεταβλητές ηλικία, φύλο και ∆ΜΣ [164]. Στη δικιά µας µελέτη αν και το

κάπνισµα παρουσίασε µεµονωµένους συσχετισµούς µε µέτρα ΜΚΣ (ASDNN, TP,

VLF, LF), δεν αποτέλεσε ανεξάρτητο παράγοντα πρόβλεψής τους, στην

πολυπαραγοντική ανάλυση.

3.4 Περιορισµοί της µελέτης

3.4.1 Περιορισµοί της θεωρίας του χάους και των φράκταλ

Η χρήση των φράκταλ και της θεωρίας του χάους παρουσιάζει αξιοσηµείωτες

δυσκολίες τόσο σε θεωρητικό όσο και σε πρακτικό επίπεδο. Στις µέρες µας η

µαθηµατική περιγραφή τους είναι ατελής, καθιστώντας αναγκαία την περαιτέρω

- 107 -

διερεύνηση του θέµατος µε στόχο την ανακάλυψη νέων, πληρέστερων µαθηµατικών

τύπων. Έως ότου αναπτυχθούν τα απαραίτητα εργαλεία, οι ερωτήσεις που µπορούν

να τεθούν περιορίζονται στο εάν και σε ποια έκταση µία δοµή ή διεργασία

χαρακτηρίζεται ως φράκταλ. Εποµένως, ο σχεδιασµός και η εφαρµογή λεπτοµερών

µηχανιστικών µελετών για τον προσδιορισµό της προέλευσης µίας φράκταλ δοµής

είναι ακόµα ανέφικτος.

Η χρήση της θεωρίας του χάους στην ισχύουσα µορφή της είναι οµοίως

περιορισµένη. Η ποσότητα των δεδοµένων που απαιτούνται για την κατασκευή του

χώρου καταστάσεων και τον προσδιορισµό της φράκταλ διάστασης δεν είναι σαφής.

Ενδεχοµένως, ο αναγκαίος όγκος των δεδοµένων να είναι πολύ µεγάλος ενώ ο χρόνος

παραµονής των βιολογικών συστηµάτων σε µία κατάσταση να είναι µικρός για τη

συλλογή της απαιτούµενης πληροφορίας. Ένας χαµηλοδιάστατος ελκυστής αποτελεί

µία ένδειξη ντετερµινιστικού συστήµατος, ωστόσο η ερµηνεία του πρέπει να γίνεται

µε προσοχή διότι τέτοιοι ελκυστές µπορεί να προκύψουν περιορίζοντας τις επιλογές

µίας τυχαίας διεργασίας. Συνοψίζοντας, οι αλλαγές συµπεριφοράς (σηµεία

διακλάδωσης/bifurcation points-βλ. παρ. Ελκυστές, σελ. 26) των συστηµάτων

ανιχνεύονται εύκολα και δεν απαιτούν στατιστική ανάλυση, όµως για την ανακάλυψη

περισσότερων υποκείµενων αλλαγών σε αυτά, απαιτείται µία νέα στατιστική

προσέγγιση [185].

3.4.2 Μπορεί η καρδιακή συχνότητα να χαρακτηριστεί «χαοτική» ;

Ο ορισµός του χάους αναφέρεται στην απεριοδικότητα ντετερµινιστικών

συστηµάτων, µε οριοθετηµένη δυναµική και ευαισθησία στις αρχικές συνθήκες

στοιχείο που κάνει δύσκολη την εφαρµογή του σε πραγµατικά συστήµατα, όπως π.χ.

το βιολογικό σύστηµα της καρδιάς. Τα πραγµατικά συστήµατα δεν είναι

ντετερµινιστικά εφόσον περιέχουν τόσο δυναµικό θόρυβο (οποιοσδήποτε τυχαίος ή

εξωγενής παράγοντας που επηρεάζει την εξέλιξη του δυναµικού συστήµατος) όσο και

θόρυβο µέτρησης (οποιοδήποτε τυχαίο στοιχείο υπάρχει στη διαδικασία µέτρησης)

και για αυτό το λόγο δεν ικανοποιούν τον παραπάνω ορισµό. Εποµένως ανακύπτει το

ερώτηµα πως ένα πραγµατικό σύστηµα που περιέχει στοχαστικούς όρους µπορεί να

είναι χαοτικό;

Υπάρχουν πολλές πειραµατικές µελέτες, στις οποίες το σύστηµα της καρδιάς

εµφανίζει χαοτική συµπεριφορά κάτω από ελεγχόµενες συνθήκες παρατήρησης. Οι

- 108 -

χρονοσειρές, που αποτελούν την πειραµατική µέτρηση, χαρακτηρίζονται από

διάφορους µη-γραµµικούς δείκτες ΜΚΣ, οι τιµές των οποίων προσδίδουν ή όχι

χαοτική συµπεριφορά στο υπό µελέτη σύστηµα. Παρόλα αυτά, αντίστοιχες τιµές των

δεικτών αυτών εµφανίζονται και σε µη χαοτικά συστήµατα, γεγονός που τους

καθιστά ακατάλληλους για την ταυτοποίηση της χαοτικής συµπεριφοράς.

Όµως, ανεξάρτητα από τις διαφωνίες που υπάρχουν σε σχέση µε την ύπαρξη ή

όχι χαοτικής συµπεριφοράς σε πραγµατικά συστήµατα, η αξία των µεθόδων

ανάλυσης χρονοσειρών, για την εκτίµηση της ανθρώπινης υγείας και της πιθανότητας

αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, είναι αδιαµφισβήτητη. Βέβαια, στην Ιατρική υπάρχει

ακόµα η ανάγκη για ακριβέστερες προβλέψεις που βασίζονται στην καλύτερη

κατανόηση των υποκείµενων θεµελιωδών µηχανισµών. Συµπεραίνουµε λοιπόν ότι

στα πλαίσια του κλινικού ενδιαφέροντος, ενδεχοµένως η σωστή ερώτηση να είναι,

"ποιοι είναι οι µηχανισµοί που ευθύνονται για τον πολύπλοκο καρδιακό ρυθµό;" και

όχι εάν το καρδιακό χάος είναι φυσιολογικό ή παθογενές.

4. Συµπεράσµατα

Οι µόνες σηµαντικές διαφορές που παρατηρήθηκαν λόγω της χρήσης

διαφορετικού υπολογιστικού εργαλείου βρέθηκαν για τα µη-γραµµικά µέτρα της

προσεγγιστικής εντροπίας (ApEn) και της διάστασης συσχέτισης (CD). Οι διαφορές

για την ApEn εντοπίστηκαν στις 24-ωρες καταγραφές ενώ οι διαφορές για την CD

στις 20-λεπτες. Όσον αφορά την 24-ωρη ApEn o αλγόριθµος που αναπτύξαµε (NLD)

υπολογίζει σηµαντικά χαµηλότερες τιµές ApEn από τον αλγόριθµο Kubios. Όσον

αφορά την 20-λεπτη CD oι αλγόριθµοι Physiotoolkit και NLD υπολογίζουν

υψηλότερες τιµές από τον αλγόριθµο Kubios. Οι τιµές µεταξύ Physiotoolkit και NLD

δεν διαφέρουν.

Ο συνολικός αριθµός των δεδοµένων της χρονοσειράς που χρησιµοποιείται

για τον υπολογισµό των συγκεκριµένων µέτρων φαίνεται να επηρεάζει σηµαντικά το

τελικό αποτέλεσµα δεδοµένου ότι οι διαφορές στο κάθε µέτρο παρατηρούνται σε ένα

εκ των δύο ειδών καταγραφής.

Ο αλγόριθµος που αναπτύχθηκε (NLD) παρέχει συγκρίσιµες τιµές µε τον

αλγόριθµο Physiotoolkit, για όλες τις παραµέτρους και στα δύο είδη καταγραφής.

