ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ Σχολή Επιστημών Υγείας

Τμήμα Ιατρικής Ψυχιατρική Kλινική

Διευθυντής: Αν. Καθηγητής Φίλιππος Γουρζής

ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΠΑΡΑΝΟΪΚΗΣ ΜΟΡΦΗΣ ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑΣ ΠΡΩΙΜΗΣ ΚΑΙ ΟΨΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ

ΜΑΡΙΑ Ν. ΣΚΩΚΟΥ

ΨΥΧΙΑΤΡΟΣ

Διδακτορική Διατριβή

Πάτρα, Μάρτιος 2012

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Φίλιππος Γουρζής Αναπληρωτής Kαθηγητής Ψυχιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Επιβλέπων Kαθηγητής Μέλος Tριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής

Σταυρούλα Μπεράτη Ομότιμη Καθηγήτρια Ψυχιατρικής, Παιδοψυχιατρικής και Ψυχανάλυσης Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής

Αγγελική Κατριβάνου Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδοψυχιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής

ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Φίλιππος Γουρζής Αναπληρωτής Kαθηγητής Ψυχιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Επιβλέπων Kαθηγητής Μέλος Tριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής

Σταυρούλα Μπεράτη Ομότιμη Καθηγήτρια Ψυχιατρικής, Παιδοψυχιατρικής και Ψυχανάλυσης Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής

Αγγελική Κατριβάνου Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδοψυχιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής

Νικόλαος Μοσχονάς Καθηγητής Ιατρικής Μοριακής Γενετικής Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής

Παναγιώτης Παπαθανασόπουλος Καθηγητής Νευρολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής

Διονύσιος Τσαμπάος Καθηγητής Δερματολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής

Κωνσταντίνος Ασημακόπουλος Επίκουρος Καθηγητής Ψυχιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Σελ.

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ…….………………………………………………………………………………….………………………1

ΕΙΣΑΓΩΓΗ……………………………………………………………………………………………..………………………….3

ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ…………………………………………………………………………………………………………..5

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ………………………………………………………………………………………………………………7

Περιγραφική Επιδημιολογία……………………………………………………………………………...……....7

Σχιζοφρένεια και Τόπος…..………………………………………………………………………………………....8

Παράγοντες Κινδύνου…………..…………………………………………………………………………………....9

Θνητότητα και Σωματικές Νόσοι……….………………………………………………………………………11

Αυτοκτονία………………………………………….…………………………………………………………………….11

Χρήση Ουσιών………………………………………..………………………………………………………………...12

ΓΕΝΕΤΙΚΗ………………………………………………………..……………………………………………………………..13

ΝΕΥΡΟΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ………………….…………………………………………………………....15

ΝΕΥΡΟΑΝΑΠΤΥΞΙΑΚΗ ΘΕΩΡΙΑ……………………………….….……………………………………………….....17

ΝΕΥΡΟΧΗΜΙΚΕΣ ΘΕΩΡΙΕΣ………………………………………..…………………………………………………....19

ΝΕΥΡΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΝΕΥΡΩΝΙΚΑ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ……..………………………………………………....21

ΨΥΧΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ………………………………………………………………………………………………….........23

Διαγνωστικοί Τύποι……………………………………………………………………………………………….....23

Διαγνωστικά Εργαλεία και Κλίμακες……………………………..…………………………………….......26

Κλινική Συμπτωματολογία………………………………………………..…………………………………......26

ΠΡΟΝΟΣΗΡΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ………………………………………………………….……..……………………..........30

ΠΡΟΔΡΟΜΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ……………………………………………………………..…………………………….......33

ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑ ΚΑΙ ΦΥΛΟ………………………………………………………………………………………........36

ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑ ΟΨΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ…………………………………………………………………………….....39

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ……………………………………………………………………………………………………………….45

ΣΚΟΠΟΣ………………………………………………………………………………………………………………………...47

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ…………………………………………………………………………………………………....47

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ………………………………………………………………………………………………......49

Συμφωνία μεταξύ των εξεταστών………………………………………………………………..……………50

ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ................................................................................................... 51

Δημογραφικά Στοιχεία……………………………………………………………………………………………...51

Κλίμακα Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου(PANSS)…………………………………………..…….52

Κλίμακα Calgary για την Κατάθλιψη στη Σχιζοφρένεια(CDS)………………………………..……53

Πρόδρομα Συμπτώματα…………………………………………………………………………………………….54

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ................................................................................................................. 55

Δημογραφικά Στοιχεία………………………………………………………………………………………………56

Χρήση Ουσιών………………………………………………………………………………………………………....59

Προνοσηρή Περίοδος………………………………………………………………………………………….….…62

Πρόδρομη Περίοδος…………………………………………………………………………………………….……66

Ενεργός Φάση……………………………………………………………………………………………………….....68

ΣΥΖΗΤΗΣΗ…………………………………………………………………………………………………………………………73

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ……………………………………………………………………………………………………………….83

ΠΕΡΙΛΗΨΗ…………………………………………………………………………………………………………………………85

SUMMARY…………………………………………………………………………………………………………………………87

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ…………………………………………………………………………………………………………………..89

Στον πατέρα μου,

που μου δίδαξε την αγάπη για την επιστήμη

Στη μητέρα μου,

για την αδιάλειπτη υποστήριξή της

Mmmmm «….Πρέπει λοιπόν να θεωρήσουμε ότι η φύση μας διαμορφώθηκε κάτω από την πίεση πολλών και ποικίλων πραγμάτων, και ο νους παίρνοντας από αυτήν, όπως είπα προηγουμένως, τις εικόνες των πραγμάτων, μας οδηγεί εν συνεχεία στην αλήθεια…»

Ιπποκράτης, Παραγγελίαι

ΠΡΟΛΟΓΟΣ

Η σχιζοφρένεια είναι μια σοβαρή νόσος του εγκεφάλου, με συχνά δυσμενέστατες συνέπειες για τους ασθενείς αλλά και δυσβάσταχτο βάρος για τις οικογένειές τους. Η έρευνα γύρω από τη σχιζοφρένεια δεν έχει αποσαφηνίσει ακόμα την αιτιολογία και την παθοφυσιολογία της νόσου, δεδομένης της μεγάλης πολυπλοκότητας και ετερογένειάς της. Καθώς η ηλικία έναρξης και το φύλο αποτελούν παράγοντες που σχετίζονται με αυτήν την ετερογένεια, η εκπόνηση αυτής της διατριβής θεωρήθηκε ότι θα συμβάλλει στη διευκρίνηση αυτών των παραμέτρων. Θέλω να ευχαριστήσω θερμά τον δάσκαλό μου κ. Φίλιππο Γουρζή, Αναπληρωτή Καθηγητή Ψυχιατρικής, ο οποίος με την πολύτιμη εποπτεία και συνεχή εμψύχωση και υποστήριξη του, συνέβαλε καθοριστικά στην ολοκλήρωση της παρούσας διατριβής. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω την Ομότιμη Καθηγήτρια Ψυχιατρικής, Παιδοψυχιατρικής και Ψυχανάλυσης κ. Σταυρούλα Μπεράτη, για τις πολύτιμες επισημάνσεις και συμβουλές της. Την Λέκτορα Παιδοψυχιατρικής κ. Αγγελική Κατριβάνου για τις εύστοχες παρατηρήσεις της. Ευχαριστώ ιδιαιτέρως τον συνάδελφο ψυχίατρο κ. Ιωάννη Ανδριόπουλο, ο οποίος ήταν ο δεύτερος εξεταστής κατά τη διάρκεια της μελέτης, για την εξαιρετική εργασία του και την πολύτιμη συνεργασία που είχαμε. Τέλος ευχαριστώ θερμά τον φυσικό κ. Σπύρο Σκιαδόπουλο για την εξαίρετη στατιστική ανάλυση των δεδομένων.

1

A. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

2

3

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η σχιζοφρένεια είναι ένα ψυχοπαθολογικό σύνδρομο με ποικίλες εκδηλώσεις

που αφορούν τη σκέψη, το συναίσθημα, την αντίληψη και τη συμπεριφορά. Αν και οι κλινικές εικόνες ποικίλουν από ασθενή σε ασθενή και στην πορεία του χρόνου, οι επιπτώσεις είναι πάντοτε σοβαρές και ασκούν την καταστρεπτική τους επίδραση σε όλη τη διάρκεια της ζωής (Buchanan & Carpenter 2005).

