1 ')'. , %/$ #&$5 % 1) & ( .)& $ /-! .!, + * , · 2013-02-25 · Αλλαγή τρόπου ζωής...

�#%'.��%#*.�'!: �*#./�1�')'.�, �%/$�#&#$5 �%��1) &� �(�.)&�$�/-! .!,

"�+�*��,

�-!&�'� �!.+�$)/ �'�π%..�"!��.+#� �)'�� .�#��.!-��.��)%#-&)6

��+�π�/.#$�, %#'#$�, ��'�π#-.!&�)/ �"!'7'

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia

in T2DM !Ασθενοκετρική,προσέγγιση,!

!�...παροχή(φροντίδας(που(θα(σέβεται(και(θα(ανταποκρίνεται(στις(ατομικές(προτιμήσεις(των(ασθενών,(τις(ανάγκες(και(τις(αξίες(–(και(θα(εξασφαλίζει(ότι(οι(αξίες(των(ασθενών(καθοδηγούν(όλες(τις(κλινικές(αποφάσεις�(

•  ,Εξερευνήστε,το,επιθυμητό,επίπεδο,συμμετοχής,του,ασθενούς,στη,διαδικασία,,,•  Ηλικία,•  ,Σωματικό,βάρος,•  ,φύλο/φυλή/εθνικότητα/γενετικές,διαφορές,•  ,Συνοδά,νοσήματα,(Στεφανιαία!νόσος,!καρδιακή!ανεπάρκεια,!χρόνια!νεφρική!ανεπάρκεια,!ηπατική!ανεπάρκεια,!υπογλυκαιμία)!•  Συνολική,μείωση,του,καρδιαγγειακού,κινδύνου,–,ένας,σημαντικός,στόχος,της,θεραπείας!

• ,,

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012!

Αλλαγή τρόπου ζωής: Υγιεινή

διατροφή, έλεγχος σωµατικού βάρους

και άσκηση

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

!Έναρξη,θεραπείας, Μετφορμίνη,

Αποτελεσματικότητα. Υψηλή.

Υπογλυκαιμία. Χαμηλός.κίνδυνος.

Σωματικό.βάρος. Ουδέτερη.επίδραση./.Μείωση.

Παρενέργειες. Γαστρεντερικά./.Γαλακτική.οξέωση.

Κόστος. Χαμηλό.

Αλλαγή τρόπου ζωής: Υγιεινή

διατροφή, έλεγχος σωµατικού βάρους

και άσκηση








Συνδυασμός, SU, TZD, DPPM4, GLPM1, Ινσουλίνη,

Αποτ/τητα. Υψηλή. Υψηλή. Μέση. Υψηλή. Υψηλότερη.

Υπογλυκαιμία. Μέτριος. Χαμηλός. Χαμηλός. Χαμηλός. Υψηλός.

Σωμ..Βάρος. Αύξηση. Αύξηση. Ουδέτερο. Μείωση. Αύξηση.

Παρενέργειες. Υπογλυκαιμία. Οίδημα. Σπάνια. Γαστρ/κα. Υπογλυκαιμία.

Κόστος. Χαμηλό. Υψηλό. Υψηλό. Υψηλό. Εξαρτάται*.

Εάν απαιτείται για την επίτευξη εξατοµικευµένων στόχων της HbA1c µετά από περίπου

3 µήνες

και άσκηση διατροφή, έλεγχος σωµατικού βάρους

και άσκηση








Συνδυασμός, SU, TZD, DPPM4, GLPM1, Ινσουλίνη,

Αποτ/τητα. Υψηλή. Υψηλή. Μέση. Υψηλή. Υψηλότερη.

Υπογλυκαιμία. Μέτριος. Χαμηλός. Χαμηλός. Χαμηλός. Υψηλός.

Σωμ..Βάρος. Αύξηση. Αύξηση. Ουδέτερο. Μείωση. Αύξηση.

Παρενέργειες. Υπογλυκαιμία. Οίδημα. Σπάνια. Γαστρ/κα. Υπογλυκαιμία.

Κόστος. Χαμηλό. Υψηλό. Υψηλό. Υψηλό. Εξαρτάται*.

Met,+,SU,+.

Met,+,TZD,+.

Met,+,DPPM4,+.

Met,+,GLPM1,+.

Met,+,Ινσουλίνη,+.

TZD. SU. SU. SU. TZD.