Αντίστοιχα, παρέχει τιµές συγκρίσιµες µε τον αλγόριθµο Kubios για τις παραµέτρους

- 109 -

α1 και α2 και στα δύο είδη καταγραφής και τις παραµέτρους ApEn για την 20-λεπτη,

και CD για την 24-ωρη καταγραφή αντίστοιχα. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις που

µελετήθηκαν τα διαφορετικά λογισµικά παρουσίασαν διαφοροποιήσεις στις τιµές των

υπολογιζόµενων δεικτών.

Το µέγεθος του παραθύρου ανάλυσης επηρεάζει κυρίως τις υπολογιζόµενες

τιµές του δείκτη της προσεγγιστικής εντροπίας (ApEn), ενώ δε φαίνεται να επηρεάζει

σηµαντικά τον υπολογισµό των εκθετικών α1, α2 και της µορφοκλασµατικής

διάστασης (FD). Η παρατήρηση αυτή ενδέχεται να συνδέεται µε την έντονη

διαφοροποίηση των τιµών ορισµένων µη-γραµµικών δεικτών στη βιβλιογραφία, όπου

συχνά αναφέρονται διαφορετικά µεγέθη παραθύρων, γεγονός που αποτελεί

σηµαντικό µεθοδολογικό πρόβληµα.

Οι τιµές όλων των µέτρων ΜΚΣ πλην ενός (pNN50) διαφέρουν σηµαντικά

µεταξύ 20-λεπτων και 24-ωρων καταγραφών, γεγονός που αποµακρύνει το

ενδεχόµενο της αξιόπιστης αντικατάστασης των µακροπρόθεσµων µε

βραχυπρόθεσµα µέτρα ΜΚΣ. Υπάρχουν όµως και δείκτες που δεν επηρεάζονται

σηµαντικά από το µέγεθος της καταγραφής. Χαρακτηριστικά παραδείγµατα,

αποτελούν οι δείκτες α1, pNN50 και HF οι οποίοι διακρίνονται για τον µικρό

συντελεστή επίδρασης (βλ. Πίνακα 8) και ταυτόχρονα τον µεγάλο συντελεστή

συσχέτισης ανάµεσα στα δύο είδη καταγραφής (24-ωρο vs 20-λεπτο).

Στην µελέτη µας βρέθηκαν σηµαντικές συσχετίσεις µεταξύ µέτρων ΜΚΣ και

αιµοδυναµικών παραµέτρων. Τόσο τα γραµµικά όσο και τα µη-γραµµικά µέτρα ΜΚΣ

συσχετίστηκαν κυρίως µε τους δείκτες ανάκλασης των σφυγµικών κυµάτων παρά µε

τους δείκτες περιφερικών ή κεντρικών πιέσεων. Ωστόσο, στο δείγµα υγιών ατόµων

που εξετάστηκε, τα γραµµικά µέτρα ΜΚΣ επηρεάζονται κυρίως από παραδοσιακούς

παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου όπως η ηλικία και ο µέσος καρδιακός ρυθµός.

Κάποια αιµοδυναµικά µέτρα (AI@75, τα, α-ΣΠ ) βρέθηκαν να είναι ανεξάρτητοι

παράγοντες πρόβλεψης στα µοντέλα των γραµµικών µέτρων ΜΚΣ. Τα µη-γραµµικά

ΜΚΣ φάνηκε να είναι εντελώς ανεξάρτητα της αιµοδυναµικής κατάστασης, εφόσον

στα µοντέλα παλινδρόµησης υπεισήλθαν µόνο φυσιολογικοί παράγοντες. Με την

αύξηση της ηλικίας, η πολυπλοκότητα των χρονοσειρών RR µειώνεται. Επιπλέον, οι

συσχετίσεις µεταξύ τµηµάτων της καταγραφής της καρδιακής συχνότητας σε

διάφορες χρονικές κλίµακες αλλοιώνονται και ενισχύονται οι διακυµάνσεις της

καρδιακής συχνότητας σε χαµηλές συχνότητες. Σύµφωνα µε την πολυπαραγοντική

- 110 -

ανάλυση που διενεργήθηκε, όσον αφορά τους δείκτες HF, LF/HF αλλά και όλους

τους µη-γραµµικούς δείκτες, ένα µικρό µόνο ποσοστό της διακύµανσής τους µπορεί

να αποδοθεί στους κλινικούς και αιµοδυναµικούς παράγοντες που µελετήθηκαν.

5. Μελλοντικές προεκτάσεις της µελέτης

1) ∆εδοµένου ότι υπάρχουν µεγάλες µεθοδολογικές διαφορές (υπολογιστικά

εργαλεία, µέγεθος παραθύρου, διάρκεια καταγραφής) µεταξύ των µελετών που

χρησιµοποιούν µη-γραµµικούς δείκτες µεταβλητότητας της καρδιακής

συχνότητας, θα ήταν σηµαντικό στο µέλλον να υπάρξουν κατευθυντήριες

οδηγίες που να τυποποιούν το παραπάνω ζήτηµα.

2) Γενικά, οι τιµές των δεικτών µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας

διαφέρουν σηµαντικά µεταξύ 20-λεπτων και 24-ωρων καταγραφών. Υπάρχει

ωστόσο ένας δείκτης (pNN50) που δεν διαφέρει και δύο ακόµα δείκτες (α1, HF)

που δεν αλλοιώνονται σηµαντικά από το µέγεθος της καταγραφής. Οι δείκτες

αυτοί θα µπορούσαν να χρησιµοποιηθούν έστω και κατά προσέγγιση, για τη

σύγκριση αποτελεσµάτων που προέρχονται από καταγραφές διαφορετικής

διάρκειας.

3) Η επιρροή των αιµοδυναµικών παραµέτρων στην µεταβλητότητα της

καρδιακής συχνότητας είναι µικρή σε σχέση µε αυτή που ασκούν κλασσικοί

παράγοντες όπως η ηλικία και ο καρδιακός ρυθµός. Εποµένως, θα ήταν

σηµαντικό να εξετάσουµε στο µέλλον ποιοι άλλοι παράγοντες επηρεάζουν τη

µεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας, η οποία ως γνωστό αποτελεί

ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα καρδιαγγειακών επιπλοκών και

θνητότητας, σε διάφορους πληθυσµούς.

4) Η διερεύνηση των µηχανισµών µε τους οποίους η αύξηση των ανακλώµενων

κυµάτων πίεσης συνδέεται µε τη µείωση της µεταβλητότητας της καρδιακής

συχνότητας χρήζει περαιτέρω διερεύνησης. Επίσης αξίζει να µελετηθεί η

συνεργική δράση των αυξηµένων ανακλώµενων κυµάτων και της ταυτόχρονης

µειωµένης ή πολύ αυξηµένης ΜΚΣ, στη διαµόρφωση του καρδιαγγειακού

κινδύνου.

- 111 -

Βιβλιογραφία

[1] Liao D, Cai J, Barnes RW, Tyroler HA, Rautaharju P, Holme I, Heiss G.

Association of cardiac autonomic function and the development of

hypertension: the ARIC study. Am J Hypertens 1996; 9(12 Pt 1): 1147-1156.

[2] Schroeder EB, Liao D, Chambless LE, Prineas RJ, Evans GW, Heiss G.

Hypertension, Blood Pressure, and Heart Rate Variability: The Atherosclerosis

Risk in Communities (ARIC) Study. [Article]: Hypertension 2003; 42(6):

1106-1111.

[3] Singh JP, Larson MG, Tsuji H, Evans JC, O'Donnell CJ, Levy D. Reduced

heart rate variability and new-onset hypertension: insights into pathogenesis of

hypertension: the Framingham Heart Study. Hypertension 1998; 32(2): 293-

297.

[4] Liao D, Cai J, Brancati FL, Folsom A, Barnes RW, Tyroler HA, Heiss G.

Association of vagal tone with serum insulin, glucose, and diabetes mellitus--

The ARIC Study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 30(3): 211-221.