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, η σχιζοφρένεια κατατάσσεται στην 4η θέση αιτιών αναπηρίας και πρώιμης θνητότητας από όλες τις ιατρικές αιτίες παγκοσμίως. Λεπτές διαταραχές στην επεξεργασία των πληροφοριών και στην νευροαπαρτιωτική λειτουργία είναι παρούσες ήδη από τη γέννηση, υποσκάπτοντας την επαγγελματική και ακαδημαϊκή επίδοση και την κοινωνική προσαρμογή, επί πολλά έτη πριν τα συμπτώματα της ενεργού νόσου θέσουν στο άτομο την αλλόκοτη σφραγίδα τους και καταστήσουν εμφανή την ανάγκη για θεραπεία (Carpenter 2003).

Τα πολλαπλά αναπάντητα ερωτήματα γύρω από την αιτιολογία, την φαινομενολογία και τη θεραπεία της σχιζοφρένειας καθιστούν επιτακτική την έρευνα γύρω από αυτήν τη νόσο.

4

5

ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

Ο όρος πρώιμη άνοια χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον Emil

Kraepelin, για να δηλώσει το ψυχοπαθολογικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από παραληρητικές ιδέες, ψευδαισθήσεις, διαταραχή της δομής της σκέψης και χρόνια εκπτωτική πορεία (Kraepelin 1893). Αν και στο απώτερο παρελθόν δεν υπάρχουν λεπτομερείς περιγραφές ασθενών που θα ενέπιπταν σε αυτήν την διαγνωστική κατηγορία με τα σημερινά κριτήρια, υπάρχουν ενδείξεις ώστε να υποθέσουμε ότι η ιστορία της νόσου αρχίζει αρκετούς αιώνες πριν.

Στην Αρχαία Ελλάδα των ομηρικών επών η παράλογη συμπεριφορά και οι διαταραχές του θυμικού αποδίδονταν στην επίδραση κάποιου θεού και είχαν συνήθως την έννοια της τιμωρίας, για την ύβρη που είχε διαπράξει ο ήρωας (Dodds 1996). Η άποψη αυτή διατηρήθηκε και στα χρόνια των τραγικών ποιητών, μέχρι την εμφάνιση του Ιπποκράτη του Κώου (460 π.Χ. -377 π.Χ.), ο οποίος απέδωσε τις ασθένειες σε φυσικά αίτια. Κατά τον Ιπποκράτη, έδρα της ψυχής είναι ο εγκέφαλος. Οι ψυχικές ασθένειες οφείλονται σε ανισορροπία των 4 χυμών, μέλαινα χολή, κίτρινη χολή, αίμα και φλέγμα, που αντιστοιχούν στις 4 βασικές ιδιοσυγκρασίες: μελαγχολική, χολερική, αιματώδης και φλεγματική (Ιπποκράτης, Άπαντα, εκδ. Κάκτος 1993).

Αρκετά αργότερα, ο Κορνήλιος Κέλσος (25 π.Χ.- 50 μ.Χ.) ανέφερε καταστάσεις αποξένωσης, που μπορούσε να παρατηρηθούν σε νέους ανθρώπους, και να συνοδεύονται από οπτικές και ακουστικές ψευδαισθήσεις (Stone 2006), ενώ ο Γαληνός από την Πέργαμο (129-199 μ.Χ.) περιέγραψε καταστάσεις επιπέδωσης της συναισθηματικής ζωής, που πιθανόν να είχαν κάποια στοιχεία της πρώιμης άνοιας. Ο Γαληνός θεωρούσε ότι η ψυχική ζωή συνίστατο στις ιδιότητες της φαντασίας, της κρίσης και της μνήμης. Τα συμπτώματα που συνδέουμε σήμερα με τη σχιζοφρένεια, όπως η κατατονία και η παράνοια, απεδίδοντο υποθετικά σε διαταραχή της λειτουργίας της φαντασίας (Stone 2006). Σύγχρονος του Γαληνού, ο Αρεταίος από την Καππαδοκία περιέγραψε ασθενείς που πιθανόν σήμερα θα θεωρούνταν παραληρητικοί, χωρίς να προεξάρχει άλλη συμπτωματολογία: «... κάποιος άλλος δεν πίνει, διότι πιστεύει πως είναι πλίνθος και ότι με το υγρό θα διαλυθεί…» (Αρεταίος, Άπαντα, εκδ. Κάκτος 1997).

Σημαντικοί Βυζαντινοί, όπως ο Αλέξανδρος ο Τραλλαίος (6ος αι. μ.Χ.), ο Παύλος ο Αιγινήτης (7ος αι. μ.Χ.), αλλά και Άραβες ιατροί, όπως ο Αβικέννας (980 -1037) και ο Αβερρόης (1126-1198), περιγράφουν ψυχικές νόσους, όπου το μεταφυσικό στοιχείο δεν έχει καμία θέση (Howells 1993), ωστόσο, λίγο αργότερα, με την επικράτηση του χριστιανισμού στη μεσαιωνική Ευρώπη, σημειώνεται οπισθοδρόμηση στην επιστημονική σκέψη. Αρκετοί ασθενείς βρίσκουν τραγικό θάνατο, αφού θεωρούνται όργανα του διαβόλου από την Ιερά εξέταση. Θα περάσουν

6

αρκετά χρόνια έως ότου καθιερωθεί μια πιο ορθολογική κατανόηση και ανθρωπιστική αντιμετώπιση αυτών των νόσων. Σημαντική προς αυτήν την κατεύθυνση ήταν η συμβολή του Johann Weyer, o οποίος αμφισβήτησε την ύπαρξη μαγισσών και υπηρετών του διαβόλου στην περίφημη μονογραφία του «De Praestigiis Daemonum» (Stone 2006).

Η πρώτη περιγραφείσα περίπτωση που μπορεί με σχετική ασφάλεια να θεωρηθεί σχιζοφρένεια, είναι αυτή του James Tilly Matthews, ασθενούς του νοσοκομείου Bethlem Hospital, για τον οποίο περιγράφονται παραληρητικές ιδέες δίωξης, υποκλοπής και τοποθέτησης σκέψης, σωματικού περιεχομένου και ακουστικές ψευδαισθήσεις στα πλαίσια μιας χρόνιας εκπτωτικής πορείας (Haslam 1810).

Στις αρχές του 20ου αι. ο Emil Kraepelin εισήγαγε τον όρο dementia praecox -πρώιμη άνοια- κάτω από τον οποίο συμπεριέλαβε αρκετές μορφές της νόσου, που μέχρι τότε θεωρούνταν ξεχωριστές οντότητες, και τις διαχώρισε από την μανιοκαταθλιπτική ψύχωση. Ο Kraepelin πίστευε ότι η πρώιμη άνοια ακολουθεί γενικά μια προοδευτική επιδείνωση, με έναρξη στην εφηβεία ή στην πρώιμη ενήλικη ζωή, και καταλήγει σε χρόνια νοητική έκπτωση (Kraepelin 1893).

Αντίθετα, o Eugen Bleuler θεωρούσε ότι η νόσος δεν κατέληγε απαρέγκλιτα σε νοητική έκπτωση και εισήγαγε τον όρο σχιζοφρένεια, που δεν παρέπεμπε οπωσδήποτε σε ζοφερή πρόγνωση. Θεωρούσε ως θεμελιώδεις εκδηλώσεις της τα 4Α: Αυτισμός, Ασυναρτησία, Αμφιθυμία, Απροσφορότητα (Bleuler 1911).

Ο Kurt Schneider διέκρινε τα συμπτώματα της σχιζοφρένειας σε 1ης και 2ης τάξης. Τα 1ης τάξης συμπτώματα, αν και δεν είναι παθογνωμονικά, έχουν μεγάλη αξία για τη διάγνωση της σχιζοφρένειας. Μεταξύ άλλων περιλαμβάνουν: ηχηρή σκέψη, ακουστικές ψευδαισθήσεις που σχολιάζουν την συμπεριφορά του ασθενούς, βιώματα εξωτερικού ελέγχου της σκέψης ή των πράξεων (Schneider 1959).

