ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ

ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΣΤ. ΑΣΚΕΠΙΔΗΣ

Επιμελητής νεφρολογικής κλινικής Γ. Νοσ. «ΠΑΝΑΓΙΑ» Θεσσαλονίκης

Διάμεσο Ca0,075% του συνολικού Ca(0,75 g)

Ενδοκυττάριο Ca0,9% του συνολικού Ca

Ca πλάσματος0,025% του συνολικού Ca(0,25 g)

Ολικό ασβέστιο σώματος = 1000 g

Οστά99% του συνολικού Ca(990 g)

Κατανομή ασβεστιου(Cα)

• Συστηματική διαταραχή του μεταβολισμού των οστών και των αλάτων λόγω ΧΝΑ– Βιοχημικές διαταραχές

Ca, P, ΑLP, PTH, βιταμίνης D

– Διαταραχές οστικού μεταβολισμού Οστική εναλλαγή, επιμετάλλωση του οστού,

όγκο, γραμμική ανάπτυξη, δύναμη – Αγγειακές επασβεστώσεις

Επασβεστώσεις

Δευτεροπαθής Υπερπαραθυρεοειδισμός

Οστικήνόσος

Βιοχημικές

διαταραχές

1. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953; 2. Goodman WG. Semin Dial. 2004;17:209-216; 3. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201; 4. Goodman WG, et al. Kidney Int. 2008;74:276-288; 5. Urena Torres P, et al. Kidney Int. 2008;73:102-107.

Χαρακτηριστικά των Α.Ε.

ΕΣΩ ΧΙΤΩΝΑ• Μεγάλες και μεσαίου

μεγέθους αρτηρίες• Εστιακή βλάβη• Μέρος της διαδικασίας

αθηροσκλήρυνσης• Σχετίζεται με

παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου

ΜΕΣΟΥ ΧΙΤΩΝΑ• Όλων των μεγεθών

αρτηρίες• Διάχυτη βλάβη• Επακόλουθο γήρανσης

• Σχετίζεται με ΣΔ, ΧΝΑ

Αμφότερες απαντώνται σε ασθενείς με ΧΝΑ

Επασβέστωση της έσω στοιβάδαςΑθηροσκλήρυνση

Επασβέστωση της μέσης στοιβάδαςΑρτηριοσκλήρυνση

Κλινική σημασία των Α.Ε.

London GM et al, Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:525–531

Αρτηριακές επασβεστώσεις

Επασβεστώσεις της έσω στοιβάδας

Αθηροσκλήρυνση

Στένωση, αποφράξεις

Έμφραγμα, ισχαιμία

Επασβεστώσεις της μέσης στοιβάδας

Αρτηριοσκλήρυνση

Δυσκαμψία

Συστολική πίεση, ταχύτητα σφυγμικού κύματος και εύρους σφυγμού

Μεταβολή της αιμάτωσης των στεφανιαίων αγγείων, υπερτροφία της

αριστερής κοιλίας

Νεότερα δεδομένα που αύξησαν το ενδιαφέρον για τις Α.Ε.

• Σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα και νοσηρότητα

• Τα λεία μυϊκά κύτταρα μπορούν να μεταστραφούν σε

κύτταρα με οστεοβλαστική δραστηριότητα

• Πρωτεΐνες «κλειδιά» ρυθμίζουν ή εμποδίζουν τις Α.Ε.

• Συσχέτιση ανάμεσα σε ΧΝΑ, οστική επασβέστωση και

αγγειακή επασβέστωση

• Παρεμβάσεις για αντιμετώπιση της νεφρικής

οστεοδυστροφίας, επιταχύνουν την εξέλιξη των Α.Ε.

Ο κίνδυνος ασβεστοποίησης αυξάνεται στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς

Adapted from Kalpakian MA, Mehrotra R. Semin Dial. 2007;20:139-143.

