Μικρού μοριακού βάρους

ηπαρίνες

Γκιρτοβίτης ΦώτηςΑιματολόγος

Κέντρο Αιμοδοσίας ΑΧΕΠΑ

Ανακαλύφθηκε το 1916 από τον φοιτητή ιατρικής MacLean στη Βαλτιμόρη Ήπαρ Ηπαρίνη (1918 - Howell) Αναλύεται η χημική της δομή (1935 - Jorpes) Παράγονται μεγάλες ποσότητες (1935 - Best) Πρώτη κλινική εφαρμογή σε DVT (1942 - Murray) Πρώτη εφαρμογή για την αντιμετώπιση ΠΕ (1960 - Baritt & Jordan) Παράγονται οι μΜΒΗ μετά από κλασματοποίηση της κλασικής ηπαρίνης (1976 – Johnson)

Ιστορικά στοιχείαΗπαρίνη

Ηπαρίνες- Η κλασική ηπαρίνη αποτελείται από μείγμα βλεννοπολυσακχαριδικών αλύσεων (δισακχαρίτες & πεντασακχαρίτες) με μεγάλη ετερογένεια

- Οι μΜΒΗ παράγονται από τον αποπολυμερισμό της κλασικής ηπαρίνηςΑνάλογα με τη μέθοδο (χημική, ενζυμική) προκύπτουν και τα διάφορα είδη μΜΒΗ με διαφορετικό ΜΒ

- Arixtra: Συνθετικός πεντασακχαρίτης (fondaparinux)

Μηχανισμός δράσης

Η ηπαρίνη δρα κυρίως αναστέλλοντας τους ενεργοποιημένους παράγοντες Χ και ΙΙ αφού πρώτα συνδεθεί με την αντιθρομβίνη

Επίσης προκαλεί αύξηση και του TFPI

(tissue factor pathway inhibitor)

Ι Π

Εξωγενής οδός Ενδογενής οδός

ΙΧaVIIa VIIIa

X

XaVa

Προθρομβίνη Θρομβίνη - ΙΙa

Ινωδογόνο

Ι Π

Ενδογενής οδός

ΙΧaVIIa VIIIa

X

XaVa

Προθρομβίνη Θρομβίνη - ΙΙa

Ινωδογόνο

aPC ηπαρίνη ΑΤ

Εξωγενής οδός

TFPI

MB 50.000 - 4.000 9.000 - 2.000 1.700

Χαρακτηριστικά Οι ιδιότητες των μΜΒΗ εξαρτώνται άμεσα από το μοριακό τους βάρος

anti - Χa ημιδιάρκεια ζωήςνεφρική κάθαρση

anti – IΙa ημιδιάρκεια ζωής ηπατική αποβολή

Αποπολυμερισμός

Χαρακτηριστικά

Ηπαρίνη Μέσο MB Ημιδιάρκειαζωής

Σχέσηanti-Χa/anti-IIa

Κλασική ηπαρίνη 15.000 1 h 1:1

Tinzaparin Innohep 5.500 1,5 h 2:1

Dalteparin Fragmin 5.000 2.2 h 2,5:1

Enoxaparin Clexane 4.600 2,4 h 2,9:1

Nadroparin Fraxiparin 4.500 2,5 h 3,2:1

Bemiparin Ivor 3.500 5,3 h 8:1

Fondaparinux Arixtra 1.700 18 h

θεωρούνται εξίσου αποτελεσματικές με την κλασική ηπαρίνη με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες

Σήμερα

μΜΒΗ

Eνδείξεις

Ασταθή στηθάγχη, non Q έμφραγμα, αιμοκάθαρση, κ.λπ.

Aντιμετώπιση και πρόληψη των θρομβοεμβολικών επεισοδίων

Δεν λύουν τον ήδη σχηματισμένο θρόμβοΔεν λύουν τον ήδη σχηματισμένο θρόμβο

Αποτρέπουν την επέκταση της θρόμβωσης και την πρόκληση Πνευμονικής Εμβολής

Δεν είναι κατάλληλες για:

εκτεταμένες εν τω βάθει θρομβώσεις

μαζική πνευμονική εμβολή

• Προφυλακτική - Θεραπευτική• Μία ή δύο φορές την ημέρα υποδορίως• H δόση είναι ανάλογη του σωματικού βάρους

