1

5: C-C-Verknüpfungen mit C-H-aciden Verbindungen

Fallbeispiel: die Aldoladdition am Acetaldehyd 5.1. Selbstreaktionen derniederen Aldehyde

CH3O

HCH3

O

H+ wäss. NaOH H

OH

H

OH

H

Es handelt sich um eine Additionsreaktion.Ursache ist die C-H-Acidität der CH-Bindungen in der α−Stellung zu einerCarbonylfunktion.

Der Aldehyd hat duale Reaktivität:Der undissozierte Aldehyd besitzt ein elektrophiles C-AtomDer α-deprotonierte Aldehyd ist ein C-Nucleophil!

Im Falle des Acetaldehyds und seiner Homologen ist der Schritt 1 dergeschwindigkeitsbestimmende Schritt, alle anderen Schritte sind schneller.(Bei Ketonen ist die Reaktion ein Gleichgewicht)

Wichtige Erkenntnis: die C-H-Bindungen in der α-Position zu einerCarbonylverbindung sind CH-acid.Wie stark sich die CH-Acidität manifestiert, hängt von der Art derCarbonylfunktion ab.

H

OH

HH δ+

δ−

δδ+

δδ+

δδ+ H

OH

HHHOI HOH +

H

H H

OI

H

OH

H

I

ResonanzstabilisiertesEnolation

H

H H

OI

H

OH

HH

H

H H

O

H

OH

HH

H2O

- OHI

H

H H

O

H

OHH

HH insgesamt eine Additionsreaktion

1

2

3

α−C-Atom

2

Als nächstes werden wir die CH-Aciditäten diverser CH-Bindungen in Formihrer pKs-Werte einordnen.Als erstes ein Vergleich von anorganischen Säuren, organischer Säuren undschließlich von CH-Säuren.

Folien 1,2 Aciditäten

Vergleich anorganischer Säuren und organischer OH-Säuren

CH-Skala der Kohlenwasserstoffe:

Vom Methan bis zum Cyclopentadien: über fast 30 pKs-Einheiten!

Methan und Ethan sind natürlich keine "Säuren". Es gibt kein Medium in demMethylanionen stabilisiert werden könnten. Die pKs-Werte der Alkane sindeinfach das Ende der "Fahnenstange".Die Reaktivität des "Methylanions" ist aber z.B. in Verbindungen wieMethyllithium oder Methylmagnesiumjodid realisiert.Die Liste der pKs-Werte zeigt aber deutliche Unterschiede für verschiedene CH-Bindungen.

Regeln:1. Die Polarität der einer einfachen CH-Bindung ist abhängig von derHybridisierung! pKs Alkyl-H (sp3) > Alkenyl (sp2) > Alkinyl (sp).Mit steigendem s-Charakter nimmt die Acidität zu.Siehe Beispiel: Acetylen und Phenylacetylen mit pKs 25 bzw. 21.

2. Moleküle mit der Möglichkeit der Delokalisierung der negativen Ladung sindstärkerBeispiel:

HH

H

Toluol

Deprotonierung

H

HI

H

HI

H

HI

H

H

HH

HI

HH

H H

HI

Benzylanion

Allylanion

3

Spezialfall Cylopentadien:

Man kann sogleich zwei Allylsysteme entdecken, aber es wird noch mehr zusehen:

Das Cyclopentadienylanion ist ein Hückel-Aromat, somit durch dieResonanzenergie stark stabilisiert!

Zurück zu Carbonylverbindungen: Tabelle Folie 2

Entsprechend der Elektronegativität des Substituenten "Z" und zusätzlich derMesomeriemöglichkeit sinkt die CH-Acidität bei der Nitrogruppe bis hin zumpKs = 10. D.h. Nitromethan ist bereits im Wasser eine deutliche Säurevergleichbar dem Ammoniumion.

Wie die Tabelle kann die Acidifizierung der CH-Acidität mit mehrerenelektronegativen Substitution soweit getrieben, dass echte Säuren resultieren,

H-C(NO2)3 Trinitromethan ist in Wasser eine der Salzsäure vergleichbare Säure.