ή.DPPR4. ή.DPPR4. ή.TZD. ή.TZD. ή.DPPR4.

ή.GLPR1. ή.GLPR1. ή.Ινσουλίνη. ή.Ινσουλίνη. ή.GLPR1.

ή.Ινσουλίνη. ή.Ινσουλίνη.


3 µήνες


3 µήνες

β

α δ

Beta cell

Alpha cell

Slide no 7 • • Adapted from Mitrakou et al Diabetes 1991.

Γλυκόζη Πλάσµατος και Επίπεδα Ινσουλίνης σε άτοµα Φυσιολογικά (NGT) ,µε Διαβήτη(Type 2 diabetes) και Διαταραγµένη Ανοχή Γλυκόζης (IGT)

60 90 120 150 180 30 0 -30 0

125

250

375

500

5.5

11.0

16.5

NGT IGT Type 2 diabetes

mm

ol/L

pm

ol/L

Time (min)

Γλυκόζη Πλάσµατος

Ινσουλίνη Πλάσµατος

Γλυκαγόνης σε άτοµα µε IGT ( Insulin/Glucagon)

Adapted from Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992; 326: 22–29Adapted from Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992; 326: 22–29. .

Glucagon

25

30

35

40

45

pmol

/L

Time (min) -60 0 60 120 180 240 300

NGT IGT

0

Insulin

200

400

600

pmol

/L

Glucose

Γλυκόζη Γευµα

50

100 150

200 250

mg/

dL

NGT IGT

NGT IGT

The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again.

52% α-cells 48% β-cells

P <0.01 Adapted from Deng et al. Diabetes 2004; 53: 624-632.

ΣΔ Τα" Υγιεις

-!&�'.#$� &�#3&�'! -.� '!-��#� .)/ *��$+��.), ��'�# -!&�'.#$� &�#3&�'!

&�.� �*) ��/&� -� �-"�'�#, &� �� ./*)/ 2 �-"�'�#, &� �� ./*)/ 2

Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-23.

0.0

1.0

2.0

3.0

GLP

-1 A

UC

(nm

ol/L

*240

min

)

P < 0.001

0

5

10

15

20

GIP

AU

C (n

mol

/L*2

40 m

in) P = 0.095

NGT IGT T2DM

GLP-1 GIP

• � )+&5'! �%/$��5'! -/&��%%�# • � )+&5'! �%/$��5'! -/&��%%�#

-.!' +6"&#-! .!, �%/$5 !, • � �%%!%)-/-1�.#-! �%/$��5'!,/

-.)' �� ./*)/ 2

• �/"&#-.�, .!, �$$+#-!, .3' α--• �/"&#-.�, .!, �$$+#-!, .3' α--$/..�+3' �#'�# ! �%/$5 ! ! $/..�+3' �#'�# ! �%/$5 ! !

#'-)/%�'! $�# GLP-1

$ / . . � + 3 ' * + ) - 0 � + � # ' � ) "�+�*�/.#$ 5 -. 5 1) �#� .!' � ' . # & � . 7 * # - ! . ! ,

��

liraglutide- GLP-1 liraglutide-

#$� GLP-1 exenatide #$� GLP-1 exenatide �3'� )'.�#/*)�)1��

GLP-1 �� GLP-1

sitagliptin

vildaglipt

saxagliptin

linagliptin

linagliptin

��-# 5

&�'�, -.)

0�#'5&�') .!,

'$+�.�'�.�'!,

%#+��%)/.��!, ��'�# /2!%5.�+! �*5 .!' -/�$�'.+3-! /2!%5.�+! �*5 .!' -/�$�'.+3-!

�'�+�)6 GLP-1 &� .!' 1)+��!-! �'�-.)%��

DPP-4

Time (h)

30

60

90

120

8 16 12 20 24 0

GLP

-1 (pmol/L)

Time (h)

30

60

90

120

8 16 12 20 24 0

Liraglutide dose

Συγκέντρωση GLP-1 µετά από χορήγηση Λιραγλουτίδης για 7 ηµέρες 6 µg/kg OD* (n=13)

Συγκέντρωση GLP-1 µετά από χορήγηση vildagliptin για 28 ηµέρες 100 mg BD (n=9)

DPP-4 inhibitor (vildagliptin) dose

*GLP-1 levels for liraglutide calculated as 1.5% free liraglutide

Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

Γεύµα

* *

*

*

*

*

* * * *

* *

*

PBO (n=16)

Vilda 100 mg (n=16)

� Vildagliptin �'#-16�# .�

GLP-1 -� �-"�'��, &� T2DM

T2DM=σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, vilda=vildagliptin. *P <0,05. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255.