Σήμερα, παρ’ ότι η σύγχρονη ταξινόμηση έχει υιοθετήσει μια μάλλον νέο-Κρεπελίνεια οπτική, τα ερευνητικά δεδομένα υποστηρίζουν την άποψη του Bleuler ότι η σχιζοφρένεια, όπως την ονόμασε ο ίδιος, χαρακτηρίζεται από ετερογένεια (Stone 2006).

7

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η επιδημιολογική έρευνα της σχιζοφρένειας έχει γνωρίσει μεγάλη ανάπτυξη

τα τελευταία χρόνια, καθώς το ερευνητικό ενδιαφέρον εστιάζεται, εκτός από την μελέτη των δεικτών της περιγραφικής επιδημιολογίας, και στην αναζήτηση παραγόντων κινδύνου για την ίδια τη νόσο. Περιγραφική Επιδημιολογία

O επιπολασμός σημείου για τη σχιζοφρένεια εκτιμάται περίπου σε 0,5% και κυμαίνεται από 0,27%-0,83%, σε διάφορες μελέτες (Eaton 1985). Η ετήσια επίπτωση της σχιζοφρένειας είναι περίπου 0,20 ανά 1000 άτομα ανά έτος, με εύρος σε διάφορες μελέτες σε διάφορες περιοχές, 0,11-0,70 ανά 1000 άτομα ανά έτος (Eaton 1991). Ο επιπολασμός σημείου είναι περίπου δεκαπλάσιος της επίπτωσης, γεγονός που υποδεικνύει τη χρονιότητα της διαταραχής.

Σύμφωνα με την άποψη που κυριαρχούσε μέχρι την προηγούμενη δεκαετία, η οποία υποστηρίζεται και από τη μελέτη του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας που διεξήχθη σε 10 χώρες (Sartorius και συν. 1986), η επίπτωση της σχιζοφρένειας δε διαφέρει σημαντικά σε διάφορες περιοχές του κόσμου. Ωστόσο, από τις περιοχές της μελέτης που έδωσαν αποτελέσματα για τον υπολογισμό της επίπτωσης, μόνο δύο ανήκαν στον αναπτυσσόμενο κόσμο, εκ των οποίων η μία ήταν βιομηχανοποιημένη. Οι υπόλοιπες έξι περιοχές ανήκαν σε ανεπτυγμένες χώρες. Μεταγενέστερες μελέτες υποδεικνύουν μεγαλύτερη επίπτωση της νόσου στις χώρες του αναπτυσσόμενου κόσμου σε σχέση με τις ανεπτυγμένες (Rajkumar 1993, McGrath & Susser 2009).

Διαφορές στην επίπτωση της σχιζοφρένειας έχουν αναφερθεί και στη διάρκεια μεγάλων χρονικών περιόδων. Επιδημιολογικά δεδομένα συγκλίνουν στην αύξηση του επιπολασμού κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων αιώνων, κατά 2-4 φορές, παράλληλα με την βιομηχανική ανάπτυξη και τον εκμοντερνισμό των κοινωνιών (Torrey & Miller 2001). Εικάζεται ότι υποκείμενοι αυτής της τάσης είναι παράγοντες όπως η επιβάρυνση του περιβάλλοντος με καινούριες χημικές ουσίες δυνάμει νευροτοξικές, η αύξηση του συνωστισμού στα αστικά περιβάλλοντα και άρα η αύξηση των λοιμώξεων και κοινωνικοί παράγοντες (Eaton & Chen 2006). Αντίθετα, τις τελευταίες δεκαετίες σημειώνεται μια υποχώρηση της επίπτωσης, που μπορεί να οφείλεται σε τεχνητούς παράγοντες, όπως αυστηρότερα διαγνωστικά κριτήρια, γήρανση του πληθυσμού, αλλαγές στο σύστημα ψυχικής υγείας, αλλά και ουσιαστικούς παράγοντες, με κυριότερους τις διαφορές στην διατροφή και στην

8

γενικότερη υγεία των εγκύων, και διαφορές στην νεογνική και βρεφική φροντίδα (Brown και συν. 2005).

Σχιζοφρένεια και Τόπος

Ο σχετικός κίνδυνος για την εμφάνιση σχιζοφρένειας είναι 2-4 φορές μεγαλύτερος για τους κατοίκους των αστικών περιοχών. Φαίνεται μάλιστα να υπάρχει αναλογική σχέση ανάμεσα στην έκθεση σε αστικά περιβάλλοντα και στην πιθανότητα νόσησης από σχιζοφρένεια, με το μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίζεται στις πλέον αστικοποιημένες περιοχές (Eaton και συν. 2000, Van Os και συν. 2004, March και συν. 2008). Αυτή η σχέση δεν έχει καταδειχθεί για τις συναισθηματικές ψυχώσεις (March και συν. 2008).

Από προοπτικές μελέτες υποδεικνύεται ότι η αρνητική περιβαλλοντική επίδραση ασκείται κατά κύριο λόγο νωρίς, κοντά στη γέννηση, ενώ έχει ανευρεθεί και ένα αθροιστικό αποτέλεσμα, κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, ανάλογα με τη διάρκεια της έκθεσης στο αστικοποιημένο περιβάλλον (Pedersen & Mortensen 2001).

Τα παραπάνω ευρήματα δε μπορεί να εξηγηθούν στα πλαίσια της επιλεκτικής μετανάστευσης αλλά μάλλον πρέπει να αποδοθούν σε μια, άγνωστη ακόμα, περιβαλλοντική επίδραση. Υποψήφιοι παράγοντες μπορεί να είναι διαφορές στο φυσικό περιβάλλον, στην πυκνότητα του πληθυσμού, στην ύπαρξη ή μη κατοικίδιων ζώων, στις πρακτικές της βρεφικής φροντίδας και στις πολιτισμικές προσδοκίες, όπως η πίεση για γρήγορη αυτονόμηση (Tandon και συν. 2008).

Διαφορές στον κίνδυνο νόσησης έχουν ανευρεθεί και ανάμεσα σε αστικά μικροπεριβάλλοντα (March και συν. 2008). Έχει ανευρεθεί υψηλότερη συχνότητα νόσησης σε άγαμα άτομα που διαμένουν σε περιοχές με χαμηλό ποσοστό άγαμων ατόμων, καθώς και σε μέλη εθνικών μειονοτήτων που διαμένουν σε περιοχές με μικρό αριθμό ατόμων της αυτής εθνικότητας (Brown και συν. 2005, Veling και συν. 2008). Ίσως κοινωνικοί παράγοντες, όπως η κοινωνική συνοχή, να ασκούν κάποιον προστατευτικό ρόλο, αν και είναι άγνωστη η φύση αυτής της επίδρασης (March και συν. 2008).

Τέλος, έχει καταδειχθεί αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης της νόσου σε ομάδες μεταναστών, 1ης και 2ης γενεάς, και μάλιστα σε μετανάστες από περιοχές όπου η πλειοψηφία του πληθυσμού είναι μαύροι (Eaton & Harisson 2000, Boydell & Murray 2003).

9

Παράγοντες Κινδύνου

1. Μαιευτικές Επιπλοκές και Προγεννητικές Επιδράσεις Μια ποικιλία μαιευτικών επιπλοκών έχουν συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο

εμφάνισης σχιζοφρένειας. Ένα αξιοσημείωτο εύρημα είναι ότι η σχέση αυτή φαίνεται να περιορίζεται στους ασθενείς με ηλικία έναρξης μικρότερη των 25 ετών (Cannon και συν. 2000). Έχουν αναφερθεί η αποκόλληση του πλακούντα και η αιμορραγία με σχετικό κίνδυνο 4,02, ο διαβήτης της μητέρας με σχετικό κίνδυνο 7,76, το χαμηλό βάρος γέννησης με σχετικό κίνδυνο 3,89, η προεκλαμψία, η ασυμβατότητα Rhesus, και η πρόωρη ρήξη θυλακίου (Geddes και συν. 1999, Cannon και συν. 2002, Gilmore & Murray 2006). Γενικά η περιγεννητική υποξία-ισχαιμία συνοδεύεται από σχετικό κίνδυνο 4,56 για την εμφάνιση σχιζοφρένειας (Zornberg και συν. 2000).