Weitere Beispiele zur Aldoladdition:

H

H

HH

H6π

CH2 O

Allylanion Enolation,noch stärker stabilisiert

OH H

Butyraldehyd(Butanal)

2NaOHH2O

OH

O

H

2-Ethyl-3-hydroxyhexanal

4

Ein Bsp. einer großtechnischen Produktpalette

Mit Na-Ethanolat statt NaOH erfolgt bereits die Wasserabspaltung (werden wirin Kürze interpretieren)

Dieser Alkohol ist weitverbreitet in vielen technischen Formulierungen, z.B. alsKomponenten in Farben und Lacken,insbesondere als Esterkomponente in Phthalsäurediester als Weichmacher inPlastikmaterialien. Wurde als schädliche für Kinderspielzeug gebrandmarkt!

DieAldolreaktion zwischen zwei verschiedenen Aldehyden ist möglich,allerdings wird man dabei 4 verschiedene Aldole erwarten, also wenig sinnvoll.

Aldoladditionen mit Ketonen sind auch möglich. Die Reaktion verläuft viellangsamer als die von Aldehyden (vgl. pKs-Werte !)Aceton:

Es gibt Tricks, die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen.

Die Kombination eines Aldehyds mit einem Keton würde man im wesentlichennur das Aldolprodukt beobachten.

Eine vernünftige Reaktion ist dagegen die Kombination eines Aldehyds ohne α-CH-Bindungen:

OH2

Hydrier-Kat.H

OHH

2-Ethylhexanol

O

HH

HHHH2 CH3

O

CH3

CH3 O

H H

H[OH-]

OH

HOH

H

OH-

OH

HH

OH bis hin zu

OCH2OH

CH2OH

HOCH2

HOCH2+

H

OCH3

CH3

CH3

ein weiterer Aldehyd ohne α-CH-Bindungen

5

Aldolkondensationen nennt man solche Reaktionen, die spontan unterWasserabspaltung zu a,ß-ungesättigten Aldehyden oder Ketone.

Ein sehr gebräuchlich es Beispiel:

Der Reaktion zum Produkt geht ein Aldolprodukt zuvor:

OOHH

H H

HOI-

OH

H

OH

ein Enolat,stabilisiertE1cb-Mechanismus

Na+

Na+

H

H

O OH

langsamEndprodukt

E1cb

Weiteres Argument: durch die Möglichkeit der Konjugation der Phenylgruppeund der Carbonylgruppe wird die Bildung der Doppelbindung erleichtert.

Weitere Bsp.:O

H + CH3-CO-CH3

O

H+

OCH3

O und/oder

OO

O

NaOHEtOH

je nach Überschuß von Benzaldehyd

OPhPh

OO

PhPh

NaOH

EtOH

O

Ph

PhPh

Ph

H

H

+

+O

PhPh EtONa

EtOH

Ph

Ph

H

O

CH3

O

+NaOH

EtOH

O

- H2O

6

Mit der stärkeren Base Natriumethanolat können auch aliphatische AldehydeKetone im Sinne einer Aldolkondensation umgesetzt werden.

a) Butyraldehyd s.o.

b)O

2 NaOEtEtOH

O

+ H2O

CC-Verknüpfung von Estern (CLAISEN-Kondensation)

Darstellung von β-Ketoestern, Bsp. Acetessigsäureethylester(Folie 5)

CH3

O

OEt+ EtO

H3CO

HH COOEt

OEtO O

OEtH H

- EtO

O O

OEt_

+ EtOH- EtO

CH3

O

OEt

CH2

O

OEtI

CH2

O

OEtI

thermodynamisch günstig (Gleichgewicht) ist die Tatsache,dass der Ketoester die höchste Acidität besitztt

pKs 25

pKs 11

pKs 18

AufarbeitungH2O; CH3COOH CH3

O O

OEtH H

CH3

O O

OEtH

H

Nach erfolgter Reaktion wird der Ansatz mit Essigsäure auf pH ca. 4-5 gebracht,erst dann kann das Produkt, der AE, durch Destillation gewonnen werden.

Acetessigsäureester ist das Paradepferd für die Familie der β-Ketoester, β-Formylester, 1,3-Diketone und β-Ketoaldehyde.Bei der Synthese ist mindestens eine Komponente ein Carbonsäureester.