0,0

4,0

8,0

12,0

16,0

17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 Χρόνος

Ενεργό

GLP

-1 (p

mol

/L)

� Vildagliptin $�.�-.�%%�# .!' �$$+#-! �%/$��5'!, .!' �$$+#-! �%/$��5'!,

Γεύµα

*

* * *

*

*

*

*

Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255.

−60

−50

−40

−30

−20

−10

0

10

20

17:00 Χρόνος

Δέλτα

Γλυκαγόνη

(ng/

L)

20:00 23:00 02:00 05:00 08:00

PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16)

*

� Vildagliptin $�.�-.�%%�# .!'

��.��/&�.#$� �'�)��'� ��+��3�� %/$5 !,

EGP=ενδογενής παραγωγή γλυκόζης, PBO=εικονικό φάρµακο vilda=vildagliptin *P <0,05 έναντι PBO. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255.

0

−0.3

−0.6

−0.9

−1.2

−1.5

Δέλτα

EG

P (m

g/kg

/min

)

17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00

Χρόνος

* * * * * * * * * * *

*

* * * * * * * * * * * * * * * *


Γεύµα

� Vildagliptin ��%.#7'�# .! ��#.)/+�� .3' �-$/..�+3' -.!' ��+�)�) .!, 6$.�,

ISR

(AU

C) /

γλυκόζη (A

UC

) 1

00

(pm

ol•k

g-1 •

min

-1)/(

mg/

dl)

AUC=περιοχή κάτω από την καµπύλη, ISR=ρυθµός έκκρισης ινσουλίνης, PBO=εικονικό φάρµακο, vilda=vildagliptin *P <0,05. Balas, B et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255.

0

2

4

6

8

18:00

* * *

* * * * * * * * * * * * * * * * * *

Χρόνος

20:00 23:00 02:00 05:00 08:00


* *

Γεύµα

�#%'.��%#*.�'! (50mgx2)vs �#.��%#*.�'! (100mgx1)

�*�*�� GLP-1

Marfella R et al. J Diabetes Complications. 2009

*P<0.05 vs. vildagliptin group, Plasma levels during 24-h sampling comprising three standardized meals after 3 months of treatment in type 2 diabetic patients.

30

25

20

15

10

5

0 -20 0 15 30 60 90 120 180 240 300 0 15 30 60 90 120 180 240 300 0 15 30 60 90 120 180 240 300 min

Breakfast Lunch Dinner

Inta

ct G

LP-1

(pm

ol/L

) Sitagliptin 100 mg qd + metformin

Vildagliptin 50 mg bid + metformin

�*�*�� -.) *%�-&�

Sitaglip+ metformin tin 100 mg qd


Marfella R et al. J Diabetes Complications. 2009

*P<0.05 vs. vildagliptin group; Plasma levels during 24-h sampling comprising three standardized meals after 3 months of treatment in type 2 diabetic patients.

90

80

70

60

50

40

30

20 0 300

min 0 300

min 0 300 min

Breakfast Lunch Dinner

Pla

sma

gluc

agon

(mg/

dl)

100

110

120

130

140

150

Vildagliptin ��#7'�#

*�+��3�! ��%&#.#$)6 )(�),

*P <0.001. Azuma K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 459–464.

Fast

ing

Pal

mita

te F

lux

(µM

/min

)

*

145

120

Fasting Palmitate Flux

Placebo (n=16) Vildagliptin 50 mg twice daily (n=16)

23

Vildagliptin µειώνει τα µεταγευµατικά Τριγλυκερίδια των χυλοµικρών

4 εβδοµάδες θεραπείας

TG=triglycerides Matikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: 2049–2057.

Week 0 Week 4

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Time (h)

Chy

lom

icro

n TG

(mm

ol/L

) Vildagliptin 100 mg daily

� Vildagliptin ��%.#7'�# .) ��.��/&�.#$5

��.��)%#-&5 �#*#��3' $�# �#*)*+3.�4'7'

TG=τριγλυκερίδια, vilda=vildagliptin Matikainen N, et al. Diabetologia 2006; 49: 2049-2057.

