Θεμέλια Ιατρικής
28
Athens National University Θεμέλια Ιατρικής Χημεία Βιολογία Γενετική Μαθηματικά Φυσική
description
Θεμέλια Ιατρικής. Χημεία Βιολογία Γενετική Μαθηματικά Φυσική. Χημεία & Ιατρική. Κατανόηση Φυσιολογίας Παθολογίας Ουσιώδης Διάγνωση Θεραπεία νόσων. Dept. of Pathophysiology Medical School. National University of Athens Greece. - PowerPoint PPT Presentation
Transcript of Θεμέλια Ιατρικής
Athens National
University
Θεμέλια Ιατρικής
Χημεία
Βιολογία
Γενετική
Μαθηματικά
Φυσική
Athens National
University
Χημεία & Ιατρική
Κατανόηση
Φυσιολογίας
Παθολογίας
Ουσιώδης
Διάγνωση
Θεραπεία νόσων
Athens National
UniversityΙατρική & Χημεία
Κατανόηση της παθογένειας του Νεογνικού Λύκου:
Μελέτης επιτόπων και συμπληρωματικών επιτόπων των
αυτοαντιγόνων
Χαράλαμπος Μ. Μουτσόπουλος
Μάιος, 2011
Dept. of Pathophysiolo
gy
Medical School
National University of
Athens Greece
Athens National
University
Αυτοάνοσα Νοσήματα
Ορισμός
Ανάπτυξη
Αυτοαντισώματων
Αυτοδραστικών Τ λεμφοκυττάρων
Βλάβη ιστών
Μετάδοση Νόσου
Άνθρωπος → Πειραματόζωο
Άνθρωπος → Άνθρωπος
Athens National
University
Αυτοάνοσα Νοσήματα
Νεογνικός Λύκος
Παθογενετικά αντισώματα
Μητέρα έμβρυο: αντί-Ro/La αντισώματα
Πρόκληση νεογνικού λύκου
Hai B et al. Arthritis Rheum 2002;46:1572-9
Δερματικές εκδηλώσειςΔερματικές εκδηλώσεις Προσβολή καρδιάςΠροσβολή καρδιάς
Athens National
University
Αντι-Ro/La RNP αποκρίσεις
Ασθενείς
Σύνδρομο Sjögren (60%)
Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (67%)
Άλλα αυτοάνοσα νοσήματα (5%)
Αντιγονο-καθοδηγούμενη διαδικασία
Δια- και ένδο- μοριακή εξάπλωση (spreading)
Ro52
Athens National
University
Νεογνικός Λύκος (NLS)
Autoantibody-positive Mothers(anti-Ro/SSA and/or anti-La/SSB)
Autoantibody classes or subclasses
Antibodies recognizing epitopes of Ro60 or La
Tseng et al, J Rheumatol 1996Fritsch et al, Arthritis Res Ther 2005
No differences
Need of an early detection marker
Athens National
University
Τμήμα Παθοφυσιολογίας, Ιατρική Σχολή, Εθνικό Καποδιστριακό Παν/μιο Αθηνών
Στέα ΕΑ
Ρούτσιας ΙΓ
Τζιούφας ΑΓ
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων
Σακαρέλλος Κ.
Σακαρέλλου M.