7

Beispiele (nach Aufarbeitung):O

O

OEt

OEt

H H

COOEt

O

H- CH3CH2OH

Cyclopentanon2-carbonsäurecyclischer β-Ketoester

CH3 CH3

O

HO

OEt

HH - CH3CH2OH O O

Acetylaceton

OH O

H O

OEt

NaOEt

NaNH2Toluol

O

- CH3CH2OHNaOEt

O

H

O

H

Dieckmann-Kondensation

Eigenschaften und Verwendungen der 1,3-Dicarbonalverbindungen:

a hoher Enolgehalt, Liganden für Metallionen Formel: Cu-Komplexb hohe CH-Aciditätc C-Nucleophile, vielseitige Synthesebausteine

zu a:

Aldehyde und Ketone mit α-ständigen CH-Bindungen stehen im Gleichgewichtmit den entsprechenden Enolformen. z.B. Acetophenon

Die Enolform liegt nur in geringer Konzentration vor, ist aber sehr reaktiv. DasGleichgewicht wird sehr schnell wenn man in saurer Lösung arbeitet.Die Enolform ist z.B. eine Zwischenstufe bei der Bromierung von Ketonen undAldehyden. Die Doppelbindung des Enols ist sehr nucleophil.

O

HH

H

H+

OH

H

H

Ketoform Enolform

H+-Kat.

0.004%

8

Bsp. Bromierung von Acetophenon

CH3

O

H+

O

CH2

H

Br

Br

CH2Br

O

+ HBr

Die Kinetik der Halogenierung eines Ketons ist nur abhängig von derKonzentration des Ketons und des pH-Werts. Mit allen Halogenen X2beobachtet man die gleiche RG.Man sieht dass in der Reaktion zusätzlich HBr gebildet wird: ein Fall vonAutokatalyse!

Nach der Monobromierung ist eine weitere Bromierung viel langsamer, weil dasBrom-Enolat durch den elektronenziehenden Bromsubstituenten viel wenigerelektronenreich ist als vorher.

Die Bromierung des Acetessigsäureesters als Schauversuch müßten Sie in der 2.Sem. Vorlesung gesehen haben. Spontane Br2-Reaktion, Enolgehalt!

Anmerkung: a-Bromaldehyde und –ketone sind berüchtigte Lachrymatoren(Tränengas) und Allergene. Gerade das Bromacetophenon ist in hektischerenZeiten viel gesprüht worden. Am meisten hat es die Polizisten geschlagen –mehrfache Einwirkung führt oft zu handfesten Allergien.

Bromierungen von Aldehyden und Ketonen verlaufen auch im Alkalischen sehrrasch.

OH

HBr2

NaOH

OH

BrBr2

NaOH

OBr

BrHH

NaOH

OH

Enolation

Br Br

9

Mit der Einführung des Halogensubstituenten in der α-Position werden dieweiteren H-Bindungen durch –I-Effekt noch acider, deshalb verläuftZweitbromierung am gleichen α-C-Atom noch leichter.

Will man also nur einen Halogensubstituenten einführen, ist dieprotonenkatalysierte Methode angesagt, will man mehrere Halogene an einemC-Atom einführen, dann im alkalischen.

Eine besondere Situation gibt es bei Methylketonen mit Überschuß an Brom, Iododer Chlor:

R

O

H

HH

Hal2NaOH

Hal2NaOH

usw. R

O

Hal

HalHal

HOI

RO

OH HalHal

HalR

O

OH+

HalHal

Hal

pKs 5 pKs ~ 10

Na+Na

+

Na+

RO

O+

HalHal

HalH

Na+

* Haloformspaltung:analytische Methode auf Methylketone* Darstellung von Carbonsäuren* Darstellung von Bromo- oder Iodoform

Die starke Oxidationswirkung des Halogens im Alkalischen und weiter zumAcetaldehyd. Weiterhin läuft die Halogenspaltung ab unter Bildung desjeweiligen Haloforms und Ameisensäure (R = H).("Iodoformprobe")

10

Alkylierung von "Acetessigester"

Zurück zum Acetessigester und seiner Verwandtschaft:

Das Anion des Acetessigsäureesters läßt sich leicht erzeugen, es ist ein C-Nucleophil. Eine neue Reaktion, die zu einem erweiterten Kohlenstoffskelettführt.

