1

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

2

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Advagraf 0.5 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης, καψάκια σκληρά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει tacrolimus 0.5 mg. Έκδοχο: Κάθε καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει μονοϋδρική λακτόζη 53.64 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης. Κίτρινα-πορτοκαλί καψάκια ζελατίνης που φέρουν το “0.5 mg” τυπωμένο με κόκκινο χρώμα στο ανοιχτό κίτρινο καπάκι της κάψουλας και το “ 647” στο πορτοκαλί σώμα της κάψουλας, η οποία περιέχει άσπρη σκόνη. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος σε ενήλικες λήπτες αλλομοσχεύματος νεφρού ή ήπατος . Θεραπεία της απόρριψης αλλομοσχεύματος που είναι ανθεκτική στη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα, σε ενήλικες ασθενείς. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Το Advagraf είναι μία φορά ημερησίως από του στόματος μορφή της tacrolimus. Η θεραπεία με Advagraf απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση από επαρκώς εκπαιδευμένο και εξοπλισμένο προσωπικό. Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να συνταγογραφείται και οι αλλαγές στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία να γίνονται μόνον από ιατρούς με εμπειρία στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία καθώς και στην αντιμετώπιση μεταμοσχευθέντων ασθενών. Γενικές εκτιμήσεις Οι συνιστώμενες αρχικές δοσολογίες που αναφέρονται παρακάτω αποτελούν μόνο μία κατευθυντήρια γραμμή. Το Advagraf χορηγείται συνήθως σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα κατά την αρχική μετεγχειρητική περίοδο. Η δοσολογία μπορεί να διαφέρει, ανάλογα με την ανοσοκατασταλτική αγωγή που έχει επιλεχθεί. Η δοσολογία του Advagraf πρέπει κυρίως να βασίζεται στις κλινικές εκτιμήσεις της πιθανότητας απόρριψης και ανοχής του κάθε ασθενή ξεχωριστά βοηθούμενη και από τον έλεγχο των επιπέδων στο αίμα (βλ. παρακάτω, στην ενότητα “Συνιστώμενα κατώτερα επίπεδα στο ολικό αίμα”). Εάν εμφανισθούν κλινικά σημεία απόρριψης, πρέπει να γίνει τροποποίηση της ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Σε σταθεροποιημένους ασθενείς που αλλάζουν από Prograf (δις ημερησίως) σε Advagraf (μία φορά ημερησίως) σε συνολική ημερήσια δοσολογική βάση 1:1 (mg:mg) η συστηματική έκθεση σε tacrolimus (AUC0-24) για το Advagraf ήταν περίπου 10% χαμηλότερη από εκείνη για το Prograf. Η σχέση μεταξύ των κατωτέρων επιπέδων tacrolimus (C24) και συστηματικής έκθεσης (AUC0-24) για το Advagraf είναι παρόμοια με εκείνη του Prograf. Κατά τη μετάβαση από καψάκια Prograf σε Advagraf τα κατώτερα επίπεδα της tacrolimus θα πρέπει να μετρώνται πριν από την αλλαγή και μέσα σε δύο εβδομάδες μετά την αλλαγή. Προσαρμογές της δοσολογίας πρέπει να γίνονται έτσι ώστε να επιβεβαιωθεί ότι διατηρείται παρόμοια συστηματική έκθεση.

3

Σε νέους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος, το AUC0-24 του tacrolimus για το Advagraf κατά την ημέρα 1 ήταν 30% και 50% χαμηλότερο αντιστοίχως, συγκρινόμενο με εκείνο του Prograf σε αντίστοιχες δόσεις. Κατά την Ημέρα 4, η συστηματική έκθεση όπως μετρήθηκε από τα κατώτερα επίπεδα, είναι παρόμοια για ασθενείς με μόσχευμα νεφρού και ήπατος και στις δύο μορφές. Προσεκτική και συχνή παρακολούθηση των κατωτέρων επιπέδων tacrolimus με Advagraf συστήνεται κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση έτσι ώστε να διασφαλίζεται η επαρκής έκθεση στο φάρμακο κατά την άμεση περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Καθώς το tacrolimus είναι μία ουσία με χαμηλή κάθαρση, προσαρμογές στο θεραπευτικό σχήμα του Advagraf πιθανόν να χρειαστούν για αρκετές ημέρες, προτού επιτευχθούν σταθερά επίπεδα. Σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν φαρμακευτική αγωγή από του στόματος κατά την περίοδο αμέσως μετά τη μεταμόσχευση, η θεραπεία με tacrolimus μπορεί να ξεκινήσει με χορήγηση ενδοφλεβίως (5 mg/ml πυκνό διάλυμα Prograf για έγχυση), σε μία δόση ίση με περίπου το 1/5ο της ενδεικνυόμενης για αυτή την περίπτωση δόσης από του στόματος. Τρόπος χορήγησης Συνιστάται όπως η από του στόματος ημερήσια δόση του Advagraf χορηγείται μια φορά ημερησίως, το πρωί. Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf πρέπει να λαμβάνονται αμέσως μετά την απομάκρυνσή τους από την κυψέλη. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να καταπίνουν το αποξηραντικό. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται με κάποιο υγρό (κατά προτίμηση νερό). Το Advagraf πρέπει να λαμβάνεται γενικά με άδειο στομάχι ή τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 έως 3 ώρες μετά από ένα γεύμα, ώστε να επιτευχθεί η μέγιστη απορρόφηση (βλέπε παράγραφο 5.2). Εάν μία πρωινή δόση ξεχαστεί, θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν, την ίδια μέρα. Δεν θα πρέπει να ληφθεί διπλή δόση το επόμενο πρωί. Διάρκεια χορήγησης Για την αναστολή της απόρριψης του μοσχεύματος, η ανοσοκαταστολή πρέπει να διατηρηθεί, συνεπώς, δεν υπάρχει περιορισμός στη διάρκεια της από του στόματος θεραπείας. Δοσολογικές συστάσεις – Μεταμόσχευση νεφρού Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος Η θεραπεία με Advagraf από το στόμα πρέπει να αρχίσει με 0.20 - 0.30 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως, το πρωί. Η χορήγηση πρέπει να αρχίσει μέσα σε 24 ώρες από την ολοκλήρωση της εγχείρησης. Προσαρμογή της δόσης κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση Οι δόσεις του Advagraf συνήθως μειώνονται κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Σε μερικές περιπτώσεις είναι πιθανόν να διακοπεί η συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική αγωγή, και να χρησιμοποιηθεί το Advagraf ως μονοθεραπεία. Η βελτίωση της κατάστασης του ασθενή μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική της tacrolimus και μπορεί να απαιτηθούν περαιτέρω προσαρμογές της δόσης. Δοσολογικές συστάσεις – Μεταμόσχευση ήπατος Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος Η θεραπεία με Advagraf από το στόμα πρέπει να αρχίσει με 0,10 - 0,20 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως, το πρωί. Η χορήγηση πρέπει να αρχίσει περίπου 12-18 ώρες μετά την ολοκλήρωση της εγχείρησης. Προσαρμογή της δόσης κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση Οι δόσεις του Advagraf συνήθως μειώνονται κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Σε μερικές περιπτώσεις είναι πιθανόν να διακοπεί η συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική αγωγή, και να χρησιμοποιηθεί το Advagraf ως μονοθεραπεία. Η βελτίωση της κατάστασης του ασθενή μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική της tacrolimus και μπορεί να απαιτηθούν περαιτέρω προσαρμογές της δόσης.

4

Δοσολογικές συστάσεις – Μετάβαση ασθενών που ακολουθούσαν θεραπεία με Prograf, σε Advagraf Οι ασθενείς με λήψη αλλομοσχεύματος οι οποίοι έπαιρναν δόση καψακίων Prograf δυο φορές ημερησίως και οι οποίοι απαιτείται να μεταβούν σε δόση Advagraf μία φορά ημερησίως, θα πρέπει να μεταβούν σε αναλογία συνολικής ημερήσιας δόσης 1:1 (mg:mg). Το Advagraf πρέπει να χορηγείται το πρωί. Μετά τη μετάβαση, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα ελάχιστα επίπεδα της tacrolimus και, εάν είναι απαραίτητο, να γίνουν προσαρμογές της δόσης ώστε να διατηρείται παρόμοια συστηματική έκθεση. Δοσολογικές συστάσεις – Θεραπεία απόρριψης Για την αντιμετώπιση επεισοδίων απόρριψης έχουν χρησιμοποιηθεί αυξημένες δόσεις tacrolimus, συμπληρωματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και βραχυχρόνιες θεραπείες με μονο-/πολυκλωνικά αντισώματα. Εάν παρατηρηθούν σημεία τοξικότητας (π.χ. έντονες ανεπιθύμητες αντιδράσεις – βλέπε παράγραφο 4.8) η δόση του Advagraf ενδέχεται να πρέπει να μειωθεί. Για πληροφορίες σχετικά με τη μετάβαση από κυκλοσπορίνη σε Advagraf βλέπε παρακάτω στην παράγραφο με τίτλο “Προσαρμογές της δοσολογίας σε ειδικές ομάδες ασθενών”. Μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος Για μετάβαση από άλλα ανοσοκατασταλτικά σε Advagraf μια φορά ημερησίως, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει με την αρχική δόση από του στόματος που συνιστάται σε μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος αντιστοίχως, στην προφύλαξη για την απόρριψη του μοσχεύματος. Μεταμόσχευση καρδιάς Σε ενήλικες ασθενείς που μεταβήκαν σε Advagraf θα πρέπει να χορηγείται αρχική δόση 0.15 mg/kg/ημέρα, μια φορά ημερησίως, το πρωί. Άλλα αλλομοσχεύματα Παρ’ όλο που δεν υπάρχει καμία κλινική εμπειρία με Advagraf σε ασθενείς με μεταμόσχευση πνεύμονα, παγκρέατος και εντέρου, το Prograf έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με μεταμόσχευση πνεύμονα, σε αρχική δόση από το στόμα 0.10 – 0.15 mg/kg/ημέρα, σε ασθενείς με μεταμόσχευση παγκρέατος σε αρχική δόση από το στόμα 0.2 mg/kg/ημέρα και με μεταμόσχευση εντέρου σε αρχική δόση από το στόμα 0.3 mg/kg/ ημέρα. Προσαρμογές της δοσολογίας σε ειδικές ομάδες ασθενών Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δοσολογίας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ώστε να διατηρηθούν τα κατώτερα επίπεδα του αίματος στα συνιστώμενα όρια. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας αφού η φαρμακοκινητική της tacrolimus δεν επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, λόγω της πιθανής νεφροτοξικής δράσης της tacrolimus, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (διαδοχικές μετρήσεις της συγκέντρωσης της κρεατινίνης ορού, μέτρηση της κάθαρσης κρεατινίνης και παρακολούθηση της ποσότητας των ούρων). Φυλή Σε σύγκριση με τους Καυκάσιους, οι μαύροι ασθενείς πιθανόν να χρειαστούν υψηλότερες δόσεις tacrolimus έτσι ώστε να επιτύχουν παρόμοια κατώτερα επίπεδα. Φύλο Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι άρρενες και γυναίκες ασθενείς χρειάζονται διαφορετικές δόσεις για να επιτύχουν παρόμοια κατώτερα επίπεδα. Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν υπάρχουν στοιχεία επί του παρόντος που να αποδεικνύουν ότι η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα στους ηλικιωμένους ασθενείς. Μετάβαση από κυκλοσπορίνη σε Advagraf Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν οι ασθενείς μεταβαίνουν από θεραπεία με βάση την κυκλοσπορίνη σε θεραπεία με βάση την tacrolimus (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Η θεραπεία με Advagraf πρέπει να αρχίζει αφού έχουν ληφθεί υπόψη οι συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης στο αίμα και η κλινική κατάσταση του ασθενή. Η χορήγηση πρέπει να καθυστερεί όταν τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα είναι υψηλά. Στην πράξη, η θεραπεία με tacrolimus αρχίζει 12-24 ώρες μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης. Η μέτρηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο αίμα πρέπει να συνεχίζεται και μετά την αλλαγή της θεραπείας, επειδή η κάθαρση της κυκλοσπορίνης μπορεί να επηρεασθεί.

5

Συνιστώμενα κατώτερα επίπεδα στο ολικό αίμα Η δόση πρέπει κυρίως να βασίζεται στις κλινικές εκτιμήσεις της πιθανότητας απόρριψης και ανοχής του κάθε ασθενή ξεχωριστά υποστηριζόμενη από επίβλεψη των κατωτέρων επιπέδων tacrolimus στο ολικό αίμα. Ως βοήθημα για τη βελτιστοποίηση της δόσης, υπάρχουν διάφορες ανοσολογικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων tacrolimus στο ολικό αίμα. Η σύγκριση των συγκεντρώσεων που αναφέρονται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και των μεμονωμένων τιμών που παρατηρούνται στην κλινική εφαρμογή πρέπει να γίνει με προσοχή και γνώση των μεθόδων ανάλυσης που εφαρμόζονται. Στη σύγχρονη κλινική εφαρμογή, η μέτρηση των επιπέδων στο ολικό αίμα γίνεται με ανοσολογικές μεθόδους. Η συσχέτιση μεταξύ κατωτέρων επιπέδων tacrolimus (C24) και συστηματικής έκθεσης (AUC 0-24) είναι παρόμοια μεταξύ των δύο μορφών Advagraf και Prograf. Οι κατώτερες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Τα κατώτερα επίπεδα του Advagraf στο αίμα πρέπει να μετρούνται περίπου 24 ώρες μετά τη χορήγηση, λίγο πριν την επόμενη δόση. Συχνή μέτρηση των κατώτερων επιπέδων στο αίμα συνιστάται κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά την μεταμόσχευση και έπειτα περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης. Τα κατώτερα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα πρέπει επίσης να μετρούνται μετά την μετάβαση από Prograf σε Advagraf, την προσαρμογή της δοσολογίας, τις αλλαγές του ανοσοκατασταλτικού σχήματος, ή μετά τη συγχορήγηση ουσιών που μπορεί να διαφοροποιήσουν τις συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα (βλέπε παράγραφο 4.5). Η συχνότητα της μέτρησης των επιπέδων στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις κλινικές ανάγκες. Η προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος του Advagraf μπορεί να διαρκέσει αρκετές ημέρες προτού επιτευχθούν σταθερά επίπεδα, επειδή το Advagraf είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν με χαμηλή κάθαρση. Ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών δείχνει ότι η πλειονότητα των ασθενών μπορεί να αντιμετωπισθεί επιτυχώς εάν τα κατώτερα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα διατηρηθούν κάτω από 20 ng/ml. Είναι απαραίτητο να λαμβάνεται υπόψη η κλινική κατάσταση του ασθενή όταν ερμηνεύονται τα επίπεδα στο ολικό αίμα. Στην κλινική εφαρμογή, τα κατώτερα επίπεδα στο ολικό αίμα κυμαίνονται γενικά από 5-20 ng/ml στους λήπτες ηπατικού μοσχεύματος και 10-20 ng/ml στους λήπτες νεφρικού και καρδιακού μοσχεύματος κατά το πρώιμο μετεγχειρητικό στάδιο μετά τη μεταμόσχευση. Κατά τη διάρκεια της επακόλουθης θεραπείας συντήρησης, οι συγκεντρώσεις στο αίμα βρίσκονται συνήθως σε επίπεδα από 5-15 ng/ml σε λήπτες ηπατικού, νεφρικού και καρδιακού μοσχεύματος. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην tacrolimus ή σε άλλες μακρολίδες ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε μη-Καυκάσιους ασθενείς και ασθενείς σε αυξημένο ανοσολογικό κίνδυνο (π.χ. επανα-μεταμόσχευση, ένδειξη αντισωμάτων αντιδραστικής ομάδας (PRA)). Για τη θεραπεία απόρριψης αλλομοσχεύματος όπου υπάρχει αντίσταση σε θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα σε ενήλικες ασθενείς, κλινικά δεδομένα δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα για τη μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης του Advagraf. Για προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος σε ενήλικες λήπτες αλλομοσχεύματος καρδιάς και για παιδιατρικούς λήπτες αλλομοσχεύματος , δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα στοιχεία για τη μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης του Advagraf. Στην αρχική περίοδο μετά τη μεταμόσχευση, πρέπει να γίνεται παρακολούθηση των ακόλουθων παραμέτρων σε σταθερή βάση: πίεση αίματος, ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ), νευρολογική και οφθαλμολογική κατάσταση, επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα σε νηστεία, ηλεκτρολύτες (ιδιαίτερα κάλιο), έλεγχοι ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, αιματολογικές παράμετροι, τιμές πηκτικότητας

6

και προσδιορισμός των πρωτεϊνών του πλάσματος. Εάν παρατηρηθούν κλινικά σχετικές αλλαγές, η ανοσοκατασταλτική αγωγή θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα. Τα σκευάσματα φυτικής προέλευσης που περιέχουν St. John’s wort (Hypericum perforatum) ή άλλα σκευάσματα φυτικής προέλευσης πρέπει να αποφεύγονται όταν λαμβάνεται το Advagraf, λόγω του κινδύνου εμφάνισης αλληλεπιδράσεων που οδηγεί σε μείωση των συγκεντρώσεων της tacrolimus στο αίμα και σε μειωμένο κλινικό αποτέλεσμα της tacrolimus (βλέπε παράγραφο 4.5). Επειδή τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα μπορεί να τροποποιηθούν σημαντικά κατά τη διάρκεια επεισοδίων διάρροιας, συνιστάται περαιτέρω παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της tacrolimus κατά τη διάρκεια επεισοδίων διάρροιας. Η συνδυασμένη χορήγηση κυκλοσπορίνης και tacrolimus πρέπει να αποφεύγεται και πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται tacrolimus σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει κυκλοσπορίνη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί κοιλιακή υπερτροφία ή υπερτροφία του διαφράγματος, αναφερόμενες ως καρδιομυοπάθειες, σε ασθενείς που λαμβάνουν Prograf και επομένως ενδέχεται να εμφανιστούν και με τη χρήση του Advagraf. Οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν αναστρέψιμες και παρατηρήθηκαν με κατώτερες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο αίμα πολύ υψηλότερες από τα συνιστώμενα ανώτατα όρια. Άλλοι παράγοντες που παρατηρήθηκε ότι αύξησαν τον κίνδυνο εμφάνισης αυτών των κλινικών καταστάσεων συμπεριλαμβάνουν προϋπάρχουσα καρδιοπάθεια, χρήση κορτικοστεροειδών, υπέρταση, νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, λοιμώξεις, υπερφόρτωση με υγρά και οίδημα. Ως εκ τούτου, ασθενείς υψηλού κινδύνου που υποβάλλονται σε ισχυρή ανοσοκαταστολή, πρέπει να παρακολουθούνται με ηχωκαρδιογράφημα ή ΗΚΓ πριν και μετά τη μεταμόσχευση (π.χ. αρχικά κάθε 3 μήνες και μετά κάθε 9-12 μήνες). Αν παρατηρηθούν ανωμαλίες, μείωση της δόσης του Advagraf ή αλλαγή της θεραπείας σε κάποιο άλλο ανοσοκατασταλτικό παράγοντα πρέπει να εξεταστούν. Η tacrolimus μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT αλλά αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει ουσιαστική απόδειξη ότι προκαλεί κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου. Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με διαγνωσμένο ή ύποπτο Συγγενές Σύνδρομο Μακρού QT. Ασθενείς σε θεραπεία με tacrolimus έχουν αναφερθεί ότι αναπτύσσουν λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές σχετιζόμενες με τον ιό της Λοιμώδους Μονοπυρήνωσης (Εpstein Barr, ΕBV). Συνδυασμός ανοσοκατασταλτικών παραγόντων όπως αντιλεμφοκυτταρικά αντισώματα, χορηγούμενα ταυτοχρόνως, αυξάνουν τον κίνδυνο των λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών του ιού Εpstein Barr (EBV). Ασθενείς αρνητικοί στο αντιγόνο EBV-Viral Capsid Antigen (VCA) έχουν αναφερθεί ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών. Επομένως, σε αυτή την κατηγορία ασθενών, θα πρέπει να επιβεβαιώνεται αιματολογικός έλεγχος για EBV-VCA, πριν από την έναρξη της θεραπείας με Advagraf. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται προσεκτικός έλεγχος με EBV-PCR. Θετικοί στο αντιγόνο EBV-PCR μπορεί να διατηρηθούν για μήνες χωρίς να είναι ενδεικτικό ότι μπορεί να αναπτύξουν λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή ή λέμφωμα. Όπως και με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, στους οποίους οφείλεται ο πιθανός κίνδυνος για κακοήθεις δερματικές αλλοιώσεις, η έκθεση στο ηλιακό φως και στην υπεριώδη ακτινοβολία πρέπει να είναι περιορισμένη φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντιηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας. Όπως και με άλλους δραστικούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, ο κίνδυνος δευτερογενούς καρκίνου είναι άγνωστος (βλέπε παράγραφο 4.8). Επειδή τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf περιέχουν λακτόζη, ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δοθεί σε ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης.

7

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Μεταβολικές αλληλεπιδράσεις Η tacrolimus, όταν χορηγείται συστηματικά, μεταβολίζεται μέσω του ηπατικού CYΡ3Α4. Υπάρχει επίσης απόδειξη μεταβολισμού στο γαστρεντερικό μέσω του CYΡ3Α4 του εντερικού τοιχώματος. Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων ή φαρμάκων φυτικής προέλευσης που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν ή επάγουν το CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό της tacrolimus και έτσι να αυξηθούν ή να μειωθούν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα. Γι’ αυτό συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων της tacrolimus στο αίμα οποτεδήποτε ουσίες που μπορούν να τροποποιήσουν το CYP3A μεταβολισμό χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα καθώς και η κατάλληλη προσαρμογή της δοσολογίας της tacrolimus ώστε να διατηρηθεί παρόμοια έκθεση στην tacrolimus (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Αναστολείς του μεταβολισμού Κλινικά οι ακόλουθες ουσίες έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα: Έχουν παρατηρηθεί έντονες αλληλεπιδράσεις με αντιμυκητιασικούς παράγοντες όπως η κετοκοναζόλη, η φλουκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη και η βορικοναζόλη, με το μακρολιδικό αντιβιοτικό ερυθρομυκίνη ή με αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. ριτοναβίρη). Η ταυτόχρονη χρήση των ουσιών αυτών μπορεί να απαιτήσει μειωμένη δοσολογία tacrolimus σε όλους σχεδόν τους ασθενείς. Μελέτες φαρμακοκινητικής έχουν επιδείξει ότι η αύξηση των επιπέδων στο αίμα είναι αποτέλεσμα κυρίως της αύξησης της βιοδιαθεσιμότητας tacrolimus από του στόματος, η οποία οφείλεται σε αναστολή του γαστρεντερικού μεταβολισμού. Η επίδραση στην ηπατική κάθαρση είναι λιγότερο έκδηλη. Ασθενέστερες αλληλεπιδράσεις έχουν παρατηρηθεί με κλοτριμαζόλη, κλαριθρομυκίνη, ιοσαμυκίνη, νιφεδιπίνη, νικαρδιπίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, δαναζόλη, αιθυνυλοιστραδιόλη, ομεπραζόλη και νεφαζοδόνη. In vitro οι ακόλουθες ουσίες έχουν αποδειχθεί ότι είναι πιθανοί αναστολείς του μεταβολισμού της tacrolimus: βρωμοκρυπτίνη, κορτιζόνη, δαψόνη, εργοταμίνη, γεστοδένη, λιδοκαΐνη, μεφαινυτοΐνη, μικοναζόλη, μιδαζολάμη, νιλβαδιπίνη, νορεθινδρόνη, κινιδίνη, ταμοξιφαίνη, (τριακετυλ)ολεανδομυκίνη. Ο χυμός γκρέιπφρουτ έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα και γι’ αυτό πρέπει να αποφεύγεται. Η λανσοπραζόλη και η κυκλοσπορίνη πιθανόν να αναστέλλουν το μεταβολισμό του tacrolimus από το κυτόχρωμα CYP3A4 και επομένως να αυξάνουν τις ολικές συγκεντρώσεις tacrolimus στο αίμα. Επαγωγείς του μεταβολισμού Κλινικά οι ακόλουθες ουσίες έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα: Έντονες αλληλεπιδράσεις έχουν παρατηρηθεί με ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, το St. John’s Wort (Hypericum perforatum) οι οποίες μπορεί να απαιτήσουν αυξημένη δοσολογία tacrolimus σε όλους σχεδόν τους ασθενείς. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις έχουν επίσης παρατηρηθεί με φαινοβαρβιτάλη. Οι δόσεις συντήρησης κορτικοστεροειδών έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα. Μεγάλες δόσεις πρεδνιζολόνης ή μεθυλπρεδνιζολόνης χορηγούμενες για τη θεραπεία της οξείας απόρριψης μπορούν να αυξήσουν ή να μειώσουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα. Η καρβαμαζεπίνη, η μεταμιζόλη και η ισονιαζίδη μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της tacrolimus. Επίδραση της tacrolimus στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Η tacrolimus είναι ένας γνωστός αναστολέας του CYP3A4. Γι’ αυτό η ταυτόχρονη χρήση tacrolimus με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων. Ο χρόνος ημιζωής της κυκλοσπορίνης παρατείνεται όταν χορηγείται ταυτόχρονα με tacrolimus. Επιπρόσθετα, μπορεί να υπάρξουν συνεργικές/αθροιστικές νεφροτοξικές δράσεις. Γι’ αυτούς τους λόγους, δε συνιστάται η συνδυασμένη χορήγηση κυκλοσπορίνης με tacrolimus και πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται tacrolimus σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει κυκλοσπορίνη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Η tacrolimus έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στο αίμα.