N 37 205 71 43 104 53 101

% Diabetes Mellitus

0% 30% 34% 9% 38% 40% 9%

Eπασβεστώσεις στεφανιαίων σε HD ασθενείς

10,000

1,000

100

10

1

0.1

Adapted from Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342:1478-1483

Calcification Score–by Age

Calcification Score–by Duration of Dialysis (Years)

N = 39The stepped dashed line indicates the proportion of patients with evidence of coronary-artery calcification within each interval of approximately 4 years.

The curved line reflects estimates derived by logistic-regression analysis.

Coronary-artery calcification assessed by electron-beam computed tomography (CT).

"Young adult" in the study was defined as <30 years of age.

Επασβεστώσεις στεφανιαίων σε νέους HD ασθενείς

Θνητότητα και Α.Ε. σε HD ασθενείς

AIC = arterial intimal calcification (n = 75)

London et al, Nephrol Dial Transplant 2003;18:1731-1740.

Card

iova

scul

ar S

urvi

val

0 25 50 75 1000.00

0.75

0.50

0.25

1.00 NC

AMC

AIC

Time (months)

0.00

0.75

0.50

0.25

1.00

All-C

ause

Sur

viva

l NC

AMC

AIC

P < 0.001

P < 0.01

P < 0.01

P < 0.001

NC = no calcification (n = 73)

AMC = arterial medial calcification (n = 54)

0 25 50 75 100

N = 202

Cardiovascular Calcification and Mortality in Dialysis Patients

• Score ranges from 0 (absence of calcium deposits) to 4 (calcifications present in all arterial segments examined)

• Arterial sites studied included common carotid, abdominal aorta, iliofemoral axis, and legs

N = 110 x2 = 42.66P < 0,0001 comparison between curves

Adapted from Blacher et al, Hypertension. 2001;38:938-942.

Calcification Score

0

12

3

4Prob

abili

ty o

f Sur

viva

l

Duration of Follow-up (months)

0

1.00

0.75

0.00

0.25

0.50

20 40 60 80

Μηχανισμοί σχηματισμού των Α.Ε.

ΥπερφωσφαταιμίαΥψηλά επίπεδα Ca

Αυξημένο Ca x P

Matrix Deposition

Αυξημένα επίπεδα ουραιμικών παραγόντωνΑγγειακό λείο

μυϊκό κύτταρο

PromotersCbfa-1BMP-2

Χαμηλά επίπεδα αναστολέων •Fetuin-AMatrix Gla Protein

Καρδιαγγειακή νοσηρότητα στη ΧΝΑ

Αυξημένη πρόσληψη Ca

Οξειδωτικό stress

Αυξημένα επίπεδα PTH

Δείκτες φλεγμονής (CRP, IL-6, TNF)

Ανεπάρκεια Fetuin-A Κακή διατροφή

Μη-παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου

Διαταραχή μεταβολισμού των αλάτων

Hackam et al, JAMA. 2003;290:932-940 Fruchart et al, Circulation. 2004;109(suppl III):15-19

Busch et al, Kidney Int. 2004;66:338-347 Reynolds et al, J Am Soc Nephrol. 2005;16:2920-2930

Mezzano et al, Kidney Int. 2001;60:1844-1850Kalantar-Zadeh, Semin Dial. 2005;18:365-369

Menon et al. Kidney Int. 2005;68:1413-1418

• In 132 pts CKD 1–5 followed for 4 years, death rate was associated with CKD stage (p<0.01), BSAP (marker of bone formation; p=0,03) and TRAP-5b (marker of bone resorption; p=0,05)2

50

89 88

0102030405060708090

100

8.6–23.1% 23.2–32.9% 33.0–47.5%

Απέκκριση φωσφόρου και Α.Ε.