Δοσολογία

Σκεύασμα Προφύλαξη Θεραπεία

Innohep 50 IU anti-Xa/Kg(0,35 - 0,45 ml) X 1

175 IU anti-Xa/Kg(0,7 - 0,9 ml) X 1

Clexane 4.000 - 8.000 IU anti-Xa40 mg - 80 mg X 1

1 mg/kg X 2

Fraxiparin 3.000 – 6.000 IU anti-Xa(0,3 - 0,6 ml) X 1

3.000 - 9.500 IU anti-Xa(0,3 - 0,6 - 1 ml) X 2

(<50 kg - >90 kg)

Ivor 2.500 ή 3.500 IU anti-Xa -

Arixtra 2,5mg X 1 7,5mg X 1

μΜΒΗ & εγκυμοσύνηΔεν διέρχονται τον πλακούντα

Δεν ανιχνεύονται στο μητρικό γάλα

Αποτελούν τα αντιπηκτικά εκλογής στην εγκυμοσύνη και μπορούν να χορηγηθούν με ασφάλεια στην λοχεία

Προσοχή!: δεν ισχύει για το Arixtra

Όπως, π.χ.: βιοψίες (οστεομυελική, ήπατος, νεφρών κλπ) οσφυονωτιαία παρακέντηση ραχιαία αναισθησία

μΜΒΗ & επεμβάσεις

Εάν ο ασθενής λαμβάνει αντιβιταμίνες Κ, αυτές θα πρέπει να αντικατασταθούν από μΜΒΗ και η επέμβαση να πραγματοποιηθεί μόνο όταν το INR < 1,5

Να μην πραγματοποιούνται εάν δεν έχουν παρέλθει τουλάχιστον 12 ώρες από την τελευταία δόση μΜΒΗ

Αριθμός αιμοπεταλίων/μl

Θεραπεία με μΜΒΗ

> 60.000 Πλήρης δόση

< 60.000 Μισή θεραπευτική

<20.000 Προφυλακτική δόση

μΜΒΗ & αριθμός αιμοπεταλίων

Θρομβοπενία

Κάθαρση κρεατινίνης> 60 ml/min

μΜΒΗ & νεφρική λειτουργία

Όχι όταν η κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min30 – 60 ml/min μικρότερη δόση, έλεγχος

Προτιμάται στηνεφρική ανεπάρκεια

Παρακολούθηση μΜΒΗ

Τόσο η θεραπευτική όσο και η προφυλακτική χορήγηση μΜΒΗ δεν απαιτούν παρακολούθηση

H παρακολούθηση όμως είναι απαραίτητη σε ορισμένες περιπτώσεις:

Ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (PTT) δεν επηρεάζεται

Ο έλεγχος γίνεται με την anti-Xa δραστικότητα (4h μετά τη χορήγηση)

Θα πρέπει όμως ανά τακτά διαστήματα να ελέγχονται, ο αιματοκρίτης και η νεφρική λειτουργία

ΕγκυμοσύνηΝεφρική ανεπάρκειαΠαχυσαρκία

Ενεργός αιμορραγία

Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας λόγω διαταραχών της πήξης

Ηπατική ανεπάρκεια

Νεφρική ανεπάρκεια

Πρόσφατη επέμβαση (ΚΝΣ, οφθαλμούς)

Παθήσεις που ενέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας: (ενεργό έλκος, αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο, ανεύρυσμα, νεοπλασία

εγκεφάλου)

Ιστορικό ΗΙΤ

Αντενδείξεις

• Αιμορραγίες• Τρανσαμινασαιμία• Οστεοπόρωση• Θρομβοπενία από ηπαρίνη

Ανεπιθύμητες ενέργειες

• Αιμορραγία

Οι μΜΒΗ, είναι λιγότερο αιμορραγικές από τα άλλα αντιπηκτικά (UFH, Sintrom)

- Όχι im ενέσεις (επιτρέπονται iv, sc)- Όχι στην ταυτόχρονη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών, αντιφλεγμονωδών ή άλλων

αντιπηκτικών φαρμάκων- Προσοχή σε οσφυονωτιαία παρακέντηση, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία

Αντιμετώπιση:

Γενικά μέτρα, μεταγγίσεις ΣΕFFP;Αντίδοτο: θειϊκή πρωταμίνη

- Εξουδετερώνει μερικώς τις μΜΒΗ- Η δόση της εξαρτάται από την ποσότητα και τον χρόνο που χορηγήθηκε η ηπαρίνη- Δεν εξουδετερώνει το Arixtra

Ανεπιθύμητες ενέργειες: Αλλεργικές αντιδράσεις Υπόταση ΑιμορραγίαΑντενδείξεις: Κύηση Γαλουχία Παιδιά

• Τρανσαμινασαιμία Ήπια Χωρίς κλινική σημασία Υποχωρεί μετά την διακοπή της ηπαρίνης Δεν απαιτεί διακοπή της αγωγής