Synthesemöglichkeiten mit substituierten Acetessigestern

Ketonspaltung und Säurespaltung alkylierter Acetessigsäureester.

Ketonspaltung

O

O OC2H5

R R´

z.B. R = -CH2CH3 R´ = -CH2-C6H5

H2SO4

halbkonz.H+-katalysierte Verseifung

O

O OH

R R´

spontane

DecarboxylierungH

O

R R´

+ CO2

β-Ketosäuren sind unbeständig, die Carbonsäure decarboxyliert! Die sog.Fragmentierung verläuft in einem cyclischen Übergangszustand:

O

O OC2H5

H HpKs = 11

NaOH/EtOH

1 eq. O

O OC2H5

H

R-X

Alkylierungsmittel

O

O OC2H5

R H

1) NaOEt2) R´-X O

O OC2H5

R R´

11

O

O O

R R´

Hunter 100 °C O

H

R

R´ CO

O+

Enol eines Ketons

RR´

OH

Wegen der Entstehung eines Ketons heißt diese Reaktion "Ketonspaltung"

Weiteres, etwas versteckteres Bsp.

O OH

O

H2O

H2SO4

O

+ CO2

Säurespaltung

Ganz anders verläuft die Säurespaltung, wir nehmen den gleichen substituiertenAcetessigsäureester wie oben. Reaktionsbedingungen: halbkonzentrierte NaOH.

CH3 O

O OC2H5

R R´

NaOHO

O OC2H5

R R´HOIO

O OC2H5

R R´OH

CH3

O

OH+ O

OC2H5

R R´

CH3

O

O

O

OC2H5

R R´

HpKs ca. 25

pKs ca. 5in der NaOHVerseifungO

ONa

R R´

H

Ansäuern

O

OH

R R´

Heine Carbonsäure,deshalb: "Saäurespaltung mit R = CH3, R´ = -CH2-C6H5

O

OH

CH3

H

2-Methyl-3-phenylpropansäure

12

Man sieht also, dass man mit denn Ketoestern sehr viel anfangen kann.

Malonsäureester-Synthesen

Der Malonsäureester (1,3-Propandisäure) ist ein Verwandter des Acetessigester

CH3

OO

OC2H5H H

OC2H5

OO

OC2H5H H

Acetessigester Malonsäurediethylester pKs 11 pKs 13

Entsprechend kann man Malonester mit NaOEt deprotonieren, und in einer SN2-Reaktion alkylieren.

OC2H5

OO

OC2H5H H

NaOEtOC2H5

OO

OC2H5

H

CH3(CH2)n-Br OC2H5

OO

OC2H5

H CH2(CH2)CH3

EtOH

1) NaOH

2) Ansäuern OH

OO

OHH CH2(CH2)nCH3

Erhitzen

mit CuOCH3(CH2)n+1COOH

Weiteres Bsp.:

OC2H5

OO

OC2H5H H

1) 2 x NaOEt/EtOH

2) Br-CH2-CH2-CH2-Br

H COOH

Cyclobutancarbonsäure

13

Weitere verwandte CC-Verknüpfungreaktionen

PERKINsche Zimtsäuresynthese

Vgl. Seminar im ersten Teil, besprochen.Wichtig: nur NaOAc oder KOAc ist als Base geeignet, andere Basen spalten dasAnhydrid!

O

O

CH3CH3

OH

O

K+ CH3COO-+

O

O

CH3

OCH2

CH3COOH+

+

H

HOH

O

K+

eine moderne Interpretation des Mechanismus:

CH3

O

OK+

O O

H

H HO

OCH3

O OH

H HO

OCH3

H

HO

O

CH3

O

OHK

+ +

O

O

CH3

OCH2K

+

O OH

H HO

OCH3

14

KNOEVENAGEL – Kondensation

Ebenfalls im Praktikum bearbeitet. Hierbei wird ein aromatischer Aldehyd mitMalonsäureester umgesetzt. Solvens und Katalysatoren sind etwasungewöhnlich.