Data from the Seattle Kidney Study (n=25, eGFR = 41 mL/min, prevalence CAC = 76%) show that CAC (measured by EBCT) and urinary P excretion are significantly correlated1

Data from the Seattle Kidney Study (n=25, eGFR = 41 mL/min, prevalence CAC = 76%) show that CAC (measured by EBCT) and urinary P excretion are significantly correlated1

• High P levels drive vascular calcification via 2 processes:

• They can transform vascular smooth muscle cells into active mediators of calcification

• They drive Ca-P deposition in osseous and extra-osseous sites

CKD 4 & 5CKD 3CKD 2

Μείωση νεφρικής λειτουργίας και διαταραχές επιπέδων PTH, P, Ca

Adapted from Levin et al, Kidney Int. 2007;71:31-38.

N = 1,814

Calcium < 8.4 mg/dLPhosphorous > 4.6 mg/dLIntact PTH > 65 pg/mL

Cox time-dependent model.HD = haemodialysis, CKD = chronic kidney disease, MICS = malnutrition-inflammation-cachexia syndrome N = 58,058

All-C

ause

Dea

th H

azar

d Ra

tio

Serum Intact PTH (pg/mL)

400–499.9

500–599.9

600–699.9

≥ 700< 100 100–199.9

200–299.9

300–399.9

Unadjusted

2.0

1.5

1

0.9

Corrected Serum Calcium (mg/dL)

3.0

1.5

1.0

0.7

Serum Phosphorous (mg/dL)

2.0

0.7

2.0

9.5–9.99

10.0–10.49

10.5–10.99

≥ 11.0< 8.0 8.0–8.49

8.5–8.99

9.0–9.49

3.0

4.0

1.0

6.0–6.99

7.0–7.99

8.0–8.99

≥ 9.0< 3.0 3.0–3.99

4.0–4.99

5.0–5.99

Case-mix Case-mix & MICS

Adapted from Kalantar-Zadeh et al, Kidney Int. 2006;70:771–780.

Θνητότητα και επίπεδα PTH, Ca, P στη ΧΝΑ

PTH και επασβεστώσεις στεφανιαίας

Σε μία μελέτη με περίπου 200 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, τα επίπεδα της PTH σχετίστηκαν σημαντικά με τη σοβαρότητα των επασβεστώσεων της στεφανιαίας αρτηρίας

2000

1500

1000

500

0Agat

ston

CAC

sco

re

0-150 150-300 300-600 >600

Serum iPTH (pg/mL)

624.7866.4

1202.8

1872.7

p=0,01

iPTH = intact PTH; GFR = glomerular filtration rate. 1. Levin et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.

N = 1,814

iPTH

(pg/

mL)

1,25

(OH

) 2D3 (p

g/m

L)

GFR (mL/min)

iPTH 1,25(OH)2D3

Median Values of Serum 1,25(OH)2D3 and iPTH by GFR1

CKD 2 CKD 3 CKD 4 & 5

Επίπεδα PTH και 1,25(ΟΗ)2D3 και νεφρική λειτουργία

Βιταμίνη D και ΧΝΑ

Η αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα βιτ. D

Τα μειωμένα επίπεδα 25βιτ.D και 1,25βιτ.D έχουν αρνητική συσχέτιση με την εμφάνιση απώλειας της ελαστικότητας του τοιχώματος των αρτηριών

Σε παιδιά τα επίπεδα 1,25βιτ. D συσχετίζονται με αγγειακές επασβεστώσεις

Barreto et al 2009

London et al 2003

Shroff et al 2007

FGF23-Klotho

Ελέγχει την απέκκριση του Ρ από τους νεφρούς μέσω ρύθμισης του συμμεταφορέα Να-Ρ

Τα επίπεδα FGF23 αυξάνουν από τα αρχικά στάδια της ΧΝΑ

Υψηλά επίπεδα FGF23 σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα

Σε πειραματόζωα η FGF23 επιδρά στον οστικό μεταβολισμό ανεξάρτητα από τα επίπεδα Ρ

Sitara et al 2008

Σε πειραματόζωα η Κlotho φαίνεται να εμποδίζει τη πρόσληψη Ρ από τα λ.μ.κ. με ευεργετικά αποτελέσματα στη δημιουργία επασβεστώσεων