8

Επειδή η tacrolimus μπορεί να μειώσει την κάθαρση των στεροειδών αντισυλληπτικών οδηγώντας σε αυξημένη ορμονική έκθεση, πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν αποφασίζεται η αντισυλληπτική μέθοδος προστασίας. Υπάρχει περιορισμένη γνώση για τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της tacrolimus και των στατινών. Τα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική των στατινών δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγηση tacrolimus. Στοιχεία από μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η tacrolimus μπορεί να μειώσει την κάθαρση και να αυξήσει το χρόνο ημιζωής της πεντοβαρβιτάλης και της αντιπυρίνης. Άλλες πιθανές αλληλεπιδράσεις που πιθανόν να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση του tacrolimus. Προκινητικοί παράγοντες όπως η μετοκλοπραμίδη και η σισαπρίδη. Σιμετιδίνη. Υδροξείδιο του μαγνησίου-αλουμινίου. Άλλες αλληλεπιδράσεις που έχουν οδηγήσει σε κλινικά επιβλαβείς επιδράσεις Η ταυτόχρονη χρήση της tacrolimus με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν νεφροτοξικές ή νευροτοξικές δράσεις μπορεί να αυξήσει τις δράσεις αυτές (π.χ. αμινογλυκοσίδες, αναστολείς της γυράσης, βανκομυκίνη, κοτριμοξαζόλη, ΜΣΑΦ, γανκυκλοβίρη ή ακυκλοβίρη). Έχει παρατηρηθεί εντονότερη νεφροτοξικότητα μετά από τη χορήγηση αμφοτερικίνης Β και ιβουπροφαίνης σε συνδυασμό με tacrolimus. Επειδή η θεραπεία με tacrolimus μπορεί να συσχετιστεί με υπερκαλιαιμία ή μπορεί να επιτείνει προϋπάρχουσα υπερκαλιαιμία, πρέπει να αποφεύγεται η λήψη υψηλών ποσοτήτων καλίου ή καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ. αμιλορίδη, τριαμτερένη ή σπειρονολακτόνη). Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την απόκριση σε εμβολιασμό και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με tacrolimus οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί. Η χρήση των εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους ιούς πρέπει να αποφεύγεται. Σύνδεση με πρωτεΐνες Η tacrolimus συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν οι πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν υψηλή συγγένεια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (π.χ. ΜΣΑΦ, από του στόματος αντιπηκτικά, ή από του στόματος αντιδιαβητικά). 4.6 Κύηση και γαλουχία Μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι η tacrolimus μπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα. Περιορισμένα στοιχεία από λήπτες μεταμοσχευμένων οργάνων δεν δείχνουν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και στο κύημα όταν γίνεται θεραπεία με tacrolimus σε σύγκριση με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Έως σήμερα δεν διατίθενται άλλα σχετικά επιδημιολογικά δεδομένα. Η θεραπεία με tacrolimus μπορεί να εφαρμοστεί σε εγκύους γυναίκες όταν δεν υπάρχει ασφαλέστερη εναλλακτική θεραπεία και όταν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Σε περίπτωση in utero έκθεσης, συνιστάται παρακολούθηση του νεογέννητου για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της tacrolimus (ιδιαίτερα τις επιδράσεις στους νεφρούς). Υπάρχει κίνδυνος πρόωρου τοκετού (<37 εβδομάδες) καθώς επίσης και υπερκαλιαιμίας στο νεογέννητο (εμφάνιση σε 8 από 111 νεογνά, δηλ. 7.2 %), η οποία, ωστόσο, αποκαθίσταται αυτόματα. Σε αρουραίους και κουνέλια, η tacrolimus προκάλεσε εμβρυϊκή τοξικότητα σε δόσεις που αποδεικνύουν μητρική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η tacrolimus επηρέασε τη γονιμότητα στους αρσενικούς αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3). Γαλουχία Μελέτες στον άνθρωπο δείχνουν ότι η tacrolimus αποβάλλεται στο μητρικό γάλα. Επειδή δεν μπορούν να αποκλεισθούν επιβλαβείς δράσεις στο νεογέννητο, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν ενώ λαμβάνουν Advagraf. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

9

Η tacrolimus μπορεί να προκαλέσει οπτικές και νευρολογικές διαταραχές. Η επίδραση αυτή μπορεί να ενισχυθεί εάν το Advagraf χορηγηθεί σε συνδυασμό με οινόπνευμα. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, είναι συχνά δύσκολο να προσδιορισθεί λόγω της υποκείμενης νόσου και της σύγχρονης χρήσης πολλών φαρμάκων. Πολλές από τις κατωτέρω αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι αναστρέψιμες και/ή ανταποκρίνονται στη μείωση της δοσολογίας. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται παρακάτω σε φθίνουσα σειρά συχνότητας εμφάνισης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000,) μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Καρδιακές διαταραχές συχνές: ισχαιμικές στεφανιαίες νόσοι, ταχυκαρδία όχι συχνές: κοιλιακές αρρυθμίες και καρδιακή ανακοπή, καρδιακές ανεπάρκειες,

καρδιομυοπάθειες, κοιλιακή υπερτροφία, υπερκοιλιακές αρρυθμίες, αίσθημα παλμών, ανωμαλίες του ΗΚΓ, μη φυσιολογικός καρδιακός ρυθμός και σφυγμός

σπάνιες: περικαρδιακή συλλογή πολύ σπάνιες: μη φυσιολογικό ηχωκαρδιογράφημα Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος συχνές: αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, λευκοκυττάρωση, μη φυσιολογικές αναλύσεις

των ερυθροκυττάρων όχι συχνές: διαταραχές της πήξης, μη φυσιολογικές αναλύσεις για την πήξη και ροή του

αίματος, πανκυτοπενία, ουδετεροπενία σπάνιες: θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, υποπροθρομβιναιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος πολύ συχνές: τρόμος, κεφαλαλγία συχνές: σπασμοί, διαταραχές της συνείδησης, παραισθησίες και δυσαισθησίες, περιφερικές

νευροπάθειες, ζάλη, διαταραχή στη γραφή, διαταραχές του νευρικού συστήματος όχι συχνές: κώμα, αιμορραγίες από το κεντρικό νευρικό σύστημα και αγγειακά εγκεφαλικά

επεισόδια, παράλυση και πάρεση, εγκεφαλοπάθεια, διαταραχές του λόγου και γλωσσικές διαταραχές, αμνησία

σπάνιες: υπερτονία πολύ σπάνιες: μυασθένεια Οφθαλμικές διαταραχές συχνές: θαμπή όραση, φωτοφοβία, οφθαλμικές διαταραχές όχι συχνές: καταρράκτης σπάνιες: τύφλωση Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου συχνές: εμβοή όχι συχνές: υποακοϊα σπάνιες: νευροαισθητήριος κώφωση πολύ σπάνιες: έκπτωση της ακουστικής οξύτητας Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου συχνές: δύσπνοια, διαταραχές του παρεγχύματος του πνεύμονα, υπεζωκοτική συλλογή,

φαρυγγίτιδα, βήχας, ρινική συμφόρηση και φλεγμονές όχι συχνές: αναπνευστικές ανεπάρκειες, διαταραχές της αναπνευστικής οδού, άσθμα σπάνιες: σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας

10

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος πολύ συχνές: διάρροια, ναυτία συχνές: γαστρεντερικές φλεγμονώδεις καταστάσεις, γαστρεντερική εξέλκωση και

διάτρηση, γαστρεντερικές αιμορραγίες, στοματίτιδα και εξελκώσεις, ασκίτης, έμετος, γαστρεντερικά και κοιλιακά άλγη, σημεία και συμπτώματα δυσπεψίας, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, τυμπανισμός και διάταση, χαλαρά κόπρανα, σημεία και συμπτώματα από το γαστρεντερικό

όχι συχνές: παραλυτικός ειλεός, περιτονίτιδα, οξεία και χρόνια παγκρεατίτιδα, αυξημένη αμυλάση αίματος, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, επιβραδυνθείσα γαστρική κένωση

σπάνιες: ατελής ειλεός, ψευδοκύστη του παγκρέατος Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών πολύ συχνές: νεφρική δυσλειτουργία συχνές: νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, νέκρωση νεφρικών

σωληναρίων, τοξική νεφροπάθεια, ανωμαλίες του ουροποιητικού συστήματος, συμπτώματα από την ουροδόχο κύστη και την ουρήθρα

όχι συχνές: ανουρία, ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο πολύ σπάνιες: νεφροπάθεια, αιμορραγική κυστίτιδα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού συχνές: κνησμός, εξάνθημα, αλωπεκία, ακμή, αυξημένη εφίδρωση όχι συχνές: δερματίτιδα, φωτοευαισθησία σπάνιες: τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) πολύ σπάνιες: σύνδρομο Stevens-Johnson Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού συχνές: αρθραλγία, μυϊκές κράμπες, άλγος στα άκρα, οσφυαλγία όχι συχνές: αρθροπάθειες Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος σπάνιες: υπερτρίχωση Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης πολύ συχνές: υπεργλυκαιμικές καταστάσεις, σακχαρώδης διαβήτης, υπερκαλιαιμία συχνές: υπομαγνησιαιμία, υποφωσφαταιμία, υποκαλιαμία, υπασβεστιαιμία, υπονατριαιμία,

υπερφόρτωση με υγρά, υπερουριαιμία, μειωμένη όρεξη, ανορεξία, μεταβολική οξέωση, υπερλιπιδαιμία, υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, άλλες διαταραχές των ηλεκτρολυτών

όχι συχνές: αφυδάτωση, υποπρωτεϊναιμία, υπερφωσφαταιμία, υπογλυκαιμία Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όπως είναι γνωστό και με άλλους δραστικούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, ασθενείς που λαμβάνουν tacrolimus διατρέχουν συχνά αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων (από ιούς, βακτήρια, μύκητες, πρωτόζωα). Προϋπάρχουσες λοιμώξεις μπορεί να επιδεινωθούν. Μπορεί να εμφανισθούν γενικευμένες και τοπικές λοιμώξεις. Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών συχνές: δυσλειτουργία πρωτογενούς μοσχεύματος Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα Ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κακοηθειών. Έχουν αναφερθεί καλοήθη όπως επίσης κακοήθη νεοπλάσματα, συμπεριλαμβανομένων λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών από EBV καθώς και κακοήθειες του δέρματος σε σχέση με την αγωγή με tacrolimus.

11

Αγγειακές διαταραχές πολύ συχνές: υπέρταση συχνές: αιμορραγία, θρομβοεμβολικά και ισχαιμικά επεισόδια, περιφερικές αγγειακές

διαταραχές, αγγειακές υποτασικές διαταραχές όχι συχνές: έμφραγμα, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση άκρου, καταπληξία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης συχνές: ασθενικές καταστάσεις, πυρετικές διαταραχές, οίδημα, άλγος και δυσφορία,

αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένο σωματικό βάρος, διαταραχή της αίσθησης της θερμοκρασίας σώματος

όχι συχνές: πολυοργανική ανεπάρκεια, γριππώδης συνδρομή, δυσανεξία στη θερμοκρασία, αίσθημα πίεσης του θώρακα, αίσθηση εκνευρισμού, αίσθηση μη φυσιολογική, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, μειωμένο σωματικό βάρος

σπάνιες: δίψα, πτώση, αίσθημα σύσφιγξης του θώρακα, μειωμένη κινητικότητα, έλκος πολύ σπάνιες: αυξημένος λιπώδης ιστός Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Έχουν παρατηρηθεί αλλεργικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν tacrolimus (βλέπε παράγραφο 4.4). Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων συχνές: διαταραχές των ηπατικών ενζύμων και της ηπατικής λειτουργίας, χολόσταση και

ίκτερος, ηπατοκυτταρική βλάβη και ηπατίτιδα, χολαγγειίτιδα σπάνιες: θρόμβωση της ηπατικής αρτηρίας, φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια, στένωση του χοληφόρου πόρου Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και των μαστών όχι συχνές: δυσμηνόρροια και αιμορραγία της μήτρας Ψυχιατρικές διαταραχές πολύ συχνές: αϋπνία συχνές: συμπτώματα άγχους, σύγχυση και αποπροσανατολισμός, κατάθλιψη, καταθλιπτική

διάθεση, διαταραχές της διάθεσης και ενοχλήσεις, εφιάλτης, ψευδαίσθηση, ψυχικές διαταραχές

όχι συχνές: ψυχωσική διαταραχή 4.9 Υπερδοσολογία Η εμπειρία από υπερδοσολογία είναι περιορισμένη. Έχουν αναφερθεί διάφορες περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας με την tacrolimus: τα συμπτώματα περιελάμβαναν τρόμο, κεφαλαλγία, ναυτία και έμετο, λοιμώξεις, κνίδωση, λήθαργο, αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος και υψηλές συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο στη θεραπεία με tacrolimus. Εάν ληφθεί υπερβολική δόση πρέπει να διενεργηθεί υποστηρικτική και συμπτωματική θεραπεία. Λόγω του μεγάλου μοριακού βάρους της, τη μικρή διαλυτότητα στο νερό και την εκτεταμένη σύνδεση με τα ερυθροκύτταρα και τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αναμένεται ότι η tacrolimus δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Σε μεμονωμένους ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα στο αίμα, η αιμοδιήθηση ή διαδιήθηση ήταν αποτελεσματικές στη μείωση των τοξικών συγκεντρώσεων. Σε περιπτώσεις δηλητηρίασης από το στόμα, η πλύση στομάχου και/ή η χρήση προσροφητικών ουσιών (όπως ο ενεργός άνθρακας) μπορεί να είναι βοηθητική εάν χρησιμοποιηθούν σύντομα μετά τη λήψη. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

12

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτική μακρολίδη, κωδικός ATC: L04A A05 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Στο μοριακό επίπεδο, οι δράσεις της tacrolimus φαίνεται ότι επιτυγχάνονται μέσω σύνδεσης με μία κυτταροσωμική πρωτεΐνη (FKBP12) η οποία ευθύνεται για την ενδοκυτταρική συσσώρευση του φαρμάκου. Το σύμπλεγμα FKBP12-tacrolimus συνδέεται εξειδικευμένα και ανταγωνιστικά και αναστέλλει την καλσινευρίνη και οδηγεί έτσι σε ασβεστιο-εξαρτώμενη αναστολή των Τ-κυττάρων σηματοδοτουμένων οδών, εμποδίζοντας έτσι τη μεταγραφική λειτουργία των γονιδίων παραγωγής λεμφοκυτταροκινών. Η tacrolimus είναι ένας εξαιρετικά δραστικός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας και έχει επιδείξει δράση τόσο σε in vitro όσο και σε in vivo πειράματα. Συγκεκριμένα, η tacrolimus αναστέλλει τη δημιουργία κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων τα οποία κυρίως ευθύνονται για την απόρριψη του μοσχεύματος. Η tacrolimus καταστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων που εξαρτάται από τα Τ-βοηθητικά κύτταρα καθώς επίσης και τον σχηματισμό λεμφοκυτταροκινών (όπως ιντερλευκίνης-2, -3 και γ-ιντερφερόνης) και της έκφρασης του υποδοχέως της ιντερλευκίνης-2. Αποτελέσματα από δημοσιευμένα στοιχεία της tacrolimus χορηγούμενης ως Prograf καψάκια δυο φορές ημερησίως, σε άλλη πρωτογενή μεταμόσχευση οργάνου Το Prograf έχει εξελιχθεί σε μία αποδεκτή θεραπεία ως βασικό ανοσοκατασταλτικό φαρμακευτικό προϊόν μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος, πνεύμονα και εντέρου. Σε δημοσιευμένες προοπτικές μελέτες το Prograf από το στόμα ερευνήθηκε ως βασικό ανοσοκατασταλτικό σε περίπου 175 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα, 475 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος και 630 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση εντέρου. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας του Prograf από το στόμα, στις δημοσιευμένες αυτές μελέτες φάνηκε ότι είναι παρόμοιο με ό,τι έχει αναφερθεί στις μεγάλες μελέτες, όπου το Prograf χρησιμοποιήθηκε ως βασική θεραπεία σε μεταμόσχευση ήπατος, νεφρού και καρδιάς. Δίδονται παρακάτω περιληπτικά τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των μεγαλύτερων μελετών για κάθε ένδειξη. Μεταμόσχευση πνεύμονα Η προσωρινή ανάλυση μιας πρόσφατης πολυκεντρικής μελέτης με χρήση Prograf από το στόμα, μελέτησε 110 ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν 1:1 στην tacrolimus ή στην κυκλοσπορίνη. Η tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0.01 έως 0.03 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0.05 έως 0.3 mg/kg/ημέρα. Μικρότερη συχνότητα επεισοδίων οξείας απόρριψης για την tacrolimus – έναντι των ασθενών που υπεβλήθησαν σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη (11.5% έναντι 22.6%) και μικρότερη συχνότητα χρόνιας απόρριψης, το σύνδρομο αποφρακτικής βρογχιολίτιδας (2.86% έναντι 8.57%), αναφέρθηκαν μέσα στον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση. Το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου των ασθενών ήταν 80.8% για την tacrolimus και 83% για την ομάδα της κυκλοσπορίνης (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). Μία άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη συμπεριέλαβε 66 ασθενείς στην tacrolimus έναντι 67 ασθενών στην κυκλοσπορίνη. Η tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0.025 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0.15 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δοσολογίας με στόχο κατώτερα επίπεδα 10 έως 20 ng/ml. Το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου των ασθενών ήταν 83% για την tacrolimus και 71% για την ομάδα της κυκλοσπορίνης, το ποσοστό επιβίωσης 2-ετών ήταν 76% και 66% αντίστοιχα. Τα επεισόδια οξείας απόρριψης ανά 100 ασθενείς-ημέρες ήταν αριθμητικά μικρότερα στην tacrolimus (0.85 επεισόδια) από ότι στην ομάδα της κυκλοσπορίνης (1.09 επεισόδια). Αποφρακτική βρογχιολίτιδα εμφανίσθηκε σε 21.7% των ασθενών της ομάδας που έλαβε tacrolimus σε σύγκριση με το 38.0% των ασθενών της ομάδας που έλαβε κυκλοσπορίνη (p = 0.025). Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη (n = 13) χρειάσθηκε να μεταβούν στην tacrolimus από εκείνους που ήταν σε θεραπεία με tacrolimus και χρειάσθηκε να μεταβούν στην κυκλοσπορίνη (n = 2) ( p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Σε μία ακόμη μελέτη σε δύο κέντρα, 26 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της tacrolimus έναντι 24 ασθενών στην ομάδα της κυκλοσπορίνης. Η tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0,05 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0,1 έως 0,3 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δοσολογίας με στόχο κατώτερα επίπεδα 12 έως 15 ng/ml. Το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου ήταν 73.1% στην ομάδα της tacrolimus έναντι 79.2% της ομάδας της κυκλοσπορίνης. Η απουσία οξείας απόρριψης ήταν υψηλότερη στην ομάδα της tacrolimus

13

στους 6 μήνες (57.7% έναντι 45.8%) και στον 1 χρόνο μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα (50% έναντι 33.3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). Οι τρεις μελέτες έδειξαν παρόμοια ποσοστά επιβίωσης. Οι συχνότητες εμφάνισης οξείας απόρριψης ήταν αριθμητικά μικρότερες με την tacrolimus και στις τρεις μελέτες ενώ μία από τις μελέτες ανέφερε σημαντικά μικρότερη συχνότητα εμφάνισης συνδρόμου αποφρακτικής βρογχιολίτιδας με tacrolimus. Μεταμόσχευση παγκρέατος Μία πολυκεντρική μελέτη με χρήση Prograf από του στόματος, περιελάμβανε 205 ασθενείς που υπεβλήθησαν σε ταυτόχρονη μεταμόσχευση παγκρέατος-νεφρού οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στην tacrolimus (n=103) ή στην κυκλοσπορίνη (n=102). Η αρχική δόση tacrolimus από το στόμα κατά το πρωτόκολλο ήταν 0.2 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δοσολογίας με στόχο κατώτερα επίπεδα 8 έως 15 ng/ml μέχρι την Ημέρα 5 και 5 έως 10 ng/ml μετά το Μήνα 6. Η επιβίωση του παγκρέατος στον ένα χρόνο ήταν σημαντικά ανώτερη με την tacrolimus: 91.3% έναντι 74.5% με την κυκλοσπορίνη (p < 0.0005), ενώ η επιβίωση του νεφρικού μοσχεύματος ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες. Στο σύνολο, 34 ασθενείς άλλαξαν θεραπεία από κυκλοσπορίνη σε tacrolimus, ενώ μόνο 6 ασθενείς με tacrolimus χρειάσθηκαν εναλλακτική θεραπεία (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Μεταμόσχευση εντέρου Δημοσιευμένη κλινική εμπειρία από ένα κέντρο για τη χρήση του Prograf από του στόματος ως βασική θεραπεία μετά από μεταμόσχευση εντέρου έδειξε ότι το πραγματικό ποσοστό επιβίωσης 155 ασθενών (65 με μεταμόσχευση εντέρου μόνο, 75 με μεταμόσχευση ήπατος και εντέρου, και 25 με πολυσπλαχνική μεταμόσχευση) που έλαβαν tacrolimus και πρεδνιζόνη ήταν 75% στον ένα χρόνο, 54% στα 5 χρόνια και 42% στα 10 χρόνια. Στα πρώτα χρόνια η αρχική δόση tacrolimus από το στόμα ήταν 0.3 mg/kg/ημέρα. Τα αποτελέσματα συνεχώς βελτιώνονταν με την αυξανόμενη εμπειρία στη διάρκεια των 11 χρόνων. Μία ποικιλία καινοτομιών όπως οι τεχνικές για την έγκαιρη ανίχνευση Epstein-Barr (EBV) και λοιμώξεων από κυτταρομεγαλοϊό (CMV), για την προσθήκη μυελού των οστών, η συμπληρωματική χρήση του ανταγωνιστή της ιντερλευκίνης-2 daclizumab, οι μικρότερες αρχικές δοσολογίες tacrolimus με στόχο κατώτερα επίπεδα 10 έως 15 ng/ml, και πλέον πρόσφατα η ακτινοβολία των αλλομοσχευμάτων θεωρήθηκαν ότι έχουν συνεισφέρει στη βελτίωση των αποτελεσμάτων στην ένδειξη αυτή όλο αυτό το διάστημα (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Στον άνθρωπο η tacrolimus έχει παρατηρηθεί ότι μπορεί να απορροφάται σε όλη την έκταση του γαστρεντερικού σωλήνα. Η διαθέσιμη tacrolimus γενικά απορροφάται ταχέως. Το Advagraf είναι ένα ιδιοσκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης της tacrolimus που έχει ως αποτέλεσμα ένα προφίλ παρατεταμένης απορρόφησης από το στόμα, με μέσο χρόνο ως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης Cmax ίσο με περίπου 2 ώρες. Η απορρόφηση ποικίλει και η μέση βιοδιαθεσιμότητα της tacrolimus (η οποία έχει ερευνηθεί από το Prograf) από το στόμα κυμαίνεται από 20% - 25% (ατομική διακύμανση σε ενήλικες ασθενείς 6% - 43%). Η βιοδιαθεσιμότητα του Advagraf από το στόμα ήταν μειωμένη όταν χορηγήθηκε μετά από γεύμα. Τόσο ο βαθμός όσο και η έκταση της απορρόφησης του Advagraf ήταν μειωμένες όταν χορηγήθηκαν με φαγητό. Η λειτουργία της χολής δεν επηρεάζει την απορρόφηση της tacrolimus και επομένως η θεραπεία με Advagraf μπορεί να αρχίσει από του στόματος. Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της AUC και των κατωτέρων επιπέδων του Advagraf στο ολικό αίμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Η παρακολούθηση των κατωτέρων επιπέδων στο ολικό αίμα παρέχει λοιπόν μια καλή εκτίμηση της συστηματικής έκθεσης. Κατανομή και απέκκριση Στον άνθρωπο, η κατανομή της tacrolimus μετά από ενδοφλέβια έγχυση μπορεί να χαρακτηρισθεί ως διφασική. Στη συστηματική κυκλοφορία, η tacrolimus συνδέεται ισχυρά με τα ερυθροκύτταρα φθάνοντας σε μία αναλογία κατανομής 20:1 των συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα/πλάσμα. Στο πλάσμα, η tacrolimus