[5] Singh JP, Larson MG, O'Donnell CJ, Wilson PF, Tsuji H, Lloyd-Jones DM,

Levy D. Association of hyperglycemia with reduced heart rate variability (The

Framingham Heart Study). Am J Cardiol 2000; 86(3): 309-312.

[6] Christensen JH, Toft E, Christensen MS, Schmidt EB. Heart rate variability

and plasma lipids in men with and without ischaemic heart disease.

Atherosclerosis 1999; 145(1): 181-186.

[7] Kupari M, Virolainen J, Koskinen P, Tikkanen MJ. Short-term heart rate

variability and factors modifying the risk of coronary artery disease in a

population sample. Am J Cardiol 1993; 72(12): 897-903.

[8] Hu Z, Liu Y, Zhong C, Zhao G, Liu B. [Nonlinear dynamic analysis of heart

rate variability during exercise]. Space Med Med Eng (Beijing) 1998; 11(2):

111-115.

[9] Rossy LAMT, Julian F. PhD. Fitness and Gender-Related Differences in Heart

Period Variability. Psychosomatic Medicine 1998; 60(6): 773-781.

[10] Sloan RP, Shapiro PA, DeMeersman RE, Bagiella E, Brondolo EN, McKinley

PS, Slavov I, Fang Y, Myers MM. The effect of aerobic training and cardiac

- 112 -

autonomic regulation in young adults. Am J Public Health 2009; 99(5): 921-

928.

[11] Rennie KL, Hemingway H, Kumari M, Brunner E, Malik M, Marmot M.

Effects of moderate and vigorous physical activity on heart rate variability in a

British study of civil servants. Am J Epidemiol 2003; 158(2): 135-143.

[12] Thayer JF, Yamamoto SS, Brosschot JF. The relationship of autonomic

imbalance, heart rate variability and cardiovascular disease risk factors. Int J

Cardiol 2010; 141(2):122-131.

[13] Kobayashi F, Watanabe T, Akamatsu Y, Furui H, Tomita T, Ohashi R,

Hayano J. Acute effects of cigarette smoking on the heart rate variability of

taxi drivers during work. Scand J Work Environ Health 2005; 31(5): 360-366.

[14] Hayano J, Yamada M, Sakakibara Y, Fujinami T, Yokoyama K, Watanabe Y,

Takata K. Short- and long-term effects of cigarette smoking on heart rate

variability. The American Journal of Cardiology 1990; 65(1): 84-88.

[15] Fifer WP, Fingers ST, Youngman M, Gomez-Gribben E, Myers MM. Effects

of alcohol and smoking during pregnancy on infant autonomic control. Dev

Psychobiol 2009; 51(3): 234-242.

[16] Yotsukura M, Koide Y, Fujii K, Tomono Y, Katayama A, Ando H, Suzuki J,

Ishikawa K. Heart rate variability during the first month of smoking cessation.

American Heart Journal 1998; 135(6): 1004-1009.

[17] Minami J, Ishimitsu T, Matsuoka H. Effects of smoking cessation on blood

pressure and heart rate variability in habitual smokers. Hypertension 1999; 33

(1 Pt 2): 586-590.

[18] Karason K, Mølgaard H, Wikstrand J, Sjöström L. Heart rate variability in

obesity and the effect of weight loss. The American Journal of Cardiology

1999; 83(8): 1242-1247.

[19] Rabbia F, Silke B, Conterno A, Grosso T, De Vito B, Rabbone I, Chiandussi

L, Veglio F. Assessment of cardiac autonomic modulation during adolescent

obesity. Obes Res 2003; 11(4): 541-548.

[20] Riva P, Martini G, Rabbia F, Milan A, Paglieri C, Chiandussi L, Veglio F.

Obesity and autonomic function in adolescence. Clin Exp Hypertens 2001; 23

(1-2): 57-67.

- 113 -

[21] Nagai N, Matsumoto T, Kita H, Moritani T. Autonomic nervous system

activity and the state and development of obesity in Japanese school children.

Obes Res 2003; 11(1): 25-32.

[22] Petretta M, Bonaduce D, Filippo ED, Mureddu GF, Scalfi L, Marciano F,

Bianchi V, Salemme L, Simone GD, Contaldo F. Assessment of cardiac

autonomic control by heart period variability in patients with early-onset

familial obesity. European Journal of Clinical Investigation 1995; 25(11): 826-

832.

[23] Rosengren A, Hawken S, Τunpuu S, Sliwa K, Zubaid M, Almahmeed WA,

Blackett KN, Sitthi-amorn C, Sato H, Yusuf S. Association of psychosocial

risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11[punctuation

space]119 cases and 13[punctuation space]648 controls from 52 countries (the

INTERHEART study): case-control study. The Lancet 2004; 364(9438): 953-

962.

[24] Sheps DS, Sheffield D. Depression, anxiety, and the cardiovascular system:

the cardiologist's perspective. J Clin Psychiatry 2001; 62(8): 12-16; discussion

7-8.

[25] Carney RM, Freedland KE, Miller GE, Jaffe AS. Depression as a risk factor

for cardiac mortality and morbidity: a review of potential mechanisms. J

Psychosom Res 2002; 53(4): 897-902.

[26] Kang MG, Koh SB, Cha BS, Park JK, Woo JM, Chang SJ. Association

between Job Stress on Heart Rate Variability and Metabolic Syndrome in

Shipyard Male Workers. Yonsei Med J 2004; 45(5): 838-846.

[27] Kemp AH, Quintana DS, Gray MA, Felmingham KL, Brown K, Gatt JM.

Impact of depression and antidepressant treatment on heart rate variability: a

review and meta-analysis. Biol Psychiatry 2010; 67(11): 1067-1074.

[28] Papaioannou VE. Heart rate variability, baroreflex function and heart rate

turbulence: possible origin and implications. Hellenic J Cardiol 2007; 48(5):

278-289.

[29] Acharya UR, Kannathal N, Sing OW, Ping LY, Chua T. Heart rate analysis in

normal subjects of various age groups. Biomed Eng Online 2004; 3(1):24.

[30] Antelmi I, De Paula RS, Shinzato AR, Peres CA, Mansur AJ, Grupi CJ.

Influence of age, gender, body mass index, and functional capacity on heart

- 114 -

rate variability in a cohort of subjects without heart disease. The American

Journal of Cardiology 2004; 93(3): 381-385.

[31] Lipsitz LA. Age-related changes in the "complexity" of cardiovascular

dynamics: A potential marker of vulnerability to disease. Chaos 1995; 5(1):

102-109.

[32] Pikkujamsa SM, Makikallio TH, Sourander LB, Raiha IJ, Puukka P, Skytta J,

Peng CK, Goldberger AL, Huikuri HV. Cardiac interbeat interval dynamics

from childhood to senescence : comparison of conventional and new measures

based on fractals and chaos theory. Circulation 1999; 100(4): 393-399.

[33] De Angelis C, Perelli P, Trezza R, Casagrande M, Biselli R, Pannitteri G,

Marino B, Farrace S. Modified autonomic balance in offsprings of diabetics

detected by spectral analysis of heart rate variability. Metabolism 2001;

50(11): 1270-1274.

[34] Lindmark S, Wiklund U, Bjerle P, Eriksson JW. Does the autonomic nervous

system play a role in the development of insulin resistance? A study on heart

rate variability in first-degree relatives of Type 2 diabetes patients and control

subjects. Diabetic Medicine 2003; 20(5): 399-405.

[35] Maver J, Strucl M, Accetto R. Autonomic nervous system and microvascular

alterations in normotensives with a family history of hypertension. Blood

Press 2004; 13(2): 95-100.

[36] Piccirillo G, Viola E, Nocco M, Durante M, Tarantini S, Marigliano V.

Autonomic modulation of heart rate and blood pressure in normotensive

offspring of hypertensive subjects. Journal of Laboratory and Clinical

Medicine 2000; 135(2): 145-152.