Αρκετές μελέτες υποστηρίζουν την θετική συσχέτιση ανάμεσα στην έκθεση της μητέρας στον ιό της γρίπης κατά τη διάρκεια του 1ου και 2ου τριμήνου της κύησης, και στην εμφάνιση σχιζοφρένειας αργότερα, στην ενήλικη ζωή. Ο αποδιδόμενος κίνδυνος στον πληθυσμό μπορεί να είναι έως και 21%, που σημαίνει ότι έως και 21% των περιπτώσεων σχιζοφρένειας μπορεί να μην είχαν συμβεί, αν δεν είχε προηγηθεί η προγεννητική έκθεση στον ιό (Bagalkote και συν. 2000). Εξάλλου, έχει διαπιστωθεί ότι τα άτομα με σχιζοφρένεια είναι πιο πιθανό (κατά 5-15%) να έχουν γεννηθεί τους χειμερινούς μήνες (Mortensen και συν. 1999). Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι σε αυτές τις κυήσεις, αυξάνεται η πιθανότητα νόσησης της μητέρας από τον ιό της γρίπης, κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης (Munk-Jørgensen & Ewald 2001). Άλλες λοιμώξεις που έχουν μελετηθεί είναι από τον ιό της ερυθράς, με σχετικό κίνδυνο 5,2 και ισχυρότερη επίδραση κατά τους 2 πρώτους μήνες της κύησης (Brown και συν. 2000), της ιλαράς, της παρωτίτιδας, της πολιομυελίτιδας, του έρπητα ζωστήρα και λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού (Torrey και συν. 1988, O’Callaghan και συν. 1994).

Η κακή διατροφή της μητέρας κατά τη διάρκεια της κύησης αυξάνει τον κίνδυνο για εμφάνιση σχιζοφρένειας. Ο Χειμώνας του Ολλανδικού Λιμού ήταν ένα τραγικό ιστορικό γεγονός το οποίο προσέφερε μια μοναδική ευκαιρία ανάδειξης αυτής της σχέσης, καθώς ήταν μια καλά τεκμηριωμένη και χρονικά περιορισμένη περίοδος έκθεσης του πληθυσμού σε ασιτία (Susser & Lin 1992). Έχει βρεθεί ότι ο υποσιτισμός της μητέρας νωρίς κατά την κύηση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σχιζοφρένειας αλλά και σχιζοειδούς διαταραχής προσωπικότητας (Hoek και συν. 1996). Η έλλειψη διατροφικών παραγόντων όπως το φυλλικό οξύ, τα λιπαρά οξέα, τα ρετινοειδή, οι πρωτεΐνες, η επαρκής θερμιδική κάλυψη, αλλά και η πρόσληψη τοξικών ή μολυσματικών παραγόντων από την κατανάλωση κατοικίδιων

10

ζώων και βολβών, και τέλος το stress, πιθανόν να αποτελούν ενδιάμεσους κρίκους στη σχέση αυτή (Brown και συν. 2005).

Επιπλέον, έχει αναφερθεί η αρνητική επίδραση του stress, προγεννητικά, στην ανάπτυξη του εγκεφάλου, με συνέπεια τον αυξημένο κίνδυνο νόσησης από σχιζοφρένεια. Ιδιαίτερα ο ιππόκαμπος είναι ευαίσθητος στα υψηλά επίπεδα κορτιζόλης που προκύπτουν από την ενεργοποίηση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (Brown και συν. 2005).

Οι παραπάνω παράγοντες επιδρούν δυσμενώς στον εγκέφαλο κατά τα πρώιμα στάδια τη νευροανάπτυξης, με πιθανές τελικές οδούς την υποξία-ισχαιμία, την ανεπάρκεια θρεπτικών παραγόντων, τη φλεγμονή-λοίμωξη και την απάντηση στο stress (Gilmore & Murray 2006).

2. Πατρική Ηλικία Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί ότι η μεγαλύτερη ηλικία του πατέρα

αυξάνει τον κίνδυνο νόσησης από σχιζοφρένεια, και μάλιστα στις σποραδικές και όχι στις οικογενείς περιπτώσεις της νόσου. O μεγαλύτερος σχετικός κίνδυνος, 2,96, εμφανίζεται στις ηλικίες άνω των 55 ετών, σε σύγκριση με την ομάδα των 20-24 ετών. Μια πιθανή εξήγηση είναι η υπόθεση ότι, αυξανομένης της ηλικίας, καθώς μειώνεται η επάρκεια των επιδιορθωτικών μηχανισμών του DNA και οι μεταλλαξιογόνοι παράγοντες δρουν αθροιστικά, αυξάνεται η συχνότητα των de novo μεταλλάξεων στα πατρικά γεννητικά κύτταρα. Αυτό είναι ένα παράδειγμα αλληλεπίδρασης γονιδιώματος και περιβάλλοντος. Άλλες πιθανές εξηγήσεις που θα πρέπει να μελετηθούν είναι ότι άνδρες με ευαλωτότητα για διαταραχές του σχιζοφρενικού φάσματος μπορεί να παντρεύονται αργότερα, ως συνέπεια μειωμένης κοινωνικής λειτουργικότητας, όπως επίσης και η επίδραση στα παιδιά με μεγαλύτερους πατέρες ιδιαίτερων στρεσσογόνων γεγονότων, όπως π.χ. η απώλεια του πατέρα λόγω θανάτου (Malaspina και συν. 2001, McGrath & Susser 2009).

3. Λοιμώξεις στην ενήλικη ζωή

Ο ρόλος των λοιμώξεων στην ενήλικη ζωή δεν έχει προς το παρόν

τεκμηριωθεί επαρκώς, αν και υπάρχουν κάποια στοιχεία για τους ιούς BDV και HERV-W. Σε μια μελέτη βρέθηκε συσχέτιση με τη νόσηση από μηνιγγίτιδα, με μέσο όρο ηλικίας κατά τη λοίμωξη 26 μήνες (Gattaz και συν. 2004).

11

Θνητότητα και Σωματικές Νόσοι Η σχιζοφρένεια σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα αυτοκτονιών και πρόωρων θανάτων από συνυπάρχουσες σωματικές νόσους. Σύμφωνα με μια πρόσφατη ανασκόπηση (Saha και συν. 2007), η διάμεση τιμή του προτυπωμένου πηλίκου θνητότητας για τους θανάτους από όλες τις αιτίες ήταν 2,6. Η αυτοκτονία αντιστοιχούσε στη μεγαλύτερη τιμή, 12,9, αλλά ο κίνδυνος ήταν αυξημένος και για τις περισσότερες μείζονες αιτίες θανάτου, όπως καρδιαγγειακή νόσος, σακχαρώδης διαβήτης, καρκίνος, και HIV λοίμωξη. Αυτές οι παρατηρήσεις αποδίδονται τουλάχιστον εν μέρει στην έκθεση των ασθενών σε παράγοντες κινδύνου όπως το κάπνισμα, το αλκοόλ, η χρήση ουσιών, το μεταβολικό σύνδρομο από τη θεραπεία με νεότερα αντιψυχωτικά και η υψηλού κινδύνου σεξουαλική συμπεριφορά. Ωστόσο, απαιτούνται περισσότερες μελέτες για τη διερεύνηση της σχέσης αυτών των νόσων με τη σχιζοφρένεια (Mortensen 2003). Αυτοκτονία

Οι απόπειρες αυτοκτονίας παρατηρούνται με αυξημένη συχνότητα στον πληθυσμό των ασθενών με σχιζοφρένεια. Εκτιμάται ότι το 20-50% των πασχόντων επιχειρούν να αυτοκτονήσουν, ενώ το 10-13% τελικά αυτοκτονούν. Περίπου το 7% των θυμάτων αυτοκτονίας στο γενικό πληθυσμό πάσχουν από σχιζοφρένεια (Heilä & Lönnqvist 2003).