• Οστεοπόρωση Μικρότερος κίνδυνος με μΜΒΗ έναντι κλασικής Ο ακριβής μηχανισμός παραμένει άγνωστος Επηρεάζεται η λειτουργία των οστεοκλαστών Το Arixtra δεν επιδρά στον οστικό μεταβολισμό

Ιδιαίτερη σημασία στην εγκυμοσύνη και σε ηλικιωμένες γυναίκες

Θρομβοπενία από ηπαρίνη(Heparin-induced thrombocytopenia – HIT )

Διάκριση μεταξύ ΗΙΤ Ι και ΗΙΤ ΙΙ

ΗΙΤ ΙΙΑποτελεί την σοβαρότερη επιπλοκή της ηπαρίνης

Συχνότητα: κλασική ηπαρίνη 3 - 4% μΜΒΗ 0,2%

Προκαλείται ανεξάρτητα από την δόση και τον τρόπο χορήγησης της ηπαρίνης

• Παθοφυσιολογία

PF4 + Ηπαρίνη σύμπλεγμα IgG αντισώματα

FcIIγ υποδοχείς αιμοπεταλίων

Ανοσολογικής αρχής

Παθοφυσιολογία ΗΙΤ ΙΙ

• Διάγνωση:

πρέπει να υπάρχει μεγάλη κλινική υποψία για το σύνδρομο

Εμφάνιση θρομβοπενίας κατά τη διάρκεια ηπαρινοθεραπείας

Απουσία άλλων αιτίων θρομβοπενίας

Εμφάνιση θρομβοεμβολικών επεισοδίων υπό ηπαρινοθεραπεία

Υποχώρηση της θρομβοπενίας με τη διακοπή της ηπαρίνης

Ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του συμπλέγματος ηπαρίνης/PF4

κλινική διάγνωση

- Εν τω βάθει φλεβικές θρομβώσεις- Πνευμονική εμβολή- Αρτηριακές θρομβώσεις- Δερματικές νεκρώσεις- Πολύ σπάνια αιμορραγίες

Θνητότητα 30 – 40% - Ακρωτηριασμός: 20%

• Εκδηλώσεις

εάν δεν αναγνωριστεί και αντιμετωπιστεί κατάλληλα και έγκαιρα

• Αντιμετώπιση

Άμεση διακοπή της ηπαρίνης Έναρξη εναλλακτικής αντιπηκτικής αγωγής (Refludan, Arixtra;)

Όχι μετάγγιση αιμοπεταλίων Όχι αντιβιταμίνες Κ στην οξεία φάση

• Πρόληψη - Συχνή μέτρηση του αριθμού των αιμοπεταλίων (προ και ανά 3 ημέρες μέχρι την 20η ημέρα) - μΜΒΗ έναντι κλασικής ηπαρίνης - Χορήγηση ηπαρίνης για διάστημα μικρότερο των 5 ημερών - Όχι επαναχορήγηση ηπαρίνης σε ασθενείς που εμφάνισαν ΗΙΤ

Προσοχή στον ηπαρινισμό φλεβοκαθετήρων

ΗΙΤ Ι- Μη ανοσολογικού τύπου

- Απευθείας ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων από την ηπαρίνη

- Εμφανίζεται στις πρώτες 4 ημέρες, κυρίως από κλασική ηπαρίνη

- Προκαλεί μικρή ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων

- Χωρίς κλινική σημασία

- Δεν απαιτείται η διακοπή της ηπαρίνης

- Τα αιμοπετάλια επανέρχονται εντός 3 ημερών παρά την συνέχιση της αγωγής

ΗΙΤ Ι- Μη ανοσολογικού τύπου

- Απευθείας ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων από την ηπαρίνη

- Εμφανίζεται στις πρώτες 4 ημέρες, κυρίως από κλασική ηπαρίνη

- Προκαλεί μικρή ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων

- Χωρίς κλινική σημασία

- Δεν απαιτείται η διακοπή της ηπαρίνης

- Τα αιμοπετάλια επανέρχονται εντός 3 ημερών παρά την συνέχιση της αγωγής

Αθώ

α

Θρομβοπροφύλαξη σε νοσηλευόμενους παθολογικούς ασθενείς

Τα θρομβοεμβολικά επεισόδια αποτελούν τη συχνότερη αιτία θανάτου μεταξύ των νοσηλευομένων ασθενών η οποία μπορεί να προληφθεί

Περίπου το 10% των θανάτων των νοσηλευόμενων ασθενών σχετίζονται με πνευμονική εμβολή