[37] Pitzalis MV, Iacoviello M, Massari F, Guida P, Romito R, Forleo C, Vulpis V,

Rizzon P. Influence of gender and family history of hypertension on

autonomic control of heart rate, diastolic function and brain natriuretic

peptide. J Hypertens 2001; 19(1): 143-148.

[38] Kugiumtzis D, Lillekjendlie B, Christophersen N. Chaotic time series Part I:

Estimation of some invariant properties in state space. 1995.

[39] Peng CK, Havlin S, Stanley HE, Goldberger AL. Quantification of scaling

exponents and crossover phenomena in nonstationary heartbeat time series.

Chaos 1995; 5(1): 82-87.

- 115 -

[40] Alvarez-Ramirez J, Rodriguez E, Echeverria JC. Delays in the human

heartbeat dynamics. Chaos 2009; 19(2): 028502.

[41] Voss A, Schulz S, Schroeder R, Baumert M, Caminal P. Methods derived

from nonlinear dynamics for analysing heart rate variability. Philos Transact A

Math Phys Eng Sci 2009; 367(1887): 277-296.

[42] Kleiger RE, Stein PK, Bigger JT, Jr. Heart rate variability: measurement and

clinical utility. Ann Noninvasive Electrocardiol 2005; 10(1): 88-101.

[43] Wolf MM, Varigos GA, Hunt D, Sloman JG. Sinus arrhythmia in acute

myocardial infarction. Med J Aust 1978; 2(2): 52-53.

[44] Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation,

and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the

North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 1996;

17(3): 354-381.

[45] Gatzoulis KA, Tsiachris D, Arsenos P, Dilaveris P, Sideris S, Simantirakis E,

Efremidis M, Daqres N, Korantzopoulos P, Fraqkakis N, Letsas K, Flevari P,

Vasilikos V, Sideris A,Iliodromitis E, Goudevenos I, Lekakis I, Vardas P,

Kallikazaros I, Stefanadis C. Post myocardial infarction risk stratification for

sudden cardiac death in patients with preserved ejection fraction: PRESERVE-

EF study design. Hellenic J Cardiol 2014; 55(5): 361-368.

[46] Arsenos P, Gatzoulis K, Manis G, Gialernios T, Dilaveris P, Tsiachris D,

Archontakis S, Kartsagoulis E, Mytas D, Stefanadis C. Decreased scale-

specific heart rate variability after multiresolution wavelet analysis predicts

sudden cardiac death in heart failure patients. Int J Cardiol 2012; 154(3): 358-

360.

[47] Arsenos P, Gatzoulis K, Dilaveris P, Manis G, Tsiachris D, Archontakis S,

Vouliotis AI, Sideris S, Stefanadis C. Arrhythmic sudden cardiac death:

substrate, mechanisms and current risk stratification strategies for the post-

myocardial infarction patient. Hellenic J Cardiol 2013; 54(4): 301-315.

[48] Liao D, Carnethon M, Evans GW, Cascio WE, Heiss G. Lower heart rate

variability is associated with the development of coronary heart disease in

individuals with diabetes: the atherosclerosis risk in communities (ARIC)

study. Diabetes 2002; 51(12): 3524-3531.

[49] Liao D, Cai J, Rosamond WD, Barnes RW, Hutchinson RG, Whitsel EA,

Rautaharju P, Heiss G. Cardiac autonomic function and incident coronary

- 116 -

heart disease: a population-based case-cohort study. The ARIC Study.

Atherosclerosis Risk in Communities Study. Am J Epidemiol 1997; 145(8):

696-706.

[50] Lahiri MK, Kannankeril PJ, Goldberger JJ. Assessment of autonomic function

in cardiovascular disease: physiological basis and prognostic implications. J

Am Coll Cardiol 2008; 51(18): 1725-1733.

[51] Chattipakorn N, Incharoen T, Kanlop N, Chattipakorn S. Heart rate variability

in myocardial infarction and heart failure. Int J Cardiol 2007; 120(3): 289-296.

[52] Huikuri HV, Makikallio T, Airaksinen KE, Mitrani R, Castellanos A,

Myerburg RJ. Measurement of heart rate variability: a clinical tool or a

research toy? J Am Coll Cardiol 1999; 34(7): 1878-1883.

[53] de Bruyne MC, Kors JA, Hoes AW, Klootwijk P, Dekker JM, Hofman A, van

Bemmel JH, Grobbee DE. Both decreased and increased heart rate variability

on the standard 10-second electrocardiogram predict cardiac mortality in the

elderly: the Rotterdam Study. Am J Epidemiol 1999; 150(12): 1282-1288.

[54] Huikuri HV, Raatikainen MJ, Moerch-Joergensen R, Hartikainen J, Virtanen

V, Boland J, Anttonen O, Hoest N, Boersma LV, Platou ES, Messier MD,

Bloch-Thomsen PE. Prediction of fatal or near-fatal cardiac arrhythmia events

in patients with depressed left ventricular function after an acute myocardial

infarction. Eur Heart J 2009; 30(6): 689-698.

[55] Farrell TG, Bashir Y, Cripps T, Malik M, Poloniecki J, Bennett ED, Ward DE,

Camm AJ. Risk stratification for arrhythmic events in postinfarction patients

based on heart rate variability, ambulatory electrocardiographic variables and

the signal-averaged electrocardiogram. J Am Coll Cardiol 1991; 18(3): 687-

697.

[56] La Rovere MT, Bigger JT, Jr., Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ. Baroreflex

sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality

after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After

Myocardial Infarction) Investigators. Lancet 1998; 351(9101): 478-484.

[57] Malik M, Camm AJ, Janse MJ, Julian DG, Frangin GA, Schwartz PJ.

Depressed heart rate variability identifies postinfarction patients who might

benefit from prophylactic treatment with amiodarone: a substudy of EMIAT

(The European Myocardial Infarct Amiodarone Trial). J Am Coll Cardiol

2000; 35(5): 1263-1275.

- 117 -

[58] Camm AJ, Pratt CM, Schwartz PJ, Al-Khalidi HR, Spyt MJ, Holroyde MJ,

Karam R, Sonnenblick EH, Brum JM. Mortality in patients after a recent

myocardial infarction: a randomized, placebo-controlled trial of azimilide

using heart rate variability for risk stratification. Circulation 2004; 109(8):

990-996.

[59] Nolan J, Batin PD, Andrews R, Lindsay SJ, Brooksby P, Mullen M, Baig W,

Flapan AD, Cowley A, Prescott RJ, Neilson JM, Fox KA. Prospective study of

heart rate variability and mortality in chronic heart failure: results of the

United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-

heart). Circulation 1998; 98(15): 1510-1516.

[60] Aronson D, Mittleman MA, Burger AJ. Measures of heart period variability as

predictors of mortality in hospitalized patients with decompensated congestive

heart failure. Am J Cardiol 2004; 93(1): 59-63.

[61] Zuanetti G, Neilson JM, Latini R, Santoro E, Maggioni AP, Ewing DJ.

Prognostic significance of heart rate variability in post-myocardial infarction

patients in the fibrinolytic era. The GISSI-2 results. Gruppo Italiano per lo

Studio della Sopravvivenza nell' Infarto Miocardico. Circulation 1996; 94(3):

432-436.

[62] Dekker JM, Schouten EG, Klootwijk P, Pool J, Swenne CA, Kromhout D.

Heart rate variability from short electrocardiographic recordings predicts

mortality from all causes in middle-aged and elderly men. The Zutphen Study.

Am J Epidemiol 1997; 145(10): 899-908.

[63] Hillebrand S, Gast KB, de Mutsert R, Swenne CA, Jukema JW, Middeldorp S,

Rosendaal FR, Dekkers OM. Heart rate variability and first cardiovascular

event in populations without known cardiovascular disease: meta-analysis and

dose-response meta-regression. Europace 2013; 15(5): 742-749.

[64] Huikuri HV, Makikallio TH, Airaksinen KE, Seppanen T, Puukka P, Raiha IJ,

Sourander LB. Power-law relationship of heart rate variability as a predictor of

mortality in the elderly. Circulation 1998; 97(20): 2031-2036.