Δημογραφικοί παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο για αυτοκτονία είναι το άρρεν φύλο, η νεότερη ηλικία (Caldwell & Gottesman 1990), το να είναι κανείς άγαμος, διαζευγμένος ή εν χηρεία, ιδιαίτερα στις γυναίκες (Allebeck και συν. 1987), και η απουσία κοινωνικής υποστήριξης (Heilä & Lönnqvist 2003). Η παρουσία καταθλιπτικών συμπτωμάτων και απόγνωσης αυξάνει πολύ τον κίνδυνο, καθώς η πλειοψηφία των θυμάτων, περίπου 64%, φαίνεται να υποφέρουν από καταθλιπτική συμπτωματολογία λίγο πριν αυτοκτονήσουν (Heilä και συν. 1997). Άλλος σημαντικός παράγοντας κινδύνου είναι το ιστορικό προηγούμενων αποπειρών, καθώς το 20%-50% όσων αποπειρώνται, τελικά αυτοκτονούν (Haas 1997). Τέλος, η βαρύτερη ψυχοπαθολογία και η ανεπαρκής θεραπεία αυξάνουν τον κίνδυνο. Η αιχμή του κινδύνου εμφανίζεται το 1ο έτος μετά την 1η νοσηλεία, ιδιαίτερα κατά το 1ο τρίμηνο. Πολλοί ασθενείς που αυτοκτονούν το κάνουν σύντομα μετά το εξιτήριο, ενώ επιβαρυντική είναι και η κατάσταση επανειλημμένων νοσηλειών που βιώνουν αρκετοί ασθενείς (Heilä & Lönnqvist 2003).

12

Χρήση Ουσιών

Η χρήση καπνού, οινοπνεύματος και άλλων ουσιών συναντάται συχνά στον πληθυσμό των ασθενών με σχιζοφρένεια (Murray και συν. 2003). Έχει αναφερθεί συχνότητα καπνίσματος 70-90% στους ασθενείς με σχιζοφρένεια, έναντι 40-50% των ασθενών με κατάθλιψη ή άγχος και 25-30% του γενικού πληθυσμού (Ziedonis & George 1997, Dervaux & Laqueille 2008), με βαρύτερη χρήση μεταξύ των χρονίων ασθενών (Diwan και συν. 1998). Ακολουθεί η κατάχρηση οινοπνεύματος, με επιπολασμό ζωής 20% (Koskinen και συν. 2009), συχνότητα κάπως χαμηλότερη από το 35% που αναφερόταν σε προηγούμενες ανασκοπήσεις (Blanchard και συν. 2000). H παράνομη ουσία που χρησιμοποιείται συχνότερα από τους ασθενείς με σχιζοφρένεια είναι η κάνναβη, η οποία προτιμάται από το 88% των ασθενών που κάνουν χρήση ουσιών (Hambrecht & Häfner 1996). Έχει υποστηριχθεί ότι η έκθεση στην κάνναβη είναι επιβαρυντικός παράγοντας για την ανάπτυξη ψύχωσης (D’ Souza και συν. 2009), με σχετικό κίνδυνο 1,4 (Moore και συν. 2007).

13

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

Η γενετική κατέχει μείζονα θέση στην κατανόηση της αιτιολογίας και της

κλινικής ετερογένειας της σχιζοφρένειας. Είναι γνωστό ότι η σχιζοφρένεια δεν κληρονομείται όπως οι μονογονιδιακές διαταραχές, αλλά μάλλον είναι το φαινοτυπικό αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης πλειάδας γονιδίων και περιβαλλοντικών παραγόντων, οι κυριότεροι από τους οποίους έχουν ήδη αναφερθεί. Πρόκειται δηλαδή για μια σύνθετη γενετική διαταραχή (Tandon και συν. 2008).

Γενετική Επιδημιολογία

Η κλασσική γενετική επιδημιολογία της σχιζοφρένειας στηρίζεται σε τριών ειδών μελέτες, τις μελέτες οικογενειών, μελέτες υιοθεσίας και μελέτες διδύμων. Το πλήθος των μελετών που έχουν διεξαχθεί μέχρι τώρα υποστηρίζουν την ισχυρή συμμετοχή του γενετικού παράγοντα στην αιτιολογία της σχιζοφρένειας (Sullivan και συν. 2003, Riley & Kendler 2005). Η κληρονομησιμότητα της νόσου εκτιμάται στο 80% (Merikangas & Risch 2003, Schwab & Wildenauer 2009). Μοριακή Γενετική

Κλασσικά, οι μέθοδοι που έχουν χρησιμοποιηθεί στην αναζήτηση των γονιδιακών τόπων που συμμετέχουν στην αιτιολογία της σχιζοφρένειας, είναι η ανάλυση σύνδεσης (linkage analysis) και η ανάλυση συσχέτισης (association analysis) (Alaerts & Del-Favero 2009).

Η ανάλυση σύνδεσης είναι μια μέθοδος που χρησιμοποιεί γενετικές πληροφορίες από οικογένειες με πολλά προσβεβλημένα μέλη και στοχεύει στην αναγνώριση περιοχών του γονιδιώματος που συνδέονται με τη διαταραχή. Η ανάλυση συσχέτισης αναζητά στατιστικά σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης ενός αλληλίου, σε έναν πληθυσμό ασθενών σε σχέση με έναν πληθυσμό υγιών ατόμων.

Το πρόβλημα του εντοπισμού μπορεί να προσεγγισθεί ακολουθώντας δυο διαφορετικές στρατηγικές: τη μέθοδο του υποψήφιου γονιδίου, που προϋποθέτει μια επιστημονική υπόθεση για την εμπλοκή συγκεκριμένων γονιδίων, και τη μέθοδο της κλωνοποίησης θέσης, που δεν έχει αυτό το προαπαιτούμενο αλλά έχει μικρότερη

14

ισχύ, με συνέπεια να απαιτούνται μεγαλύτερα δείγματα. Οι νεότερες μελέτες αξιοποιούν έναν συνδυασμό αυτών των προσεγγίσεων (Schwab & Wildenauer 2009).

Πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις έχουν καταστήσει δυνατή την ανάλυση συσχέτισης για όλο το γονιδίωμα (GWA, Genome Wide Association), για πολυμορφισμούς απλών νουκλεοτιδίων (SNPs) και για μεγαλύτερες περιοχές του γονιδιώματος, δηλ. υπομικροσκοπικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες, όπως οι παραλλαγές αριθμού αντιτύπων τμημάτων του DNA (CNVs, Copy Number Variations) (Owen και συν. 2009).

Το μοντέλο που φαίνεται να αναδύεται από τα πιο πρόσφατα ερευνητικά ευρήματα είναι ένας συνδυασμός των υποθέσεων «συχνή διαταραχή-συχνό αλλήλιο» και «συχνή διαταραχή- σπάνιο αλλήλιο» (Schwab & Wildenauer 2009). Στην πρώτη περίπτωση, η οποία προτιμάτο μάλλον τα προηγούμενα χρόνια ως αιτιολογική υπόθεση, θεωρείται ότι πολλαπλά συχνά αλλήλια, με μικρού μεγέθους επίδραση το καθένα, ασκούν αθροιστικά ή συνεργικά τη δράση τους, με συνέπεια την ανάπτυξη της σχιζοφρένειας. Στη δεύτερη, η οποία συγκεντρώνει τελευταία το ενδιαφέρον βάσει των ερευνητικών δεδομένων για τις υπομικροσκοπικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες, υποστηρίζεται ότι σπάνιες, αλλά υψηλής διεισδυτικότητας μεταλλάξεις, έχουν ισχυρή επίδραση στην ανάπτυξη της νόσου (Craddock και συν. 2007, McClellan και συν. 2007). Και τα δύο μοντέλα επιτρέπουν την ύπαρξη γενετικής και φαινοτυπικής ετερογένειας.