14

συνδέεται εκτεταμένα (>98.8%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την λευκωματίνη ορού και την α-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η tacrolimus κατανέμεται ευρέως στο σώμα. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση με βάση τις συγκεντρώσεις του πλάσματος είναι περίπου 1300 l (σε υγιή άτομα). Τα αντίστοιχα στοιχεία με βάση το ολικό αίμα υπολογίσθηκαν κατά μέσο όρο σε 47.6 l. Η tacrolimus είναι μία ουσία με χαμηλό ποσοστό κάθαρσης. Σε υγιή άτομα, ο μέσος όρος της ολικής κάθαρσης που υπολογίσθηκε από τις συγκεντρώσεις σε ολικό αίμα ήταν 2.25 l/h. Σε ενήλικες λήπτες ηπατικών, νεφρικών και καρδιακών μοσχευμάτων παρατηρήθηκαν τιμές 4.1 l/h, 6.7 l/h και 3.9 l/h αντίστοιχα. Παράγοντες όπως ο χαμηλός αιματοκρίτης και τα επίπεδα της πρωτεΐνης που έχουν σαν αποτέλεσμα την αύξηση του ασύνδετου κλάσματος της tacrolimus ή ο αυξημένος μεταβολισμός λόγω κορτικοστεροειδών θεωρούνται ως υπαίτιοι για τα υψηλότερα ποσοστά κάθαρσης που παρατηρήθηκαν μετά τη μεταμόσχευση. Ο χρόνος ημιζωής της tacrolimus είναι μεγάλος και ποικίλλει. Σε υγιή άτομα, ο μέσος όρος του χρόνου ημιζωής στο ολικό αίμα είναι περίπου 43 ώρες. Μεταβολισμός και βιομετατροπή Η tacrolimus μεταβολίζεται ευρέως στο ήπαρ, κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450-3A4. Η tacrolimus μεταβολίζεται επίσης σε σημαντικό βαθμό στο εντερικό τοίχωμα. Υπάρχουν διάφοροι μεταβολίτες που έχουν προσδιορισθεί. Μόνο ένας από αυτούς έχει δειχθεί in vitro ότι έχει ανοσοκατασταλτική δράση όμοια με εκείνη της tacrolimus. Οι άλλοι μεταβολίτες έχουν μόνο ασθενή ή καμία ανοσοκατασταλτική δράση. Στη συστηματική κυκλοφορία μόνο ένας από τους αδρανείς μεταβολίτες ανευρίσκεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Επομένως, οι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στη φαρμακολογική δράση της tacrolimus. Απέκκριση Μετά από ενδοφλέβια και χορήγηση από το στόμα σεσημασμένης με 14C tacrolimus, το μεγαλύτερο ποσοστό ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα κόπρανα. Περίπου 2% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα. Λιγότερο από 1% αμετάβλητης tacrolimus ανιχνεύθηκε στα ούρα και στα κόπρανα, αποδεικνύοντας έτσι ότι η tacrolimus μεταβολίζεται σχεδόν ολοκληρωτικά πριν την απέκκριση: η κύρια οδός απέκκρισης είναι μέσω της χολής. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Οι νεφροί και το πάγκρεας ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν σε μελέτες τοξικότητας που διενεργήθηκαν σε αρουραίους και βαβουΐνους. Σε αρουραίους, η tacrolimus προκάλεσε τοξικές δράσεις στο νευρικό σύστημα και στους οφθαλμούς. Παρατηρήθηκαν αναστρέψιμες καρδιοτοξικές δράσεις σε κουνέλια μετά από ενδοφλέβια χορήγηση tacrolimus. Παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια και περιορίστηκε σε δόσεις που προκάλεσαν σημαντική τοξικότητα στις μητέρες. Σε αρουραίους, η αναπαραγωγική λειτουργία των θηλέων συμπεριλαμβανομένης της γέννησης επηρεάστηκε σε τοξικές δόσεις και οι απόγονοι εμφάνισαν κατά τη γέννηση μείωση του βάρους, της βιωσιμότητας και της ανάπτυξης. Παρατηρήθηκε σε αρουραίους μία αρνητική επίδραση της tacrolimus στη γονιμότητα των αρρένων με τη μορφή μειωμένου αριθμού και κινητικότητας των σπερματοζωαρίων.

15

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Περιεχόμενο καψακίου: Υπρομελλόζη Αιθυλοκυτταρίνη Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό. Περίβλημα του καψάκιου: Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172) Σιδηρου οξείδιο ερυθρό (E 172) Ζελατίνη. Mελάνι εκτύπωσης (Opacode S-1-15013): Κόμμεα λάκκας Λεκιθίνη (σόγια) Διμεθικόνη Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172). 6.2 Ασυμβατότητες Η tracolimus δεν είναι συμβατή με το πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC). Οι σωλήνες, οι σύριγγες και τυχόν άλλος εξοπλισμός που χρησιμοποιείται για την προετοιμασία εναιωρήματος των περιεχομένων του καψάκιου Advagraf δε θα πρέπει να περιέχουν PVC. 6.3 Διάρκεια ζωής 3 χρόνια Μετά το άνοιγμα του "σάκου" αλουμινίου: 1 χρόνος 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία και σε ξηρό χώρο για να προστατεύεται από την υγρασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Διαφανής κυψέλη PVC/PDVC αλουμινίου τυλιγμένο σε σάκο αλουμινίου με αποξηραντικό. Δέκα καψάκια ανά κυψέλη. Συσκευασίες: 30 και 50 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Καμία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 81673 München Γερμανία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

16

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ <ΗΗ/MM/ΕΕΕΕ> <ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ> 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ MM/ΕΕΕΕ

17

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Advagraf 1 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης, καψάκια σκληρά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει tacrolimus 1 mg. Έκδοχο: Κάθε καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει μονοϋδρική λακτόζη 107,28 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης. Λευκά-πορτοκαλί καψάκια ζελατίνης που φέρουν το “1 mg” τυπωμένο με κόκκινο χρώμα στο λευκό καπάκι της κάψουλας και το “ 677” στο πορτοκαλί σώμα της κάψουλας, η οποία περιέχει άσπρη σκόνη. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος σε ενήλικες λήπτες αλλομοσχεύματος νεφρού ή ήπατος . Θεραπεία της απόρριψης αλλομοσχεύματος που είναι ανθεκτική στη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα, σε ενήλικες ασθενείς. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Το Advagraf είναι μία φορά ημερησίως από του στόματος μορφή της tacrolimus. Η θεραπεία με Advagraf απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση από επαρκώς εκπαιδευμένο και εξοπλισμένο προσωπικό. Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να συνταγογραφείται και οι αλλαγές στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία να γίνονται μόνον από ιατρούς με εμπειρία στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία καθώς και στην αντιμετώπιση μεταμοσχευθέντων ασθενών. Γενικές εκτιμήσεις Οι συνιστώμενες αρχικές δοσολογίες που αναφέρονται παρακάτω αποτελούν μόνο μία κατευθυντήρια γραμμή. Το Advagraf χορηγείται συνήθως σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα κατά την αρχική μετεγχειρητική περίοδο. Η δοσολογία μπορεί να διαφέρει, ανάλογα με την ανοσοκατασταλτική αγωγή που έχει επιλεχθεί. Η δοσολογία του Advagraf πρέπει κυρίως να βασίζεται στις κλινικές εκτιμήσεις της πιθανότητας απόρριψης και ανοχής του κάθε ασθενή ξεχωριστά βοηθούμενη και από τον έλεγχο των επιπέδων στο αίμα (βλ. παρακάτω, στην ενότητα “Συνιστώμενα κατώτερα επίπεδα στο ολικό αίμα”). Εάν εμφανισθούν κλινικά σημεία απόρριψης, πρέπει να γίνει τροποποίηση της ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Σε σταθεροποιημένους ασθενείς που αλλάζουν από Prograf (δις ημερησίως) σε Advagraf (μία φορά ημερησίως) σε συνολική ημερήσια δοσολογική βάση 1:1 (mg:mg) η συστηματική έκθεση σε tacrolimus (AUC0-24) για το Advagraf ήταν περίπου 10% χαμηλότερη από εκείνη για το Prograf. Η σχέση μεταξύ των κατωτέρων επιπέδων tacrolimus (C24) και συστηματικής έκθεσης (AUC0-24) για το Advagraf είναι παρόμοια με εκείνη του Prograf. Κατά τη μετάβαση από καψάκια Prograf σε Advagraf τα κατώτερα επίπεδα της tacrolimus θα πρέπει να μετρώνται πριν από την αλλαγή και μέσα σε δύο εβδομάδες μετά την αλλαγή. Προσαρμογές της δοσολογίας πρέπει να γίνονται έτσι ώστε να επιβεβαιωθεί ότι διατηρείται παρόμοια συστηματική έκθεση.

18

Σε νέους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος, το AUC0-24 του tacrolimus για το Advagraf κατά την ημέρα 1 ήταν 30% και 50% χαμηλότερο αντιστοίχως, συγκρινόμενο με εκείνο του Prograf σε αντίστοιχες δόσεις. Κατά την Ημέρα 4, η συστηματική έκθεση όπως μετρήθηκε από τα κατώτερα επίπεδα, είναι παρόμοια για ασθενείς με μόσχευμα νεφρού και ήπατος και στις δύο μορφές. Προσεκτική και συχνή παρακολούθηση των κατωτέρων επιπέδων tacrolimus με Advagraf συστήνεται κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση έτσι ώστε να διασφαλίζεται η επαρκής έκθεση στο φάρμακο κατά την άμεση περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Καθώς το tacrolimus είναι μία ουσία με χαμηλή κάθαρση, προσαρμογές στο θεραπευτικό σχήμα του Advagraf πιθανόν να χρειαστούν για αρκετές ημέρες, προτού επιτευχθούν σταθερά επίπεδα. Σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν φαρμακευτική αγωγή από του στόματος κατά την περίοδο αμέσως μετά τη μεταμόσχευση, η θεραπεία με tacrolimus μπορεί να ξεκινήσει με χορήγηση ενδοφλεβίως (5 mg/ml πυκνό διάλυμα Prograf για έγχυση), σε μία δόση ίση με περίπου το 1/5ο της ενδεικνυόμενης για αυτή την περίπτωση δόσης από του στόματος. Τρόπος χορήγησης Συνιστάται όπως η από του στόματος ημερήσια δόση του Advagraf χορηγείται μια φορά ημερησίως, το πρωί. Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf πρέπει να λαμβάνονται αμέσως μετά την απομάκρυνσή τους από την κυψέλη. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να καταπίνουν το αποξηραντικό. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται με κάποιο υγρό (κατά προτίμηση νερό). Το Advagraf πρέπει να λαμβάνεται γενικά με άδειο στομάχι ή τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 έως 3 ώρες μετά από ένα γεύμα, ώστε να επιτευχθεί η μέγιστη απορρόφηση (βλέπε παράγραφο 5.2). Εάν μία πρωινή δόση ξεχαστεί, θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν, την ίδια μέρα. Δεν θα πρέπει να ληφθεί διπλή δόση το επόμενο πρωί. Διάρκεια χορήγησης Για την αναστολή της απόρριψης του μοσχεύματος, η ανοσοκαταστολή πρέπει να διατηρηθεί, συνεπώς, δεν υπάρχει περιορισμός στη διάρκεια της από του στόματος θεραπείας. Δοσολογικές συστάσεις – Μεταμόσχευση νεφρού Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος Η θεραπεία με Advagraf από το στόμα πρέπει να αρχίσει με 0.20 - 0.30 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως, το πρωί. Η χορήγηση πρέπει να αρχίσει μέσα σε 24 ώρες από την ολοκλήρωση της εγχείρησης. Προσαρμογή της δόσης κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση Οι δόσεις του Advagraf συνήθως μειώνονται κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Σε μερικές περιπτώσεις είναι πιθανόν να διακοπεί η συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική αγωγή, και να χρησιμοποιηθεί το Advagraf ως μονοθεραπεία. Η βελτίωση της κατάστασης του ασθενή μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική της tacrolimus και μπορεί να απαιτηθούν περαιτέρω προσαρμογές της δόσης. Δοσολογικές συστάσεις – Μεταμόσχευση ήπατος Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος Η θεραπεία με Advagraf από το στόμα πρέπει να αρχίσει με 0,10 - 0,20 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως, το πρωί. Η χορήγηση πρέπει να αρχίσει περίπου 12-18 ώρες μετά την ολοκλήρωση της εγχείρησης. Προσαρμογή της δόσης κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση Οι δόσεις του Advagraf συνήθως μειώνονται κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Σε μερικές περιπτώσεις είναι πιθανόν να διακοπεί η συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική αγωγή, και να χρησιμοποιηθεί το Advagraf ως μονοθεραπεία. Η βελτίωση της κατάστασης του ασθενή μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική της tacrolimus και μπορεί να απαιτηθούν περαιτέρω προσαρμογές της δόσης.

19

Δοσολογικές συστάσεις – Μετάβαση ασθενών που ακολουθούσαν θεραπεία με Prograf, σε Advagraf Οι ασθενείς με λήψη αλλομοσχεύματος οι οποίοι έπαιρναν δόση καψακίων Prograf δυο φορές ημερησίως και οι οποίοι απαιτείται να μεταβούν σε δόση Advagraf μία φορά ημερησίως, θα πρέπει να μεταβούν σε αναλογία συνολικής ημερήσιας δόσης 1:1 (mg:mg). Το Advagraf πρέπει να χορηγείται το πρωί. Μετά τη μετάβαση, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα ελάχιστα επίπεδα της tacrolimus και, εάν είναι απαραίτητο, να γίνουν προσαρμογές της δόσης ώστε να διατηρείται παρόμοια συστηματική έκθεση. Δοσολογικές συστάσεις – Θεραπεία απόρριψης Για την αντιμετώπιση επεισοδίων απόρριψης έχουν χρησιμοποιηθεί αυξημένες δόσεις tacrolimus, συμπληρωματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και βραχυχρόνιες θεραπείες με μονο-/πολυκλωνικά αντισώματα. Εάν παρατηρηθούν σημεία τοξικότητας (π.χ. έντονες ανεπιθύμητες αντιδράσεις – βλέπε παράγραφο 4.8) η δόση του Advagraf ενδέχεται να πρέπει να μειωθεί. Για πληροφορίες σχετικά με τη μετάβαση από κυκλοσπορίνη σε Advagraf βλέπε παρακάτω στην παράγραφο με τίτλο “Προσαρμογές της δοσολογίας σε ειδικές ομάδες ασθενών”. Μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος Για μετάβαση από άλλα ανοσοκατασταλτικά σε Advagraf μια φορά ημερησίως, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει με την αρχική δόση από του στόματος που συνιστάται σε μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος αντιστοίχως, στην προφύλαξη για την απόρριψη του μοσχεύματος. Μεταμόσχευση καρδιάς Σε ενήλικες ασθενείς που μεταβήκαν σε Advagraf θα πρέπει να χορηγείται αρχική δόση 0.15 mg/kg/ημέρα, μια φορά ημερησίως, το πρωί. Άλλα αλλομοσχεύματα Παρ’ όλο που δεν υπάρχει καμία κλινική εμπειρία με Advagraf σε ασθενείς με μεταμόσχευση πνεύμονα, παγκρέατος και εντέρου, το Prograf έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με μεταμόσχευση πνεύμονα, σε αρχική δόση από το στόμα 0.10 – 0.15 mg/kg/ημέρα, σε ασθενείς με μεταμόσχευση παγκρέατος σε αρχική δόση από το στόμα 0.2 mg/kg/ημέρα και με μεταμόσχευση εντέρου σε αρχική δόση από το στόμα 0.3 mg/kg/ ημέρα. Προσαρμογές της δοσολογίας σε ειδικές ομάδες ασθενών Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δοσολογίας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ώστε να διατηρηθούν τα κατώτερα επίπεδα του αίματος στα συνιστώμενα όρια. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας αφού η φαρμακοκινητική της tacrolimus δεν επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, λόγω της πιθανής νεφροτοξικής δράσης της tacrolimus, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (διαδοχικές μετρήσεις της συγκέντρωσης της κρεατινίνης ορού, μέτρηση της κάθαρσης κρεατινίνης και παρακολούθηση της ποσότητας των ούρων). Φυλή Σε σύγκριση με τους Καυκάσιους, οι μαύροι ασθενείς πιθανόν να χρειαστούν υψηλότερες δόσεις tacrolimus έτσι ώστε να επιτύχουν παρόμοια κατώτερα επίπεδα. Φύλο Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι άρρενες και γυναίκες ασθενείς χρειάζονται διαφορετικές δόσεις για να επιτύχουν παρόμοια κατώτερα επίπεδα. Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν υπάρχουν στοιχεία επί του παρόντος που να αποδεικνύουν ότι η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα στους ηλικιωμένους ασθενείς. Μετάβαση από κυκλοσπορίνη σε Advagraf Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν οι ασθενείς μεταβαίνουν από θεραπεία με βάση την κυκλοσπορίνη σε θεραπεία με βάση την tacrolimus (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Η θεραπεία με Advagraf πρέπει να αρχίζει αφού έχουν ληφθεί υπόψη οι συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης στο αίμα και η κλινική κατάσταση του ασθενή. Η χορήγηση πρέπει να καθυστερεί όταν τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα είναι υψηλά. Στην πράξη, η θεραπεία με tacrolimus αρχίζει 12-24 ώρες μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης. Η μέτρηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο αίμα πρέπει να συνεχίζεται και μετά την αλλαγή της θεραπείας, επειδή η κάθαρση της κυκλοσπορίνης μπορεί να επηρεασθεί.

20

Συνιστώμενα κατώτερα επίπεδα στο ολικό αίμα Η δόση πρέπει κυρίως να βασίζεται στις κλινικές εκτιμήσεις της πιθανότητας απόρριψης και ανοχής του κάθε ασθενή ξεχωριστά υποστηριζόμενη από επίβλεψη των κατωτέρων επιπέδων tacrolimus στο ολικό αίμα. Ως βοήθημα για τη βελτιστοποίηση της δόσης, υπάρχουν διάφορες ανοσολογικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων tacrolimus στο ολικό αίμα. Η σύγκριση των συγκεντρώσεων που αναφέρονται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και των μεμονωμένων τιμών που παρατηρούνται στην κλινική εφαρμογή πρέπει να γίνει με προσοχή και γνώση των μεθόδων ανάλυσης που εφαρμόζονται. Στη σύγχρονη κλινική εφαρμογή, η μέτρηση των επιπέδων στο ολικό αίμα γίνεται με ανοσολογικές μεθόδους. Η συσχέτιση μεταξύ κατωτέρων επιπέδων tacrolimus (C24) και συστηματικής έκθεσης (AUC 0-24) είναι παρόμοια μεταξύ των δύο μορφών Advagraf και Prograf. Οι κατώτερες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Τα κατώτερα επίπεδα του Advagraf στο αίμα πρέπει να μετρούνται περίπου 24 ώρες μετά τη χορήγηση, λίγο πριν την επόμενη δόση. Συχνή μέτρηση των κατώτερων επιπέδων στο αίμα συνιστάται κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά την μεταμόσχευση και έπειτα περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης. Τα κατώτερα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα πρέπει επίσης να μετρούνται μετά την μετάβαση από Prograf σε Advagraf, την προσαρμογή της δοσολογίας, τις αλλαγές του ανοσοκατασταλτικού σχήματος, ή μετά τη συγχορήγηση ουσιών που μπορεί να διαφοροποιήσουν τις συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα (βλέπε παράγραφο 4.5). Η συχνότητα της μέτρησης των επιπέδων στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις κλινικές ανάγκες. Η προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος του Advagraf μπορεί να διαρκέσει αρκετές ημέρες προτού επιτευχθούν σταθερά επίπεδα, επειδή το Advagraf είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν με χαμηλή κάθαρση. Ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών δείχνει ότι η πλειονότητα των ασθενών μπορεί να αντιμετωπισθεί επιτυχώς εάν τα κατώτερα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα διατηρηθούν κάτω από 20 ng/ml. Είναι απαραίτητο να λαμβάνεται υπόψη η κλινική κατάσταση του ασθενή όταν ερμηνεύονται τα επίπεδα στο ολικό αίμα. Στην κλινική εφαρμογή, τα κατώτερα επίπεδα στο ολικό αίμα κυμαίνονται γενικά από 5-20 ng/ml στους λήπτες ηπατικού μοσχεύματος και 10-20 ng/ml στους λήπτες νεφρικού και καρδιακού μοσχεύματος κατά το πρώιμο μετεγχειρητικό στάδιο μετά τη μεταμόσχευση. Κατά τη διάρκεια της επακόλουθης θεραπείας συντήρησης, οι συγκεντρώσεις στο αίμα βρίσκονται συνήθως σε επίπεδα από 5-15 ng/ml σε λήπτες ηπατικού, νεφρικού και καρδιακού μοσχεύματος. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην tacrolimus ή σε άλλες μακρολίδες ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε μη-Καυκάσιους ασθενείς και ασθενείς σε αυξημένο ανοσολογικό κίνδυνο (π.χ. επανα-μεταμόσχευση, ένδειξη αντισωμάτων αντιδραστικής ομάδας (PRA)). Για τη θεραπεία απόρριψης αλλομοσχεύματος όπου υπάρχει αντίσταση σε θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα σε ενήλικες ασθενείς, κλινικά δεδομένα δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα για τη μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης του Advagraf. Για προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος σε ενήλικες λήπτες αλλομοσχεύματος καρδιάς και για παιδιατρικούς λήπτες αλλομοσχεύματος , δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα στοιχεία για τη μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης του Advagraf. Στην αρχική περίοδο μετά τη μεταμόσχευση, πρέπει να γίνεται παρακολούθηση των ακόλουθων παραμέτρων σε σταθερή βάση: πίεση αίματος, ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ), νευρολογική και οφθαλμολογική κατάσταση, επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα σε νηστεία, ηλεκτρολύτες (ιδιαίτερα κάλιο), έλεγχοι ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, αιματολογικές παράμετροι, τιμές πηκτικότητας

21

και προσδιορισμός των πρωτεϊνών του πλάσματος. Εάν παρατηρηθούν κλινικά σχετικές αλλαγές, η ανοσοκατασταλτική αγωγή θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα. Τα σκευάσματα φυτικής προέλευσης που περιέχουν St. John’s wort (Hypericum perforatum) ή άλλα σκευάσματα φυτικής προέλευσης πρέπει να αποφεύγονται όταν λαμβάνεται το Advagraf, λόγω του κινδύνου εμφάνισης αλληλεπιδράσεων που οδηγεί σε μείωση των συγκεντρώσεων της tacrolimus στο αίμα και σε μειωμένο κλινικό αποτέλεσμα της tacrolimus (βλέπε παράγραφο 4.5). Επειδή τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα μπορεί να τροποποιηθούν σημαντικά κατά τη διάρκεια επεισοδίων διάρροιας, συνιστάται περαιτέρω παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της tacrolimus κατά τη διάρκεια επεισοδίων διάρροιας. Η συνδυασμένη χορήγηση κυκλοσπορίνης και tacrolimus πρέπει να αποφεύγεται και πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται tacrolimus σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει κυκλοσπορίνη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί κοιλιακή υπερτροφία ή υπερτροφία του διαφράγματος, αναφερόμενες ως καρδιομυοπάθειες, σε ασθενείς που λαμβάνουν Prograf και επομένως ενδέχεται να εμφανιστούν και με τη χρήση του Advagraf. Οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν αναστρέψιμες και παρατηρήθηκαν με κατώτερες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο αίμα πολύ υψηλότερες από τα συνιστώμενα ανώτατα όρια. Άλλοι παράγοντες που παρατηρήθηκε ότι αύξησαν τον κίνδυνο εμφάνισης αυτών των κλινικών καταστάσεων συμπεριλαμβάνουν προϋπάρχουσα καρδιοπάθεια, χρήση κορτικοστεροειδών, υπέρταση, νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, λοιμώξεις, υπερφόρτωση με υγρά και οίδημα. Ως εκ τούτου, ασθενείς υψηλού κινδύνου που υποβάλλονται σε ισχυρή ανοσοκαταστολή, πρέπει να παρακολουθούνται με ηχωκαρδιογράφημα ή ΗΚΓ πριν και μετά τη μεταμόσχευση (π.χ. αρχικά κάθε 3 μήνες και μετά κάθε 9-12 μήνες). Αν παρατηρηθούν ανωμαλίες, μείωση της δόσης του Advagraf ή αλλαγή της θεραπείας σε κάποιο άλλο ανοσοκατασταλτικό παράγοντα πρέπει να εξεταστούν. Η tacrolimus μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT αλλά αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει ουσιαστική απόδειξη ότι προκαλεί κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου. Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με διαγνωσμένο ή ύποπτο Συγγενές Σύνδρομο Μακρού QT. Ασθενείς σε θεραπεία με tacrolimus έχουν αναφερθεί ότι αναπτύσσουν λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές σχετιζόμενες με τον ιό της Λοιμώδους Μονοπυρήνωσης (Εpstein Barr, ΕBV). Συνδυασμός ανοσοκατασταλτικών παραγόντων όπως αντιλεμφοκυτταρικά αντισώματα, χορηγούμενα ταυτοχρόνως, αυξάνουν τον κίνδυνο των λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών του ιού Εpstein Barr (EBV). Ασθενείς αρνητικοί στο αντιγόνο EBV-Viral Capsid Antigen (VCA) έχουν αναφερθεί ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών. Επομένως, σε αυτή την κατηγορία ασθενών, θα πρέπει να επιβεβαιώνεται αιματολογικός έλεγχος για EBV-VCA, πριν από την έναρξη της θεραπείας με Advagraf. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται προσεκτικός έλεγχος με EBV-PCR. Θετικοί στο αντιγόνο EBV-PCR μπορεί να διατηρηθούν για μήνες χωρίς να είναι ενδεικτικό ότι μπορεί να αναπτύξουν λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή ή λέμφωμα. Όπως και με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, στους οποίους οφείλεται ο πιθανός κίνδυνος για κακοήθεις δερματικές αλλοιώσεις, η έκθεση στο ηλιακό φως και στην υπεριώδη ακτινοβολία πρέπει να είναι περιορισμένη φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντιηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας. Όπως και με άλλους δραστικούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, ο κίνδυνος δευτερογενούς καρκίνου είναι άγνωστος (βλέπε παράγραφο 4.8). Επειδή τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf περιέχουν λακτόζη, ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δοθεί σε ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Μεταβολικές αλληλεπιδράσεις Η tacrolimus, όταν χορηγείται συστηματικά, μεταβολίζεται μέσω του ηπατικού CYΡ3Α4. Υπάρχει επίσης απόδειξη μεταβολισμού στο γαστρεντερικό μέσω του CYΡ3Α4 του εντερικού τοιχώματος. Η