[65] Lombardi F, Sandrone G, Pernpruner S, Sala R, Garimoldi M, Cerutti S,

Baselli G, Pagani M, Malliani A. Heart rate variability as an index of

sympathovagal interaction after acute myocardial infarction. Am J Cardiol

1987; 60(16): 1239-1245.

- 118 -

[66] de Godoy MF, Takakura IT, Correa PR, Machado MN, Miranda RC, Brandi

AC. Preoperative nonlinear behavior in heart rate variability predicts

morbidity and mortality after coronary artery bypass graft surgery. Med Sci

Monit 2009; 15(3): CR117-22.

[67] Correa PR, Catai AM, Takakura IT, Machado MN, Godoy MF. Heart rate

variability and pulmonary infections after myocardial revascularization. Arq

Bras Cardiol 2010.

[68] Han Q, Wang P. Estimation of the largest Lyapunov exponent of the HRV

signals. Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi 2007; 24(4): 732-735.

[69] Lu HW, Chen YZ. Correlation dimension and the largest Lyapunov exponent

characterization of RR interval. Space Med Med Eng (Beijing) 2003; 16(6):

396-399.

[70] Li YQ, Gao F, Geng Q, Deng QK. [Nonlinear dynamic analysis of heart rate

variability in patients with diabetic autonomic neuropathy]. Di Yi Jun Yi Da

Xue Xue Bao 2003; 23(2): 133-137.

[71] Beckers F, Verheyden B, Aubert AE. Aging and nonlinear heart rate control in

a healthy population. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 290(6): H2560-

2570.

[72] Yilmaz D, Yildiz M. Analysis of the mobile phone effect on the heart rate

variability by using the largest Lyapunov exponent. J Med Syst 2010; 34(6):

1097-1103.

[73] He L, Li C, Luo Y, Dong W, Yang H. Clinical prognostic significance of heart

abnormality and heart rate variability in patients with stroke. Neurol Res 2010;

32(5): 530-534.

[74] D'Addio G, Corbi G, Accardo A, Russo G, Ferrara N, Mazzoleni MC, Princi

T. Fractal behaviour of heart rate variability reflects severity in stroke patients.

Stud Health Technol Inform 2009; 150: 794-798.

[75] Beckers F, Verheyden B, Couckuyt K, Aubert AE. Fractal dimension in health

and heart failure. Biomed Tech (Berl) 2006; 51(4): 194-197.

[76] Krstacic G, Krstacic A, Smalcelj A, Milicic D, Jembrek-Gostovic M. The

"Chaos Theory" and nonlinear dynamics in heart rate variability analysis: does

it work in short-time series in patients with coronary heart disease? Ann

Noninvasive Electrocardiol 2007; 12(2): 130-136.

- 119 -

[77] Baumert M, Wessel N, Schirdewan A, Voss A, Abbott D. Scaling

characteristics of heart rate time series before the onset of ventricular

tachycardia. Ann Biomed Eng 2007; 35(2): 201-207.

[78] Curione M, Cugini P, Cammarota C, Bernardini F, Cipriani D, De Rosa R,

Francia P, Colotto M, Napoli A, Fallucca F. Analysis of the chaotic

component of the sinusal R-R intervals as a tool for detecting a silent cardiac

dysautonomia in type 2 diabetes mellitus. Clin Ter 2005; 156(4): 151-158.

[79] Carvajal R, Wessel N, Vallverdu M, Caminal P, Voss A. Correlation

dimension analysis of heart rate variability in patients with dilated

cardiomyopathy. Comput Methods Programs Biomed 2005; 78(2): 133-140.

[80] Qin M, Xue Y, Shi X, Chen Q, Zhang L, Xiao J. A primary clinical study of

HRV analysis of nonlinear dynamics. Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za

Zhi 1999; 16(2): 189-191.

[81] Almoznino-Sarafian D, Sarafian G, Berman S, Shteinshnaider M, Tzur I,

Cohen N, Gorelik O. Magnesium administration may improve heart rate

variability in patients with heart failure. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009;

19(9): 641-645.

[82] Chen JL, Tseng YJ, Chiu HW, Hsiao TC, Chu WC. Nonlinear analysis of

heart rate dynamics in hyperthyroidism. Physiol Meas 2007; 28(4): 427-437.

[83] Kagiyama S, Tsukashima A, Abe I, Fujishima S, Ohmori S, Onaka U, Ohya

Y, Fujii K, Tsuchihashi T, Fujishima M. Chaos and spectral analyses of heart

rate variability during head-up tilting in essential hypertension. J Auton Nerv

Syst 1999; 76(2-3): 153-158.

[84] Guzzetti S, Signorini MG, Cogliati C, Mezzetti S, Porta A, Cerutti S, Malliani

A. Non-linear dynamics and chaotic indices in heart rate variability of normal

subjects and heart-transplanted patients. Cardiovasc Res 1996; 31(3): 441-446.

[85] Almoznino-Sarafian D, Sarafian G, Zyssman I, Shteinshnaider M, Tzur I,

Kaplan BZ, Berman S, Cohen N, Gorelik O. Application of HRV-CD for

estimation of life expectancy in various clinical disorders. Eur J Intern Med

2009; 20(8): 779-783.

[86] Makikallio TH, Seppanen T, Airaksinen KE, Koistinen J, Tulppo MP, Peng

CK, Goldberger AL, Huikuri HV. Dynamic analysis of heart rate may predict

subsequent ventricular tachycardia after myocardial infarction. Am J Cardiol

1997; 80(6): 779-783.

- 120 -

[87] Makikallio TH, Koistinen J, Jordaens L, Tulppo MP, Wood N, Golosarsky B,

Peng CK, Goldberger AL, Huikuri HV. Heart rate dynamics before

spontaneous onset of ventricular fibrillation in patients with healed myocardial

infarcts. Am J Cardiol 1999; 83(6): 880-884.

[88] Perkiomaki JS, Zareba W, Daubert JP, Couderc JP, Corsello A, Kremer K.

Fractal correlation properties of heart rate dynamics and adverse events in

patients with implantable cardioverter-defibrillators. Am J Cardiol 2001;

88(1): 17-22.

[89] Makikallio TH, Hoiber S, Kober L, Torp-Pedersen C, Peng CK, Goldberger

AL, Huikuri HV. Fractal analysis of heart rate dynamics as a predictor of

mortality in patients with depressed left ventricular function after acute

myocardial infarction. TRACE Investigators. TRAndolapril Cardiac

Evaluation. Am J Cardiol 1999; 83(6): 836-839.

[90] Makikallio TH, Ristimae T, Airaksinen KE, Peng CK, Goldberger AL,

Huikuri HV. Heart rate dynamics in patients with stable angina pectoris and

utility of fractal and complexity measures. Am J Cardiol 1998; 81(1): 27-31.

[91] Vikman S, Makikallio TH, Yli-Mayry S, Pikkujamsa S, Koivisto AM,

Reinikainen P, Airaksinen KE, Huikuri HV. Altered complexity and

correlation properties of R-R interval dynamics before the spontaneous onset

of paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 1999; 100(20): 2079-2084.

[92] Π. Αρσένος ΑΤ, Κ.Α Γκατζούλης, Χ. Στεφανάδης. ∆ιαστρωµάτωση κινδύνου

για αιφνίδιο καρδιακό θάνατο σε ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια.

Καρδιακή Ανεπάρκεια 2006; 3(2): 99-119.

[93] Arsenos P, Gatzoulis K, Manis G, Dilaveris P, Kartsagoulis E, Skiadas I,

Moulatzikos C, Siasos G, Archontakis S, Stefanadis C. Detrended Fluctuation

Analysis (DFA) of heart beats time series and a1 exponent predicts total

mortality in heart failure patients. Eur Heart J. 2010; Abstract Book: P5687.