Το 75% αυτών αφορά μη- χειρουργικούς ασθενείς

Η ανάγκη θρομβοπροφύλαξης σε χειρουργικούς ασθενείς αναγνωρίστηκε και εφαρμόζεται ήδη από τα μέσα της δεκαετίας του ‘70

Στους παθολογικούς ασθενείς η ανάγκη αυτή έχει υποεκτιμηθεί

Στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι μόνο το 1/3 των ασθενών υψηλού κινδύνου για θρόμβωση λαμβάνουν προφύλαξη

Το 15% περίπου των κατακεκλιμένων ασθενών με οξέα παθολογικά προβλήματα θα παρουσιάσουν ΘΘΕ

Ασθενείς γενικής χειρουργικής 22%

Arch Intern Med 2001; 160: 334-340 Chest 2004; 126: 338-400Cardiology 2004; 110:13-19 Arch Intern Med 2004; 164: 963-968

Παράγοντες κινδύνου

Μεγάλη ηλικία Ακινητοποίηση ≥ 5 ημέρες

Ιστορικό ΘΕΕ Παχυσαρκία

Νεοπλασία Νεφρωσικό σύνδρομο

Οξεία λοίμωξη Αιματολογικές παθήσεις

Κληρονομική θρομβοφιλία Αντισυλληπτικά

Οξύ έμφραγμα Χημειοθεραπεία

Φλεβική ανεπάρκεια Εγκυμοσύνη

Αναπνευστική ανεπάρκεια Καρδιακή ανεπάρκεια

Εγκεφαλικό επεισόδιο Αφυδάτωση

Σήψη Φ.Ν.Ε

Αθροιστική δράση

Μελέτες

MEDENOX (n=1102)

PREVENT (n=3681)

ARTEMIS (n=849)

PRIME (n=995)

20 mg Clexane X 1 5.000 IU Dalteparin X 1 2,5 mg Arixtra X 1 40mg Clexane X 1

40 mg Clexane X 1 5.000 IU UFH X 3

placebo placebo placebo

MEDENOX = prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin PREVENT = Prospective Evaluation of Dalteparin Efficasy for prevention of VTE in Immobilized Patients ARTEMIS = ARIxtra for ThromboEmbolism Prevention in a Medical Indications Study PRIME = PRophylaxis in Internal Medicine with Enoxaparin

Οδηγίες & συστάσειςΕκτίμηση παραγόντων κινδύνου

Ασθενείς κατακεκλιμένοι & τουλάχιστον 1 παράγοντα μέσου ή υψηλού κινδύνου

Ένδειξη για προφύλαξη

Κριτήρια αποκλεισμού

Χορήγηση προφύλαξης

Καθημερινή επανεκτίμηση

Ανάπτυξη παραγόντων κινδύνου κατά την νοσηλεία

Μηχανικά μέτρα

ΝΑΙ

ΟΧΙ

ΟΧΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

Μέτριος κίνδυνος

Καρδιακή ανεπάρκεια

Αναπνευστικό νόσημα

Καρκίνο

ΦΝΕ

Βαριές λοιμώξεις

Σήψη

Ηλικία >70

Κληρονομική θρομβοφιλία

Προηγηθέν ΘΕΕ

Υψηλός κίνδυνος

ιΑΕΕ -παράλυση κάτω άκρου

Μέτριος κίνδυνος & κληρονομική θρομβοφιλία ή προηγηθέν ΘΕΕ

Οδηγίες & συστάσεις

- Ταχεία κινητοποίηση- Αποφυγή αφυδάτωσης- Διακοπή οιστρογόνων- Τα μηχανικά μέσα (κάλτσες) προσθέτουν πλεονέκτημα και πρέπει να εφαρμόζονται μαζί με την ηπαρίνη σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο

Προτιμώνται οι μΜΒΗ έναντι των UHF

40mg Clexane sc X1/d 5.000 U Fragmin sc X1/d UFH 5.000 U X3/d

20mg Clexane αναποτελεσματική δόση Η ασπιρίνη δεν προσφέρει προστασία

• Ίδια αποτελεσματικότητα με την κλασική ηπαρίνη• Λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες• Δεν απαιτούν ειδική παρακολούθηση• Έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής• Χορηγούνται 1 ή 2 φορές την ημέρα υποδορίως• Χορηγούνται εύκολα και εκτός νοσοκομείου• Απαιτείται προσοχή στον αριθμό των αιμοπεταλίων και στη νεφρική λειτουργία

• Μειονέκτημα: αυξημένο κόστος

Συμπεράσματα