Προ vilda, εβδοµάδα 0 (n=13)

Vilda 50 mg δύο φορές την ηµέρα, εβδοµάδα 4 (n=15)

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Χρόνος (ώρες)

0,08

0,06

0,04

0,02

0,00 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8


0,50

0,40

0,30

0,20

0,10

0,00 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8


4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8


TG Πλάσµατος TG Χυλοµικρών

apo- B-48 Χυλοµικρών Χοληστερόλη Χυλοµικρών

mm

ol/L

mm

ol/L

m

mol

/L

mg/

L

Vildagliptin Improves Endothelium-Dependent Vasodilatation in Type 2 Diabetes

C.Tack Diabetes Care 2011

��

Vildagliptin: Comparison With Metformin

Vildagliptin Compared to Rosiglitazone in Drug-Naive Patients

Vildagliptin σε Ατοµα µε IGT

*P=0.002; BL=baseline Rosenstock et al. 2007;

5.0

6.0

8.0

9.0

10.0

−30 0 30 60 90 120

Time (min)

0

200

400

600 Meal

Vildagliptin 50 mg daily (n=89) Placebo (n=89)

Glucose (mmol/L) Insulin (pmol/L) Glucagon (pmol/L)

100

300

500

700

−30 0 30 60 90 120

Time (min) Time (min)

16

20

24

28

−30 0 30 60 90 120

Meal Meal

ISR AUC0-2h to glucose AUC0-2h ratio (pmol/min/m2/mmol/L)

BL Mean

Mean Δ from BL

Vildagliptin 50 mg qd

58.6 4.7*

Placebo 60.4 −1.7

7.0

�� &� ��

�/'�+�#� Vildagliptin $�# Metformin -.� �*#*�� GLP-1 '!-.�#�,

0

2

4

6

8

10

12

14

*

Inta

ct G

LP-1

(pM

)

Fasting levels of intact GLP-1 at baseline and at 3 months

*P <0.05 vildagliptin 3 months vs baseline; **P <0.05 vildagliptin add-on metformin significantly improved at 3 months vs baseline. BL=baseline; GLP-1=glucagon-like peptide-1; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin D’Alessio DA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; Epub ahead of print.

Vilda group Placebo

BL BL 3 months 3 months

n = 20 20 19 19

Inta

ct G

LP-1

(pM

)

Vilda only

**

0

2

4

6

8

10

12

14

Fasting levels of intact GLP-1 in vildagliptin subgroups at 3 months

Vilda + met 7 13

32

Vildagliptin +Metformin (6 &!'�,)

HbA1c FPG

Placebo + metformin (n=130) Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin (n=143) Vildagliptin 50 mg once daily + metformin (n=143) FPG=fasting plasma glucose; HbA1c=hemoglobin A1c

*P <0.001. **P=0.003 vs placebo; ***P <0.001 vs placebo. Primary intention-to-treat population. Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 890–895.

Add-on Treatment to Metformin (2.1 g Mean Daily)

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0

8.2

8.4

8.6

−4 0 4 8 12 16 20 24 Time (weeks)

Mea

n H

bA1c

(%)

−0.7% vs placebo

−1.1% vs placebo

*

*

Duration: 24 weeks Vildagliptin add-on to metformin

Time (weeks)

Mea

n FP

G (m

mol

/L)

−4 0 4 8 12 16 20 24

8

9

10

11

−0.8 vs placebo

−1.7 vs placebo

**

***

Duration: 24 weeks Vildagliptin add-on to metformin

DPP-4 $�# ��.0)+&#'!

Total GLP-1 Active GLP-1 Active GIP Observations in Healthy Subjects

DPP-4 inhibitors   Increases active GLP-1 and GIP

Metformin No effect

  Increases total GLP-1 and increases active GLP-1

  Does not increase active GIP

DPP-4 inhibitor +

Metformin

  Additive effect on active GLP-1; increases active GIP

GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1.

It is unclear what these findings mean for changes in glycemic control in patients with type 2 diabetes.