[94] Ho KK, Moody GB, Peng CK, Mietus JE, Larson MG, Levy D, Goldberger

AL. Predicting survival in heart failure case and control subjects by use of

fully automated methods for deriving nonlinear and conventional indices of

heart rate dynamics. Circulation 1997; 96(3): 842-848.

[95] Katz MJ. Fractals and the analysis of waveforms. Computers in Biology and

Medicine 1988; 18(3): 145-156.

- 121 -

[96] Makikallio TH, Seppanen T, Niemela M, Airaksinen KE, Tulppo M, Huikuri

HV. Abnormalities in beat to beat complexity of heart rate dynamics in

patients with a previous myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1996; 28(4):

1005-1011.

[97] Hogue CW, Jr., Domitrovich PP, Stein PK, Despotis GD, Re L, Schuessler

RB, Kleiger RE, Rottman JN. RR interval dynamics before atrial fibrillation in

patients after coronary artery bypass graft surgery. Circulation 1998; 98(5):

429-434.

[98] Yamada A, Hayano J, Sakata S, Okada A, Mukai S, Ohte N, Kimura G.

Reduced ventricular response irregularity is associated with increased

mortality in patients with chronic atrial fibrillation. Circulation 2000; 102(3):

300-306.

[99] Jelinek HF, Md Imam H, Al-Aubaidy H, Khandoker AH. Association of

cardiovascular risk using non-linear heart rate variability measures with the

framingham risk score in a rural population. Front Physiol 2013; 4: 186.

[100] Θ.Παπαϊωάννου ∆Μ, Α. Πρωτογέρου, Χ. Στεφανάδης. Κεντρικές αρτηριακές

πιέσεις. Μέθοδοι και τεχνολογίες για τη µη επεµβατική εκτίµησή τους. Αρχεία

Ελληνικής Ιατρικής 2011; 28(3): 351-364.

[101] Nichols W, O'Rourke MF. McDonald's blood flow in arteries: theoritical,

experimental and clinical principles. 5th edn. London: 2005; Oxford

University Press.

[102] McEniery CM, Yasmin, Hall IR, Qasem A, Wilkinson IB, Cockcroft JR.

Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse

wave velocity: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT). J Am Coll

Cardiol 2005; 46(9): 1753-1760.

[103] Kelly RP, Millasseau SC, Ritter JM, Chowienczyk PJ. Vasoactive drugs

influence aortic augmentation index independently of pulse-wave velocity in

healthy men. Hypertension 2001; 37(6): 1429-1433.

[104] Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D,

Hughes AD, Thurston H, O'Rourke M. Differential impact of blood pressure-

lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal

results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation

2006; 113(9): 1213-1225.

- 122 -

[105] Vlachopoulos C, Aznaouridis K, O'Rourke MF, Safar ME, Baou K, Stefanadis

C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with central

haemodynamics: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2010;

31(15): 1865-1871.

[106] Roman MJ, Devereux RB, Kizer JR, Lee ET, Galloway JM, Ali T, Umans JG,

Howard BV. Central pressure more strongly relates to vascular disease and

outcome than does brachial pressure: the Strong Heart Study. Hypertension

2007; 50(1): 197-203.

[107] Wang KL, Cheng HM, Chuang SY, Spurgeon HA, Ting CT, Lakatta EG, Yin

FC, Chou P, Chen CH. Central or peripheral systolic or pulse pressure: which

best relates to target organs and future mortality? J Hypertens 2009; 27(3):

461-467.

[108] Pini R, Cavallini MC, Palmieri V, Marchionni N, Di Bari M, Devereux RB,

Masotti G, Roman MJ. Central but not brachial blood pressure predicts

cardiovascular events in an unselected geriatric population: the ICARe

Dicomano Study. J Am Coll Cardiol 2008; 51(25): 2432-2439.

[109] Safar ME, Blacher J, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Guyonvarc'h PM,

London GM. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease.

Hypertension 2002; 39(3): 735-738.

[110] Chirinos JA, Zambrano JP, Chakko S, Veerani A, Schob A, Perez G, Mendez

AJ. Relation between ascending aortic pressures and outcomes in patients with

angiographically demonstrated coronary artery disease. Am J Cardiol 2005;

96(5): 645-648.

[111] Jankowski P, Kawecka-Jaszcz K, Czarnecka D, Brzozowska-Kiszka M,

Styczkiewicz K, Loster M, Kloch-Badelek M, Wilinski J, Curylo AM, Dudek

D. Pulsatile but not steady component of blood pressure predicts

cardiovascular events in coronary patients. Hypertension 2008; 51(4): 848-

855.

[112] Avolio AP, Cockcroft JR, O'Rourke MF. Use of arterial transfer functions for

the derivation of central aortic waveform characteristics in subjects with type

2 diabetes and cardiovascular disease. Diabetes Care 2004; 27(10): 2564-

2565; author reply 5-7, 7.

[113] Horvath IG, Nemeth A, Lenkey Z, Alessandri N, Tufano F, Kis P, Gaszner B,

Cziraki A. Invasive validation of a new oscillometric device (Arteriograph) for

- 123 -

measuring augmentation index, central blood pressure and aortic pulse wave

velocity. J Hypertens 2010; 28(10): 2068-2075.

[114] Wassertheurer S HB, Mayer CC, Eber B, Weber T. Invasive assessment of

aortic pressure waves: comparison between pressure wire and fluid filled

catheter. Artery Research 2009; 3(4): 161-162.

[115] Papaioannou TG, Protogerou AD, Stamatelopoulos KS, Vavuranakis M,

Stefanadis C. Non-invasive methods and techniques for central blood pressure

estimation: procedures, validation, reproducibility and limitations. Curr Pharm

Des 2009; 15(3): 245-253.

[116] Chen CH, Nevo E, Fetics B, Pak PH, Yin FC, Maughan WL, Kass DA.

Estimation of central aortic pressure waveform by mathematical

transformation of radial tonometry pressure. Validation of generalized transfer

function. Circulation 1997; 95(7): 1827-1836.

[117] Chen CH, Ting CT, Nussbacher A, Nevo E, Kass DA, Pak P, Wang SP,

Chang MS, Yin FC. Validation of carotid artery tonometry as a means of

estimating augmentation index of ascending aortic pressure. Hypertension

1996; 27(2): 168-175.

[118] Van Bortel LM, Balkestein EJ, van der Heijden-Spek JJ, Vanmolkot FH,

Staessen JA, Kragten JA, Vredeveld JW, Safar ME, Struijker Boudier HA,

Hoeks AP. Non-invasive assessment of local arterial pulse pressure:

comparison of applanation tonometry and echo-tracking. J Hypertens 2001;

19(6): 1037-1044.

[119] Pauca AL, O'Rourke MF, Kon ND. Prospective evaluation of a method for

estimating ascending aortic pressure from the radial artery pressure waveform.

Hypertension 2001; 38(4): 932-937.

[120] Pauca AL, Wallenhaupt SL, Kon ND, Tucker WY. Does radial artery pressure

accurately reflect aortic pressure? Chest 1992; 102(4): 1193-1198.

[121] Cheng HM, Lang D, Tufanaru C, Pearson A. Measurement accuracy of non-

invasively obtained central blood pressure by applanation tonometry: a

systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2012; 167(5): 1867-1876.

[122] O'Rourke MF, Adji A. Noninvasive studies of central aortic pressure. Curr

Hypertens Rep 2012; 14(1): 8-20.

[123] Laugesen E, Rossen NB, Peters CD, Maeng M, Ebbehoj E, Knudsen ST,

Hansen KW, Botker HE, Poulsen PL. Assessment of central blood pressure in

- 124 -

patients with type 2 diabetes: a comparison between SphygmoCor and

invasively measured values. Am J Hypertens 2014; 27(2): 169-176.

[124] Weber T, Wassertheurer S, Rammer M, Maurer E, Hametner B, Mayer CC,

Kropf J, Eber B. Validation of a brachial cuff-based method for estimating

central systolic blood pressure. Hypertension 2011; 58(5): 825-832.