O

H

+H

H

COOEt

COOEt

N H

PhCOOH

O

O

OEt

OEt+ H2O

Mechanismus:

H

H

COOEt

COOEt+ N H

H

COOEt

COOEt+ N H

H

+

+CH3COOHN H + CH3COO- +

pKs 13 pKs 10

pKs 5

N HH

pKs 10

H

O + H

COOEt

COOEt

H

O H

COOH

COOH

10:3 mol

60 mmol

60 mmol

pKs 14

H

O H

COOH

COOH

pKs 14

+ CH3COOHCOOEt

HCOOEt

OH

H

COOEt

HCOOEt

O

H

H H+

OOCCH3E1cb COOH

COOH

H

+

NH

OH2

Eine Gleichgewichtsreaktion: das Wasser wird mit Cyclohexan aus demGleichgewicht geschleppt, sonst keine guten Ausbeuten.

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WITTIG-Olefinierung

Es gibt eine Reihe anderer CH-acider Verbindungen. Von denen ist vor allemdie Wittig-Reaktion (1954) besonders wichtig.

Gehört zu den moderneren Reaktionen die in mannigfaltigen Versionen weiterausgearbeitet worden ist.

Ein klassisches Beispiel:

Eine Doppelbindung wird aus zwei Komponenten aufgebaut!

Wie geht man vor, wie sind die Reaktionsbedingungen?

1. Stufe: Ein Alkylhalogenid reagiert mit Triphenylphosphan in einer SN2-Reaktion. Es entsteht ein Phosphoniumsalz mit dem entsprechendenHalogenidion.

2. Mit einer starken Base (mindestens NaOEt in abs. EtOH, besser CH3Li oderBuLi oder Di-i-propyllithium in THF)Es bildet sich das Phosphoniumylid und das Salz des Halogenids mit demMetall der Base.Hier im konkreten Beispiel:

PPh

PhPh

Ph-CH2-Br + P

Ph

PhPh

Ph-CH2+

Br

NaOEt/EtOH

P

Ph

PhPh

Ph-CH YlenstrukturP

Ph

PhPh

Ph-CH+-

Ylidstruktur

O + CH2 P

PhPh

Ph

ein Phosphorylid

CH2 + O P

PhPh

Ph

16

3. Der Aldehyd im gewählten Sovens wird zugetropft, dabei laufen folgendeReaktionsschritte ab:

Die Triebkraft ist die Bildung der starken P=O-Bindung!

In Ethanol beobachtet man überwiegend die E-Verbindung (in THFüberwiegend die Z-Verbindung).Erklärung: in Ethanol ist der erste Schritt reversibel, und das energieärmerePhosphaoxetan mit den trans-ständigen Phenylgruppen reagiert somit zu E; inwenifer polaren THF bildet sich kinetisch das cis-Phosphaoxetan dasirreversibel zum cis.Es gibt auch Phosphoniumsalze, die sich bereits mit Na2CO3 zum Yliddeprotonieren lassen:

P

Ph

PhPh

Ph-CH+

+

δ−δ+O

H

Ph

P

OH

H PhPhPh

Ph

Ph

das Phosphaoxetan

POPh

PhPh

Ph

Ph

Ph

Ph+ +

Z EStilben(Diphenylethen)

+P

Ph

PhPh

O

PhH

+

O

Ph P

Ph

PhPhH

Enolat-Teilstruktur

Ph

O

PhNa2CO3

Ph-CHO

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Ein Vorzug der W.-Reaktion ist die absolute Position der Doppelbindung (evt.cis-trans-Probleme sind lösbar, aber wir wollen sie in dieser Vorlesung außerAcht lassen). Ein Beispiel dazu

Industrielle Anwendung: Synthese von Vitamin-A-Acetat

Ca. 1000 t pro Jahr für Mensch und Tier

Die Wittig-Reaktion nützt die CH-Acidität des Phosphoniumsalzes, weiterhin istdas Wittig-Reagens ein Reduktionsmittel, der Phosphor nimmt den Sauerstoffmit! Inzwischen gibt es viele verwandte Reaktionen, die sehr häufig in derWirkstoffsynthese eingesetzt werden.

OHCH3

HH

KHSO4

CH3

Hnicht:

HH

CH2

!- H2O

H MgClO

H

HAufarb.

H CH2OHein primär Alkohol, schwer zu dehy-dratisieren, Gefahr der DB-Wanderung

(jedoch Esterpyrolyse möglich)

WITTIG-Variante

OPPh3

+ CH2

+ OP(Ph3)

(

OH

Vitamin A

PPh3+

O CH3

OO

H

18

MANNICH-Reaktion

Hier handelt es sich um eine Enol-Reaktion:

Das Produkt ist eine "MANNICH-Base", diese sind sehr empfindlich, deshalbwerden sie als Hydrochloridsalze aufbewahrt.