22

ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων ή φαρμάκων φυτικής προέλευσης που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν ή επάγουν το CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό της tacrolimus και έτσι να αυξηθούν ή να μειωθούν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα. Γι’ αυτό συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων της tacrolimus στο αίμα οποτεδήποτε ουσίες που μπορούν να τροποποιήσουν το CYP3A μεταβολισμό χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα καθώς και η κατάλληλη προσαρμογή της δοσολογίας της tacrolimus ώστε να διατηρηθεί παρόμοια έκθεση στην tacrolimus (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Αναστολείς του μεταβολισμού Κλινικά οι ακόλουθες ουσίες έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα: Έχουν παρατηρηθεί έντονες αλληλεπιδράσεις με αντιμυκητιασικούς παράγοντες όπως η κετοκοναζόλη, η φλουκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη και η βορικοναζόλη, με το μακρολιδικό αντιβιοτικό ερυθρομυκίνη ή με αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. ριτοναβίρη). Η ταυτόχρονη χρήση των ουσιών αυτών μπορεί να απαιτήσει μειωμένη δοσολογία tacrolimus σε όλους σχεδόν τους ασθενείς. Μελέτες φαρμακοκινητικής έχουν επιδείξει ότι η αύξηση των επιπέδων στο αίμα είναι αποτέλεσμα κυρίως της αύξησης της βιοδιαθεσιμότητας tacrolimus από του στόματος, η οποία οφείλεται σε αναστολή του γαστρεντερικού μεταβολισμού. Η επίδραση στην ηπατική κάθαρση είναι λιγότερο έκδηλη. Ασθενέστερες αλληλεπιδράσεις έχουν παρατηρηθεί με κλοτριμαζόλη, κλαριθρομυκίνη, ιοσαμυκίνη, νιφεδιπίνη, νικαρδιπίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, δαναζόλη, αιθυνυλοιστραδιόλη, ομεπραζόλη και νεφαζοδόνη. In vitro οι ακόλουθες ουσίες έχουν αποδειχθεί ότι είναι πιθανοί αναστολείς του μεταβολισμού της tacrolimus: βρωμοκρυπτίνη, κορτιζόνη, δαψόνη, εργοταμίνη, γεστοδένη, λιδοκαΐνη, μεφαινυτοΐνη, μικοναζόλη, μιδαζολάμη, νιλβαδιπίνη, νορεθινδρόνη, κινιδίνη, ταμοξιφαίνη, (τριακετυλ)ολεανδομυκίνη. Ο χυμός γκρέιπφρουτ έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα και γι’ αυτό πρέπει να αποφεύγεται. Η λανσοπραζόλη και η κυκλοσπορίνη πιθανόν να αναστέλλουν το μεταβολισμό του tacrolimus από το κυτόχρωμα CYP3A4 και επομένως να αυξάνουν τις ολικές συγκεντρώσεις tacrolimus στο αίμα. Επαγωγείς του μεταβολισμού Κλινικά οι ακόλουθες ουσίες έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα: Έντονες αλληλεπιδράσεις έχουν παρατηρηθεί με ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, το St. John’s Wort (Hypericum perforatum) οι οποίες μπορεί να απαιτήσουν αυξημένη δοσολογία tacrolimus σε όλους σχεδόν τους ασθενείς. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις έχουν επίσης παρατηρηθεί με φαινοβαρβιτάλη. Οι δόσεις συντήρησης κορτικοστεροειδών έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα. Μεγάλες δόσεις πρεδνιζολόνης ή μεθυλπρεδνιζολόνης χορηγούμενες για τη θεραπεία της οξείας απόρριψης μπορούν να αυξήσουν ή να μειώσουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα. Η καρβαμαζεπίνη, η μεταμιζόλη και η ισονιαζίδη μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της tacrolimus. Επίδραση της tacrolimus στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Η tacrolimus είναι ένας γνωστός αναστολέας του CYP3A4. Γι’ αυτό η ταυτόχρονη χρήση tacrolimus με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων. Ο χρόνος ημιζωής της κυκλοσπορίνης παρατείνεται όταν χορηγείται ταυτόχρονα με tacrolimus. Επιπρόσθετα, μπορεί να υπάρξουν συνεργικές/αθροιστικές νεφροτοξικές δράσεις. Γι’ αυτούς τους λόγους, δε συνιστάται η συνδυασμένη χορήγηση κυκλοσπορίνης με tacrolimus και πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται tacrolimus σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει κυκλοσπορίνη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Η tacrolimus έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στο αίμα. Επειδή η tacrolimus μπορεί να μειώσει την κάθαρση των στεροειδών αντισυλληπτικών οδηγώντας σε αυξημένη ορμονική έκθεση, πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν αποφασίζεται η αντισυλληπτική μέθοδος προστασίας.

23

Υπάρχει περιορισμένη γνώση για τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της tacrolimus και των στατινών. Τα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική των στατινών δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγηση tacrolimus. Στοιχεία από μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η tacrolimus μπορεί να μειώσει την κάθαρση και να αυξήσει το χρόνο ημιζωής της πεντοβαρβιτάλης και της αντιπυρίνης. Άλλες πιθανές αλληλεπιδράσεις που πιθανόν να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση του tacrolimus. Προκινητικοί παράγοντες όπως η μετοκλοπραμίδη και η σισαπρίδη. Σιμετιδίνη. Υδροξείδιο του μαγνησίου-αλουμινίου. Άλλες αλληλεπιδράσεις που έχουν οδηγήσει σε κλινικά επιβλαβείς επιδράσεις Η ταυτόχρονη χρήση της tacrolimus με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν νεφροτοξικές ή νευροτοξικές δράσεις μπορεί να αυξήσει τις δράσεις αυτές (π.χ. αμινογλυκοσίδες, αναστολείς της γυράσης, βανκομυκίνη, κοτριμοξαζόλη, ΜΣΑΦ, γανκυκλοβίρη ή ακυκλοβίρη). Έχει παρατηρηθεί εντονότερη νεφροτοξικότητα μετά από τη χορήγηση αμφοτερικίνης Β και ιβουπροφαίνης σε συνδυασμό με tacrolimus. Επειδή η θεραπεία με tacrolimus μπορεί να συσχετιστεί με υπερκαλιαιμία ή μπορεί να επιτείνει προϋπάρχουσα υπερκαλιαιμία, πρέπει να αποφεύγεται η λήψη υψηλών ποσοτήτων καλίου ή καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ. αμιλορίδη, τριαμτερένη ή σπειρονολακτόνη). Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την απόκριση σε εμβολιασμό και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με tacrolimus οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί. Η χρήση των εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους ιούς πρέπει να αποφεύγεται. Σύνδεση με πρωτεΐνες Η tacrolimus συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν οι πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν υψηλή συγγένεια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (π.χ. ΜΣΑΦ, από του στόματος αντιπηκτικά, ή από του στόματος αντιδιαβητικά). 4.6 Κύηση και γαλουχία Μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι η tacrolimus μπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα. Περιορισμένα στοιχεία από λήπτες μεταμοσχευμένων οργάνων δεν δείχνουν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και στο κύημα όταν γίνεται θεραπεία με tacrolimus σε σύγκριση με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Έως σήμερα δεν διατίθενται άλλα σχετικά επιδημιολογικά δεδομένα. Η θεραπεία με tacrolimus μπορεί να εφαρμοστεί σε εγκύους γυναίκες όταν δεν υπάρχει ασφαλέστερη εναλλακτική θεραπεία και όταν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Σε περίπτωση in utero έκθεσης, συνιστάται παρακολούθηση του νεογέννητου για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της tacrolimus (ιδιαίτερα τις επιδράσεις στους νεφρούς). Υπάρχει κίνδυνος πρόωρου τοκετού (<37 εβδομάδες) καθώς επίσης και υπερκαλιαιμίας στο νεογέννητο (εμφάνιση σε 8 από 111 νεογνά, δηλ. 7.2 %), η οποία, ωστόσο, αποκαθίσταται αυτόματα. Σε αρουραίους και κουνέλια, η tacrolimus προκάλεσε εμβρυϊκή τοξικότητα σε δόσεις που αποδεικνύουν μητρική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η tacrolimus επηρέασε τη γονιμότητα στους αρσενικούς αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3). Γαλουχία Μελέτες στον άνθρωπο δείχνουν ότι η tacrolimus αποβάλλεται στο μητρικό γάλα. Επειδή δεν μπορούν να αποκλεισθούν επιβλαβείς δράσεις στο νεογέννητο, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν ενώ λαμβάνουν Advagraf.

24

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Η tacrolimus μπορεί να προκαλέσει οπτικές και νευρολογικές διαταραχές. Η επίδραση αυτή μπορεί να ενισχυθεί εάν το Advagraf χορηγηθεί σε συνδυασμό με οινόπνευμα. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, είναι συχνά δύσκολο να προσδιορισθεί λόγω της υποκείμενης νόσου και της σύγχρονης χρήσης πολλών φαρμάκων. Πολλές από τις κατωτέρω αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι αναστρέψιμες και/ή ανταποκρίνονται στη μείωση της δοσολογίας. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται παρακάτω σε φθίνουσα σειρά συχνότητας εμφάνισης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000,) μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Καρδιακές διαταραχές συχνές: ισχαιμικές στεφανιαίες νόσοι, ταχυκαρδία όχι συχνές: κοιλιακές αρρυθμίες και καρδιακή ανακοπή, καρδιακές ανεπάρκειες,

καρδιομυοπάθειες, κοιλιακή υπερτροφία, υπερκοιλιακές αρρυθμίες, αίσθημα παλμών, ανωμαλίες του ΗΚΓ, μη φυσιολογικός καρδιακός ρυθμός και σφυγμός

σπάνιες: περικαρδιακή συλλογή πολύ σπάνιες: μη φυσιολογικό ηχωκαρδιογράφημα Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος συχνές: αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, λευκοκυττάρωση, μη φυσιολογικές αναλύσεις

των ερυθροκυττάρων όχι συχνές: διαταραχές της πήξης, μη φυσιολογικές αναλύσεις για την πήξη και ροή του

αίματος, πανκυτοπενία, ουδετεροπενία σπάνιες: θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, υποπροθρομβιναιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος πολύ συχνές: τρόμος, κεφαλαλγία συχνές: σπασμοί, διαταραχές της συνείδησης, παραισθησίες και δυσαισθησίες, περιφερικές

νευροπάθειες, ζάλη, διαταραχή στη γραφή, διαταραχές του νευρικού συστήματος όχι συχνές: κώμα, αιμορραγίες από το κεντρικό νευρικό σύστημα και αγγειακά εγκεφαλικά

επεισόδια, παράλυση και πάρεση, εγκεφαλοπάθεια, διαταραχές του λόγου και γλωσσικές διαταραχές, αμνησία

σπάνιες: υπερτονία πολύ σπάνιες: μυασθένεια Οφθαλμικές διαταραχές συχνές: θαμπή όραση, φωτοφοβία, οφθαλμικές διαταραχές όχι συχνές: καταρράκτης σπάνιες: τύφλωση Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου συχνές: εμβοή όχι συχνές: υποακοϊα σπάνιες: νευροαισθητήριος κώφωση πολύ σπάνιες: έκπτωση της ακουστικής οξύτητας

25

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου συχνές: δύσπνοια, διαταραχές του παρεγχύματος του πνεύμονα, υπεζωκοτική συλλογή,

φαρυγγίτιδα, βήχας, ρινική συμφόρηση και φλεγμονές όχι συχνές: αναπνευστικές ανεπάρκειες, διαταραχές της αναπνευστικής οδού, άσθμα σπάνιες: σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος πολύ συχνές: διάρροια, ναυτία συχνές: γαστρεντερικές φλεγμονώδεις καταστάσεις, γαστρεντερική εξέλκωση και

διάτρηση, γαστρεντερικές αιμορραγίες, στοματίτιδα και εξελκώσεις, ασκίτης, έμετος, γαστρεντερικά και κοιλιακά άλγη, σημεία και συμπτώματα δυσπεψίας, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, τυμπανισμός και διάταση, χαλαρά κόπρανα, σημεία και συμπτώματα από το γαστρεντερικό

όχι συχνές: παραλυτικός ειλεός, περιτονίτιδα, οξεία και χρόνια παγκρεατίτιδα, αυξημένη αμυλάση αίματος, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, επιβραδυνθείσα γαστρική κένωση

σπάνιες: ατελής ειλεός, ψευδοκύστη του παγκρέατος Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών πολύ συχνές: νεφρική δυσλειτουργία συχνές: νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, νέκρωση νεφρικών

σωληναρίων, τοξική νεφροπάθεια, ανωμαλίες του ουροποιητικού συστήματος, συμπτώματα από την ουροδόχο κύστη και την ουρήθρα

όχι συχνές: ανουρία, ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο πολύ σπάνιες: νεφροπάθεια, αιμορραγική κυστίτιδα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού συχνές: κνησμός, εξάνθημα, αλωπεκία, ακμή, αυξημένη εφίδρωση όχι συχνές: δερματίτιδα, φωτοευαισθησία σπάνιες: τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) πολύ σπάνιες: σύνδρομο Stevens-Johnson Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού συχνές: αρθραλγία, μυϊκές κράμπες, άλγος στα άκρα, οσφυαλγία όχι συχνές: αρθροπάθειες Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος σπάνιες: υπερτρίχωση Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης πολύ συχνές: υπεργλυκαιμικές καταστάσεις, σακχαρώδης διαβήτης, υπερκαλιαιμία συχνές: υπομαγνησιαιμία, υποφωσφαταιμία, υποκαλιαμία, υπασβεστιαιμία, υπονατριαιμία,

υπερφόρτωση με υγρά, υπερουριαιμία, μειωμένη όρεξη, ανορεξία, μεταβολική οξέωση, υπερλιπιδαιμία, υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, άλλες διαταραχές των ηλεκτρολυτών

όχι συχνές: αφυδάτωση, υποπρωτεϊναιμία, υπερφωσφαταιμία, υπογλυκαιμία Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όπως είναι γνωστό και με άλλους δραστικούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, ασθενείς που λαμβάνουν tacrolimus διατρέχουν συχνά αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων (από ιούς, βακτήρια, μύκητες, πρωτόζωα). Προϋπάρχουσες λοιμώξεις μπορεί να επιδεινωθούν. Μπορεί να εμφανισθούν γενικευμένες και τοπικές λοιμώξεις. Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών συχνές: δυσλειτουργία πρωτογενούς μοσχεύματος Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα

26

Ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κακοηθειών. Έχουν αναφερθεί καλοήθη όπως επίσης κακοήθη νεοπλάσματα, συμπεριλαμβανομένων λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών από EBV καθώς και κακοήθειες του δέρματος σε σχέση με την αγωγή με tacrolimus. Αγγειακές διαταραχές πολύ συχνές: υπέρταση συχνές: αιμορραγία, θρομβοεμβολικά και ισχαιμικά επεισόδια, περιφερικές αγγειακές

διαταραχές, αγγειακές υποτασικές διαταραχές όχι συχνές: έμφραγμα, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση άκρου, καταπληξία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης συχνές: ασθενικές καταστάσεις, πυρετικές διαταραχές, οίδημα, άλγος και δυσφορία,

αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένο σωματικό βάρος, διαταραχή της αίσθησης της θερμοκρασίας σώματος

όχι συχνές: πολυοργανική ανεπάρκεια, γριππώδης συνδρομή, δυσανεξία στη θερμοκρασία, αίσθημα πίεσης του θώρακα, αίσθηση εκνευρισμού, αίσθηση μη φυσιολογική, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, μειωμένο σωματικό βάρος

σπάνιες: δίψα, πτώση, αίσθημα σύσφιγξης του θώρακα, μειωμένη κινητικότητα, έλκος πολύ σπάνιες: αυξημένος λιπώδης ιστός Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Έχουν παρατηρηθεί αλλεργικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν tacrolimus (βλέπε παράγραφο 4.4). Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων συχνές: διαταραχές των ηπατικών ενζύμων και της ηπατικής λειτουργίας, χολόσταση και

ίκτερος, ηπατοκυτταρική βλάβη και ηπατίτιδα, χολαγγειίτιδα σπάνιες: θρόμβωση της ηπατικής αρτηρίας, φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια, στένωση του χοληφόρου πόρου Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και των μαστών όχι συχνές: δυσμηνόρροια και αιμορραγία της μήτρας Ψυχιατρικές διαταραχές πολύ συχνές: αϋπνία συχνές: συμπτώματα άγχους, σύγχυση και αποπροσανατολισμός, κατάθλιψη, καταθλιπτική

διάθεση, διαταραχές της διάθεσης και ενοχλήσεις, εφιάλτης, ψευδαίσθηση, ψυχικές διαταραχές

όχι συχνές: ψυχωσική διαταραχή 4.9 Υπερδοσολογία Η εμπειρία από υπερδοσολογία είναι περιορισμένη. Έχουν αναφερθεί διάφορες περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας με την tacrolimus: τα συμπτώματα περιελάμβαναν τρόμο, κεφαλαλγία, ναυτία και έμετο, λοιμώξεις, κνίδωση, λήθαργο, αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος και υψηλές συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο στη θεραπεία με tacrolimus. Εάν ληφθεί υπερβολική δόση πρέπει να διενεργηθεί υποστηρικτική και συμπτωματική θεραπεία. Λόγω του μεγάλου μοριακού βάρους της, τη μικρή διαλυτότητα στο νερό και την εκτεταμένη σύνδεση με τα ερυθροκύτταρα και τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αναμένεται ότι η tacrolimus δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Σε μεμονωμένους ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα στο αίμα, η αιμοδιήθηση ή διαδιήθηση ήταν αποτελεσματικές στη μείωση των τοξικών συγκεντρώσεων. Σε περιπτώσεις δηλητηρίασης από το στόμα, η πλύση στομάχου και/ή η χρήση προσροφητικών ουσιών (όπως ο ενεργός άνθρακας) μπορεί να είναι βοηθητική εάν χρησιμοποιηθούν σύντομα μετά τη λήψη. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

27

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτική μακρολίδη, κωδικός ATC: L04A A05 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Στο μοριακό επίπεδο, οι δράσεις της tacrolimus φαίνεται ότι επιτυγχάνονται μέσω σύνδεσης με μία κυτταροσωμική πρωτεΐνη (FKBP12) η οποία ευθύνεται για την ενδοκυτταρική συσσώρευση του φαρμάκου. Το σύμπλεγμα FKBP12-tacrolimus συνδέεται εξειδικευμένα και ανταγωνιστικά και αναστέλλει την καλσινευρίνη και οδηγεί έτσι σε ασβεστιο-εξαρτώμενη αναστολή των Τ-κυττάρων σηματοδοτουμένων οδών, εμποδίζοντας έτσι τη μεταγραφική λειτουργία των γονιδίων παραγωγής λεμφοκυτταροκινών. Η tacrolimus είναι ένας εξαιρετικά δραστικός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας και έχει επιδείξει δράση τόσο σε in vitro όσο και σε in vivo πειράματα. Συγκεκριμένα, η tacrolimus αναστέλλει τη δημιουργία κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων τα οποία κυρίως ευθύνονται για την απόρριψη του μοσχεύματος. Η tacrolimus καταστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων που εξαρτάται από τα Τ-βοηθητικά κύτταρα καθώς επίσης και τον σχηματισμό λεμφοκυτταροκινών (όπως ιντερλευκίνης-2, -3 και γ-ιντερφερόνης) και της έκφρασης του υποδοχέως της ιντερλευκίνης-2. Αποτελέσματα από δημοσιευμένα στοιχεία της tacrolimus χορηγούμενης ως Prograf καψάκια δυο φορές ημερησίως, σε άλλη πρωτογενή μεταμόσχευση οργάνου Το Prograf έχει εξελιχθεί σε μία αποδεκτή θεραπεία ως βασικό ανοσοκατασταλτικό φαρμακευτικό προϊόν μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος, πνεύμονα και εντέρου. Σε δημοσιευμένες προοπτικές μελέτες το Prograf από το στόμα ερευνήθηκε ως βασικό ανοσοκατασταλτικό σε περίπου 175 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα, 475 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος και 630 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση εντέρου. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας του Prograf από το στόμα, στις δημοσιευμένες αυτές μελέτες φάνηκε ότι είναι παρόμοιο με ό,τι έχει αναφερθεί στις μεγάλες μελέτες, όπου το Prograf χρησιμοποιήθηκε ως βασική θεραπεία σε μεταμόσχευση ήπατος, νεφρού και καρδιάς. Δίδονται παρακάτω περιληπτικά τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των μεγαλύτερων μελετών για κάθε ένδειξη. Μεταμόσχευση πνεύμονα Η προσωρινή ανάλυση μιας πρόσφατης πολυκεντρικής μελέτης με χρήση Prograf από το στόμα, μελέτησε 110 ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν 1:1 στην tacrolimus ή στην κυκλοσπορίνη. Η tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0.01 έως 0.03 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0.05 έως 0.3 mg/kg/ημέρα. Μικρότερη συχνότητα επεισοδίων οξείας απόρριψης για την tacrolimus – έναντι των ασθενών που υπεβλήθησαν σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη (11.5% έναντι 22.6%) και μικρότερη συχνότητα χρόνιας απόρριψης, το σύνδρομο αποφρακτικής βρογχιολίτιδας (2.86% έναντι 8.57%), αναφέρθηκαν μέσα στον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση. Το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου των ασθενών ήταν 80.8% για την tacrolimus και 83% για την ομάδα της κυκλοσπορίνης (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). Μία άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη συμπεριέλαβε 66 ασθενείς στην tacrolimus έναντι 67 ασθενών στην κυκλοσπορίνη. Η tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0.025 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0.15 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δοσολογίας με στόχο κατώτερα επίπεδα 10 έως 20 ng/ml. Το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου των ασθενών ήταν 83% για την tacrolimus και 71% για την ομάδα της κυκλοσπορίνης, το ποσοστό επιβίωσης 2-ετών ήταν 76% και 66% αντίστοιχα. Τα επεισόδια οξείας απόρριψης ανά 100 ασθενείς-ημέρες ήταν αριθμητικά μικρότερα στην tacrolimus (0.85 επεισόδια) από ότι στην ομάδα της κυκλοσπορίνης (1.09 επεισόδια). Αποφρακτική βρογχιολίτιδα εμφανίσθηκε σε 21.7% των ασθενών της ομάδας που έλαβε tacrolimus σε σύγκριση με το 38.0% των ασθενών της ομάδας που έλαβε κυκλοσπορίνη (p = 0.025). Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη (n = 13) χρειάσθηκε να μεταβούν στην tacrolimus από εκείνους που ήταν σε θεραπεία με tacrolimus και χρειάσθηκε να μεταβούν στην κυκλοσπορίνη (n = 2) ( p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Σε μία ακόμη μελέτη σε δύο κέντρα, 26 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της tacrolimus έναντι 24 ασθενών στην ομάδα της κυκλοσπορίνης. Η tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0,05 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0,1 έως 0,3