Hospital for Joint Diseases, School of Medicine, New York University
Buyon JP,MD
Clancy RM, PhD
Συνεργασία Ερευνητικών Ομάδων
Κατανόηση των στόχων αυτοανοσίας Επίτοποι αυτοαντιγόνων
Athens National
University
Επίτοποι
Athens National
University
“Αυτοαντιγόνα”
Μελέτη των επιτόπων, γιατί;
Μελέτη των παθογενετικών μηχανισμών/αιτιολογία
Βελτίωση των διαγνωστικών εργαλείων
Καθορισμός των κλινικών ομάδων & υπο-ομάδων
Ανάπτυξη ειδικών ανοσοθεραπειών
Athens National
University
Επίτοποι του La/SSB
85%74%αντι-289-308
95%89%αντι-349-364
ΕιδικότηταΕυαισθησί
α
Tzioufas et al Clin. Exp. Immunol 1997Yiannaki et al, Clin. Exp. Immun 1998
Επικαλυπτόμενα συνθετικά πεπτίδια (20aa)
Athens National
University
Συμπληρωματικοί επίτοποι
Athens National
University
Σχεδιασμός συμπληρωματικών επιτόπων
“Two polypeptide chains assembling ribonuclease A are encoded by complementary RNAs”
L.B.Mekler Biofizika 1969
5’
5’ 3’
3’
Athens National
University
La/SSB επίτοποι & συμπληρωματικοί επίτοποι
Routsias JG et al., Mol Med 2002
Επίτοποι:
A289NNGNLQLRNKEVTWEVLEG308
Συμπληρωματικοί επίτοποι:
S308FEYFPSHFFVPELEVTIIC289
G349SGKGKVQFQGKKTKF364
K364FRFLALKLYFSFTRP349
Athens National
University
Αντισώματα έναντι του κύριου
επιτόπου & συμπληρωματικού
επιτόπου του La/SSB
Ανιχνεύονται σε ορούς αντι-La/SSB (+) ασθενών με σύνδρομο Sjögren & Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο
Routsias et al., Mol Med 2002
K364FRFLALKLYFSFTRP349
51%
G349SGKGKVQFQGKKTKF364
83%
επίτοπος Συμπληρωματικός επίτοπος
Athens National
University
Αντισώματα έναντι των συμπληρωματικών
πεπτιδίων των κύριων La/SSB επιτόπων
Κεκαθαρμένα αντισώματα έναντι των συμπληρωματικών πεπτιδίων
Δεσμεύονται στους ιδιοτύπους των αντισωμάτων
Coate
d w
ith a
nti
- epit
ope 2
89
-30
8
F(a
b΄)
2
OD
(4
05
nm
)
Routsias et al., Mol Med 2002
Athens National
University
Αντισώματα έναντι των συμπληρωματικών
πεπτιδίων των κύριων La/SSB επιτόπων
Κεκαθαρμένα αντισώματα έναντι των αντι-συμπληρωματικών πεπτιδίων
Αναστέλλουν τη δέσμευση των αντισωμάτων έναντι των La/SSB
Routsias et al., Mol Med 2002
Athens National
University
Αντισώματα έναντι των συμπληρωματικών
πεπτιδίων των κύριων La/SSB επιτόπων
Routsias et al., J Autoimmunity 2003
Ανοσοποιήσεις των ποντικών Balb/c μεπεπτίδιο συμπληρωματικό πεπτίδιο
Οδήγησαν σε ανοσολογικές αποκρίσεις (ανίχνευση αντισωμάτων) έναντι
πεπτιδίου & συμπληρωματικού πεπτιδίου
Ανοσοποίηση με SOC-pep289-308 Ανοσοποίηση με SOC-cpep289-308
Athens National
University
Ιδιότυποι & αντι-ιδιότυποι των αντισωμάτων
Υπόθεση δημιουργίας δικτύου
Ομοιόσταση του ανοσολογικού συστήματος ρυθμίζεται από
Αναγνώριση/αλληλεπίδραση των ιδιοτυπικών & αντι-ιδιοτυπικών αντισωμάτων δημιουργία δικτύου
Ουδετεροποίηση των ιδιοτυπικών αντισωμάτων
Antigen
idiotypic antibodies
anti-idiotypic antibodies
Abbas AK, Cellular and Molecular Immunology, Saunders, 5th edition