Hier laufen zwei Reaktionen ab, die zu zwei reaktiven Zwischenstufen führen,die schließlich zum Endprodukt zusammengefügt werden.

Die Reaktion wird auch Aminoalkylierung genannt, vielseitiges Ensembles.

O

H

HH

+ OH

H+ H N

CH3

CH3

EtOH

HCl

OC

N(CH3)2

H H

H Hx HCl

O

H

HH

OH

H+

HN

CH3

CH3H

A

O

H

H

H

Enol,geringe Konzentration

BCl-

NH

OHH

CH3

CH3

H

- H2O NH

H

CH3

CH3

+

+H

HN

CH3

CH3+

CI

H

HN

CH3

CH3++ N CH3

O

H H

H H

CH3+ HCl

[H+]

19

Weiteres Bsp.

Die freien Mannichbasen spalten beim Erhitzen leicht das Amin ab:

Die M.-Base selbst sorgt für die Deprotonierung und das Anspringen derReaktion.

Die Rückreaktion gehört zu den MICHAEL-Additionsreaktionen (Michael wirdamerikanisch ausgesprochen, Claisen wird deutsch ausgesprochen!)

Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefel-, und Kohlenstoffnucleophile können sich anα,β-ungesättigte Carbonylverbindungen (Aldehyde, Ketone,Carbonsäuredervate) anlagern.

Allgemeiner Reaktionsmechanismus:

OCH2=O

(CH3)NH x HCl

O

NCH3

CH3

N CH3

O

H H

H H

CH3

H+

Base

2

O

H HH

H

+ HN(CH3)2

( )

B R

OA

R´Nu:

A

R

O

BNu

R

A

BNu

O

R´

H+

R

A

BNu

O

R´H

*

20

MICHAEL-Reaktionen (Arthur Michael, 1853-1942)

Etwas ausholen: Wdh. Das "Vinylogie-Prinzip"

Beispiele:

Addition von HBr an Butadien:

Addition eines Nucleophils an eine α,β-ungesättigte Carbonylverbindung:

H

HH

HH

H+ H+ Br-

H

HH H

HH

H

+

H

HH H

HH

H

+

H

HH H

HH

H Br H

HH H

HH

H

Br

Vinylgruppe

O

H

HH

H

+ +δ+

δ− HH

H

O

H

O

H

HH

H

A B C

z.B. Nu: = CH3OH+ O

H

HH

H

H

H H

CH3O O

HH

das Enol

H

H H

CH3O

H

HO

Nu:

Crotonaldehyd(Propenal)

3-Methoxypropanalein MICHAEL-Addukt( )

( )

21

Die MICHAEL-Addition ist ausserordentlich vielseitig.

Die α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen können sein:

Aldehyde, Ketone, Schiffsche Basen (Imine), Carbonsäureester u.a.

Als angreifende Nucleophile kommen N,S,O- und auch C-Nucleophile inBetracht.

Es gibt auch "Retro-MICHAEL-Additionen)(wird im Hauptstudium der vertieften LA´s noch erweitert)

Einige Bsp. für diese Reaktionstyp

Die "eigentliche" M-Addition: Addition des Malonesteranions an α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen

O

CH3H2O + Ca(OH)2

O°C O

OH

H H

CH3 CH3

OCH3CH3NH2 / H2O +

O

H H

CH3NH

65%

75%

O

+ KCN/ cat. OH-

O

CNH H

67%

O O

OEtEtOH H

+ H

O

Piperidin HCOOEt

EtOOC

O27%

22

Die ROBINSON-Anellierung: eine Kombination von MICHAEL-Addition undAldolkondensation:

Anwendungen für Steroidsynthesen und andere Ringschlüsse

CH2

H

O

H

CH3

ein α,β-ungesättigtesKeton

CH3CH3

HOH NaOH

CH3CH3

OCH3

OHH

H"MICHAEL"

Aldol

NaOHCH3CH3

HOH

CH3 HO

Wasserabspaltung

O

CH3CH3

CH3