Ο συνδυασµός Βιλνταγλιπτίνης& Μετφορµίνης αντιµετωπίζει και τις 3 κύριες παθοφυσιολογικές δυσλειτουργίες των

ασθενών µε ΣΔτ2 µε συµπληρωµατικό τρόπο

Η Βιλνταγλιπτίνη βελτιώνει τους δείκτες λειτουργίας των β-κυττάρων και αυξάνει τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης

Η Βιλνταγλιπτίνη εµέσα µειώνει την HGO µέσω της καταστολής της παραγωγής γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα

Η Μετφορµίνη µειώνει σηµαντικά την HGO στοχεύοντας απευθείας στο ήπαρ,

µειώνοντας την νεογλυκογέννεση και τη

γλυκογενόλυση

Η Μετφορµίνη δρα σαν

ευαισθητοποιητής ινσουλίνης

(ήπαρ>µυς/λιπώδη ιστό)

Δυσλειτουργία β-κυττάρων

Αντίσταση στην Ινσουλίνη

Υπερπαραγωγή Ηπατικής Γλυκόζης HGO=hepatic glucose overproduction.

Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637; Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21:1301–1305; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:25–33; Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:1167–1174.

22

Vildagliptin vs Pioglitazone *+)-"�$! -.!' Metformin: �#�.�+!-! "�.#$)6 �*).�%�-&�.),

�#� 1 1+5') �� /(!-! ��+)/,

HbA1c=hemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus Intention-to-treat population. Vildagliptin (n=295); pioglitazone (n=281). Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab (in press).

Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin

Pioglitazone 30 mg once daily + metformin

24-week primary analysis

:4 0 4 12 16 24 32 40 52

Time (weeks)

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

Mea

n H

bA

1c

(%)

Duration: 52 weeks Add-on to metformin: vildagliptin vs pioglitazone

N=277 N=293

Unad

just

ed M

ean

Chan

ge in B

ody

Wei

ght

(kg)

*

Overall Mean Baseline Body Weight ~91 kg

*P <0.001 change from baseline

37

Vildagliptin: �*).�%�-&�.#$� 5-) $�# ! �%/&�*#+��! 5.�'

*+)-.�"�.�# -� ��.0)+&�'! -� 52 ��)&��,

Χρόνος (εβδοµάδες)

Μέση

HbA

1c (%

)

Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66

NI: 97.5% CI (0.02,0.16)

Προσθήκη στη θεραπεία µε µετφορµίνη (~1.9 g ηµερησίως)

−0.4%

−0.5%


Glimepiride up to 6 mg qd + metformin

38

Vildagliptin: �*).�%�-&�.#$� 5-) $�# ! �%/&�*#+��! 5.�' *+)-.�"�.�# -� ��.0)+&�'! -� 52 ��)&��, -�

!%#$#3&�')/, $�# -� *�16-�+$)/, �-"�'��,

BL HbA1c >8% Mean BL ~8.4%

BL BMI >30 kg/m2 Mean BL ~7.3%

Διαφορά της

HbA

1c από την αρχική

τιµή

(%)

>65 years Mean BL ~7.3%

n= 149 169 658 626 276 265

Glimepiride up to 6 mg qd + metformin Vildagliptin 50 mg bid + metformin



39

Vildagliptin: �#�0)+� -.) ��+),

Σωµατικό

βάρος

(kg)

διαφορά −1.8 kg

Vildagliptin 50 mg bid + metformin Glimepiride up to 6 mg qd + metformin


Χρόνος (εβδοµάδες)


40

Vildagliptin vs Glimepiride: �*)�%/$�#&#$� �*�#-5�#� 5.�' *+)-.�"!$�' -.!'

��.0)+&�'! Αριθµός υπογλυκαιµικών επεισοδίων

Σοβαρά επεισόδια (grade 2 και

πιθανά grade 2) Ασθενείς µε >1

υπογλυκαιµίες (%)

1389/

επίπτωση (%

)

Αρ υπογλυκαιµικών επεισοδίων

Glimepiride up to 6 mg qd + metformin Vildagliptin 50 mg bid + metformin

1383 1389/ 1383 1389/ 1383 n=

Αρ υπογλυκαιµικών επεισοδίων


ΔΙΑΡΚΕΙΑ Θεραπευτικού αποτελέσµατος

Duttaroy A et al. Eur J Pharmacol 2011; 650:703

Control Vildagliptin

Day 7 BrdU+ cells

Day 7 Apoptag+ cells

Day 21 Insulin+ cells

*P <0.05; **P <0.01

0255075

100

Placebo Vilda

Replica

ting5cells/islet5

area5(1:105µm

2 )

0

1

2

3

Placebo Vilda

Isle

t are

a(1

-105 µ

m2 )

0

0,04

0,08

0,12

0,16

Placebo Vilda

Beta

-cel

l mas

s(m

g)

REP

LICA

TIO

N

APO

PTO

SIS

MAS

S

**

*

*

VILDAGLIPTIN INCREASES PANCREATIC BETA-CELL MASS IN NEONATAL RATS

Scherbaum W et al. Diabetes Obes Metab 2008; 10:1114

�#�.�+!-! .!,

�$$+#.#$�, #$�'5.!.�, .3' �-$/..�+3' �*#

�#�.��.