Ηu et al 2011

*Normal range for FGF-23 indicated by shaded area; GFR = glomerular filtration rate; eGFR = estimated GFR. Adapted from Gutiérrez et al, Circulation. 2009;119:2545-2552.

eGFR (mL/min/1,73 m2)

N = 220

2

3

4

5

6

7

Mea

n Lo

g FG

F-23

*

> 60 60–45 44–30 < 30

FGF-23

CKD 2 CKD 3 CKD 4 & 5

Επίπεδα FGF23 και νεφρική λειτουργία

1. Loss of inhibition- MGP- OPN- Fetuin/a2-HS-- Mycoprotein- Pyrophosphate- Others

3. Circulating nucleational complexes

4. Cell death

2. Induction of bone formation- Vascular osteoblast/

chondrocyte-like cells

Vascular calcification

Remodeling bone

Apoptotic bodies and necrotic debris

Ca/Pi loaded Matrix vesicles

- Pi- Lipids- Inflammatory

cytokines- Others

HyperphosphatemiaHypercalcemia

Ca × Pi

- RUNX2- MSX2

Μηχανισμοί αγγειακών επασβεστώσεων

Active Inhibitors

CKD

Active Inhibitors

Active Inducers

Normal

Active Inducers

Επαγωγείς

PhosphateUremic serumCore-binding factor alpha 1

(cbf1)Bone morphogenetic protein-2

(BMP-2)Interleukin-1 (IL-1) and IL-6Type I collagenCyclic adenosine

monophosphateOxidative stressHypercalcemia

Αναστολείς

Matrix Gla protein (MGP)Osteopontin(ΟΡΝ)Pyrophospate(PPi)Phosphonoformic acid (PFA)Parathyroid hormone–related protein (PTHrp)C-natriuretic protein High-density lipoprotein (HDL)BMP-7Fetuin-Α

Πιθανοί «επαγωγείς» και «αναστολείς» των Α.Ε.

MGP

Εμποδίζει τον σχηματισμό κρυστάλλων απατίτη

Μειώνει δραστηριότητα ΒΜΡ-2 (και ΒΜΡ-4) συνδεόμενη απ’ ευθείας μαζί της

Η βιταμίνη Κ είναι ουσιαστικός παράγων που ενέχεται στη παραγωγή της

ΒΜΡ-7

Προστατεύει από τη δημιουργία επασβεστώσεων

Αυξημένα επίπεδα σε ασθενείς με ΧΝΑ

Φαίνεται να ασκεί ανασταλτική δράση στην εξέλιξη της ΧΝΑ

Είναι μέλος της οικογένειας των TGF-β

FETUIN-A

Δυνητικός αναστολέας του σχηματισμού υδροξυαπατίτη

Σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς τα μειωμένα επίπεδα σχετίζονται με αύξηση των επασβεστώσεων

Σε ύπαρξη φλεγμονής μειώνονται τα επίπεδα της

Pyrophosphate(PPi)Εμποδίζει τον σχηματισμό υδροξυαπατίτη

Έλλειψη του ενζύμου ΕΝΡΡ-1, που ρυθμίζει την σύνθεση του, οδηγεί σε μαζικές επασβεστώσεις

Σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς μειωμένα επίπεδα, σε αντίστροφη σχέση με την έκταση των επασβεστώσεων

OPN

Δυνητικός αναστολέας ανάπτυξης κρυστάλλων απατίτη

Έλλειψη ΟΡΝ οδηγεί σε εμφάνιση έκτοπων επασβεστώσεων

Οι ασθενείς με ΧΝΑ παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα ΟΡΝ

Σε καταστάσεις φλεγμονής παρουσιάζει αυξημένη δραστηριότητα, που ίσως ευνοεί τη δημιουργία αθηροσκληρυντικών αγγειακών βλαβών

OPG/RANKL-RANK

Μέλος της οικογένειας των TNF receptor

Η OPG εμποδίζει τη σύνδεση του RANKL με τον υποδοχέα RANK

Ο RANKL ευοδώνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα

Τα επίπεδα OPG είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΧΝΑ

Η σχέση OPG/RANKL ελέγχει τον σχηματισμό των Α.Ε. ;

Μέθοδοι διάγνωσης των Α.Ε.