28

mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δοσολογίας με στόχο κατώτερα επίπεδα 12 έως 15 ng/ml. Το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου ήταν 73.1% στην ομάδα της tacrolimus έναντι 79.2% της ομάδας της κυκλοσπορίνης. Η απουσία οξείας απόρριψης ήταν υψηλότερη στην ομάδα της tacrolimus στους 6 μήνες (57.7% έναντι 45.8%) και στον 1 χρόνο μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα (50% έναντι 33.3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). Οι τρεις μελέτες έδειξαν παρόμοια ποσοστά επιβίωσης. Οι συχνότητες εμφάνισης οξείας απόρριψης ήταν αριθμητικά μικρότερες με την tacrolimus και στις τρεις μελέτες ενώ μία από τις μελέτες ανέφερε σημαντικά μικρότερη συχνότητα εμφάνισης συνδρόμου αποφρακτικής βρογχιολίτιδας με tacrolimus. Μεταμόσχευση παγκρέατος Μία πολυκεντρική μελέτη με χρήση Prograf από του στόματος, περιελάμβανε 205 ασθενείς που υπεβλήθησαν σε ταυτόχρονη μεταμόσχευση παγκρέατος-νεφρού οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στην tacrolimus (n=103) ή στην κυκλοσπορίνη (n=102). Η αρχική δόση tacrolimus από το στόμα κατά το πρωτόκολλο ήταν 0.2 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δοσολογίας με στόχο κατώτερα επίπεδα 8 έως 15 ng/ml μέχρι την Ημέρα 5 και 5 έως 10 ng/ml μετά το Μήνα 6. Η επιβίωση του παγκρέατος στον ένα χρόνο ήταν σημαντικά ανώτερη με την tacrolimus: 91.3% έναντι 74.5% με την κυκλοσπορίνη (p < 0.0005), ενώ η επιβίωση του νεφρικού μοσχεύματος ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες. Στο σύνολο, 34 ασθενείς άλλαξαν θεραπεία από κυκλοσπορίνη σε tacrolimus, ενώ μόνο 6 ασθενείς με tacrolimus χρειάσθηκαν εναλλακτική θεραπεία (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Μεταμόσχευση εντέρου Δημοσιευμένη κλινική εμπειρία από ένα κέντρο για τη χρήση του Prograf από του στόματος ως βασική θεραπεία μετά από μεταμόσχευση εντέρου έδειξε ότι το πραγματικό ποσοστό επιβίωσης 155 ασθενών (65 με μεταμόσχευση εντέρου μόνο, 75 με μεταμόσχευση ήπατος και εντέρου, και 25 με πολυσπλαχνική μεταμόσχευση) που έλαβαν tacrolimus και πρεδνιζόνη ήταν 75% στον ένα χρόνο, 54% στα 5 χρόνια και 42% στα 10 χρόνια. Στα πρώτα χρόνια η αρχική δόση tacrolimus από το στόμα ήταν 0.3 mg/kg/ημέρα. Τα αποτελέσματα συνεχώς βελτιώνονταν με την αυξανόμενη εμπειρία στη διάρκεια των 11 χρόνων. Μία ποικιλία καινοτομιών όπως οι τεχνικές για την έγκαιρη ανίχνευση Epstein-Barr (EBV) και λοιμώξεων από κυτταρομεγαλοϊό (CMV), για την προσθήκη μυελού των οστών, η συμπληρωματική χρήση του ανταγωνιστή της ιντερλευκίνης-2 daclizumab, οι μικρότερες αρχικές δοσολογίες tacrolimus με στόχο κατώτερα επίπεδα 10 έως 15 ng/ml, και πλέον πρόσφατα η ακτινοβολία των αλλομοσχευμάτων θεωρήθηκαν ότι έχουν συνεισφέρει στη βελτίωση των αποτελεσμάτων στην ένδειξη αυτή όλο αυτό το διάστημα (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Στον άνθρωπο η tacrolimus έχει παρατηρηθεί ότι μπορεί να απορροφάται σε όλη την έκταση του γαστρεντερικού σωλήνα. Η διαθέσιμη tacrolimus γενικά απορροφάται ταχέως. Το Advagraf είναι ένα ιδιοσκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης της tacrolimus που έχει ως αποτέλεσμα ένα προφίλ παρατεταμένης απορρόφησης από το στόμα, με μέσο χρόνο ως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης Cmax ίσο με περίπου 2 ώρες. Η απορρόφηση ποικίλει και η μέση βιοδιαθεσιμότητα της tacrolimus (η οποία έχει ερευνηθεί από το Prograf) από το στόμα κυμαίνεται από 20% - 25% (ατομική διακύμανση σε ενήλικες ασθενείς 6% - 43%). Η βιοδιαθεσιμότητα του Advagraf από το στόμα ήταν μειωμένη όταν χορηγήθηκε μετά από γεύμα. Τόσο ο βαθμός όσο και η έκταση της απορρόφησης του Advagraf ήταν μειωμένες όταν χορηγήθηκαν με φαγητό. Η λειτουργία της χολής δεν επηρεάζει την απορρόφηση της tacrolimus και επομένως η θεραπεία με Advagraf μπορεί να αρχίσει από του στόματος. Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της AUC και των κατωτέρων επιπέδων του Advagraf στο ολικό αίμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Η παρακολούθηση των κατωτέρων επιπέδων στο ολικό αίμα παρέχει λοιπόν μια καλή εκτίμηση της συστηματικής έκθεσης. Κατανομή και απέκκριση Στον άνθρωπο, η κατανομή της tacrolimus μετά από ενδοφλέβια έγχυση μπορεί να χαρακτηρισθεί ως διφασική.

29

Στη συστηματική κυκλοφορία, η tacrolimus συνδέεται ισχυρά με τα ερυθροκύτταρα φθάνοντας σε μία αναλογία κατανομής 20:1 των συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα/πλάσμα. Στο πλάσμα, η tacrolimus συνδέεται εκτεταμένα (>98.8%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την λευκωματίνη ορού και την α-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η tacrolimus κατανέμεται ευρέως στο σώμα. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση με βάση τις συγκεντρώσεις του πλάσματος είναι περίπου 1300 l (σε υγιή άτομα). Τα αντίστοιχα στοιχεία με βάση το ολικό αίμα υπολογίσθηκαν κατά μέσο όρο σε 47.6 l. Η tacrolimus είναι μία ουσία με χαμηλό ποσοστό κάθαρσης. Σε υγιή άτομα, ο μέσος όρος της ολικής κάθαρσης που υπολογίσθηκε από τις συγκεντρώσεις σε ολικό αίμα ήταν 2.25 l/h. Σε ενήλικες λήπτες ηπατικών, νεφρικών και καρδιακών μοσχευμάτων παρατηρήθηκαν τιμές 4.1 l/h, 6.7 l/h και 3.9 l/h αντίστοιχα. Παράγοντες όπως ο χαμηλός αιματοκρίτης και τα επίπεδα της πρωτεΐνης που έχουν σαν αποτέλεσμα την αύξηση του ασύνδετου κλάσματος της tacrolimus ή ο αυξημένος μεταβολισμός λόγω κορτικοστεροειδών θεωρούνται ως υπαίτιοι για τα υψηλότερα ποσοστά κάθαρσης που παρατηρήθηκαν μετά τη μεταμόσχευση. Ο χρόνος ημιζωής της tacrolimus είναι μεγάλος και ποικίλλει. Σε υγιή άτομα, ο μέσος όρος του χρόνου ημιζωής στο ολικό αίμα είναι περίπου 43 ώρες. Μεταβολισμός και βιομετατροπή Η tacrolimus μεταβολίζεται ευρέως στο ήπαρ, κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450-3A4. Η tacrolimus μεταβολίζεται επίσης σε σημαντικό βαθμό στο εντερικό τοίχωμα. Υπάρχουν διάφοροι μεταβολίτες που έχουν προσδιορισθεί. Μόνο ένας από αυτούς έχει δειχθεί in vitro ότι έχει ανοσοκατασταλτική δράση όμοια με εκείνη της tacrolimus. Οι άλλοι μεταβολίτες έχουν μόνο ασθενή ή καμία ανοσοκατασταλτική δράση. Στη συστηματική κυκλοφορία μόνο ένας από τους αδρανείς μεταβολίτες ανευρίσκεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Επομένως, οι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στη φαρμακολογική δράση της tacrolimus. Απέκκριση Μετά από ενδοφλέβια και χορήγηση από το στόμα σεσημασμένης με 14C tacrolimus, το μεγαλύτερο ποσοστό ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα κόπρανα. Περίπου 2% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα. Λιγότερο από 1% αμετάβλητης tacrolimus ανιχνεύθηκε στα ούρα και στα κόπρανα, αποδεικνύοντας έτσι ότι η tacrolimus μεταβολίζεται σχεδόν ολοκληρωτικά πριν την απέκκριση: η κύρια οδός απέκκρισης είναι μέσω της χολής. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Οι νεφροί και το πάγκρεας ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν σε μελέτες τοξικότητας που διενεργήθηκαν σε αρουραίους και βαβουΐνους. Σε αρουραίους, η tacrolimus προκάλεσε τοξικές δράσεις στο νευρικό σύστημα και στους οφθαλμούς. Παρατηρήθηκαν αναστρέψιμες καρδιοτοξικές δράσεις σε κουνέλια μετά από ενδοφλέβια χορήγηση tacrolimus. Παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια και περιορίστηκε σε δόσεις που προκάλεσαν σημαντική τοξικότητα στις μητέρες. Σε αρουραίους, η αναπαραγωγική λειτουργία των θηλέων συμπεριλαμβανομένης της γέννησης επηρεάστηκε σε τοξικές δόσεις και οι απόγονοι εμφάνισαν κατά τη γέννηση μείωση του βάρους, της βιωσιμότητας και της ανάπτυξης. Παρατηρήθηκε σε αρουραίους μία αρνητική επίδραση της tacrolimus στη γονιμότητα των αρρένων με τη μορφή μειωμένου αριθμού και κινητικότητας των σπερματοζωαρίων. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Περιεχόμενο καψακίου: Υπρομελλόζη Αιθυλοκυτταρίνη Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό.

30

Περίβλημα του καψάκιου: Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172) Σιδηρου οξείδιο ερυθρό (E 172) Ζελατίνη. Mελάνι εκτύπωσης (Opacode S-1-15013): Κόμμεα λάκκας Λεκιθίνη (σόγια) Διμεθικόνη Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172). 6.2 Ασυμβατότητες Η tracolimus δεν είναι συμβατή με το πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC). Οι σωλήνες, οι σύριγγες και τυχόν άλλος εξοπλισμός που χρησιμοποιείται για την προετοιμασία εναιωρήματος των περιεχομένων του καψάκιου Advagraf δε θα πρέπει να περιέχουν PVC. 6.3 Διάρκεια ζωής 3 χρόνια Μετά το άνοιγμα του "σάκου" αλουμινίου: 1 χρόνος 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία και σε ξηρό χώρο για να προστατεύεται από την υγρασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Διαφανής κυψέλη PVC/PDVC αλουμινίου τυλιγμένο σε σάκο αλουμινίου με αποξηραντικό. Δέκα καψάκια ανά κυψέλη. Συσκευασίες: 30, 50, 60 και 100 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Καμία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 81673 München Γερμανία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

31

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ <ΗΗ/MM/ΕΕΕΕ> <ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ> 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ MM/ΕΕΕΕ

32

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Advagraf 5 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης, καψάκια σκληρά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει tacrolimus 5 mg. Έκδοχο: Κάθε καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει μονοϋδρική λακτόζη 536,4 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης. Γκριζώδη κόκκινα-πορτοκαλί καψάκια ζελατίνης που φέρουν το “5 mg” τυπωμένο με κόκκινο χρώμα στο γκριζωπό κόκκινο καπάκι της κάψουλας και το “ 687” στο πορτοκαλί σώμα της κάψουλας, η οποία περιέχει άσπρη σκόνη. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος σε ενήλικες λήπτες αλλομοσχεύματος νεφρού ή ήπατος . Θεραπεία της απόρριψης αλλομοσχεύματος που είναι ανθεκτική στη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα, σε ενήλικες ασθενείς. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Το Advagraf είναι μία φορά ημερησίως από του στόματος μορφή της tacrolimus. Η θεραπεία με Advagraf απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση από επαρκώς εκπαιδευμένο και εξοπλισμένο προσωπικό. Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να συνταγογραφείται και οι αλλαγές στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία να γίνονται μόνον από ιατρούς με εμπειρία στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία καθώς και στην αντιμετώπιση μεταμοσχευθέντων ασθενών. Γενικές εκτιμήσεις Οι συνιστώμενες αρχικές δοσολογίες που αναφέρονται παρακάτω αποτελούν μόνο μία κατευθυντήρια γραμμή. Το Advagraf χορηγείται συνήθως σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα κατά την αρχική μετεγχειρητική περίοδο. Η δοσολογία μπορεί να διαφέρει, ανάλογα με την ανοσοκατασταλτική αγωγή που έχει επιλεχθεί. Η δοσολογία του Advagraf πρέπει κυρίως να βασίζεται στις κλινικές εκτιμήσεις της πιθανότητας απόρριψης και ανοχής του κάθε ασθενή ξεχωριστά βοηθούμενη και από τον έλεγχο των επιπέδων στο αίμα (βλ. παρακάτω, στην ενότητα “Συνιστώμενα κατώτερα επίπεδα στο ολικό αίμα”). Εάν εμφανισθούν κλινικά σημεία απόρριψης, πρέπει να γίνει τροποποίηση της ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Σε σταθεροποιημένους ασθενείς που αλλάζουν από Prograf (δις ημερησίως) σε Advagraf (μία φορά ημερησίως) σε συνολική ημερήσια δοσολογική βάση 1:1 (mg:mg) η συστηματική έκθεση σε tacrolimus (AUC0-24) για το Advagraf ήταν περίπου 10% χαμηλότερη από εκείνη για το Prograf. Η σχέση μεταξύ των κατωτέρων επιπέδων tacrolimus (C24) και συστηματικής έκθεσης (AUC0-24) για το Advagraf είναι παρόμοια με εκείνη του Prograf. Κατά τη μετάβαση από καψάκια Prograf σε Advagraf τα κατώτερα επίπεδα της tacrolimus θα πρέπει να μετρώνται πριν από την αλλαγή και μέσα σε δύο εβδομάδες μετά την αλλαγή. Προσαρμογές της δοσολογίας πρέπει να γίνονται έτσι ώστε να επιβεβαιωθεί ότι διατηρείται παρόμοια συστηματική έκθεση.

33

Σε νέους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος, το AUC0-24 του tacrolimus για το Advagraf κατά την ημέρα 1 ήταν 30% και 50% χαμηλότερο αντιστοίχως, συγκρινόμενο με εκείνο του Prograf σε αντίστοιχες δόσεις. Κατά την Ημέρα 4, η συστηματική έκθεση όπως μετρήθηκε από τα κατώτερα επίπεδα, είναι παρόμοια για ασθενείς με μόσχευμα νεφρού και ήπατος και στις δύο μορφές. Προσεκτική και συχνή παρακολούθηση των κατωτέρων επιπέδων tacrolimus με Advagraf συστήνεται κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση έτσι ώστε να διασφαλίζεται η επαρκής έκθεση στο φάρμακο κατά την άμεση περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Καθώς το tacrolimus είναι μία ουσία με χαμηλή κάθαρση, προσαρμογές στο θεραπευτικό σχήμα του Advagraf πιθανόν να χρειαστούν για αρκετές ημέρες, προτού επιτευχθούν σταθερά επίπεδα. Σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν φαρμακευτική αγωγή από του στόματος κατά την περίοδο αμέσως μετά τη μεταμόσχευση, η θεραπεία με tacrolimus μπορεί να ξεκινήσει με χορήγηση ενδοφλεβίως (5 mg/ml πυκνό διάλυμα Prograf για έγχυση), σε μία δόση ίση με περίπου το 1/5ο της ενδεικνυόμενης για αυτή την περίπτωση δόσης από του στόματος. Τρόπος χορήγησης Συνιστάται όπως η από του στόματος ημερήσια δόση του Advagraf χορηγείται μια φορά ημερησίως, το πρωί. Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf πρέπει να λαμβάνονται αμέσως μετά την απομάκρυνσή τους από την κυψέλη. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να καταπίνουν το αποξηραντικό. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται με κάποιο υγρό (κατά προτίμηση νερό). Το Advagraf πρέπει να λαμβάνεται γενικά με άδειο στομάχι ή τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 έως 3 ώρες μετά από ένα γεύμα, ώστε να επιτευχθεί η μέγιστη απορρόφηση (βλέπε παράγραφο 5.2). Εάν μία πρωινή δόση ξεχαστεί, θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν, την ίδια μέρα. Δεν θα πρέπει να ληφθεί διπλή δόση το επόμενο πρωί. Διάρκεια χορήγησης Για την αναστολή της απόρριψης του μοσχεύματος, η ανοσοκαταστολή πρέπει να διατηρηθεί, συνεπώς, δεν υπάρχει περιορισμός στη διάρκεια της από του στόματος θεραπείας. Δοσολογικές συστάσεις – Μεταμόσχευση νεφρού Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος Η θεραπεία με Advagraf από το στόμα πρέπει να αρχίσει με 0.20 - 0.30 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως, το πρωί. Η χορήγηση πρέπει να αρχίσει μέσα σε 24 ώρες από την ολοκλήρωση της εγχείρησης. Προσαρμογή της δόσης κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση Οι δόσεις του Advagraf συνήθως μειώνονται κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Σε μερικές περιπτώσεις είναι πιθανόν να διακοπεί η συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική αγωγή, και να χρησιμοποιηθεί το Advagraf ως μονοθεραπεία. Η βελτίωση της κατάστασης του ασθενή μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική της tacrolimus και μπορεί να απαιτηθούν περαιτέρω προσαρμογές της δόσης. Δοσολογικές συστάσεις – Μεταμόσχευση ήπατος Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος Η θεραπεία με Advagraf από το στόμα πρέπει να αρχίσει με 0,10 - 0,20 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως, το πρωί. Η χορήγηση πρέπει να αρχίσει περίπου 12-18 ώρες μετά την ολοκλήρωση της εγχείρησης. Προσαρμογή της δόσης κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση Οι δόσεις του Advagraf συνήθως μειώνονται κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Σε μερικές περιπτώσεις είναι πιθανόν να διακοπεί η συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική αγωγή, και να χρησιμοποιηθεί το Advagraf ως μονοθεραπεία. Η βελτίωση της κατάστασης του ασθενή μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική της tacrolimus και μπορεί να απαιτηθούν περαιτέρω προσαρμογές της δόσης.

34

Δοσολογικές συστάσεις – Μετάβαση ασθενών που ακολουθούσαν θεραπεία με Prograf, σε Advagraf Οι ασθενείς με λήψη αλλομοσχεύματος οι οποίοι έπαιρναν δόση καψακίων Prograf δυο φορές ημερησίως και οι οποίοι απαιτείται να μεταβούν σε δόση Advagraf μία φορά ημερησίως, θα πρέπει να μεταβούν σε αναλογία συνολικής ημερήσιας δόσης 1:1 (mg:mg). Το Advagraf πρέπει να χορηγείται το πρωί. Μετά τη μετάβαση, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα ελάχιστα επίπεδα της tacrolimus και, εάν είναι απαραίτητο, να γίνουν προσαρμογές της δόσης ώστε να διατηρείται παρόμοια συστηματική έκθεση. Δοσολογικές συστάσεις – Θεραπεία απόρριψης Για την αντιμετώπιση επεισοδίων απόρριψης έχουν χρησιμοποιηθεί αυξημένες δόσεις tacrolimus, συμπληρωματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και βραχυχρόνιες θεραπείες με μονο-/πολυκλωνικά αντισώματα. Εάν παρατηρηθούν σημεία τοξικότητας (π.χ. έντονες ανεπιθύμητες αντιδράσεις – βλέπε παράγραφο 4.8) η δόση του Advagraf ενδέχεται να πρέπει να μειωθεί. Για πληροφορίες σχετικά με τη μετάβαση από κυκλοσπορίνη σε Advagraf βλέπε παρακάτω στην παράγραφο με τίτλο “Προσαρμογές της δοσολογίας σε ειδικές ομάδες ασθενών”. Μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος Για μετάβαση από άλλα ανοσοκατασταλτικά σε Advagraf μια φορά ημερησίως, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει με την αρχική δόση από του στόματος που συνιστάται σε μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος αντιστοίχως, στην προφύλαξη για την απόρριψη του μοσχεύματος. Μεταμόσχευση καρδιάς Σε ενήλικες ασθενείς που μεταβήκαν σε Advagraf θα πρέπει να χορηγείται αρχική δόση 0.15 mg/kg/ημέρα, μια φορά ημερησίως, το πρωί. Άλλα αλλομοσχεύματα Παρ’ όλο που δεν υπάρχει καμία κλινική εμπειρία με Advagraf σε ασθενείς με μεταμόσχευση πνεύμονα, παγκρέατος και εντέρου, το Prograf έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με μεταμόσχευση πνεύμονα, σε αρχική δόση από το στόμα 0.10 – 0.15 mg/kg/ημέρα, σε ασθενείς με μεταμόσχευση παγκρέατος σε αρχική δόση από το στόμα 0.2 mg/kg/ημέρα και με μεταμόσχευση εντέρου σε αρχική δόση από το στόμα 0.3 mg/kg/ ημέρα. Προσαρμογές της δοσολογίας σε ειδικές ομάδες ασθενών Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δοσολογίας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ώστε να διατηρηθούν τα κατώτερα επίπεδα του αίματος στα συνιστώμενα όρια. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας αφού η φαρμακοκινητική της tacrolimus δεν επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, λόγω της πιθανής νεφροτοξικής δράσης της tacrolimus, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (διαδοχικές μετρήσεις της συγκέντρωσης της κρεατινίνης ορού, μέτρηση της κάθαρσης κρεατινίνης και παρακολούθηση της ποσότητας των ούρων). Φυλή Σε σύγκριση με τους Καυκάσιους, οι μαύροι ασθενείς πιθανόν να χρειαστούν υψηλότερες δόσεις tacrolimus έτσι ώστε να επιτύχουν παρόμοια κατώτερα επίπεδα. Φύλο Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι άρρενες και γυναίκες ασθενείς χρειάζονται διαφορετικές δόσεις για να επιτύχουν παρόμοια κατώτερα επίπεδα. Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν υπάρχουν στοιχεία επί του παρόντος που να αποδεικνύουν ότι η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα στους ηλικιωμένους ασθενείς. Μετάβαση από κυκλοσπορίνη σε Advagraf Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν οι ασθενείς μεταβαίνουν από θεραπεία με βάση την κυκλοσπορίνη σε θεραπεία με βάση την tacrolimus (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Η θεραπεία με Advagraf πρέπει να αρχίζει αφού έχουν ληφθεί υπόψη οι συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης στο αίμα και η κλινική κατάσταση του ασθενή. Η χορήγηση πρέπει να καθυστερεί όταν τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα είναι υψηλά. Στην πράξη, η θεραπεία με tacrolimus αρχίζει 12-24 ώρες μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης. Η μέτρηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο αίμα πρέπει να συνεχίζεται και μετά την αλλαγή της θεραπείας, επειδή η κάθαρση της κυκλοσπορίνης μπορεί να επηρεασθεί.