Σάκχαρο νηστείας

Εκκριτική ικανότης β-κυττάρου

��

Ανάλογο GLP-1 αυξάνει την έκκριση

Γλυκαγόνης στην Υπογλυκαιµια.

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Glucose Clamp Steps P

lasm

a G

luca

gon

(ng/

L)

0

50

100

150

200

300

250

(mmol/L): 5.0 4.0 3.2 2.7 Recovery

GLP-1=glucagon-like peptide-1 *P <0.05 †Exenatide infused at .066 pmol/kg/min for 270 minutes. Adapted from Degn KB, et al. Diabetes. 2004; 54: 2397–2403.

* * *

Exenatide† (n=11) Placebo (n=11)

Time (Min)

Vilda and Hypo response of Glucagon

J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1236-1243

VILDAGLIPTIN $�# ��

Γλυκαγόνη 2 ώρες µετά το πρωινό γεύµα σε τύπου 1 και τύπου 2 ασθενείς

�#%'.��%#*.�'! &� '-)/%�'!

V. Fonseca Diabetologia 2007

Συµπερασµατικά : Λειτουργικότητα α-κυττάρου

Υπογλυκαιµία Εφ άπαξ 1 µήνα

Ahren B Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 775–783, 2011.

Vildagliptin σε ΗΛΗΚΙΩΜΕΝΟΥΣ

Vildagliptin: �#$+5.�+), $�'�/'), /*)�%/$�#&#7' -.)/, !%#$#3&�')/, (≥75 �.7')

Schweizer A, et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 55–64

Hypoglycaemic events Monotherapy Add-on therapy

Any events 0.0 0.0

Severe events 0.0 0.0

-1.8

-1.3

-0.3

Cha

nge

in H

bA1c

(%)

from

bas

elin

e -0.8

BL= 8.3 8.5

Monotherapy (n=62) Add-on therapy (n=25)

-0.9

* -1.1

**

*P <0.001; **P =0.0004

Vildagliptin: &#$+5, $�'�/'), /*)�%/$�#&��, $�.� .!' �#�+$�#� '!-.��, .)/

Ramadan1

1Hassanein M, et al. Curr Med Res Opin 2011; 27: 1367–1374; 2Al-Arouj M, et al. Diabetes Care 2010; 33: 1895–1902

Hypoglycemic events Vildagliptin Sulfonylurea Any events 0 34 (in 15 pts) Severe events 0 1

-0.4

-0.2

0.1

Cha

nge

in H

bA1c

(%) f

rom

ba

selin

e

0.0

BL= 7.6 7.2

Vildagliptin 50 mg twice daily (n=23) Sulfonylurea (n=36)

A study on 12,243 Muslims showed 7.5-fold increased risk of severe hypoglycaemia during Ramadan2

Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση

Vildagliptin Reference Peto odds ratio n / N (%) n / N (%) (95% CI)

• ALT / AST ≥3 × ULN • Vilda 50 mg qdb 6 / 1406 (0.43) 4 / 1574 (0.25) 1.60 (0.46–5.49)

• Vilda 50 mg bidb 51 / 5874 (0.87) 32 / 4597 (0.70) 1.24 (0.80–1.93)

• ALT / AST ≥3 × ULN and bilirubin >ULN

• Vilda 50 mg qdb 0 / 1400 (0.00) 1 / 1571 (0.06) 0.21 (<0.01–6.54)

• Vilda 50 mg bidb 5 / 5863 (0.09) 3 / 4588 (0.07) 1.19 (0.29–4.90)

Odds Ratio

ALT=alanine aminotransferase; AST=aspartate aminotransferase; bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; ULN=upper limit of normal; vilda=vildagliptin. aPersistent elevations are those which met the criterion at consecutive on-treatment measurements or at last on-treatment visit. bvs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (including open-label) population.

0.01. 0.1. 1. 10. 100.

ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΗΝ ΗΠΑΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

�-0�%�#� �*5 .) $�+�#��#�$5

Vildagliptin Reference M-H RR

n / N (%) n / N (%) (95% CI)

Vilda 50 mg qdb 10 / 1393 (0.72) 14 / 1555 (0.90) 0.88 (0.37–2.11)

Vilda 50 mg bidb 81 / 6116 (1.32) 80 / 4872 (1.64) 0.84 (0.62–1.14)

Risk Ratio

Συχνότητα και σχετικός κίνδυνος για καρδιαγγειακά επεισόδια


0.1. 1. 10.

�)#&7(�#,

•  Vildagliptin All Peto odds ratio comparators

•  n / N (%) n / N (%) (95% CI)

Vilda 50 mg qda 356 / 1502 (23.07) 432 / 1662 (26.0) 0.88 (0.75–1.04)

Vilda 50 mg bida 2099 / 6116 (34.3) 1697 / 4872 (34.8) 1.04 (0.96–1.13)


Odds Ratio

bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; vilda=vildagliptin. avs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (excluding open-label) population. Ligueros-Saylan M, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 495–509.

0.1. 1. 10.

��$+��.�.#��

Vildagliptin All comparators Peto odds ratio

n / N (%) n / N (%) (95% CI)

Vilda 50 mg qda 2 / 1502 (0.13) 4 / 1662 (0.24) 0.76 (0.15–3.89)

Vilda 50 mg bida 7 / 6116 (0.11) 9 / 4872 (0.18) 0.70 (0.26–1.88)

Odds Ratio


AEs=adverse events; bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; vilda=vildagliptin. avs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (excluding open-label) population. Ligueros-Saylan M, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 495–509.

0.01. 0.1. 1. 10. 100.

�#%'.��%#*.�'! �*# �0+#$�, �'�*�+$��,

Objectives and Study Design

–  Primary objective: to evaluate the safety and tolerability of vildagliptin (50 mg qd) vs placebo as monotherapy or add-on therapy to other antidiabetic drugs in patients with T2DM and moderate or severe renal impairment during 24 weeks of treatment

–  Key exploratory objective: to evaluate the efficacy of vildagliptin vs placebo in HbA1c and FPG reduction from baseline after 24 weeks of treatment

aRandomized: patients must remain on their current antidiabetic therapy (stable dose for at least 4 weeks prior to visit 1) or remain untreated for the duration of the study if patient is not on antidiabetic therapy at study entry (unless patient meets criteria for rescue medication).

FPG=fasting plasma glucose; HbA1c=hemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus.

Placebo + current therapy (n=226)

Vildagliptin 50 mg qd + current therapy (n=289) Placebo run-in plus

stable dose of current therapya

Period I Period II

24 weeks9 double-blind treatment 2 weeks

N=525

Adapted from Lukashevich V et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 947

� �#%'.��%#*.�'! *�./1� -!&�'.#$� &��3-! HbA1c -� �-"�'��, T2DM &� ��.+#� $�# �)��+� �0+#$� �'�*�+$�#�

Moderate.RI.

*P <0.0001 vs placebo. Full analysis set. BL=baseline; HbA1c=haemoglobin A1c; RI=renal impairment; T2DM=type 2 diabetes mellitus.

Severe RI

!1,0

!0,8

!0,6

!0,4

!0,2

0,0

Vildagliptin 50 mg qd Placebo

BL= 7.86 7.79

Mean Change from Baseline to End Point

Between-treatment Difference vs Placebo

N= 157 128

*

Adju

sted

Mea

n Ch

ange

from

Bas

elin

e in

H

bA1c

(%)

BL= 7.69 7.65

N= 122 95

Adju

sted

Mea

n Ch

ange

from

Bas

elin

e in

H

bA1c

(%)

Mean Change from Baseline to End Point

Between-treatment Difference vs Placebo

Lukashevich V et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 947

*

�*)�%/$�#&�� *� �0+#$�, �'�*�+$�#�,

Μέτρια ΝΑ, Υπογλυκαιµια 17.2% στη Βιλντα- 11.6% στo placebo.N.S. Σοβαρή υπογλυκαιµία 1.2% στη Βιλντα -1.6% στο placebo, Στους υπερήλικες ( ≥65 years) το ποσοστό των υπογλυκαιµιων ήταν ίδιο και στις 2 οµάδες (11.5% vildagliptin and 11.8% placebo). Σοβαρή Ν.Α. Υπογλυκαιµία i15.3%µε vildagliptin και 12.4% µε placebo Σοβαρή υπογλυκαιµία 1.6 vs. 2.1%. Στους υπερήλικες ( ≥65 years) το ποσοστό των υπογλυκαιµιων ήταν παρόµοιο και στις 2 οµάδες 15.6% µε vildagliptin και18.8% µε placebo.

