ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

Κωνσταντίνος Αδαμίδης, Νεφρολόγος

5ο Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο

Υγρών, Ηλεκτρολυτών & Οξεοβασικής Ισορροπίας

23 & 24 Σεπτεμβρίου 2011

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

1. Μηχανική ενίσχυση οστών (υδροξυαπατίτης)

2. Διαμόρφωση δυναμικού ενεργείας

3. Νευρική διεγερσιμότητα

4. Διαβίβαση μεταβολικών μηνυμάτων (ενεργοποίηση ενζύμων και σηματοδοτικών οδών)

5. Μυϊκή συστολή

6. Εκκριτική λειτουργία κυττάρων

7. Κυτταρική αύξηση

8. Μνήμη και μάθηση

9. Αιμόσταση

10. Κυτταρική βλάβη και θάνατος

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

70kg

2 %ΣΒ

1400 gr

1. Οστά και δόντια 99%

2. Εξωκυττάριος χώρος

3. Ενδοκυττάριος χώρος< 1%

Ανόργανα κρυσταλλικά άλατα υδροξυαπατίτη Ca5(PO4)3(OH)

Ca10(PO4)6(OH)2

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΟΣΤΑ

Οστεοβλάστη

Ως άμορφα φωσφορικά άλατα οστών (<1%)...

CaHPO4·2H2O και Ca3(PO4)2·3H2Ο

ΑΝΤΑΛΛΑΞΙΜΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

Ca2+ ΕΞΚΥ

...σε ισορροπία με το Ca2+ του ΕΞΚΥ

PTH

ΑΣΒΕΣΤΩΣΗ ΜΑΛΑΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΣΒΕΣΤΩΣΗΣ ΜΑΛΑΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ

Πυροφωσφορικό

Φετουϊνη-A

Matrix-gla Protein (MGP)

50%

10-3 Μ41%

9% Ιονισμένο iCa2+

Συνδεμένο με πρωτεΐνες

Σύμπλοκα με ανιόντα

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ στο ΕΞΚΥ

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ

10-7 Μ[iCa2+] ΕΝΚΥ

ΠΥΡΗΝΑΣ

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ενδοπλασματικό Δίκτυο

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ

ΔΙΑΚΙΝΗΣΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ

ΠΥΡΗΝΑΣ

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ενδοπλασματικό Δίκτυο

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ

Ca2+ADPATP 3Na+

NXC

Ca2+

Ca2+

PMCA

ADP

ATP

Ca2+ADPATP

ΠΥΡΗΝΑΣ

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ενδοπλασματικό Δίκτυο

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ

Ca2+ADPATP

3Na+

NXC

Ca2+

Ca2+

PMCA

ADP

ATPCa2+ADPATP

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Buffers-EF hand

ΔΙΑΚΙΝΗΣΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ

Ca2+- Δεσμευτικές (EF-hand) πρωτεΐνες

1. Calmodulin

2. Troponin-C

3. Parvalbumin

4. Calbindin-D28k

5. Calbindin-D9k

Αποκωδικοποίηση και διαβίβαση μηνυμάτων

Ρυθμστική δράση

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ

ΔΙΑΥΛΟΙ TRPc

TRPc (Transient Receptor Potential cation channel)

• Νεφρικό σωληνάριο

• Εντερικό επιθήλιο

ΔΙΑΥΛΟΙ ΙΟΝΤΩΝ

1. Κατόπιν επίδρασης κάποιου διαβιβαστή (λ.χ. ακετυλοχολίνης) (Ligand-gated channels)

2. Κατόπιν μεταβολών του δυναμικού της μεμβράνης (Voltage-Gated channels)

Διάνοιξη των διαύλων:

ΑΡΓΟΙ ΔΙΑΥΛΟΙ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

L-type Voltage-gated calcium channels

1. Αργή αντίδραση

2. Παρατεταμένη διάρκεια (Long Lasting)

3. Κυρίως στα λεία μυϊκά και στα μυοκαρδιακά κύτταρα

4. Αποκλεισμός από τους ανταγωνιστές διαύλων Ca2+

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ

Διαβιβαστής (λ.χ. ach)

Εισοδος Na+

Εκπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης

Διάνοιξη των διαύλων Ca2+ (Voltage-gated)

Επέκταση και περαιτέρω εκπόλωση

Εισοδος Ca2+

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ

Voltage-Gated Calcium channel

+++++++++++

− − − − − − − −

Ach

+++++++++

− − − − − − − −

Na+

− − − − − − − −

+++++++++

Ca2+

Ca2+

− − − − − − − −

+++++++++++

++

– –

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΝΕΥΡΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΙΜΟΤΗΤΑ

Επίδραση στην ενεργοποίηση των διαύλων Na+

[iCa2+] ΕΞΚΥ

Eύκολη διάνοιξη των διαύλων Na+

Εύκολη διέγερση των νευρικών ινών

Τετανία

ΜΥΪΚΗ ΣΥΣΤΟΛΗ - ΗΛΕΚΤΡΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΣΥΖΕΥΞΗ

-----

+++++

-----

+++++

DHPr

Δυναμικό ενεργείαςΗρεμία

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Δίαυλος απελευθέρωσης Ca2+

(Ryanodine receptor channel)

Ca2+ATP

ADP Σαρκοπλασματικό Δίκτυο

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Σύνδεση του Ca2+με Troponin-C και έναρξη συστολής

Γραμμωτοί μύες

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΜΥΪΚΗ ΣΥΣΤΟΛΗ

Θέσεις δέσμευσης της Μυοσίνης

Σύμπλεγμα Τροπονίνης

Θέσεις δέσμευσης Ca2+Τροπομυοσίνη

Ακτίνη

Ca2+

Troponin-C

Troponin-I

Troponin-T

Αναδιαμόρφωση της Τροπομυοσίνης και αποκάλυψη της θέσης δέσμευσης της Μυοσίνης

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΜΥΪΚΗ ΣΥΣΤΟΛΗ

Λείοι μύες

Ca2+

Calmodulin

Ca2+- CaM Myosin Light Chain Kinase(+)

Σαρκοπλασματικό δίκτυο

Ca2+

Ca2+

Ca2+

L-type Ca2+-Channel

Μυϊκή συστολή

MLCMLCΕρέθισμα

P

Καρδιακός μυς – Δυναμικό Ενεργείας

Na+

K+

Ca2+

K+

Φάση 0: Διάνοιξη των ταχέων διαύλων Na+ - ταχεία εκπόλωσηΦάση 1: Σύγκλειση διαύλων Na+ και διάνοιξη διαύλων Κ+ - ταχεία επαναπόλωσηΦάση 2: Διάνοιξη των βραδέων διαύλων Ca2+ - Πλατό στο δυναμικό ενεργείαςΦάση 3: Σύγκλειση διαύλων Ca2+ - τελική φάση ταχείας επαναπόλωσηςΦάση 4: Φάση ηρεμίας

Παράταση της διάρκειας της

καρδιακής συστολής

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΜΥΪΚΗ ΣΥΣΤΟΛΗ

ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ

1ος Αγγελιοφόρος – μέσω CaSR

COOH

NH2

Ca2+

PLC

GPIP2DAG IP3+

IP3r

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

−−

Έκκρισης PTH

Μεταγραφής PTH

ΠΥΡΗΝΑΣ

PTH κύτταρο

Ενδοπλασματικό Δίκτυο

PLC: Φωσφολιπάση C, PIP2:Διφωσφορική Φωσφο-ινοσιτόλη, IP3:Τριφωσφορική Ινοσιτόλη, DAG: Διακυλογλυκερόλη

ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ

PLC

GPIP2DAG IP3+

IP3r

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

ΠΥΡΗΝΑΣ

Ενδοπλασματικό Δίκτυο

Ορμόνη

Calmodulin

Ca-CaMΚΙΝΑΣΕΣ

ΦΩΣΦΑΤΑΣΕΣ

ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

ΕΚΚΡΙΣΗ

ΜΥΪΚΗ ΣΥΣΤΟΛΗ

ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΥΞΗΣΗ

ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ

2ος Αγγελιοφόρος – οδός της IP3

ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ

STIM 1 υποδοχείς – ORAI δίαυλοι

ΚΜ

STIM 1

ΕΔ

Store Operated Ca2+ Entry (SOCE)

ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ

COOH

NH2

PIP2DAG IP3+

IP3r

ΠΥΡΗΝΑΣ

PLC

Ca2+Ca2+ Ca2+Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+

Ενδοπλασματικό Δίκτυο

Ca2+

3ος Αγγελιοφόρος

PMCA

Ca2+

ADP

ATP

G

GΟρμόνη

ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ

CaSR

NXC3Na+

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΕΚΚΡΙΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

GLUT 2

Μεταβολισμός

Κλίση συγκέντρωσης

[Ca 2+]

ΕκπόλωσηΔίαυλος Κ+ Διάνοιξη

Διαύλου Ca2+

ΠΥΡΗΝΑΣ

GLUCOSE Δίαυλος Ca2+

Κλείσιμο δίαυλου Κ+

Ινίδια Ακτίνης

Εκκριτικά κοκκία

Syntaxin

Annexin

VAMP

β-ΚΥΤΤΑΡΟ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

Αναδιοργάνωση ινιδίων ακτίνης

Σύντηξη εκκριτικών κοκκίων με κυτ. μεμβρ.