35

Συνιστώμενα κατώτερα επίπεδα στο ολικό αίμα Η δόση πρέπει κυρίως να βασίζεται στις κλινικές εκτιμήσεις της πιθανότητας απόρριψης και ανοχής του κάθε ασθενή ξεχωριστά υποστηριζόμενη από επίβλεψη των κατωτέρων επιπέδων tacrolimus στο ολικό αίμα. Ως βοήθημα για τη βελτιστοποίηση της δόσης, υπάρχουν διάφορες ανοσολογικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων tacrolimus στο ολικό αίμα. Η σύγκριση των συγκεντρώσεων που αναφέρονται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και των μεμονωμένων τιμών που παρατηρούνται στην κλινική εφαρμογή πρέπει να γίνει με προσοχή και γνώση των μεθόδων ανάλυσης που εφαρμόζονται. Στη σύγχρονη κλινική εφαρμογή, η μέτρηση των επιπέδων στο ολικό αίμα γίνεται με ανοσολογικές μεθόδους. Η συσχέτιση μεταξύ κατωτέρων επιπέδων tacrolimus (C24) και συστηματικής έκθεσης (AUC 0-24) είναι παρόμοια μεταξύ των δύο μορφών Advagraf και Prograf. Οι κατώτερες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Τα κατώτερα επίπεδα του Advagraf στο αίμα πρέπει να μετρούνται περίπου 24 ώρες μετά τη χορήγηση, λίγο πριν την επόμενη δόση. Συχνή μέτρηση των κατώτερων επιπέδων στο αίμα συνιστάται κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά την μεταμόσχευση και έπειτα περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης. Τα κατώτερα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα πρέπει επίσης να μετρούνται μετά την μετάβαση από Prograf σε Advagraf, την προσαρμογή της δοσολογίας, τις αλλαγές του ανοσοκατασταλτικού σχήματος, ή μετά τη συγχορήγηση ουσιών που μπορεί να διαφοροποιήσουν τις συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα (βλέπε παράγραφο 4.5). Η συχνότητα της μέτρησης των επιπέδων στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις κλινικές ανάγκες. Η προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος του Advagraf μπορεί να διαρκέσει αρκετές ημέρες προτού επιτευχθούν σταθερά επίπεδα, επειδή το Advagraf είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν με χαμηλή κάθαρση. Ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών δείχνει ότι η πλειονότητα των ασθενών μπορεί να αντιμετωπισθεί επιτυχώς εάν τα κατώτερα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα διατηρηθούν κάτω από 20 ng/ml. Είναι απαραίτητο να λαμβάνεται υπόψη η κλινική κατάσταση του ασθενή όταν ερμηνεύονται τα επίπεδα στο ολικό αίμα. Στην κλινική εφαρμογή, τα κατώτερα επίπεδα στο ολικό αίμα κυμαίνονται γενικά από 5-20 ng/ml στους λήπτες ηπατικού μοσχεύματος και 10-20 ng/ml στους λήπτες νεφρικού και καρδιακού μοσχεύματος κατά το πρώιμο μετεγχειρητικό στάδιο μετά τη μεταμόσχευση. Κατά τη διάρκεια της επακόλουθης θεραπείας συντήρησης, οι συγκεντρώσεις στο αίμα βρίσκονται συνήθως σε επίπεδα από 5-15 ng/ml σε λήπτες ηπατικού, νεφρικού και καρδιακού μοσχεύματος. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην tacrolimus ή σε άλλες μακρολίδες ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε μη-Καυκάσιους ασθενείς και ασθενείς σε αυξημένο ανοσολογικό κίνδυνο (π.χ. επανα-μεταμόσχευση, ένδειξη αντισωμάτων αντιδραστικής ομάδας (PRA)). Για τη θεραπεία απόρριψης αλλομοσχεύματος όπου υπάρχει αντίσταση σε θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα σε ενήλικες ασθενείς, κλινικά δεδομένα δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα για τη μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης του Advagraf. Για προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος σε ενήλικες λήπτες αλλομοσχεύματος καρδιάς και για παιδιατρικούς λήπτες αλλομοσχεύματος , δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα στοιχεία για τη μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης του Advagraf. Στην αρχική περίοδο μετά τη μεταμόσχευση, πρέπει να γίνεται παρακολούθηση των ακόλουθων παραμέτρων σε σταθερή βάση: πίεση αίματος, ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ), νευρολογική και οφθαλμολογική κατάσταση, επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα σε νηστεία, ηλεκτρολύτες (ιδιαίτερα κάλιο), έλεγχοι ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, αιματολογικές παράμετροι, τιμές πηκτικότητας

36

και προσδιορισμός των πρωτεϊνών του πλάσματος. Εάν παρατηρηθούν κλινικά σχετικές αλλαγές, η ανοσοκατασταλτική αγωγή θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα. Τα σκευάσματα φυτικής προέλευσης που περιέχουν St. John’s wort (Hypericum perforatum) ή άλλα σκευάσματα φυτικής προέλευσης πρέπει να αποφεύγονται όταν λαμβάνεται το Advagraf, λόγω του κινδύνου εμφάνισης αλληλεπιδράσεων που οδηγεί σε μείωση των συγκεντρώσεων της tacrolimus στο αίμα και σε μειωμένο κλινικό αποτέλεσμα της tacrolimus (βλέπε παράγραφο 4.5). Επειδή τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα μπορεί να τροποποιηθούν σημαντικά κατά τη διάρκεια επεισοδίων διάρροιας, συνιστάται περαιτέρω παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της tacrolimus κατά τη διάρκεια επεισοδίων διάρροιας. Η συνδυασμένη χορήγηση κυκλοσπορίνης και tacrolimus πρέπει να αποφεύγεται και πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται tacrolimus σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει κυκλοσπορίνη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί κοιλιακή υπερτροφία ή υπερτροφία του διαφράγματος, αναφερόμενες ως καρδιομυοπάθειες, σε ασθενείς που λαμβάνουν Prograf και επομένως ενδέχεται να εμφανιστούν και με τη χρήση του Advagraf. Οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν αναστρέψιμες και παρατηρήθηκαν με κατώτερες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο αίμα πολύ υψηλότερες από τα συνιστώμενα ανώτατα όρια. Άλλοι παράγοντες που παρατηρήθηκε ότι αύξησαν τον κίνδυνο εμφάνισης αυτών των κλινικών καταστάσεων συμπεριλαμβάνουν προϋπάρχουσα καρδιοπάθεια, χρήση κορτικοστεροειδών, υπέρταση, νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, λοιμώξεις, υπερφόρτωση με υγρά και οίδημα. Ως εκ τούτου, ασθενείς υψηλού κινδύνου που υποβάλλονται σε ισχυρή ανοσοκαταστολή, πρέπει να παρακολουθούνται με ηχωκαρδιογράφημα ή ΗΚΓ πριν και μετά τη μεταμόσχευση (π.χ. αρχικά κάθε 3 μήνες και μετά κάθε 9-12 μήνες). Αν παρατηρηθούν ανωμαλίες, μείωση της δόσης του Advagraf ή αλλαγή της θεραπείας σε κάποιο άλλο ανοσοκατασταλτικό παράγοντα πρέπει να εξεταστούν. Η tacrolimus μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT αλλά αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει ουσιαστική απόδειξη ότι προκαλεί κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου. Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με διαγνωσμένο ή ύποπτο Συγγενές Σύνδρομο Μακρού QT. Ασθενείς σε θεραπεία με tacrolimus έχουν αναφερθεί ότι αναπτύσσουν λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές σχετιζόμενες με τον ιό της Λοιμώδους Μονοπυρήνωσης (Εpstein Barr, ΕBV). Συνδυασμός ανοσοκατασταλτικών παραγόντων όπως αντιλεμφοκυτταρικά αντισώματα, χορηγούμενα ταυτοχρόνως, αυξάνουν τον κίνδυνο των λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών του ιού Εpstein Barr (EBV). Ασθενείς αρνητικοί στο αντιγόνο EBV-Viral Capsid Antigen (VCA) έχουν αναφερθεί ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών. Επομένως, σε αυτή την κατηγορία ασθενών, θα πρέπει να επιβεβαιώνεται αιματολογικός έλεγχος για EBV-VCA, πριν από την έναρξη της θεραπείας με Advagraf. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται προσεκτικός έλεγχος με EBV-PCR. Θετικοί στο αντιγόνο EBV-PCR μπορεί να διατηρηθούν για μήνες χωρίς να είναι ενδεικτικό ότι μπορεί να αναπτύξουν λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή ή λέμφωμα. Όπως και με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, στους οποίους οφείλεται ο πιθανός κίνδυνος για κακοήθεις δερματικές αλλοιώσεις, η έκθεση στο ηλιακό φως και στην υπεριώδη ακτινοβολία πρέπει να είναι περιορισμένη φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντιηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας. Όπως και με άλλους δραστικούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, ο κίνδυνος δευτερογενούς καρκίνου είναι άγνωστος (βλέπε παράγραφο 4.8). Επειδή τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf περιέχουν λακτόζη, ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δοθεί σε ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης.

37

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Μεταβολικές αλληλεπιδράσεις Η tacrolimus, όταν χορηγείται συστηματικά, μεταβολίζεται μέσω του ηπατικού CYΡ3Α4. Υπάρχει επίσης απόδειξη μεταβολισμού στο γαστρεντερικό μέσω του CYΡ3Α4 του εντερικού τοιχώματος. Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων ή φαρμάκων φυτικής προέλευσης που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν ή επάγουν το CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό της tacrolimus και έτσι να αυξηθούν ή να μειωθούν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα. Γι’ αυτό συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων της tacrolimus στο αίμα οποτεδήποτε ουσίες που μπορούν να τροποποιήσουν το CYP3A μεταβολισμό χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα καθώς και η κατάλληλη προσαρμογή της δοσολογίας της tacrolimus ώστε να διατηρηθεί παρόμοια έκθεση στην tacrolimus (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Αναστολείς του μεταβολισμού Κλινικά οι ακόλουθες ουσίες έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα: Έχουν παρατηρηθεί έντονες αλληλεπιδράσεις με αντιμυκητιασικούς παράγοντες όπως η κετοκοναζόλη, η φλουκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη και η βορικοναζόλη, με το μακρολιδικό αντιβιοτικό ερυθρομυκίνη ή με αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. ριτοναβίρη). Η ταυτόχρονη χρήση των ουσιών αυτών μπορεί να απαιτήσει μειωμένη δοσολογία tacrolimus σε όλους σχεδόν τους ασθενείς. Μελέτες φαρμακοκινητικής έχουν επιδείξει ότι η αύξηση των επιπέδων στο αίμα είναι αποτέλεσμα κυρίως της αύξησης της βιοδιαθεσιμότητας tacrolimus από του στόματος, η οποία οφείλεται σε αναστολή του γαστρεντερικού μεταβολισμού. Η επίδραση στην ηπατική κάθαρση είναι λιγότερο έκδηλη. Ασθενέστερες αλληλεπιδράσεις έχουν παρατηρηθεί με κλοτριμαζόλη, κλαριθρομυκίνη, ιοσαμυκίνη, νιφεδιπίνη, νικαρδιπίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, δαναζόλη, αιθυνυλοιστραδιόλη, ομεπραζόλη και νεφαζοδόνη. In vitro οι ακόλουθες ουσίες έχουν αποδειχθεί ότι είναι πιθανοί αναστολείς του μεταβολισμού της tacrolimus: βρωμοκρυπτίνη, κορτιζόνη, δαψόνη, εργοταμίνη, γεστοδένη, λιδοκαΐνη, μεφαινυτοΐνη, μικοναζόλη, μιδαζολάμη, νιλβαδιπίνη, νορεθινδρόνη, κινιδίνη, ταμοξιφαίνη, (τριακετυλ)ολεανδομυκίνη. Ο χυμός γκρέιπφρουτ έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα και γι’ αυτό πρέπει να αποφεύγεται. Η λανσοπραζόλη και η κυκλοσπορίνη πιθανόν να αναστέλλουν το μεταβολισμό του tacrolimus από το κυτόχρωμα CYP3A4 και επομένως να αυξάνουν τις ολικές συγκεντρώσεις tacrolimus στο αίμα. Επαγωγείς του μεταβολισμού Κλινικά οι ακόλουθες ουσίες έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα: Έντονες αλληλεπιδράσεις έχουν παρατηρηθεί με ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, το St. John’s Wort (Hypericum perforatum) οι οποίες μπορεί να απαιτήσουν αυξημένη δοσολογία tacrolimus σε όλους σχεδόν τους ασθενείς. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις έχουν επίσης παρατηρηθεί με φαινοβαρβιτάλη. Οι δόσεις συντήρησης κορτικοστεροειδών έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα. Μεγάλες δόσεις πρεδνιζολόνης ή μεθυλπρεδνιζολόνης χορηγούμενες για τη θεραπεία της οξείας απόρριψης μπορούν να αυξήσουν ή να μειώσουν τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα. Η καρβαμαζεπίνη, η μεταμιζόλη και η ισονιαζίδη μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της tacrolimus. Επίδραση της tacrolimus στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Η tacrolimus είναι ένας γνωστός αναστολέας του CYP3A4. Γι’ αυτό η ταυτόχρονη χρήση tacrolimus με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων. Ο χρόνος ημιζωής της κυκλοσπορίνης παρατείνεται όταν χορηγείται ταυτόχρονα με tacrolimus. Επιπρόσθετα, μπορεί να υπάρξουν συνεργικές/αθροιστικές νεφροτοξικές δράσεις. Γι’ αυτούς τους λόγους, δε συνιστάται η συνδυασμένη χορήγηση κυκλοσπορίνης με tacrolimus και πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται tacrolimus σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει κυκλοσπορίνη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Η tacrolimus έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στο αίμα.

38

Επειδή η tacrolimus μπορεί να μειώσει την κάθαρση των στεροειδών αντισυλληπτικών οδηγώντας σε αυξημένη ορμονική έκθεση, πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν αποφασίζεται η αντισυλληπτική μέθοδος προστασίας. Υπάρχει περιορισμένη γνώση για τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της tacrolimus και των στατινών. Τα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική των στατινών δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγηση tacrolimus. Στοιχεία από μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η tacrolimus μπορεί να μειώσει την κάθαρση και να αυξήσει το χρόνο ημιζωής της πεντοβαρβιτάλης και της αντιπυρίνης. Άλλες πιθανές αλληλεπιδράσεις που πιθανόν να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση του tacrolimus. Προκινητικοί παράγοντες όπως η μετοκλοπραμίδη και η σισαπρίδη. Σιμετιδίνη. Υδροξείδιο του μαγνησίου-αλουμινίου. Άλλες αλληλεπιδράσεις που έχουν οδηγήσει σε κλινικά επιβλαβείς επιδράσεις Η ταυτόχρονη χρήση της tacrolimus με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν νεφροτοξικές ή νευροτοξικές δράσεις μπορεί να αυξήσει τις δράσεις αυτές (π.χ. αμινογλυκοσίδες, αναστολείς της γυράσης, βανκομυκίνη, κοτριμοξαζόλη, ΜΣΑΦ, γανκυκλοβίρη ή ακυκλοβίρη). Έχει παρατηρηθεί εντονότερη νεφροτοξικότητα μετά από τη χορήγηση αμφοτερικίνης Β και ιβουπροφαίνης σε συνδυασμό με tacrolimus. Επειδή η θεραπεία με tacrolimus μπορεί να συσχετιστεί με υπερκαλιαιμία ή μπορεί να επιτείνει προϋπάρχουσα υπερκαλιαιμία, πρέπει να αποφεύγεται η λήψη υψηλών ποσοτήτων καλίου ή καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ. αμιλορίδη, τριαμτερένη ή σπειρονολακτόνη). Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την απόκριση σε εμβολιασμό και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με tacrolimus οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί. Η χρήση των εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους ιούς πρέπει να αποφεύγεται. Σύνδεση με πρωτεΐνες Η tacrolimus συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν οι πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν υψηλή συγγένεια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (π.χ. ΜΣΑΦ, από του στόματος αντιπηκτικά, ή από του στόματος αντιδιαβητικά). 4.6 Κύηση και γαλουχία Μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι η tacrolimus μπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα. Περιορισμένα στοιχεία από λήπτες μεταμοσχευμένων οργάνων δεν δείχνουν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και στο κύημα όταν γίνεται θεραπεία με tacrolimus σε σύγκριση με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Έως σήμερα δεν διατίθενται άλλα σχετικά επιδημιολογικά δεδομένα. Η θεραπεία με tacrolimus μπορεί να εφαρμοστεί σε εγκύους γυναίκες όταν δεν υπάρχει ασφαλέστερη εναλλακτική θεραπεία και όταν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Σε περίπτωση in utero έκθεσης, συνιστάται παρακολούθηση του νεογέννητου για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της tacrolimus (ιδιαίτερα τις επιδράσεις στους νεφρούς). Υπάρχει κίνδυνος πρόωρου τοκετού (<37 εβδομάδες) καθώς επίσης και υπερκαλιαιμίας στο νεογέννητο (εμφάνιση σε 8 από 111 νεογνά, δηλ. 7.2 %), η οποία, ωστόσο, αποκαθίσταται αυτόματα. Σε αρουραίους και κουνέλια, η tacrolimus προκάλεσε εμβρυϊκή τοξικότητα σε δόσεις που αποδεικνύουν μητρική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η tacrolimus επηρέασε τη γονιμότητα στους αρσενικούς αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3). Γαλουχία Μελέτες στον άνθρωπο δείχνουν ότι η tacrolimus αποβάλλεται στο μητρικό γάλα. Επειδή δεν μπορούν να αποκλεισθούν επιβλαβείς δράσεις στο νεογέννητο, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν ενώ λαμβάνουν Advagraf. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

39

Η tacrolimus μπορεί να προκαλέσει οπτικές και νευρολογικές διαταραχές. Η επίδραση αυτή μπορεί να ενισχυθεί εάν το Advagraf χορηγηθεί σε συνδυασμό με οινόπνευμα. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, είναι συχνά δύσκολο να προσδιορισθεί λόγω της υποκείμενης νόσου και της σύγχρονης χρήσης πολλών φαρμάκων. Πολλές από τις κατωτέρω αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι αναστρέψιμες και/ή ανταποκρίνονται στη μείωση της δοσολογίας. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται παρακάτω σε φθίνουσα σειρά συχνότητας εμφάνισης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000,) μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Καρδιακές διαταραχές συχνές: ισχαιμικές στεφανιαίες νόσοι, ταχυκαρδία όχι συχνές: κοιλιακές αρρυθμίες και καρδιακή ανακοπή, καρδιακές ανεπάρκειες,

καρδιομυοπάθειες, κοιλιακή υπερτροφία, υπερκοιλιακές αρρυθμίες, αίσθημα παλμών, ανωμαλίες του ΗΚΓ, μη φυσιολογικός καρδιακός ρυθμός και σφυγμός

σπάνιες: περικαρδιακή συλλογή πολύ σπάνιες: μη φυσιολογικό ηχωκαρδιογράφημα Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος συχνές: αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, λευκοκυττάρωση, μη φυσιολογικές αναλύσεις

των ερυθροκυττάρων όχι συχνές: διαταραχές της πήξης, μη φυσιολογικές αναλύσεις για την πήξη και ροή του

αίματος, πανκυτοπενία, ουδετεροπενία σπάνιες: θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, υποπροθρομβιναιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος πολύ συχνές: τρόμος, κεφαλαλγία συχνές: σπασμοί, διαταραχές της συνείδησης, παραισθησίες και δυσαισθησίες, περιφερικές

νευροπάθειες, ζάλη, διαταραχή στη γραφή, διαταραχές του νευρικού συστήματος όχι συχνές: κώμα, αιμορραγίες από το κεντρικό νευρικό σύστημα και αγγειακά εγκεφαλικά

επεισόδια, παράλυση και πάρεση, εγκεφαλοπάθεια, διαταραχές του λόγου και γλωσσικές διαταραχές, αμνησία

σπάνιες: υπερτονία πολύ σπάνιες: μυασθένεια Οφθαλμικές διαταραχές συχνές: θαμπή όραση, φωτοφοβία, οφθαλμικές διαταραχές όχι συχνές: καταρράκτης σπάνιες: τύφλωση Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου συχνές: εμβοή όχι συχνές: υποακοϊα σπάνιες: νευροαισθητήριος κώφωση πολύ σπάνιες: έκπτωση της ακουστικής οξύτητας

40

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου συχνές: δύσπνοια, διαταραχές του παρεγχύματος του πνεύμονα, υπεζωκοτική συλλογή,

φαρυγγίτιδα, βήχας, ρινική συμφόρηση και φλεγμονές όχι συχνές: αναπνευστικές ανεπάρκειες, διαταραχές της αναπνευστικής οδού, άσθμα σπάνιες: σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος πολύ συχνές: διάρροια, ναυτία συχνές: γαστρεντερικές φλεγμονώδεις καταστάσεις, γαστρεντερική εξέλκωση και

διάτρηση, γαστρεντερικές αιμορραγίες, στοματίτιδα και εξελκώσεις, ασκίτης, έμετος, γαστρεντερικά και κοιλιακά άλγη, σημεία και συμπτώματα δυσπεψίας, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, τυμπανισμός και διάταση, χαλαρά κόπρανα, σημεία και συμπτώματα από το γαστρεντερικό

όχι συχνές: παραλυτικός ειλεός, περιτονίτιδα, οξεία και χρόνια παγκρεατίτιδα, αυξημένη αμυλάση αίματος, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, επιβραδυνθείσα γαστρική κένωση

σπάνιες: ατελής ειλεός, ψευδοκύστη του παγκρέατος Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών πολύ συχνές: νεφρική δυσλειτουργία συχνές: νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, νέκρωση νεφρικών

σωληναρίων, τοξική νεφροπάθεια, ανωμαλίες του ουροποιητικού συστήματος, συμπτώματα από την ουροδόχο κύστη και την ουρήθρα

όχι συχνές: ανουρία, ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο πολύ σπάνιες: νεφροπάθεια, αιμορραγική κυστίτιδα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού συχνές: κνησμός, εξάνθημα, αλωπεκία, ακμή, αυξημένη εφίδρωση όχι συχνές: δερματίτιδα, φωτοευαισθησία σπάνιες: τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) πολύ σπάνιες: σύνδρομο Stevens-Johnson Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού συχνές: αρθραλγία, μυϊκές κράμπες, άλγος στα άκρα, οσφυαλγία όχι συχνές: αρθροπάθειες Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος σπάνιες: υπερτρίχωση Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης πολύ συχνές: υπεργλυκαιμικές καταστάσεις, σακχαρώδης διαβήτης, υπερκαλιαιμία συχνές: υπομαγνησιαιμία, υποφωσφαταιμία, υποκαλιαμία, υπασβεστιαιμία, υπονατριαιμία,

υπερφόρτωση με υγρά, υπερουριαιμία, μειωμένη όρεξη, ανορεξία, μεταβολική οξέωση, υπερλιπιδαιμία, υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, άλλες διαταραχές των ηλεκτρολυτών

όχι συχνές: αφυδάτωση, υποπρωτεϊναιμία, υπερφωσφαταιμία, υπογλυκαιμία Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όπως είναι γνωστό και με άλλους δραστικούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, ασθενείς που λαμβάνουν tacrolimus διατρέχουν συχνά αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων (από ιούς, βακτήρια, μύκητες, πρωτόζωα). Προϋπάρχουσες λοιμώξεις μπορεί να επιδεινωθούν. Μπορεί να εμφανισθούν γενικευμένες και τοπικές λοιμώξεις. Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών συχνές: δυσλειτουργία πρωτογενούς μοσχεύματος Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα

41

Ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κακοηθειών. Έχουν αναφερθεί καλοήθη όπως επίσης κακοήθη νεοπλάσματα, συμπεριλαμβανομένων λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών από EBV καθώς και κακοήθειες του δέρματος σε σχέση με την αγωγή με tacrolimus. Αγγειακές διαταραχές πολύ συχνές: υπέρταση συχνές: αιμορραγία, θρομβοεμβολικά και ισχαιμικά επεισόδια, περιφερικές αγγειακές

διαταραχές, αγγειακές υποτασικές διαταραχές όχι συχνές: έμφραγμα, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση άκρου, καταπληξία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης συχνές: ασθενικές καταστάσεις, πυρετικές διαταραχές, οίδημα, άλγος και δυσφορία,

αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένο σωματικό βάρος, διαταραχή της αίσθησης της θερμοκρασίας σώματος

όχι συχνές: πολυοργανική ανεπάρκεια, γριππώδης συνδρομή, δυσανεξία στη θερμοκρασία, αίσθημα πίεσης του θώρακα, αίσθηση εκνευρισμού, αίσθηση μη φυσιολογική, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, μειωμένο σωματικό βάρος

σπάνιες: δίψα, πτώση, αίσθημα σύσφιγξης του θώρακα, μειωμένη κινητικότητα, έλκος πολύ σπάνιες: αυξημένος λιπώδης ιστός Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Έχουν παρατηρηθεί αλλεργικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν tacrolimus (βλέπε παράγραφο 4.4). Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων συχνές: διαταραχές των ηπατικών ενζύμων και της ηπατικής λειτουργίας, χολόσταση και

ίκτερος, ηπατοκυτταρική βλάβη και ηπατίτιδα, χολαγγειίτιδα σπάνιες: θρόμβωση της ηπατικής αρτηρίας, φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια, στένωση του χοληφόρου πόρου Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και των μαστών όχι συχνές: δυσμηνόρροια και αιμορραγία της μήτρας Ψυχιατρικές διαταραχές πολύ συχνές: αϋπνία συχνές: συμπτώματα άγχους, σύγχυση και αποπροσανατολισμός, κατάθλιψη, καταθλιπτική

διάθεση, διαταραχές της διάθεσης και ενοχλήσεις, εφιάλτης, ψευδαίσθηση, ψυχικές διαταραχές

όχι συχνές: ψυχωσική διαταραχή 4.9 Υπερδοσολογία Η εμπειρία από υπερδοσολογία είναι περιορισμένη. Έχουν αναφερθεί διάφορες περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας με την tacrolimus: τα συμπτώματα περιελάμβαναν τρόμο, κεφαλαλγία, ναυτία και έμετο, λοιμώξεις, κνίδωση, λήθαργο, αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος και υψηλές συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο στη θεραπεία με tacrolimus. Εάν ληφθεί υπερβολική δόση πρέπει να διενεργηθεί υποστηρικτική και συμπτωματική θεραπεία. Λόγω του μεγάλου μοριακού βάρους της, τη μικρή διαλυτότητα στο νερό και την εκτεταμένη σύνδεση με τα ερυθροκύτταρα και τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αναμένεται ότι η tacrolimus δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Σε μεμονωμένους ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα στο αίμα, η αιμοδιήθηση ή διαδιήθηση ήταν αποτελεσματικές στη μείωση των τοξικών συγκεντρώσεων. Σε περιπτώσεις δηλητηρίασης από το στόμα, η πλύση στομάχου και/ή η χρήση προσροφητικών ουσιών (όπως ο ενεργός άνθρακας) μπορεί να είναι βοηθητική εάν χρησιμοποιηθούν σύντομα μετά τη λήψη. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