Μέχρι σήμερα, στατιστικά σημαντική σύνδεση έχει αναδειχθεί για τις περιοχές των χρωμοσωμάτων 8p, 13q, 22q (Badner & Gershon 2002), 1q, 2q, 3p, 5q, 6p, 11q, 14p, 20q (Lewis και συν. 2003, Alaerts & Del-Favero 2009).

Αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος

Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι γενετικοί παράγοντες αλληλεπιδρούν με περιβαλλοντικούς παράγοντες κατά την παθογένεση της σχιζοφρένειας. Πρόσφατα έχει δειχθεί ότι ορισμένα γονίδια (AKT1, BDNF, GRM3, DTNBP1) πιθανόν παίζουν κάποιον ρόλο σε υποξικά γεγονότα που συμβαίνουν σε μαιευτικές επιπλοκές, και αυξάνουν τον κίνδυνο για τη νόσηση (Nicodemus και συν. 2008).

15

ΝΕΥΡΟΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Η τεχνολογική πρόοδος των απεικονιστικών μεθόδων έχει επιτρέψει την

εκλέπτυνση των γνώσεών μας γύρω από την δομική και λειτουργική νευροανατομία της σχιζοφρένειας. Γίνεται προσπάθεια σύνδεσης των νευροαπεικονιστικών ευρημάτων με τα ευρήματα από το πεδίο της επιδημιολογίας και της μοριακής γενετικής, προς την κατεύθυνση μιας πιο ολοκληρωμένης κατανόησης της αιτιολογίας της σχιζοφρένειας και της δυνατότητας για πρώιμη αναγνώριση και παρέμβαση στη νόσο.

Αρκετές απεικονιστικές μελέτες με CT και MRI έχουν δείξει μείωση του όγκου του μετωπιαίου λοβού, συγκεκριμένα του ραχιαιοπλάγιου προμετωπιαίου φλοιού, των κατώτερων ελίκων άμφω, της λευκής ουσίας, του προσθίου τμήματος της έλικας του προσαγωγίου άμφω και της κογχομετωπιαίας περιοχής, όπως και των δομών του κροταφικού λοβού και ιδιαίτερα του ιπποκάμπου, του συμπλέγματος ιπποκάμπου-αμυγδαλής, της έλικας του Heschl, της παραϊπποκάμπειας έλικας και του κροταφικού επιπέδου [planum temporale] αριστερά, που σχετίζεται με μικρότερη ασυμμετρία αριστερά προς τα δεξιά στους ασθενείς, καθώς και υποφλοιωδών δομών, στα βασικά γάγγλια, το θάλαμο και τον κερκοφόρο πυρήνα (Nelson και συν. 1998, Wright και συν. 2000). Η μείωση του όγκου της φαιάς ουσίας φαίνεται να σχετίζεται με μείωση του όγκου των νευρώνων και μείωση του νευροπιλήματος μάλλον, παρά με απώλεια νευρώνων (Selemon και συν. 1998). Αρκετά σταθερό εύρημα είναι η αύξηση του μεγέθους των πλαγίων κοιλιών και της τρίτης κοιλίας. Επίσης αναφέρονται ανωμαλίες των βρεγματικών λοβών και της παρεγκεφαλίδας (Shenton και συν. 2001). Έτσι, οι ασθενείς εμφανίζουν αυξημένο λόγο εύρους κοιλιών προς εγκεφαλικό παρέγχυμα σε σχέση με τους συγγενείς τους και με υγιείς μάρτυρες (Van Horn & McManus 1992, Lawrie και συν. 2008). Aρκετές από αυτές τις διαφορές εντοπίζονται ήδη από την αρχή της νόσου (Vita και συν. 2006, Steen και συν. 2006, Gur και συν. 2007).

Λειτουργικές μελέτες με PET, SPECT, και fMRI, έχουν δείξει δυσλειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού, που περιλαμβάνει τις ραχιαιοπλάγιες, κοιλιακές και μέσες προμετωπιαίες περιοχές, των κροταφικών δομών, καθώς και ειδικά ελλείμματα στην λειτουργική σύνδεση μετωπιαίου και κροταφικού λοβού, και μετωπιαίου και βρεγματικού λοβού. Ελλειμματική έχει βρεθεί και η ενεργοποίηση των βασικών γαγγλίων, του θαλάμου και του πρόσθιου τμήματος της έλικας του προσαγωγίου (Belger 2006). Έχει υποστηριχθεί ότι η σχιζοφρένεια χαρακτηρίζεται από ανώμαλη αλληλεπίδραση του προμετωπιαίου φλοιού με άλλες περιοχές του φλοιού, σύμφωνα με την υπόθεση της διαταραγμένης συνδεσιμότητας για τη σχιζοφρένεια (Lawrie 2008).

16

Νευροαπεικονιστικές μελέτες έχουν γίνει και σε συγγενείς ασθενών με σχιζοφρένεια αλλά και σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου για την ανάπτυξη της νόσου (Lawrie και συν. 1999, 2001, Job και συν. 2005), σε μια προσπάθεια σύνδεσης των νευροανατομικών και λειτουργικών παραμέτρων με τους γενετικούς και περιβαλλοντικούς αιτιολογικούς παράγοντες και τη φυσική πορεία της διαταραχής. Θα μπορούσε να λεχθεί ότι οι μαιευτικές επιπλοκές και η υποξία αλληλεπιδρούν με γενετικούς παράγοντες που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια και καταλήγουν στην εμφάνιση αυξημένου μεγέθους κοιλιών και μειωμένου όγκου μέσων κροταφικών δομών, ανατομικών ανωμαλιών παρόντων ίσως ήδη από τη γέννηση (McNeil και συν. 2000). Περαιτέρω αλλαγές στη δομή και λειτουργία του μετωπιαίου και κροταφικού λοβού και στη λειτουργική σύνδεση μεταξύ τους φαίνεται να συμβαίνουν αργότερα, ίσως ένα ή δύο χρόνια πριν την έναρξη της ψύχωσης, και πιθανόν μεσολαβούνται από γενετικούς παράγοντες, στρεσσογόνα γεγονότα και χρήση κάνναβης (Corcoran και συν. 2003, Quickfall & Crockford 2006). Ορισμένοι απεικονιστικοί δείκτες, όπως η μείωση του όγκου του μετωπιαίου λοβού, η μείωση του όγκου του κροταφικού λοβού και η μεταβολή της λειτουργίας του καθώς και μεταβολές στην μετωποκροταφική συνδεσιμότητα, πιθανόν έχουν προβλεπτική ισχύ για την ανίχνευση των ατόμων υψηλού κινδύνου που τελικά θα μεταβούν στην ενεργό ψύχωση, και ελπίζεται ότι στο μέλλον θα μπορούσε να αξιοποιηθούν για την πρόληψη και πρώιμη παρέμβαση (Lawrie και συν. 2008).

17

ΝΕΥΡΟΑΝΑΠΤΥΞΙΑΚΗ ΘΕΩΡΙΑ

Πλήθος ενδείξεων υποστηρίζουν την άποψη ότι η σχιζοφρένεια είναι μια

νευροαναπτυξιακή διαταραχή, που, αν και εκδηλώνεται συχνότερα στην όψιμη εφηβεία και πρώιμη ενήλικη ζωή, έχει τις απαρχές της στην αρχή της ανάπτυξης. Διάφοροι παράγοντες κινδύνου επιδρούν ήδη από το πρώτο τρίμηνο της εμβρυϊκής ζωής αλλά και αργότερα, οδηγώντας τον εγκέφαλο σε ένα αποκλίνον αναπτυξιακό μονοπάτι με κατάληξη την ενεργό ψύχωση (Fatemi & Folsom 2009).

Έτσι, έχει παρατηρηθεί ότι τα παιδιά που αργότερα θα εμφανίσουν σχιζοφρένεια, διαφέρουν σαν ομάδα από τα συνομήλικα τους σε ορισμένα χαρακτηριστικά. Αυτές οι διαφορές θα μπορούσε να είναι συνέπεια της επίδρασης βλαπτικών παραγόντων σε άλλοτε άλλο στάδιο της ανάπτυξης του εγκεφάλου, οι οποίοι αφήνουν το ίχνος της επίδρασής τους στον ίδιο τον εγκέφαλο αλλά και στη μορφογένεση άλλων δομών, όπως του κρανίου, του προσώπου, των δερματογλυφικών, των άκρων χειρών και ποδών (Murray & Bramon 2005, Keshavan και συν. 2006).