• Με απλή ακτινογραφία για τον έλεγχο της βαρύτητας των αγγειακών επασβεστώσεων

• Με αξονική τομογραφία δέσμης ηλεκτρονίων (EBCT) και αξονική τομογραφία πολλαπλών ανιχνευτών (MDCT)– δεν διακρίνουν τον τύπο της επασβέστωσης

• Με υπερηχογραφική μέτρηση του πάχους του αρτηριακού έσω-μέσω χιτώνα και της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος

EBCT : Το πολύτιμο εργαλείο για την εκτίμηση της Στεφανιαίας Ασβεστοποίησης

• Η Υπολογιστική Τομογραφία (CT) και το NMR scanning δεν

προλαβαίνουν να οπτικοποιήσουν τον καρδιακό παλμό

– Ένας ολόκληρος κύκλος διαρκεί λιγότερο από 1 sec

– Δε μπορούν να ληφθούν εικόνες των στεφανιαίων αρτηριών

σε χρόνο μεγαλύτερο του 1 sec

• Η ανίχνευση με EBCT λαμβάνει εικόνες σε 250 έως 750 ms

• Λαμβάνεται μία εικόνα ανά καρδιακό παλμό

RCA

LADALADA

Αντιμετώπιση των Α.Ε.

Έλεγχος μεταβολισμού των οστών

Έλεγχος μεταβολισμού των αλάτων

Άμεση στόχευση στη διαδικασία εξέλιξης των Α.Ε.

Μπορεί η θεραπεία να υποστρέψει τις ήδη υπάρχουσες

βλάβες;

Έχει επίδραση η θεραπεία στη φυσιολογική

ασβεστοποίηση;

Θεραπευτική φαρέτρα για την αντιμετώπιση των Α.Ε.

Δεσμευτικά φωσφόρου

VDR ενεργοποιητές

Ασβεστιομιμητικά

Διφωσφονικά

Άλλα: Στατίνες, sodium thiosulfate

Vascular calcification progression in HD patients over 1 yr (TTG)

Vascular calcification progression in predialysis patients

Δεσμευτικά φωσφόρου και Α.Ε.

Μελέτη Είδος πληθυσμού

Διάρκεια Θεραπεία (No. randomized)

Αποτελέσματα

Chertow et al 2002

(TTG study)

New HD 12 mo Sevelamer (99) vs.

CaCO3 or CaOAc (101)

↑CAC and AC with CaCO3/CaOAc vs. sevelamer

Braun et al 2004 Prevalent HD

12 mo Sevelamer (55)

vs. CaCO3 (59)

↑CAC and AC with CaCO3 vs. sevelamer

Block et al 2005

(RIND study)

Incident

HD

18 mo Sevelamer (73)

vs. CaCO3 or CaOAc (75)

More rapid and severe CAC with CaCO3/CaOAc vs. sevelamer

Russo et al 2007 Pre-Dialysis 24 mo PR diet + sevelamer (30)

vs. PR diet + CaCO3

(30) vs. PR diet alone (30)

CAC progression rate:PR diet > PR diet + CaCO3 > PR diet + sevelamer

Barretto et al 2008 Prevalent HD

12 mo Sevelamer (52) vs. CaOAc (49)

No difference in CAC progression

with CaOAc or sevelamer

Takei et al 2008 Prevalent HD

6 mo Sevelamer (22)

vs. CaCO3 (20)

↑CAC progression with CaCO3 vs. sevelamer

Qunibi et al 2008

(CARE-2 study)

Prevalent HD

12 mo Sevelamer + statin (100) vs. CaOAc + statin (103)

No difference in CAC progression

with CaOAc or sevelamer

VDR ενεργοποιητές - Ασβεστιομιμητικά

Με ποιο μηχανισμό παρεμβαίνουν στην εξέλιξη

των αγγειακών επασβεστώσεων:

Διαφέρουν τα αποτελέσματα ανάλογα με τον

χρησιμοποιούμενο VDR ενεργοποιητή:

Ενεργοποίηση των VDR και ευεργετικές δράσεις στη δημιουργία των Α.Ε.