[125] Ding FH, Fan WX, Zhang RY, Zhang Q, Li Y, Wang JG. Validation of the

noninvasive assessment of central blood pressure by the SphygmoCor and

Omron devices against the invasive catheter measurement. Am J Hypertens

2011; 24(12): 1306-1311.

[126] Sharman JE, Lim R, Qasem AM, Coombes JS, Burgess MI, Franco J, Garrahy

P, Wilkinson IB, Marwick TH. Validation of a generalized transfer function to

noninvasively derive central blood pressure during exercise. Hypertension

2006; 47(6): 1203-1208.

[127] Pucci G, Cheriyan J, Hubsch A, Hickson SS, Gajendragadkar PR, Watson T,

O'Sullivan M, Woodcock-Smith J, Schillaci G, Wilkinson IB, McEniery CM.

Evaluation of the Vicorder, a novel cuff-based device for the noninvasive

estimation of central blood pressure. J Hypertens 2013; 31(1): 77-85.

[128] Agnoletti D, Zhang Y, Salvi P, Borghi C, Topouchian J, Safar ME, Blacher J.

Pulse pressure amplification, pressure waveform calibration and clinical

applications. Atherosclerosis 2012; 224(1): 108-112.

[129] Papaioannou TG, Lekakis JP, Karatzis EN, Papamichael CM, Stamatelopoulos

KS, Protogerou AD, Mavrikakis M, Stefanadis C. Transmission of calibration

errors (input) by generalized transfer functions to the aortic pressures (output)

at different hemodynamic states. Int J Cardiol 2006; 110(1): 46-52.

[130] Dart AM, Gatzka CD, Kingwell BA, Willson K, Cameron JD, Liang YL,

Berry KL, Wing LM, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Jennings GL, Johnston CI,

McNeil JJ, Macdonald GJ, Morgan TO, West MJ. Brachial blood pressure but

not carotid arterial waveforms predict cardiovascular events in elderly female

hypertensives. Hypertension 2006; 47(4): 785-790.

[131] Hope SA, Meredith IT, Tay D, Cameron JD. 'Generalizability' of a radial-

aortic transfer function for the derivation of central aortic waveform

parameters. J Hypertens 2007; 25(9): 1812-1820.

- 125 -

[132] Beulen BW, Bijnens N, Koutsouridis GG, Brands PJ, Rutten MC, van de

Vosse FN. Toward noninvasive blood pressure assessment in arteries by using

ultrasound. Ultrasound Med Biol 2011; 37(5): 788-797.

[133] Leone N, Ducimetiere P, Gariepy J, Courbon D, Tzourio C, Dartigues JF,

Ritchie K, Alperovitch A, Amouyel P, Safar ME, Zureik M. Distension of the

carotid artery and risk of coronary events: the three-city study. Arterioscler

Thromb Vasc Biol 2008; 28(7): 1392-1397.

[134] McDonald's blood flow in arteries. London: Arnold 1998;4th edn.

[135] Miyashita H, Ikeda U, Tsuruya Y, Sekiguchi H, Shimada K, Yaginuma T.

Noninvasive evaluation of the influence of aortic wave reflection on left

ventricular ejection during auxotonic contraction. Heart Vessels 1994; 9(1):

30-39.

[136] Takazawa K, Tanaka N, Fujita M, Matsuoka O, Saiki T, Aikawa M, Tamura

S, Ibukiyama C. Assessment of vasoactive agents and vascular aging by the

second derivative of photoplethysmogram waveform. Hypertension 1998;

32(2): 365-370.

[137] Butlin M, Qasem A, Avolio AP. Inflated cuff pressure significantly alters

pulse waveform shape acquired by brachial cuff volume displacement

technique. 32nd Annual Scientific meeting of the high blood pressure research

council of Australia 2010. abstracts from the 32nd Annual Scientific Meeting

of the HBPRCA 2010; 58(1): 126-126.

[138] Wassertheurer S, Kropf J, Weber T, van der Giet M, Baulmann J, Ammer M,

Hametner B, Mayer CC, Eber B, Magometschnigg D. A new oscillometric

method for pulse wave analysis: comparison with a common tonometric

method. J Hum Hypertens 2010; 24(8): 498-504.

[139] Shih YT, Cheng HM, Sung SH, Hu WC, Chen CH. Application of the N-point

moving average method for brachial pressure waveform-derived estimation of

central aortic systolic pressure. Hypertension 2014; 63(4): 865-870.

[140] Butlin M, Qasem A, Avolio AP. Estimation of central aortic pressure

waveform features derived from the brachial cuff volume displacement

waveform. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2012; 2012: 2591-2594.

[141] Climie RE, Schultz MG, Nikolic SB, Ahuja KD, Fell JW, Sharman JE.

Validity and reliability of central blood pressure estimated by upper arm

oscillometric cuff pressure. Am J Hypertens 2012; 25(4): 414-420.

- 126 -

[142] Gunjaca G, Jeroncic A, Budimir D, Mudnic I, Kolcic I, Polasek O, Rudan I,

Boban M. A complex pattern of agreement between oscillometric and

tonometric measurement of arterial stiffness in a population-based sample. J

Hypertens 2012; 30(7): 1444-1452.

[143] Nurnberger J, Michalski R, Turk TR, Opazo Saez A, Witzke O, Kribben A.

Can arterial stiffness parameters be measured in the sitting position?

Hypertens Res 2011; 34(2): 202-208.

[144] O'Rourke MF, Gallagher DE. Pulse wave analysis. J Hypertens Suppl 1996;

14(5): S147-157.

[145] O'Rourke MF, Adji A. An updated clinical primer on large artery mechanics:

implications of pulse waveform analysis and arterial tonometry. Curr Opin

Cardiol 2005; 20(4): 275-281.

[146] Izzo JL, Jr., Shykoff BE. Arterial stiffness: clinical relevance, measurement,

and treatment. Rev Cardiovasc Med 2001; 2(1): 29-34.

[147] London GM, Blacher J, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Safar ME.

Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure. Hypertension

2001; 38(3): 434-438.

[148] Lekakis JP, Zakopoulos NA, Protogerou AD, Kotsis VT, Papaioannou TG,

Stamatelopoulos KS, Tsitsiricos MD, Pitiriga V, Papamichael CM,

Toumanides ST, Mavrikakis ME. Cardiac hypertrophy in hypertension:

relation to 24-h blood pressure profile and arterial stiffness. Int J Cardiol 2004;

97(1): 29-33.

[149] Weber T, Auer J, O'Rourke MF, Kvas E, Lassnig E, Berent R, Eber B. Arterial

stiffness, wave reflections, and the risk of coronary artery disease. Circulation

2004; 109(2): 184-189.

[150] Stamatelopoulos KS, Kalpakos D, Protogerou AD, Papamichael CM,

Ikonomidis I, Tsitsirikos M, Revela I, Papaioannou TG, Lekakis JP. The

combined effect of augmentation index and carotid intima-media thickness on

cardiovascular risk in young and middle-aged men without cardiovascular

disease. J Hum Hypertens 2006; 20(4): 273-279.

[151] Wilkinson IB, MacCallum H, Rooijmans DF, Murray GD, Cockcroft JR,

McKnight JA, Webb DJ. Increased augmentation index and systolic stress in

type 1 diabetes mellitus. Qjm 2000; 93(7): 441-448.

- 127 -

[152] Wilkinson IB, Prasad K, Hall IR, Thomas A, MacCallum H, Webb DJ,

Frenneaux MP, Cockcroft JR. Increased central pulse pressure and

augmentation index in subjects with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol

2002; 39(6): 1005-1011.

[153] Danchin N, Benetos A, Lopez-Sublet M, Demicheli T, Safar M, Mourad JJ.

Aortic pulse pressure is related to the presence and extent of coronary artery

disease in men undergoing diagnostic coronary angiography: a multicenter

study. Am J Hypertens 2004; 17(2): 129-133.