ATP

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΥΞΗΣΗ

DHPr

RyR

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+Ca2+

Ca2+

Ca2+

IP3r

PIP2

DAG

PLCG

IP3 PKC

CaM

Calcineurin

Ca-CaM

NFATP

NFAT P+

ΠΥΡΗΝΑΣ

c-fos c-jun

+ +

Cyclin-E1

Cyclin dependent kinases

DNA

Ενδοπλασματικό δίκτυο

ΑΣΒΕΣΤΙΟ, ΜΝΗΜΗ ΚΑΙ ΜΑΘΗΣΗ

Calmodulin Ca2+

Πρωτεϊνικό Υπόστρωμα +

ATP

+

Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase

COOH

NH2

Φωσφοπρωτεΐνη

Αντίδραση

Ca2+/Calmodulin εξαρτώμενη Κινάση (CaMK)

Αυτο-ενίσχυση νευρικού σήματος

ΑΣΒΕΣΤΙΟ, ΜΝΗΜΗ ΚΑΙ ΜΑΘΗΣΗ

Ca2+-Calmodulin

Αδρανής CaΜΚΙΙ

Ca2+/Calmodulin εξαρτώμενη Κινάση - Αυτο-φωσφορυλίωση

P P

P

PP

P

P

Ενεργοποίηση παρουσία Ca2+-CaM

Ενεργοποίηση γειτονικών

υπομονάδων

Αυτο-Φωσφορυλίωση γειτονικών υπομονάδων

χωρίς τη συμμετοχή Ca2+-CaM

Ινίδια Ακτίνης

Αναδιοργάνωση Ινιδίων Ακτίνης

• Αποκοκκίωση PLT

• Ενεργοποίηση επιφ. υποδοχέων

• Ιξώδης μεταμόρφωση

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+Ca2+ Ca2+

Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+

Ενδοπλασματικό Δίκτυο

Ca2+

G

PIP2

DAG

IP3

PLC

STIM1

ORAI

Ca2+

Ca2+

TxA2

5-HT

ATP

Αιμοπετάλιο

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ

ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΟΔΟΣ- τραύμα αγγείου ή επαφή με

κολλαγόνο

ΧΙΙ

ΧΙ ΧΙa

(HMW kininogen, preckallikrein)

IΧ

ΧΙΙa

Ca2+

IΧaVIII

Thrombin

VIIIa

Ca2+

X Xa

PLT φωσφολιπίδια Thrombin

Ca2+

V

Prothrombin Activator

Prothrombin Thrombin

Ca2+

PLT φωσφολιπίδια

ΕΞΩΓΕΝΗΣ ΟΔΟΣ- Ιστικό τραύμα

ΙΣΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΩΝ

X

VIIVIIa

XIII XIIIa

Ινωδογόνο Ινώδες

Πολυμερισμός

Κυτταροπλασματικού Ca2+

Πρωτεάσες

Ενδοπλασμ. δίκτυοΜιτοχόνδρια

P-λιπάση Α2ΥπεροξείδωσηΝουκλεάσεςΚαλμοντουλίνη

CaBP

Διαταραχές του κυτταροσκελετού

(Actin, Tubulin)

Φυσαλίδες

Ρήξη κυττάρου

Βλάβη μεμβράνης

Εξοίδηση

Κυτταρικός θάνατος

IP3 + DAG

Πρωτεϊνική Κινάση C

G-Protein υποδοχέας

P-lipase C

PIP2

Διαταραχές κυτταρικής διαίρεσης &

διαφοροποίησης

Ρήξεις ελίκων DNA & RNA

(+)

ΔΜΜΟξειδωτικό Stress

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ

Διαταραχές κυτταρικής μεμβράνης

Na+/Ca2+ ΑνταλλαγέαςCa2+ATPάση

(+)

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ

Φυσαλίδες κυττ. μεμβράνης (Blebbing)

Οξεία σωληναριακή νέκρωση

Ευχαριστώ !

Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+