�#%'.��%#*.�'! �… -�

�#&)$�"�#+3&�')/, �-"�'��,

Η βιλνταγλιπτίνη έχει δοκιµασθεί και σε άτοµα µε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια υπό αιµοκάθαρση σε δόση αρχικά 50 mg ηµερησίως αυξανοµένη µετά την 8η εβδοµάδα σε δόση έως 100 mg όπου ήταν απαραίτητο (µέση δόση 80±5mg ηµερησίως). Σε διάστηµα 24 εβδοµάδων η χορήγηση βιλνταγλιπτίνης σε αιµοκαθαιρώµενους ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είχε σαν αποτέλεσµα µείωση της HbA1c από 6.7% σε 6.1% και σηµαντική µείωση των µεταγευµατικών τιµών σακχάρου χωρίς υπογλυκαιµίες και χωρίς να επηρεάσει τα ηπατικά ένζυµα (Midori et al 2011).

�#&)$�"�#+3&�')# �-"�'��,

��.�'�%/-! %#'#$7' &�%�.7'

Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors

Meta-Analysis and Systematic Review Vanita R. Aroda, Robert R. Henry, Jenny Han, Wenying Huang, Mary Beth DeYoung, Tamara Darsow, Byron J. Hoogwerf

Clinical Therapeutics, Volume 34, Issue 6, Pages 1247-1258.e22, June 812

Μετα-ανάλυση IMS Γερµανίας

• 755 �(3..#�.+�#�,1645 �-"�'�#,

Μετα-ανάλυση IMS Γερµανίας

�/&*�+�-&�: ��.� .!' *+)-�+&)�� #� .#, �#�0)+�, &�.�(6 .3' &�%�.7' .!, �#%'.��%#*.�'!, $�# .!, -#.��%#*.�'!, -� �*3'�, �-"�'��, &� �#��.! .6*)/ 2, ! �#%'.��%#*.�'! 50 mg �6) 0)+�, .!' !&�+� -/-1�.�-.!$� &� -!&�'.#$� &��%6.�+! &��3-! .!, HbA1c �*5 5, .# ! -#.��%#*.�'! 50 mg � 100 mg &�� 0)+� .!' !&�+�.

Μετα-ανάλυση Ιαπωνίας

Μετα-ανάλυση Ιαπωνίας

5-.),

• ��.�'�%6-�#, .)/ $5-.)/, .!, "�+�*��, &� .� '�7.�+� �'.#�#��!.#$� 0�+&�$� ��#(�' 5.# .) $5-.), .3' �'�-.)%�3' .)/ DPP-4 ��'�# *�+�&0�+�, &� �/.5 .3' �%#.� )'7'.

• � �#%'.��%#*.�'! 0��'�.�# '� �1�# .) &#$+5.�+) $5-.), "�+�*��, $�. �.), �'� &)'�� &��3-!, .!, HbA1c.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ.

Καθώς.ο.διαβήτης.εξελίσσεται:.

HbA1c,.FPG.και.PPG.αυξάνουν.

Οι.ήδη.γνωστές.θεραπείες.οδηγούν..σε.αύξηση.του.σωματικού.βάρους.καιRή.υπογλυκαιμίες.

Η.λειτουργικότης.του.β.κυττάρου.εκπίπτει.

Η.νεφρική.λειτουργία.εκπίπτει.........Συνυπάρχει.δυσλιπιδαιμία.

Ποια.είναι.η.καλύτερη.λύση..μετά.την.μετφορμίνη?.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

GLP-1 Ανενεργο

(>80% of pool)

Ενεργο GLP-1

Meal

DPP-4

Εντερική GLP-1 εκκριση

GLP-1 t½=1–2 min

Vildagliptin (Galvus) Υπερεκλεκτικός Ασφαλής

Μακρύτερη διατήρηση ευγλυκαιµίας

Αναστολεας DPP-4

1 ')'. , %/$ #&$5 % 1) & ( .)& $ /-! .!, + * , · 2013-02-25 · Αλλαγή τρόπου ζωής...

Documents

Transcript of 1 ')'. , %/$ #&$5 % 1) & ( .)& $ /-! .!, + * , · 2013-02-25 · Αλλαγή τρόπου ζωής...