42

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτική μακρολίδη, κωδικός ATC: L04A A05 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Στο μοριακό επίπεδο, οι δράσεις της tacrolimus φαίνεται ότι επιτυγχάνονται μέσω σύνδεσης με μία κυτταροσωμική πρωτεΐνη (FKBP12) η οποία ευθύνεται για την ενδοκυτταρική συσσώρευση του φαρμάκου. Το σύμπλεγμα FKBP12-tacrolimus συνδέεται εξειδικευμένα και ανταγωνιστικά και αναστέλλει την καλσινευρίνη και οδηγεί έτσι σε ασβεστιο-εξαρτώμενη αναστολή των Τ-κυττάρων σηματοδοτουμένων οδών, εμποδίζοντας έτσι τη μεταγραφική λειτουργία των γονιδίων παραγωγής λεμφοκυτταροκινών. Η tacrolimus είναι ένας εξαιρετικά δραστικός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας και έχει επιδείξει δράση τόσο σε in vitro όσο και σε in vivo πειράματα. Συγκεκριμένα, η tacrolimus αναστέλλει τη δημιουργία κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων τα οποία κυρίως ευθύνονται για την απόρριψη του μοσχεύματος. Η tacrolimus καταστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων που εξαρτάται από τα Τ-βοηθητικά κύτταρα καθώς επίσης και τον σχηματισμό λεμφοκυτταροκινών (όπως ιντερλευκίνης-2, -3 και γ-ιντερφερόνης) και της έκφρασης του υποδοχέως της ιντερλευκίνης-2. Αποτελέσματα από δημοσιευμένα στοιχεία της tacrolimus χορηγούμενης ως Prograf καψάκια δυο φορές ημερησίως, σε άλλη πρωτογενή μεταμόσχευση οργάνου Το Prograf έχει εξελιχθεί σε μία αποδεκτή θεραπεία ως βασικό ανοσοκατασταλτικό φαρμακευτικό προϊόν μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος, πνεύμονα και εντέρου. Σε δημοσιευμένες προοπτικές μελέτες το Prograf από το στόμα ερευνήθηκε ως βασικό ανοσοκατασταλτικό σε περίπου 175 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα, 475 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος και 630 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση εντέρου. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας του Prograf από το στόμα, στις δημοσιευμένες αυτές μελέτες φάνηκε ότι είναι παρόμοιο με ό,τι έχει αναφερθεί στις μεγάλες μελέτες, όπου το Prograf χρησιμοποιήθηκε ως βασική θεραπεία σε μεταμόσχευση ήπατος, νεφρού και καρδιάς. Δίδονται παρακάτω περιληπτικά τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των μεγαλύτερων μελετών για κάθε ένδειξη. Μεταμόσχευση πνεύμονα Η προσωρινή ανάλυση μιας πρόσφατης πολυκεντρικής μελέτης με χρήση Prograf από το στόμα, μελέτησε 110 ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν 1:1 στην tacrolimus ή στην κυκλοσπορίνη. Η tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0.01 έως 0.03 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0.05 έως 0.3 mg/kg/ημέρα. Μικρότερη συχνότητα επεισοδίων οξείας απόρριψης για την tacrolimus – έναντι των ασθενών που υπεβλήθησαν σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη (11.5% έναντι 22.6%) και μικρότερη συχνότητα χρόνιας απόρριψης, το σύνδρομο αποφρακτικής βρογχιολίτιδας (2.86% έναντι 8.57%), αναφέρθηκαν μέσα στον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση. Το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου των ασθενών ήταν 80.8% για την tacrolimus και 83% για την ομάδα της κυκλοσπορίνης (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). Μία άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη συμπεριέλαβε 66 ασθενείς στην tacrolimus έναντι 67 ασθενών στην κυκλοσπορίνη. Η tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0.025 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0.15 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δοσολογίας με στόχο κατώτερα επίπεδα 10 έως 20 ng/ml. Το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου των ασθενών ήταν 83% για την tacrolimus και 71% για την ομάδα της κυκλοσπορίνης, το ποσοστό επιβίωσης 2-ετών ήταν 76% και 66% αντίστοιχα. Τα επεισόδια οξείας απόρριψης ανά 100 ασθενείς-ημέρες ήταν αριθμητικά μικρότερα στην tacrolimus (0.85 επεισόδια) από ότι στην ομάδα της κυκλοσπορίνης (1.09 επεισόδια). Αποφρακτική βρογχιολίτιδα εμφανίσθηκε σε 21.7% των ασθενών της ομάδας που έλαβε tacrolimus σε σύγκριση με το 38.0% των ασθενών της ομάδας που έλαβε κυκλοσπορίνη (p = 0.025). Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη (n = 13) χρειάσθηκε να μεταβούν στην tacrolimus από εκείνους που ήταν σε θεραπεία με tacrolimus και χρειάσθηκε να μεταβούν στην κυκλοσπορίνη (n = 2) ( p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Σε μία ακόμη μελέτη σε δύο κέντρα, 26 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της tacrolimus έναντι 24 ασθενών στην ομάδα της κυκλοσπορίνης. Η tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0,05 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0,1 έως 0,3

43

mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δοσολογίας με στόχο κατώτερα επίπεδα 12 έως 15 ng/ml. Το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου ήταν 73.1% στην ομάδα της tacrolimus έναντι 79.2% της ομάδας της κυκλοσπορίνης. Η απουσία οξείας απόρριψης ήταν υψηλότερη στην ομάδα της tacrolimus στους 6 μήνες (57.7% έναντι 45.8%) και στον 1 χρόνο μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα (50% έναντι 33.3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). Οι τρεις μελέτες έδειξαν παρόμοια ποσοστά επιβίωσης. Οι συχνότητες εμφάνισης οξείας απόρριψης ήταν αριθμητικά μικρότερες με την tacrolimus και στις τρεις μελέτες ενώ μία από τις μελέτες ανέφερε σημαντικά μικρότερη συχνότητα εμφάνισης συνδρόμου αποφρακτικής βρογχιολίτιδας με tacrolimus. Μεταμόσχευση παγκρέατος Μία πολυκεντρική μελέτη με χρήση Prograf από του στόματος, περιελάμβανε 205 ασθενείς που υπεβλήθησαν σε ταυτόχρονη μεταμόσχευση παγκρέατος-νεφρού οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στην tacrolimus (n=103) ή στην κυκλοσπορίνη (n=102). Η αρχική δόση tacrolimus από το στόμα κατά το πρωτόκολλο ήταν 0.2 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δοσολογίας με στόχο κατώτερα επίπεδα 8 έως 15 ng/ml μέχρι την Ημέρα 5 και 5 έως 10 ng/ml μετά το Μήνα 6. Η επιβίωση του παγκρέατος στον ένα χρόνο ήταν σημαντικά ανώτερη με την tacrolimus: 91.3% έναντι 74.5% με την κυκλοσπορίνη (p < 0.0005), ενώ η επιβίωση του νεφρικού μοσχεύματος ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες. Στο σύνολο, 34 ασθενείς άλλαξαν θεραπεία από κυκλοσπορίνη σε tacrolimus, ενώ μόνο 6 ασθενείς με tacrolimus χρειάσθηκαν εναλλακτική θεραπεία (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Μεταμόσχευση εντέρου Δημοσιευμένη κλινική εμπειρία από ένα κέντρο για τη χρήση του Prograf από του στόματος ως βασική θεραπεία μετά από μεταμόσχευση εντέρου έδειξε ότι το πραγματικό ποσοστό επιβίωσης 155 ασθενών (65 με μεταμόσχευση εντέρου μόνο, 75 με μεταμόσχευση ήπατος και εντέρου, και 25 με πολυσπλαχνική μεταμόσχευση) που έλαβαν tacrolimus και πρεδνιζόνη ήταν 75% στον ένα χρόνο, 54% στα 5 χρόνια και 42% στα 10 χρόνια. Στα πρώτα χρόνια η αρχική δόση tacrolimus από το στόμα ήταν 0.3 mg/kg/ημέρα. Τα αποτελέσματα συνεχώς βελτιώνονταν με την αυξανόμενη εμπειρία στη διάρκεια των 11 χρόνων. Μία ποικιλία καινοτομιών όπως οι τεχνικές για την έγκαιρη ανίχνευση Epstein-Barr (EBV) και λοιμώξεων από κυτταρομεγαλοϊό (CMV), για την προσθήκη μυελού των οστών, η συμπληρωματική χρήση του ανταγωνιστή της ιντερλευκίνης-2 daclizumab, οι μικρότερες αρχικές δοσολογίες tacrolimus με στόχο κατώτερα επίπεδα 10 έως 15 ng/ml, και πλέον πρόσφατα η ακτινοβολία των αλλομοσχευμάτων θεωρήθηκαν ότι έχουν συνεισφέρει στη βελτίωση των αποτελεσμάτων στην ένδειξη αυτή όλο αυτό το διάστημα (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Στον άνθρωπο η tacrolimus έχει παρατηρηθεί ότι μπορεί να απορροφάται σε όλη την έκταση του γαστρεντερικού σωλήνα. Η διαθέσιμη tacrolimus γενικά απορροφάται ταχέως. Το Advagraf είναι ένα ιδιοσκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης της tacrolimus που έχει ως αποτέλεσμα ένα προφίλ παρατεταμένης απορρόφησης από το στόμα, με μέσο χρόνο ως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης Cmax ίσο με περίπου 2 ώρες. Η απορρόφηση ποικίλει και η μέση βιοδιαθεσιμότητα της tacrolimus (η οποία έχει ερευνηθεί από το Prograf) από το στόμα κυμαίνεται από 20% - 25% (ατομική διακύμανση σε ενήλικες ασθενείς 6% - 43%). Η βιοδιαθεσιμότητα του Advagraf από το στόμα ήταν μειωμένη όταν χορηγήθηκε μετά από γεύμα. Τόσο ο βαθμός όσο και η έκταση της απορρόφησης του Advagraf ήταν μειωμένες όταν χορηγήθηκαν με φαγητό. Η λειτουργία της χολής δεν επηρεάζει την απορρόφηση της tacrolimus και επομένως η θεραπεία με Advagraf μπορεί να αρχίσει από του στόματος. Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της AUC και των κατωτέρων επιπέδων του Advagraf στο ολικό αίμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Η παρακολούθηση των κατωτέρων επιπέδων στο ολικό αίμα παρέχει λοιπόν μια καλή εκτίμηση της συστηματικής έκθεσης. Κατανομή και απέκκριση Στον άνθρωπο, η κατανομή της tacrolimus μετά από ενδοφλέβια έγχυση μπορεί να χαρακτηρισθεί ως διφασική.

44

Στη συστηματική κυκλοφορία, η tacrolimus συνδέεται ισχυρά με τα ερυθροκύτταρα φθάνοντας σε μία αναλογία κατανομής 20:1 των συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα/πλάσμα. Στο πλάσμα, η tacrolimus συνδέεται εκτεταμένα (>98.8%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την λευκωματίνη ορού και την α-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η tacrolimus κατανέμεται ευρέως στο σώμα. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση με βάση τις συγκεντρώσεις του πλάσματος είναι περίπου 1300 l (σε υγιή άτομα). Τα αντίστοιχα στοιχεία με βάση το ολικό αίμα υπολογίσθηκαν κατά μέσο όρο σε 47.6 l. Η tacrolimus είναι μία ουσία με χαμηλό ποσοστό κάθαρσης. Σε υγιή άτομα, ο μέσος όρος της ολικής κάθαρσης που υπολογίσθηκε από τις συγκεντρώσεις σε ολικό αίμα ήταν 2.25 l/h. Σε ενήλικες λήπτες ηπατικών, νεφρικών και καρδιακών μοσχευμάτων παρατηρήθηκαν τιμές 4.1 l/h, 6.7 l/h και 3.9 l/h αντίστοιχα. Παράγοντες όπως ο χαμηλός αιματοκρίτης και τα επίπεδα της πρωτεΐνης που έχουν σαν αποτέλεσμα την αύξηση του ασύνδετου κλάσματος της tacrolimus ή ο αυξημένος μεταβολισμός λόγω κορτικοστεροειδών θεωρούνται ως υπαίτιοι για τα υψηλότερα ποσοστά κάθαρσης που παρατηρήθηκαν μετά τη μεταμόσχευση. Ο χρόνος ημιζωής της tacrolimus είναι μεγάλος και ποικίλλει. Σε υγιή άτομα, ο μέσος όρος του χρόνου ημιζωής στο ολικό αίμα είναι περίπου 43 ώρες. Μεταβολισμός και βιομετατροπή Η tacrolimus μεταβολίζεται ευρέως στο ήπαρ, κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450-3A4. Η tacrolimus μεταβολίζεται επίσης σε σημαντικό βαθμό στο εντερικό τοίχωμα. Υπάρχουν διάφοροι μεταβολίτες που έχουν προσδιορισθεί. Μόνο ένας από αυτούς έχει δειχθεί in vitro ότι έχει ανοσοκατασταλτική δράση όμοια με εκείνη της tacrolimus. Οι άλλοι μεταβολίτες έχουν μόνο ασθενή ή καμία ανοσοκατασταλτική δράση. Στη συστηματική κυκλοφορία μόνο ένας από τους αδρανείς μεταβολίτες ανευρίσκεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Επομένως, οι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στη φαρμακολογική δράση της tacrolimus. Απέκκριση Μετά από ενδοφλέβια και χορήγηση από το στόμα σεσημασμένης με 14C tacrolimus, το μεγαλύτερο ποσοστό ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα κόπρανα. Περίπου 2% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα. Λιγότερο από 1% αμετάβλητης tacrolimus ανιχνεύθηκε στα ούρα και στα κόπρανα, αποδεικνύοντας έτσι ότι η tacrolimus μεταβολίζεται σχεδόν ολοκληρωτικά πριν την απέκκριση: η κύρια οδός απέκκρισης είναι μέσω της χολής. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Οι νεφροί και το πάγκρεας ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν σε μελέτες τοξικότητας που διενεργήθηκαν σε αρουραίους και βαβουΐνους. Σε αρουραίους, η tacrolimus προκάλεσε τοξικές δράσεις στο νευρικό σύστημα και στους οφθαλμούς. Παρατηρήθηκαν αναστρέψιμες καρδιοτοξικές δράσεις σε κουνέλια μετά από ενδοφλέβια χορήγηση tacrolimus. Παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια και περιορίστηκε σε δόσεις που προκάλεσαν σημαντική τοξικότητα στις μητέρες. Σε αρουραίους, η αναπαραγωγική λειτουργία των θηλέων συμπεριλαμβανομένης της γέννησης επηρεάστηκε σε τοξικές δόσεις και οι απόγονοι εμφάνισαν κατά τη γέννηση μείωση του βάρους, της βιωσιμότητας και της ανάπτυξης. Παρατηρήθηκε σε αρουραίους μία αρνητική επίδραση της tacrolimus στη γονιμότητα των αρρένων με τη μορφή μειωμένου αριθμού και κινητικότητας των σπερματοζωαρίων. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Περιεχόμενο καψακίου: Υπρομελλόζη Αιθυλοκυτταρίνη Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό.

45

Περίβλημα του καψάκιου: Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172) Σιδηρου οξείδιο ερυθρό (E 172) Ζελατίνη. Mελάνι εκτύπωσης (Opacode S-1-15013): Κόμμεα λάκκας Λεκιθίνη (σόγια) Διμεθικόνη Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172). 6.2 Ασυμβατότητες Η tracolimus δεν είναι συμβατή με το πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC). Οι σωλήνες, οι σύριγγες και τυχόν άλλος εξοπλισμός που χρησιμοποιείται για την προετοιμασία εναιωρήματος των περιεχομένων του καψάκιου Advagraf δε θα πρέπει να περιέχουν PVC. 6.3 Διάρκεια ζωής 3 χρόνια Μετά το άνοιγμα του "σάκου" αλουμινίου: 1 χρόνος 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία και σε ξηρό χώρο για να προστατεύεται από την υγρασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Διαφανής κυψέλη PVC/PDVC αλουμινίου τυλιγμένο σε σάκο αλουμινίου με αποξηραντικό. Δέκα καψάκια ανά κυψέλη. Συσκευασίες: 30 και 50 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Καμία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 81673 München Γερμανία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

46

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ <ΗΗ/MM/ΕΕΕΕ> <ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ> 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ MM/ΕΕΕΕ

47

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ

A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ

B. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

48

A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ

Όνομα και διεύθυνση του παραγωγού που είναι υπεύθυνος για την αποδέσμευση των παρτίδων Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co. Kerry Ιρλανδία

B. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ • ΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΠΟΥ

ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισμένη ιατρική συνταγή. • ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Δεν εφαρμόζεται.

49

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ

ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ

50

Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ

51

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Advagraf 0.5 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης (Κουτί των 30, 50 ) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Advagraf 0.5 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης Tacrolimus 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε καψάκιο περιέχει: 0.5 mg tacrolimus. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚΔΟΧΩΝ Περιέχει επίσης: λακτόζη, βλέπε το φύλλο οδηγιών χρήσης για περισσότερες πληροφορίες. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 30 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 50 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Χρήση από του στόματος. Μία φορά ημερησίως. Διαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. 6. ΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ

ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΔΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΔΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙΔΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Μην καταπίνετε το αποξηραντικό. 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: MM/ΕΕΕΕ Χρησιμοποιήστε όλα τα καψάκια μέσα σε 1 χρόνο από τη στιγμή που θα ανοιχθεί ο "σάκος" αλουμινίου και πριν από την ημερομηνία λήξης.

52

9. ΕΙΔΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία και σε ξηρό χώρο 10. ΙΔΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 81673 München Γερμανία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EΕ/0/00/000/001 30 καψάκια EU/0/00/000/002 50 καψάκια 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτίδα: αριθμός 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Advagraf 0.5 mg

53

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ Advagraf 0.5 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης (Κυψέλη) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Advagraf 0.5 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης Tacrolimus 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Astellas Pharma GmbH 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: MM/ΕΕΕΕ 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτίδα: αριθμός 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Μία φορά ημερησίως.

54

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩΔΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ Advagraf 0.5 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης («σάκος» αλουμινίου των 30, 50 ) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΌΝΤΟΣ ΚΑΙ ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Advagraf 0.5 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης Tacrolimus Χρήση από του στόματος. 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Διαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: MM/ΕΕΕΕ Χρησιμοποιήστε όλα τα καψάκια μέσα σε 1 χρόνο από τη στιγμή που θα ανοιχθεί ο "σάκος" αλουμινίου και πριν από την ημερομηνία λήξης. 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτίδα: αριθμός 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑΡΟΣ, ΚΑΤ’ ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑΔΑ 30 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 50 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 6. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Μία φορά ημερησίως.

55

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Advagraf 1 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης (Κουτί των 30, 50, 60, 100 ) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Advagraf 1 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης Tacrolimus 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε καψάκιο περιέχει: 1 mg tacrolimus. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚΔΟΧΩΝ Περιέχει επίσης: λακτόζη, βλέπε το φύλλο οδηγιών χρήσης για περισσότερες πληροφορίες. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 30 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 50 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 60 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 100 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Χρήση από του στόματος. Μία φορά ημερησίως. Διαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. 6. ΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ

ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΔΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΔΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙΔΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Μην καταπίνετε το αποξηραντικό. 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: MM/ΕΕΕΕ Χρησιμοποιήστε όλα τα καψάκια μέσα σε 1 χρόνο από τη στιγμή που θα ανοιχθεί ο "σάκος" αλουμινίου και πριν από την ημερομηνία λήξης.

56

9. ΕΙΔΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, σε ξηρό χώρο 10. ΙΔΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 81673 München Γερμανία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EΕ/0/00/000/003 30 καψάκια EU/0/00/000/004 50 καψάκια EU/0/00/000/005 60 καψάκια EU/0/00/000/006 100 καψάκια 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτίδα: αριθμός 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Advagraf 1 mg

57

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ Advagraf 1 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης (Κυψέλη) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Advagraf 1 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης Tacrolimus 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Astellas Pharma GmbH 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: MM/ΕΕΕΕ 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτίδα: αριθμός 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Μία φορά ημερησίως.

58

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩΔΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ Advagraf 1 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης («σάκος» αλουμινίου των 30, 50, 60, 100 ) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΌΝΤΟΣ ΚΑΙ ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Advagraf 1 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης Tacrolimus Χρήση από του στόματος. 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Διαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: MM/ΕΕΕΕ Χρησιμοποιήστε όλα τα καψάκια μέσα σε 1 χρόνο από τη στιγμή που θα ανοιχθεί ο "σάκος" αλουμινίου και πριν από την ημερομηνία λήξης. 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτίδα: αριθμός 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑΡΟΣ, ΚΑΤ’ ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑΔΑ 30 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 50 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 60 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 100 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 6. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Μία φορά ημερησίως.

59

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Advagraf 5 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης (Κουτί των 30, 50 ) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Advagraf 5 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης Tacrolimus 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε καψάκιο περιέχει: 5 mg tacrolimus. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚΔΟΧΩΝ Περιέχει επίσης: λακτόζη, βλέπε το φύλλο οδηγιών χρήσης για περισσότερες πληροφορίες. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 30 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 50 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Χρήση από του στόματος. Μία φορά ημερησίως. Διαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. 6. ΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ

ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΔΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΔΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙΔΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Μην καταπίνετε το αποξηραντικό. 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: MM/ΕΕΕΕ Χρησιμοποιήστε όλα τα καψάκια μέσα σε 1 χρόνο από τη στιγμή που θα ανοιχθεί ο "σάκος" αλουμινίου και πριν από την ημερομηνία λήξης.

60

9. ΕΙΔΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία και σε ξηρό χώρο 10. ΙΔΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 81673 München Γερμανία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EΕ/0/00/000/007 30 καψάκια EU/0/00/000/008 50 καψάκια 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτίδα: αριθμός 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Advagraf 5 mg

61

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ Advagraf 5 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης (Κυψέλη) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Advagraf 5 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης Tacrolimus 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Astellas Pharma GmbH 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: MM/ΕΕΕΕ 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτίδα: αριθμός 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Μία φορά ημερησίως.

62

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩΔΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ Advagraf 5 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης («σάκος» αλουμινίου των 30, 50 ) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΌΝΤΟΣ ΚΑΙ ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Advagraf 5 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης Tacrolimus Χρήση από του στόματος. 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Διαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: MM/ΕΕΕΕ Χρησιμοποιήστε όλα τα καψάκια μέσα σε 1 χρόνο από τη στιγμή που θα ανοιχθεί ο "σάκος" αλουμινίου και πριν από την ημερομηνία λήξης. 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτίδα: αριθμός 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑΡΟΣ, ΚΑΤ’ ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑΔΑ 30 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 50 καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης 6. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Μία φορά ημερησίως.

63

B. ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ

64

ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ: ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟ ΧΡΗΣΤΗ

Advagraf 0.5 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf 1 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf 5 mg καψάκια σκληρά, παρατεταμένης αποδέσμευσης

Tacrolimus

Διαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρμακο.

- Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε τον ιατρό ή το φαρμακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρμακο χορηγήθηκε για εσάς. Δεν πρέπει να δώσετε το φάρμακο σε

άλλους. Μπορεί να τους βλάψει, ακόμα και όταν τα συμπτώματά τους είναι ίδια με τα δικά σας. - Εάν κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια γίνεται σοβαρή ή εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη

ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών, παρακαλείσθε να ενημερώσετε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.

Το παρόν φύλλο οδηγιών περιέχει: 1. Τι είναι το Advagraf και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το Advagraf 3. Πώς να πάρετε το Advagraf 4. Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες 5. Πώς να φυλάσσεται το Advagraf 6. Λοιπές πληροφορίες 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ADVAGRAF ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf είναι μια επιπρόσθετη φαρμακοτεχνική μορφή από του στόματος των ήδη διαθέσιμων καψακίων Prograf. Το Advagraf χορηγείται μία φορά ημερησίως, ενώ το Prograf χορηγείται δύο φορές ημερησίως. Το Advagraf ανήκει σε μία ομάδα φαρμάκων που είναι γνωστά ως ανοσοκατασταλτικά. Μετά την μεταμόσχευση (ήπαρ, νεφρός), το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού σας, θα προσπαθήσει να απορρίψει το νέο όργανο. Το Advagraf χρησιμοποιείται για να ελέγξει αυτή την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος, διευκολύνοντας έτσι τον οργανισμό σας να δεχθεί το μεταμοσχευθέν όργανο. Το Advagraf συχνά χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που επίσης καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Μπορείτε επίσης να λάβετε το Advagraf για απόρριψη σε εξέλιξη του μεταμοσχευθέντος ήπατος, νεφρού, καρδιάς ή άλλου οργάνου ή εάν η προηγούμενη αγωγή που παίρνατε δεν μπορούσε να ελέγξει την αντίδραση αυτή του ανοσοποιητικού σας συστήματος μετά τη μεταμόσχευση. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΙΝ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ ADVAGRAF Μην πάρετε το Advagraf - σε περίπτωση αλλεργίας (υπερευαισθησίας) στην tacrolimus ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό

του Advagraf. - σε περίπτωση αλλεργίας (υπερευαισθησίας) σε οποιοδήποτε αντιβιοτικό που ανήκει στην υπο-

ομάδα των μακρολιδικών αντιβιοτικών (π.χ. ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ιοσαμυκίνη).

65

Προσέξτε ιδιαίτερα με το Advagraf - Θα χρειάζεται να παίρνετε Advagraf κάθε μέρα για όσο χρονικό διάστημα χρειάζεστε

ανασοκαταστολή για την πρόληψη απόρριψης του μεταμοσχευθέντος οργάνου σας. Πρέπει να είστε σε τακτική επικοινωνία με το γιατρό σας.