Idiotypic/anti-idiotypic network
Athens National
University
Συμπληρωματικά πεπτίδια:
Ανιχνευτές των αντι-ιδιοτυπικών αντισωμάτων
Athens National
University
Νεογνικός Λύκος (NLS)
La/SSB: Ιδιοτυπικές/αντι-ιδιοτυπικές αποκρίσεις
Stea et al., Arthritis Rheum 2006
Μητέρες με αυτοάνοσα νοσήματα
Αριθμός ασθενών (Ν=63)
Ομάδα A εγκυμοσύνη με NLS 29
Ομάδα Bυγιής εγκυμοσύνη /
ιστορικό NLS10
Ομάδα C υγιής εγκυμοσύνη 24
Τα δείγματα προέρχονταν από την ερευνητική βάση του Νεογνικού Λύκου της ΝΥ (Research Registry for Neonatal Lupus, NY)
Jill Buyon & Robert Clancy, Hospital for Joint Diseases, New York University, School of Medicine
Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές δημογραφικές, κλινικές & ορολογικές διαφορές μεταξυ των ασθενών των τριών ομάδων
Athens National
University
Νεογνικός Λύκος (NLS)
La/SSB: Ιδιοτυπικές αποκρίσεις
Α: NLS pregnancy, Β: healthy pregnancy, history of NLS C: healthy pregnancies
0
20
40
60
80
100
Group A (n=29) Group B (n=10) Group C (n=24)
Per
cen
tag
e (%
)
pep349-364
pep289-308
NS differences, Fisher’s exact test
Stea et al., Arthritis Rheum 2006
Athens National
University
Νεογνικός Λύκος (NLS)
La/SSB: αντι-ιδιοτυπικές αποκρίσεις (επιβεβαιώνονται με συμπληρωματικά πεπτίδια)
Α: NLS pregnancy, Β: healthy pregnancy, history of NLS C: healthy pregnancies
0
20
40
60
80
100
Group A (n=29) Group B (n=10) Group C (n=24)
Per
cen
tag
e (%
) cpep349-364
cpep289-308
*** p<0.0001 (p=0.0151)
Stea et al., Arthritis Rheum 2006
Athens National
University
Νεογνικός Λύκος (NLS)
La/SSB: αντι-ιδιοτυπικές αποκρίσεις
Συμπεράσματα
Μητέρες υγιών παιδιών:
επιπολασμός των αντι-ιδιοτυπικών αντισωμάτων κατά του La/SSB
έχουν ένα ενεργό αντι-ιδιοτυπικό δίκτυο που στοχεύει τα αντισώματα έναντι του La/SSB
Εξέταση αυτής της αντι-ιδιοτυπικής απόκρισης μπορεί να είναι χρήσιμη για την πρόγνωση των εγκυμοσύνων με χαμηλό κίνδυνο
Athens National
University
Νεογνικός Λύκος (NLS)
La/SSB: αντι-ιδιοτυπικές αποκρίσεις
Προτεινόμενος ρόλοσ
Placenta
Fetal circulation
La
La
La
La
Apoptotic cardiocyte
Healthy
La
La
La
La
Apoptotic cardiocytePlacent
aFetal circulation
NLS
Athens National
University
Ρόλος των ιδιοτυπικών/αντι-ιδιοτυπικών αντισωμάτων:
Μητέρες υψηλού κινδύνου για παιδί με νεογνικό λύκο που έχουν δεχθεί θεραπεία με IVIg
Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG)
Μητέρα υψηλού κινδύνου για παιδί με
νεογνικό λύκο
Που έχει γεννήσει προηγούμενα παιδί με
κολποκοιλιακό αποκλεισμό
Athens National
University
Νεογνικός ΛύκοςΚατανόηση παθογένειας – πρόταση για θεραπεια
Κατανόηση παθογένειας
Ανεπάρκεια ελέγχου της διόδου των αυτοαντισωμάτων από τη μητέρα στο παιδί
Πρόταση για στοχευμένη θεραπεία
Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη
Stea E et al., Arthritis Rheum., 2006Routsias JG, et al., Arthritis Rheum., 2011
Athens National
University