[154] Jankowski P, Kawecka-Jaszcz K, Bryniarski L, Czarnecka D, Brzozowska-

Kiszka M, Posnik-Urbanska A, Kopec G, Dragan J, Klecha A, Dudek D.

Fractional diastolic and systolic pressure in the ascending aorta are related to

the extent of coronary artery disease. Am J Hypertens 2004; 17(8): 641-646.

[155] Jankowski P, Kawecka-Jaszcz K, Czarnecka D, Brzozowska-Kiszka M,

Styczkiewicz K, Styczkiewicz M, Posnik-Urbanska A, Bryniarski L, Dudek D.

Ascending aortic, but not brachial blood pressure-derived indices are related to

coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 2004; 176(1): 151-155.

[156] Weber T, Auer J, O'Rourke MF, Punzengruber C, Kvas E, Eber B. Prolonged

mechanical systole and increased arterial wave reflections in diastolic

dysfunction. Heart 2006; 92(11): 1616-1622.

[157] Asmar RG, London GM, O'Rourke ME, Safar ME. Improvement in blood

pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low-dose

perindopril/indapamide combination in hypertensive patient: a comparison

with atenolol. Hypertension 2001; 38(4): 922-926.

[158] Nakao M, Nomura K, Karita K, Nishikitani M, Yano E. Relationship between

brachial-ankle pulse wave velocity and heart rate variability in young Japanese

men. Hypertens Res 2004; 27(12): 925-931.

[159] Perkins GM, Owen A, Swaine IL, Wiles JD. Relationships between pulse

wave velocity and heart rate variability in healthy men with a range of

moderate-to-vigorous physical activity levels. Eur J Appl Physiol 2006; 98(5):

516-523.

[160] Ahn JH, Kong M. The Relationship among Pulse Wave Velocity, Ankle-

Brachial Pressure Index and Heart Rate Variability in Adult Males. Korean J

Fam Med 2011; 32(7): 406-411.

- 128 -

[161] Jaiswal M, Urbina EM, Wadwa RP, Talton JW, D'Agostino RB, Jr., Hamman

RF, Fingerlin TE, Daniels SR, Marcovina SM, Dolan LM, Dabelea D.

Reduced heart rate variability is associated with increased arterial stiffness in

youth with type 1 diabetes: the SEARCH CVD study. Diabetes Care 2013;

36(8): 2351-2358.

[162] Jensen-Urstad K, Reichard P, Jensen-Urstad M. Decreased heart rate

variability in patients with type 1 diabetes mellitus is related to arterial wall

stiffness. J Intern Med 1999; 245(1): 57-61.

[163] Rakobowchuk M, Harris E, Taylor A, Cubbon RM, Birch KM. Moderate and

heavy metabolic stress interval training improve arterial stiffness and heart

rate dynamics in humans. Eur J Appl Physiol 2013; 113(4): 839-849.

[164] Rajkumar S, Schmidt-Trucksass A, Wellenius GA, Bauer GF, Huynh CK,

Moeller A, Roosli M. The effect of workplace smoking bans on heart rate

variability and pulse wave velocity of non-smoking hospitality workers. Int J

Public Health 2014; 59(4): 577-585.

[165] Sayers BM. Analysis of heart rate variability. Ergonomics 1973; 16(1): 17-32.

[166] Higuchi T. Approach to an irregular time series on the basis of the fractal

theory. Phys. D 1988; 31(2): 277-283.

[167] Grassberger P, Procaccia I. Measuring the strangeness of strange attractors.

Physica D: Nonlinear Phenomena 1983; 9(1-2): 189-208.

[168] Pincus SM. Approximate entropy as a measure of system complexity. Proc

Natl Acad Sci U S A 1991; 88(6): 2297-2301.

[169] Pincus SM. Assessing serial irregularity and its implications for health. Ann N

Y Acad Sci 2001; 954: 245-267.

[170] Papaioannou TG, Karatzis EN, Karatzi KN, Gialafos EJ, Protogerou AD,

Stamatelopoulos KS, Papamichael CM, Lekakis JP, Stefanadis CI. Hour-to-

hour and week-to-week variability and reproducibility of wave reflection

indices derived by aortic pulse wave analysis: implications for studies with

repeated measurements. J Hypertens 2007; 25(8): 1678-1686.

[171] Karamanoglu M, O'Rourke MF, Avolio AP, Kelly RP. An analysis of the

relationship between central aortic and peripheral upper limb pressure waves

in man. Eur Heart J 1993; 14(2): 160-167.

- 129 -

[172] Moody GB, Mark RG, Goldberger AL. PhysioNet: physiologic signals, time

series and related open source software for basic, clinical, and applied

research. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2011; 2011: 8327-8330.

[173] Tarvainen MP, Niskanen JP, Lipponen JA, Ranta-Aho PO, Karjalainen PA.

Kubios HRV--heart rate variability analysis software. Comput Methods

Programs Biomed 2014; 113(1): 210-220.

[174] Ksela J, Kalisnik JM, Avbelj V, Vidmar G, Suwalski P, Suwalski G, Suwalski

K, Gersak B. Short- versus long-term ECG recordings for the assessment of

non-linear heart rate variability parameters after beating heart myocardial

revascularization. Comput Biol Med 2009; 39(1): 79-87.

[175] Goldberger AL, Amaral LA, Glass L, Hausdorff JM, Ivanov PC, Mark RG,

Mietus JE, Moody GB, Peng CK, Stanley HE. PhysioBank, PhysioToolkit,

and PhysioNet: components of a new research resource for complex

physiologic signals. Circulation 2000; 101(23): E215-220.

[176] Gonzalez JJ, Pereda E. Applications of fractal and non-linear time series

analysis to the study of short-term cardiovascular control. Curr Vasc

Pharmacol 2004; 2(2): 149-162.

[177] Melillo P, Bracale M, Pecchia L. Nonlinear Heart Rate Variability features for

real-life stress detection. Case study: students under stress due to university

examination. Biomed Eng Online 2011; 10: 96.

[178] Pivatelli FC, Dos Santos MA, Fernandes GB, Gatti M, de Abreu LC, Valenti

VE, Vanderlei LC, Ferreira C, Adami F, de Carvalho TD, Monteiro CB, de

Godoy MF. Sensitivity, specificity and predictive values of linear and

nonlinear indices of heart rate variability in stable angina patients. Int Arch

Med 2012; 5(1): 31.

[179] Weippert M, Behrens K, Rieger A, Stoll R, Kreuzfeld S. Heart Rate

Variability and Blood Pressure during Dynamic and Static Exercise at Similar

Heart Rate Levels. PLoS One 2013; 8(12): e83690.

[180] Chan HL, Lin LY, Lin MA, Fang SC, Lin CH. Nonlinear characteristics of

heart rate variability during unsupervised and steady physical activities.

Physiol Meas 2007; 28(3): 277-286.

[181] Pincus SM, Huang WM. Approximate entropy: statistical properties and

applications. Communication in Statistics - Theory and Methods 1992; 21(11):

3061-3077.

- 130 -

[182] Henry B, Lovell N, Camacho F. Nonlinear Dynamics Time Series Analysis.

In: Akay M, editor. Nonlinear Biomedical Signal Processing:Dynamic

Analysis and Modeling. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2000.

pp. 1-39.

[183] Perkiomaki JS, Zareba W, Kalaria VG, Couderc J, Huikuri HV, Moss AJ.

Comparability of nonlinear measures of heart rate variability between long-

and short-term electrocardiographic recordings. Am J Cardiol 2001; 87(7):

905-908.

[184] Dekker JM, de Vries EL, Lengton RR, Schouten EG, Swenne CA, Maan A.

Reproducibility and Comparability of Short- and Long-Term Heart Rate

Variability Measures in Healthy Young Men. Annals of Noninvasive

Electrocardiology 1996; 1(3): 287-292.

[185] Sharma V. Deterministic chaos and fractal complexity in the dynamics of

cardiovascular behavior: perspectives on a new frontier. Open Cardiovasc

Med J 2009; 3: 110-123.