- Ενώ παίρνετε Advagraf, ο γιατρός σας μπορεί να σας ζητήσει να κάνετε περιοδικά έναν αριθμό εξετάσεων (συμπεριλαμβανομένων εξετάσεων αίματος, ούρων, καρδιακής λειτουργίας, οφθαλμολογικές και νευρολογικές εξετάσεις). Αυτό είναι πολύ φυσιολογικό και θα βοηθήσει το γιατρό σας να αποφασίσει για την πλέον κατάλληλη για εσάς δοσολογία του Advagraf.

- Παρακαλείσθε να αποφεύγετε τη λήψη σκευασμάτων φυτικής προέλευσης, π.χ. St. John’s Wort (υπερικό ή βαλσαμόχορτο) ή οποιαδήποτε άλλα προϊόντα φυτικής προέλευσης επειδή αυτό μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα και τη δόση του Advagraf που χρειάζεται να πάρετε. Εάν αμφιβάλλετε παρακαλείσθε να συμβουλευθείτε το γιατρό σας πριν πάρετε οποιοδήποτε προϊόν ή σκεύασμα φυτικής προέλευσης.

- Εάν έχετε προβλήματα με το ήπαρ ή εάν είχατε μία νόσο η οποία μπορεί να έχει επηρεάσει το ήπαρ, παρακαλείσθε να ενημερώσετε το γιατρό σας γιατί αυτό μπορεί να επηρεάσει τη δόση του Advagraf που λαμβάνετε.

- Εάν έχετε διάρροια για περισσότερο από μια ημέρα, παρακαλείσθε να ενημερώσετε το γιατρό σας, γιατί μπορεί να χρειασθεί να προσαρμόσει τη δόση του Advagraf που λαμβάνετε.

- Περιορίστε την έκθεσή σας στο ηλιακό φως και την υπεριώδη ακτινοβολία ενόσω παίρνετε Advagraf, φορώντας κατάλληλα προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντιηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας. Αυτό γίνεται λόγω του πιθανού κινδύνου για κακοήθεις δερματικές αλλοιώσεις με την ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

- Εάν πρέπει να κάνετε κάποιον εμβολιασμό, παρακαλείσθε να ενημερώσετε το γιατρό σας προηγουμένως. Ο γιατρός σας θα σας πληροφορήσει για την καλύτερη σειρά ενεργειών.

Λήψη άλλων φαρμάκων Παρακαλείσθε να ενημερώσετε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρμακα, ακόμα και αυτά που δεν σας έχουν χορηγηθεί με συνταγή και τα φυτικής προέλευσης. Το Advagraf δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με κυκλοσπορίνη. Τα επίπεδα του Advagraf στο αίμα μπορεί να επηρεασθούν από άλλα φάρμακα που παίρνετε και τα επίπεδα άλλων φαρμάκων στο αίμα μπορεί να επηρεασθούν από τη χρήση του Advagraf και γι’ αυτό μπορεί να απαιτηθεί αύξηση ή μείωση της δόσης του Advagraf. Πιο συγκεκριμένα, πρέπει να ενημερώσετε τον γιατρό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα φάρμακα με δραστικές ουσίες, όπως: - αντιμυκητιασικά φάρμακα και αντιβιοτικά, ιδιαίτερα όσα ονομάζονται μακρολιδικά

αντιβιοτικά, που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία των λοιμώξεων π.χ. κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλοτριμαζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ιοσαμυκίνη και ριφαμπικίνη

- αναστολείς της HIV πρωτεάσης π.χ. ριτοναβίρη - ομεπραζόλη, λανσοπραζόλη ή σιμετιδίνη που χρησιμοποιούνται για την αποφυγή και θεραπεία

ελκών του στομάχου - μετοκλοπραμίδη, για τη θεραπεία ναυτίας και εμέτου - σισαπρίδη ή υδροξείδιο του μαγνησίου-αλουμινίου, για τη θεραπεία καύσου στομάχου - το αντισυλληπτικό χάπι ή άλλες ορμονικές θεραπείες με αιθυνυλοιστραδιόλη ή ορμονικές

θεραπείες με δαναζόλη - νιφεδιπίνη, νικαρδιπίνη, διλτιαζέμη και βεραπαμίλη ή άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για

τη θεραπεία υψηλής πίεσης του αίματος ή καρδιακών προβλημάτων - φάρμακα γνωστά ως «στατίνες» που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της υψηλής

χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων - φαινυτοΐνη ή φαινοβαρβιτάλη, οι οποίες χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της επιληψίας - πρεδνιζολόνη και μεθυλπρεδνιζολόνη, που ανήκουν στην κατηγορία των κορτικοστεροειδών - νεφαζοδόνη, η οποία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης - St. John’s wort (υπερικό ή βαλσαμόχορτο)

66

Εάν παίρνετε ή χρειαστεί να πάρετε ιβουπροφαίνη, αμφοτερικίνη Β ή αντιικά (π.χ. ακυκλοβίρη), πρέπει να το πείτε στο γιατρό σας. Αυτά μπορεί να επιδεινώσουν προβλήματα των νεφρών ή του νευρικού συστήματος όταν λαμβάνονται μαζί με το Advagraf. Ο γιατρός σας πρέπει επίσης να ξέρει εάν παίρνετε συμπληρώματα καλίου ή καλιο-προστατευτικά διουρητικά (π.χ. αμιλορίδη, τριαμτερένη ή σπειρονολακτόνη), ορισμένα παυσίπονα (που ονομάζονται ΜΣΑΦ, π.χ. ιβουπροφαίνη), αντιπηκτικά, ή από του στόματος χορηγούμενα φάρμακα για τη θεραπεία του διαβήτη, όταν παίρνετε Advagraf. Εάν πρέπει να κάνετε κάποιον εμβολιασμό, παρακαλείσθε να ενημερώσετε το γιατρό σας προηγουμένως. Λήψη του Advagraf με τροφές και ποτά Πρέπει γενικά να παίρνετε το Advagraf με άδειο στομάχι ή τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 έως 3 ώρες μετά το γεύμα. Το γκρέιπφρουτ και ο χυμός γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγονται ενώ λαμβάνετε Advagraf. Κύηση και θηλασμός Εάν σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος ή νομίζετε ότι είστε έγκυος, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας προτού πάρετε οποιοδήποτε φάρμακο. Το Advagraf αποβάλλεται στο μητρικό γάλα. Γι’ αυτό δεν πρέπει να θηλάζετε όταν παίρνετε Advagraf. Οδήγηση και χειρισμός μηχανών Μην οδηγείτε ή χρησιμοποιείτε εργαλεία ή μηχανές εάν αισθάνεστε ζάλη ή νύστα, ή έχετε πρόβλημα να βλέπετε καθαρά μετά από τη λήψη Advagraf. Οι επιδράσεις αυτές παρατηρούνται πιο συχνά όταν το Advagraf λαμβάνεται σε συνδυασμό με οινόπνευμα. Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με ορισμένα συστατικά του Advagraf Εάν έχετε ενημερωθεί από τον γιατρό σας ότι έχετε δυσανεξία σε κάποια σάκχαρα, επικοινωνήστε μαζί του πριν από τη λήψη αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ ADVAGRAF Πάντοτε να παίρνετε το Advagraf αυστηρά σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας. Εάν έχετε αμφιβολίες, ρωτήστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας. Η αρχική δόση για την πρόληψη της απόρριψης του μεταμοσχευθέντος οργάνου θα καθοριστεί από το γιατρό σας υπολογιζόμενη σύμφωνα με το βάρος του σώματός σας. Οι αρχικές ημερήσιες δόσεις αμέσως μετά τη μεταμόσχευση γενικά κυμαίνονται από

0.10 – 0.30 mg ανά κιλό βάρους σώματος την ημέρα

ανάλογα με το μεταμοσχευθέν όργανο. Η δόση σας εξαρτάται από τη γενική κατάστασή σας και από το ποια άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα παίρνετε. Ακολούθως της έναρξης της θεραπείας σας με Advagraf θα πρέπει να λαμβάνονται συχνές εξετάσεις αίματος από τον γιατρό σας, για τον ορισμό της σωστής δόσης. Μετά, θα απαιτηθούν από το γιατρό σας τακτικές εξετάσεις αίματος για να καθορίσει τη σωστή δόση και να προσαρμόσει τη δόση ανά διαστήματα. Μόλις η κατάσταση σας σταθεροποιηθεί, ο γιατρός θα μειώσει συνήθως τη δόση σας του Advagraf. Ο γιατρός θα σας πει πόσα καψάκια ακριβώς να πάρετε και πόσο συχνά. Το Advagraf λαμβάνεται από το στόμα μία φορά ημερησίως το πρωί. Πρέπει γενικά να παίρνετε το Advagraf με άδειο στομάχι ή τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 έως 3 ώρες μετά το γεύμα. Τα καψάκια

67

πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό. Αποφύγετε το γκρέϊπφρουτ και το χυμό γκρέϊπφρουτ ενώ παίρνετε Advagraf. Μην καταπιείτε το αποξηραντικό που βρίσκεται μέσα στο σάκο αλουμινίου. Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Advagraf από την κανονική Εάν έχετε από λάθος πάρει πολύ μεγαλύτερη δόση Advagraf, επισκεφθείτε το γιατρό σας ή επικοινωνήστε με το τμήμα επειγόντων περιστατικών του πλησιέστερου σε εσάς νοσοκομείου αμέσως. Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Advagraf Εάν έχετε ξεχάσει να πάρετε τα καψάκια Advagraf το πρωί, να τα πάρετε όσο το δυνατόν συντομότερα την ίδια μέρα. Μην πάρετε διπλή δόση το επόμενο πρωί. Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Advagraf Η διακοπή της θεραπείας με Advagraf μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης του μεταμοσχευθέντος οργάνου σας. Μην σταματήσετε τη θεραπεία εκτός εάν ο γιατρός σας σας πει να το κάνετε. Εάν έχετε περισσότερες ερωτήσεις σχετικά με τη χρήση αυτού του προϊόντος, ρωτήστε το γιατρό ή τοv φαρμακοποιό σας. 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και το Advagraf μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους. Το Αdvagraf μειώνει το μηχανισμό άμυνας του οργανισμού και αναστέλλει την απόρριψη του μεταμοσχευθέντος οργάνου σας. Συνεπώς, ο οργανισμός σας δεν θα είναι τόσο καλός όπως συνήθως είναι στο να καταπολεμά λοιμώξεις. Γι’ αυτό μπορεί να είστε περισσότερο επιρρεπής σε λοιμώξεις από όσο συνήθως, ενώ παίρνετε Advagraf. Ενδέχεται να εμφανιστούν σοβαρές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένων αλλεργικών και αναφυλακτικών αντιδράσεων. Έχουν αναφερθεί καλοήθεις και κακοήθεις όγκοι μετά από θεραπεία με Advagraf σαν αποτέλεσμα της ανοσοκαταστολής. Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφονται σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες: Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται τουλάχιστον σε 1 στους 10 ασθενείς. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται σε λιγότερους από 1 στους 10 ασθενείς αλλά σε τουλάχιστον 1 ανά 100 ασθενείς. Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται σε λιγότερους από 1 στους 100 ασθενείς αλλά σε τουλάχιστον 1 ανά 1.000 ασθενείς. Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται σε λιγότερους από 1 ανά 1.000 ασθενείς αλλά σε τουλάχιστον 1 ανά 10.000 ασθενείς. Πολύ σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται σε λιγότερους από 1 ανά 10.000 ασθενείς. Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες: - Αύξηση σακχάρου στο αίμα, σακχαρώδης διαβήτης, αύξηση καλίου στο αίμα - Δυσκολία στον ύπνο - Τρόμος, κεφαλαλγία - Αυξημένη πίεση αίματος - Διάρροια, ναυτία - Νεφρικά προβλήματα Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες:

68

- Μείωση του αριθμού των κυττάρων του αίματος (αιμοπετάλια, ερυθροκύτταρα ή λευκοκύτταρα), αύξηση του αριθμού των λευκοκυττάρων, αλλαγές στον αριθμό των ερυθροκυττάρων

- Μείωση μαγνησίου, φωσφόρου, καλίου, ασβεστίου ή νατρίου στο αίμα, μεγάλη αύξηση του όγκου των υγρών, αύξηση ουρικού οξέος ή λιπιδίων στο αίμα, μειωμένη όρεξη, αυξημένη οξύτητα στο αίμα, άλλες αλλαγές στα άλατα του αίματος

- Συμπτώματα άγχους, σύγχυση και αποπροσανατολισμός, κατάθλιψη, αλλαγές στη διάθεση, εφιάλτης, ψευδαίσθηση, ψυχικές διαταραχές

- Σπασμοί, διαταραχές της συνείδησης, μυρμηκίαση και αιμωδία (μερικές φορές με πόνο) στα χέρια και στα πόδια, ζάλη, μειωμένη ικανότητα γραφής, διαταραχές του νευρικού συστήματος

- Θόλωση της όρασης, αυξημένη ευαισθησία στο φως, διαταραχές των οφθαλμών - Εμβοή στα αυτιά - Μειωμένη ροή του αίματος στα αγγεία της καρδιάς, ταχύτερος καρδιακός κτύπος - Αιμορραγία, μερική ή ολική απόφραξη των αιμοφόρων αγγείων, μειωμένη πίεση του αίματος - Δύσπνοια, αλλοιώσεις στον πνευμονικό ιστό, συλλογή υγρού γύρω από τον πνεύμονα,

φλεγμονή του φάρυγγα, βήχας, συμπτώματα όπως εκείνα της γρίπης - Φλεγμονές ή έλκη που προκαλούν κοιλιακούς πόνους ή διάρροια, αιμορραγίες στο στομάχι,

φλεγμονές ή έλκη στο στόμα, συλλογή υγρού στην κοιλία, έμετος, κοιλιακοί πόνοι, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, τυμπανισμός, φούσκωμα, χαλαρά κόπρανα, προβλήματα στο στομάχι

- Διαταραχές των ηπατικών ενζύμων και της ηπατικής λειτουργίας, κιτρίνισμα του δέρματος λόγω προβλημάτων του ήπατος, βλάβη στους ιστούς του ήπατος και φλεγμονή του ήπατος

- Κνησμός, εξάνθημα, απώλεια μαλλιών, ακμή, αυξημένη εφίδρωση - Πόνος στις αρθρώσεις, στα άκρα ή στην πλάτη, μυϊκές κράμπες - Ανεπαρκής λειτουργία των νεφρών, μειωμένη παραγωγή ούρων, διαταραχές ή πόνος κατά την

ούρηση - Γενική αδυναμία, πυρετός, συλλογή υγρού στον οργανισμό σας, πόνος και δυσφορία,

αυξημένα επίπεδα του ενζύμου αλκαλική φωσφατάση στο αίμα, αύξηση του βάρους, διαταραχές της αίσθησης της θερμοκρασίας

- Ανεπαρκής λειτουργία του μεταμοσχευθέντος οργάνου σας Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες: - Αλλαγές στην πηκτικότητα του αίματος, μείωση του αριθμού όλων των κυττάρων του αίματος - Αφυδάτωση, μειωμένες πρωτεΐνες ή σάκχαρο στο αίμα, αυξημένα φωσφορικά στο αίμα - Κώμα, αιμορραγία στον εγκέφαλο, εγκεφαλικό, παράλυση, διαταραχή του εγκεφάλου,

ανωμαλίες του λόγου και της ομιλίας, προβλήματα μνήμης - Θολερότητα των φακών - Μειωμένη ακοή - Ανωμαλία καρδιακών κτύπων, καρδιακή ανακοπή, μειωμένη λειτουργία της καρδιάς,

διαταραχή του μυοκαρδίου, υπερτροφία μυοκαρδίου, εντονότερος καρδιακός κτύπος, μη φυσιολογικό ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ), μη φυσιολογικός καρδιακός ρυθμός και σφυγμός

- Θρόμβος αίματος σε φλέβα των άκρων, καταπληξία (σοκ) - Δυσκολίες στην αναπνοή, διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, άσθμα - Απόφραξη του εντέρου, αυξημένα επίπεδα του ενζύμου αμυλάση στο αίμα, παλινδρόμηση του

περιεχομένου του στομάχου στο φάρυγγα, καθυστέρηση στην κένωση του στομάχου - Δερματίτιδα, αίσθημα καύσου στο φως του ήλιου - Διαταραχές στις αρθρώσεις - Δυσκολία στην ούρηση, εμμηνορρυσία με πόνο και μη φυσιολογική αιμορραγία κατά την

έμμηνο ρύση - Ανεπάρκεια ορισμένων οργάνων, νόσος σαν τη γρίπη, αυξημένη ευαισθησία στη ζέστη και στο

κρύο, αίσθημα πίεσης στο θώρακά σας, αίσθηση εκνευρισμού ή μη φυσιολογική αίσθηση, αυξημένα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης στο αίμα, απώλεια βάρους

Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες: - Μικρές αιμορραγίες του δέρματος λόγω θρόμβων στο αίμα - Αυξημένη μυϊκή δυσκαμψία - Τύφλωση - Κώφωση

69

- Συλλογή υγρού γύρω από την καρδιά - Οξεία αναπνευστική δυσφορία - Δημιουργία κύστης στο πάγκρεας - Προβλήματα με τη ροή του αίματος στο ήπαρ - Σοβαρή νόσος με σχηματισμό φυσαλίδων στο δέρμα, στόμα, μάτια και γεννητικά όργανα,

αυξημένη τριχοφυΐα - Δίψα, πτώση, σφίξιμο στο θώρακα, μειωμένη κινητικότητα, έλκος Πολύ σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες: - Μυϊκή αδυναμία - Μη φυσιολογικό ηχωκαρδιογράφημα - Ηπατική ανεπάρκεια, στένωση του χοληφόρου πόρου - Πόνος κατά την ούρηση με αίμα στα ούρα - Αυξημένα επίπεδα λίπους στους ιστούς Εάν κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια γίνεται σοβαρή ή εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών, παρακαλείσθε να ενημερώσετε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. 5. ΠΩΣ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΤΟ ADVAGRAF Να φυλάσσεται σε μέρη που δεν το φθάνουν και δεν το βλέπουν τα παιδιά. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία και σε ξηρό χώρο για να προστατεύεται από την υγρασία. Να παίρνετε τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης αμέσως μετά την απομάκρυνσή τους από την κυψέλη. Να μη χρησιμοποιείτε το Advagraf μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί μετά τη «ΛΗΞΗ». Η ημερομηνία λήξης είναι η τελευταία ημέρα του μήνα που αναφέρεται. Χρησιμοποιήστε όλα τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης μέσα σε 1 χρόνο από τη στιγμή που ανοίχθηκε ο σάκος αλουμινίου. 6. ΛΟΙΠΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Τι περιέχει το Advagraf - Η δραστική ουσία είναι tacrolimus.

Κάθε καψάκιο Advagraf 0.5 mg περιέχει 0.5 mg της tacrolimus. Κάθε καψάκιο Advagraf 1 mg περιέχει 1 mg της tacrolimus. Κάθε καψάκιο Advagraf 5 mg περιέχει 5 mg της tacrolimus.

- Τα άλλα συστατικά είναι: Περιεχόμενο καψακίου: Υπρομελλόζη, Αιθυλοκυτταρίνη, Λακτόζη,Μαγνήσιο στεατικό. Περίβλημα του καψακίου: Τιτανίου διοξείδιο (E171), Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172), Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172), Ζελατίνη. Μελάνι εκτύπωσης: Κόμμεα λάκκας, Λεκιθίνη (σόγια), Διμεθικόνη, Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172).

70

Εμφάνιση του Advagraf και περιεχόμενο της συσκευασίας Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf του 0.5mg είναι σκληρά καψάκια ζελατίνης που φέρουν το “0.5 mg” τυπωμένο με κόκκινο χρώμα στο ανοιχτό κίτρινο καπάκι της κάψουλας και το “ 647” στο πορτοκαλί σώμα της κάψουλας, η οποία περιέχει άσπρη σκόνη. Tο Advagraf των 0.5 mg παρέχεται σε κυψέλες που περιέχουν 10 καψάκια μέσα σε ένα προστατευτικό σάκο αλουμινίου που περιλαμβάνει ένα αποξηραντικό. Είναι διαθέσιμες συσκευασίες των 30 και 50 καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf του 1 mg είναι σκληρά καψάκια ζελατίνης που φέρουν το “1 mg” τυπωμένο με κόκκινο χρώμα στο λευκό καπάκι της κάψουλας και το “ 677” στο πορτοκαλί σώμα της κάψουλας, η οποία περιέχει άσπρη σκόνη. Το Advagraf του 1 mg παρέχεται σε κυψέλες που περιέχουν 10 καψάκια μέσα σε ένα προστατευτικό σάκο αλουμινίου που περιλαμβάνει ένα αποξηραντικό. Είναι διαθέσιμες συσκευασίες των 30, 50, 60 και 100 καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Advagraf των 5 mg είναι σκληρά καψάκια ζελατίνης που φέρουν το “5 mg” τυπωμένο με κόκκινο χρώμα στο γκριζωπό κόκκινο καπάκι της κάψουλας και το “ 687” στο πορτοκαλί σώμα της κάψουλας, η οποία περιέχει άσπρη σκόνη. Το Advagraf των 5 mg παρέχεται σε κυψέλες που περιέχουν 10 καψάκια μέσα σε ένα προστατευτικό σάκο αλουμινίου που περιλαμβάνει ένα αποξηραντικό. Είναι διαθέσιμες συσκευασίες των 30 και 50 καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας και παραγωγός Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας: Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 81673 München Γερμανία Παραγωγός: Astellas Ireland Co., Ltd. Killorglin, County Kerry Ιρλανδία Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά με το παρόν φαρμακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας: België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Erasmus Park/Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/Bruxelles Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V.Branch Erasmus Park/Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/Bruxelles Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

България Астелас Фарма Юръп Б.В./ЕВАГ ул.”Бигла” 6 София 1407 Тел. + 359 2 862 53 72

Magyarország Astellas Pharma Kft. Kelenhegyi út 43 H-1118 Budapest Tel.: + 36 (0)1 3614673

71

Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Sokolovská 100/94 CZ – 18600 Praha 8 Tel: +420 236 080300

Malta Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 D-81673 München Il-Ġermanja Tel: + 49 (0)89 454406

Danmark Astellas Pharma a/s Naverland 4 DK-2600 Glostrup Tlf: + 45 43 430355

Nederland Astellas Pharma B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Tel: + 31 (0)71 5455745

Deutschland Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 D-81673 München Tel: + 49 (0)89 454401

Norge Astellas Pharma Solbråveien 47 N-1383 Asker Tlf: + 47 66 76 46 00

Eesti Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 D-81673 München Saksamaa Tel: +49 (0)89 454406

Österreich Astellas Pharma Ges.m.b.H. Linzer Straße 221/E02 A-1140 Wien Tel: + 43 (0)1 8772668

Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE 10o χλμ Eθνικής Oδoύ, Aθηνών-Λαμίας GR-14451 Mεταμόρφωση Aττικής Τηλ: + 30 (0)210 2812640

Polska Astellas Pharma Sp.z o.o. ul. Poleczki 21 PL – 02-822 Warszawa Tel.: + 48 (0) 225451 111

España Astellas Pharma S.A. Paseo del Club Deportivo n° 1 Bloque 14-2ª E-28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid Tel: + 34 91 4952700

Portugal Astellas Farma, Lda. Edifício Cinema Rua José Fontana, n.°1, 1°Andar P-2770−101 Paço de Arcos Tel: + 351 21 4401320

France Astellas Pharma S.A.S. 114 rue Victor Hugo F-92300 Levallois Perret Tél: + 33 (0)1 55917500

România Astellas Pharma Internaţional Detalii de contact pentru România Calea Bucureştilor 283, Otopeni 075100- RO Tel: +40 350 37 42

Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. 25, The Courtyard Kilcarbery Business Park, Clondalkin IRL – Dublin 22 Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 D-81673 München Nemčija Tel: +49 (0)89 454406

72

s Ísland Astellas Pharma a/s Naverland 4 DK-2600 Glostrup Danmörk Sími: + 45 43430355

Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o. Sokolovská 100/94 CZ-18600 Praha 8 Tel: + 420 236 080300

Italia Astellas Pharma S.p.A. Via delle Industrie 1 I-20061 Carugate (Milano) Tel: + 39 (0)2 921381

Suomi/Finland Astellas Pharma Suomessa: Algol Pharma Oy PL 13 FIN-02611 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 9 50991

Κύπρος Astellas Pharmaceuticals AEBE 10o χλμ Eθνικής Oδoύ, Aθηνών-Λαμίας GR-14451 Mεταμόρφωση Aττικής Τηλ: + 30 (0)210 2812640

Sverige Astellas Pharma AB Haraldsgatan 5 S-41314 Göteborg Tel: + 46 (0)31 7416160

Latvija Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 D-81673 München Vācija Tel: + 49 (0)89 454406

United Kingdom Astellas Pharma Ltd. Lovett House Lovett Road, Staines Middlesex TW18 3AZ – UK Tel: + 44 (0) 1784 419615

Lietuva Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 D-81673 München Vokietija Tel. +49 (0)89 454406

Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά στις MM/ΕΕΕΕ.