Συγγενείς ανωμαλίες του εγκεφάλου όπως αγενεσία του μεσολοβίου, στένωση του υδραγωγού, εγκεφαλικά αμαρτώματα, αραχνοειδείς και διαφραγματικές κύστεις, ανευρίσκονται συχνότερα μεταξύ ασθενών με σχιζοφρένεια και φαίνεται ότι συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου (Shenton και συν. 2001, Lahuis και συν. 2003). Ελάσσονες φυσικές ανωμαλίες, όπως η χαμηλή θέση των ώτων, η αυξημένη απόσταση μεταξύ του 1ου και 2ου δακτύλου του κάτω άκρου και οι επικανθικές πτυχές, παρατηρούνται συχνότερα σε ασθενείς με σχιζοφρένεια και υποδηλώνουν μια πιθανή βλαπτική επίδραση στο 1ο τρίμηνο της κύησης (Lloyd και συν. 2008), ενώ η ύπαρξη παθολογικών δερματογλυφικών, που επίσης έχει τεκμηριωθεί σε αυτήν την ομάδα, παραπέμπει πιθανώς σε κάποια βλαπτική επίδραση στη διάρκεια του 2ου τριμήνου (Avila και συν. 2003).

Σε συμφωνία με τα ανωτέρω, τα παιδιά που αργότερα θα νοσήσουν εμφανίζουν σε μεγαλύτερο ποσοστό καθυστέρηση των κινητικών αναπτυξιακών σταδίων, ιδιαίτερα της βάδισης, προβλήματα στο λόγο, ιδιαίτερα στην κατανόηση, πενιχρή κοινωνική αλληλεπίδραση και προτίμηση στο μοναχικό παιχνίδι. Ακόμη έχουν παρατηρηθεί προβλήματα στο συντονισμό των κινήσεων, παροδικές χορειοαθετωσικές κινήσεις και άλλα μαλακά νευρολογικά σημεία, αυξημένο άγχος και πτωχή επίδοση σε δοκιμασίες προσοχής, καθώς επίσης και χαμηλότερος δείκτης νοημοσύνης, σε μια γραμμική συσχέτιση με τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου (Murray & Bramon 2005).

Αρκετοί περιβαλλοντικοί παράγοντες επιδρούν δυσμενώς στην ανάπτυξη του εμβρυϊκού εγκεφάλου. Η γενετική επιβάρυνση του εμβρύου με γονίδια που

18

σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια, πολλά από τα οποία αλληλεπιδρούν ειδικά με περιβαλλοντικούς παράγοντες (Nicodemus και συν. 2008, Carter 2008), το καθιστά ευάλωτο στην επίδραση αυτών των παραγόντων, σε αυτό το πρώτο αναπτυξιακό παράθυρο (πρώιμο νευροαναπτυξιακό μοντέλο).

Είναι πιθανό ότι το αποτέλεσμα αυτών των επιδράσεων εκφράζεται με διαταραχές στη μετανάστευση των νευρώνων με επακόλουθο τη διαταραχή της αρχιτεκτονικής των κυττάρων του φλοιού, ενώ σχετίζονται και με την παρουσία μικρότερου μεγέθους νευρώνων, μικρότερων και λιγότερων δενδριτικών απολήξεων, άρα και μικρότερου όγκου της φαιάς ουσίας, που παρατηρείται στους ασθενείς ήδη από την αρχή της νόσου (Keshavan και συν. 2006).

Περιβαλλοντικοί παράγοντες που δρουν αργότερα, σε ένα δεύτερο αναπτυξιακό παράθυρο (όψιμο νευροαναπτυξιακό μοντέλο), στην εφηβεία, είναι η χρήση ουσιών, ιδιαίτερα της κάνναβης, αλλά και κοκαΐνης, αμφεταμινών και LSD, καθώς και τα στρεσσογόνα γεγονότα, ενώ παράγοντες όπως η κοινωνική απομόνωση, η μετανάστευση, η γέννηση σε αστική περιοχή και οι αντίξοες συνθήκες ανατροφής επιδρούν σε αρκετά στάδια της ανάπτυξης. Η φυσιολογική αναπτυξιακή διαδικασία του κλαδέματος των συνάψεων που συμβαίνει στην εφηβεία, εικάζεται ότι μπορεί να συμβαίνει σε υπερβολικό βαθμό ή ότι μπορεί να κλαδεύονται λανθασμένα άλλες συνάψεις, με συνέπεια την εμφάνιση δυσλειτουργικών κυκλωμάτων στα άτομα που θα εμφανίσουν σχιζοφρένεια. Τελευταίες μελέτες έχουν δείξει ότι ίσως η τελική οδός που οδηγεί στη νόσο είναι η ευαισθητοποίηση της ντοπαμινεργικής μεταβίβασης (Murray & Bramon 2005).

Από μελέτες σε ζώα έχει καταστεί δυνατή η πρόκληση νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων που εμφανίζονται στην εφηβεία και στην πρώιμη ενήλικη ζωή, κατόπιν βλαβών που προκαλούνται στον ιππόκαμπο κατά την ενδομήτριο ζωή. Ωστόσο, όπως είναι γνωστό, υπάρχουν περιπτώσεις όψιμης εμφάνισης σχιζοφρένειας. Εδώ, το γενετικό φορτίο είναι μικρότερο, όπως και το ποσοστό των πρώιμων περιβαλλοντικών επιδράσεων. Χρειάζεται αρκετή επιπλέον έρευνα ώστε να δύναται να περιληφθούν και αυτές οι περιπτώσεις, που ανέρχονται στο 23,5% του συνόλου, σε ένα ικανοποιητικό ερμηνευτικό μοντέλο (Fatemi & Folsom 2009).

19

ΝΕΥΡΟΧΗΜΙΚΕΣ ΘΕΩΡΙΕΣ

Αν και οι γνώσεις μας γύρω από την παθοφυσιολογία της σχιζοφρένειας

παραμένουν ελλιπείς, αρκετά δεδομένα έχουν συσσωρευθεί σχετικά με το ρόλο αρκετών νευροδιαβιβαστών και νευρωνικών κυκλωμάτων. Μέχρι σήμερα, ο νευροδιαβιβαστής που συγκεντρώνει μακράν το μεγαλύτερο ενδιαφέρον είναι η ντοπαμίνη. Χάρη σε μοριακές τεχνικές έχουν μέχρι σήμερα ταυτοποιηθεί 5 είδη υποδοχέων. Αυτοί έχουν καταταχθεί, βάσει γενετικής ομολογίας και κοινών συστημάτων δεύτερου αγγελιοφόρου, σε δύο οικογένειες: D1, D5 και D2, D3, D4

(Remington 2008). Η περιοχική κατανομή των υποδοχέων στον εγκέφαλο διαφέρει. Οι D1 βρίσκονται ευρέως στο φλοιό, περιλαμβανομένου του προμετωπιαίου, και στο ραβδωτό σώμα, οι D5 εντοπίζονται στον ενδορρινικό φλοιό και στον ιππόκαμπο, οι D2 κυρίως στο ραβδωτό σώμα, όπως και οι D3, και οι D4 στον προμετωπιαίο φλοιό και στον ιππόκαμπο (Joyce & Meador-Woodruff 1997).