Επασβέστωση VDR δράση

ΕπαγωγείςCbfa1Type 1 collagenIL-1, IL-6BMP-2

ΑναστολείςMGPOsteopontinType IV collagen

VDR ενεργοποιητές- Ασβεστιομιμητικά

Σε πειραματικά μοντελα χαμηλές δόσεις καλσιτριόλης και παρακαλσιτόλης έχουν ευεργετική επίδραση στην εξέλιξη των Α.Ε., ενώ πολύ υψηλές δόσεις ευνοούν τον σχηματισμό Α.Ε.

Mathew et al 2008

Μελέτες έχουν δείξει ότι οι διάφορες μορφές VDR ενεργοποιητών έχουν διαφορετική επίδραση στην εξέλιξη των Α.Ε.

Mizobuchi et al 2007

Σε πειραματόζωα η χορήγηση ασβεστιομιμητικών φαίνεται να προστατεύει από την εμφάνιση Α.Ε.

Lopez et al 2006

Οι δόσεις καλσιτριόλης που απαιτούνται για μείωση της ΡΤΗ οδηγούν σε αύξηση των Α.Ε.

Ο΄Νeil et al 2009

Ο συνδυασμός cinacalcet με χαμηλές δόσεις vit. D επιβραδύνει την εξέλιξη των Α.Ε. σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς

ADVANCE study 2010

NC UC

mg/

g of

wet

wt.

tiss

ue

† ‡

† ‡

Aortic Ca content Aortic calcification

p<0.0001 by analysis of variance; †p<0.01 vs UC; ‡p<0.01 vs paricalcitol by post hoc, Scheffe test

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

*The different effects of VDR activators on vascular calcification cannot be accounted for by differences in Ca x P product

Mizobuchi M et al. Kidney Int 2007;72:709–15

Control

VDR activators and Vascular Calcification in Uremic Rats

NC, normal control; UC, uremic control

Calci-triol0.04 μg/kg

1α-OH-D20.16 μg/kg

Pari-calcitol 0.16 μg/kg

Calcitriol 0.04 μg/kg

1-OH-D2 0.16 μg/kg Paricalcitol 0.16 μg/kg

*

*** **

Uremic

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Runx

2 m

RNA/

GAP

DH

mRN

A

Normal Control

Uremic

0

1

2

3

4

5

OC

mRN

A/G

APD

H m

RNA

6

7

8

Normal Control Calci-triol

0.04 μg/kg

1α-OH-D2

0.16 μg/kgPari-

calcitol 0.16 μg/kg

Calci-triol

0.04 μg/kg

1α-OH-D2

0.16 μg/kgPari-

calcitol 0.16 μg/kg

VDR ενεργοποιητές και οστεοβλαστική δραστηριότητα

Έχουν θέση τα διφωσφονικά στην αντιμετώπιση των Α.Ε. ;

Σε κάποιες πειραματικές και κλινικές μελέτες έχει φανεί ότι:

- Επιβραδύνουν την εξέλιξη των Α.Ε.

- Εμποδίζουν τη δράση ενζύμων που ενέχονται στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης

- Μειώνουν την ικανότητα των μακροφάγων να αξιοποιούν την LDL στη διαδικασία αθηροσκλήρυνσης

Χρειάζονται περισσότερες μελέτες ειδικά για ασθενείς με ΧΝΑ σοβαρού βαθμού