Η υπόθεση ότι η ντοπαμινεργική μεταβίβαση έχει κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της σχιζοφρένειας παραμένει σταθερή για αρκετά χρόνια, και στηρίχτηκε αρχικά στην παρατήρηση ότι η δράση των αντιψυχωτικών σχετιζόταν με τον αποκλεισμό των D2 υποδοχέων. Η αρχική σκέψη, εκδοχή Ι, ότι τα συμπτώματα της σχιζοφρένειας οφείλονται σε αυξημένη ντοπαμινεργική μεταβίβαση, χωρίς να διευκρινίζεται σε ποια περιοχή του εγκεφάλου, αλλά ούτε και ποια επιμέρους συμπτώματα (Snyder 1976) έδωσε τη θέση της στην υπόθεση- εκδοχή ΙΙ (Davis και συν. 1991) ότι τα γνωσιακά και αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας σχετίζονται με μείωση της ντοπαμινεργικής μεταβίβασης στον προμετωπιαίο φλοιό, ενώ τα θετικά συμπτώματα οφείλονται σε υποφλοιώδη αύξηση της ντοπαμινεργικής μεταβίβασης. Η υπολειτουργία της ντοπαμινεργικής μεταβίβασης στον προμετωπιαίο φλοιό θα μπορούσε να αίρει την αναστολή της απελευθέρωσης ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα, καθώς φαίνεται ότι υπάρχει μια αμφίδρομη σχέση μεταξύ των φλοιωδών και υποφλοιωδών συστημάτων της ντοπαμίνης (Pycock και συν. 1980).

Η εκδοχή ΙΙΙ για την ντοπαμινεργική υπόθεση της σχιζοφρένειας, που προτείνεται τελευταία, προσφέρει μια αναθεωρημένη υπόθεση. Σύμφωνα με αυτήν, πολλαπλά «χτυπήματα», δηλαδή γονίδια, μαιευτικές επιπλοκές, κοινωνική απομόνωση, χρήση διεγερτικών και κάνναβης, αλληλεπιδρούν για να οδηγήσουν σε ντοπαμινεργική δυσλειτουργία. Αυτή συνίσταται σε αύξηση των επιπέδων της προσυναπτικής ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. Η αύξηση αυτή θεωρείται ως το τελικό κοινό μονοπάτι που οδηγεί στην ψύχωση, δηλαδή στα θετικά ψυχωτικά συμπτώματα, είτε αυτά είναι μέρος σχιζοφρενικής είτε συναισθηματικής ψύχωσης (Howes & Kapur 2009).

20

Το ερευνητικό ενδιαφέρον έχει συμπεριλάβει τα τελευταία χρόνια και άλλους νευρομεταβιβαστές, όπως τη σεροτονίνη, το GABA και κυρίως το γλουταμικό, καθώς η θεωρία της ντοπαμίνης δεν εξηγεί ικανοποιητικά τις δομικές μεταβολές του εγκεφάλου, τα γνωσιακά και αρνητικά συμπτώματα, αλλά και την εμφάνισή της στο τέλος της εφηβείας ή στην αρχή της ενήλικης ζωής (Stone και συν. 2007).

Οι υποδοχείς του γλουταμικού διακρίνονται σε ιονοτροπικούς, που είναι οι καϊνικοί, οι AMPA και οι NMDA, και μεταβοτροπικούς, οι οποίοι είναι συνδεδεμένοι με τις G πρωτεΐνες. Θεωρείται ότι η δυσλειτουργία των NMDA υποδοχέων των GABAεργικών νευρώνων μπορεί τελικά να οδηγήσει σε απώλεια συνάψεων και δενδριτών, λόγω τοξικότητας από υπερδιέγερση (Stone και συν. 2007). H χορήγηση κεταμίνης, η οποία είναι ανταγωνιστής των NMDA υποδοχέων, μπορεί να προκαλέσει την πλήρη ψυχοπαθολογική συνδρομή της σχιζοφρένειας, ενώ η χορήγηση αμιγώς ντοπαμινεργικών ουσιών, π.χ. αμφεταμίνης, οδηγεί μόνο στην εμφάνιση της θετικής συμπτωματολογίας (Stone 2009). Τέλος, η χορήγηση κεταμίνης σε αρουραίους δεν προκαλεί νευροτοξικότητα έως ότου αυτοί είναι έφηβοι, ενώ επίσης η αναισθησία με κεταμίνη προκαλεί σε πολύ μικρότερο ποσοστό ψύχωση, εάν χορηγηθεί σε παιδιά από ότι αν χορηγηθεί σε ενήλικες (Javitt & Laruelle 2006). Αυτές οι παρατηρήσεις, οι οποίες συμφωνούν με το νευροαναπτυξιακό μοντέλο της σχιζοφρένειας (Olney και συν. 1999), πιθανόν έχουν την ερμηνεία ότι οι νευρωνικές συνδέσεις που σχετίζονται με την νευροτοξικότητα από τον αποκλεισμό των NMDA υποδοχέων δεν αναπτύσσονται πλήρως παρά μέχρι την όψιμη εφηβεία. Τότε ίσως αποκαλύπτονται, με το κλάδεμα των συνάψεων που συμβαίνει μαζικά σε αυτήν την αναπτυξιακή φάση (Stone και συν. 2007). Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι οι γλουταμινεργικοί νευρώνες του ιπποκάμπου και του φλοιού δέχονται ρύθμιση από την ντοπαμίνη, ενώ αντίστροφα το γλουταμικό επιδρά στην πυροδότηση των ντοπαμινεργικών νευρώνων, και φαίνεται ότι τα δύο συστήματα είναι σε στενή αλληλεπίδραση (David και συν. 2005, Hatzipetros & Yamamoto 2006).

21

ΝΕΥΡΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΝΕΥΡΩΝΙΚΑ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ

Μελέτες νεκροτομικών δειγμάτων πασχόντων ασθενών βρίσκονται σε

συμφωνία με τις in vivo απεικονιστικές μελέτες. Τα ευρήματα αναδεικνύουν μειωμένο εγκεφαλικό βάρος και μήκος, και μειωμένο όγκο των εγκεφαλικών ημισφαιρίων (Bruton και συν. 1990, Harrison 1999). Επίσης, διεύρυνση των πλαγίων κοιλιών, μείωση του μεγέθους των κροταφικών δομών, μείωση του όγκου του θαλάμου και αύξηση του μεγέθους των βασικών γαγγλίων (Crow και συν. 1989). Το τελευταίο εύρημα αποδίδεται στην αντιψυχωτική αγωγή (Harrison 1999). Ωστόσο, η μεγαλύτερη αξία των νευροπαθολογικών μελετών έγκειται στην ανάδειξη μικροσκοπικών και μοριακών χαρακτηριστικών της σχιζοφρένειας που δε μπορούν να μελετηθούν με τις υπάρχουσες απεικονιστικές μεθόδους.

Από τα νευροπαθολογικά ευρήματα, η απουσία γλοίωσης βρίσκεται σε συμφωνία με τη νευροαναπτυξιακή θεωρία της σχιζοφρένειας, έναντι της εκφυλιστικής θεωρίας. Ωστόσο δε μπορεί να αποκλεισθεί η συμμετοχή εκφυλιστικών διαδικασιών μικρότερης κλίμακας ή άλλου τύπου (π.χ. απόπτωση), στις οποίες δεν παρατηρείται γλοίωση (Arnold και συν. 1998, Jarskog & Robbins 2006). Ακόμη, έχουν παρατηρηθεί μικρότερος αριθμός νευρώνων σε ορισμένες περιοχές, συγκεκριμένα στον ραχιαίο θάλαμο και μείωση του αριθμού των GABAεργικών νευρώνων του ιπποκάμπου, μικρότερο μέγεθος νευρωνικών σωμάτων στο φλοιό και κυρίως στον ιππόκαμπο (Jarskog & Robbins 2006), καθώς επίσης και μείωση του νευροπιλήματος στο φλοιό και στον ιππόκαμπο, εύρημα που βρίσκεται σε συμφωνία με το μικρότερο μέγεθος του νευρωνικού σώματος, το οποίο συσχετίζεται με λιγότερες και μικρότερες δενδριτικές απολήξεις και λιγότερες συνάψεις (Harrison 1999). Επιπλέον, έχει διαπιστωθεί μείωση της φυσιολογικής εγκεφαλικής ασυμμετρίας (Roberts & Tamminga 2005). Σε συμφωνία με αυτό το εύρημα είναι η υπόθεση ότι η σχιζοφρένεια είναι στενά συνδεδεμένη με την πλαγίωση των λειτουργιών του εγκεφάλου και την εξελικτική εμφάνιση του λόγου (Crow 1998). Αντίθετα, οι διαταραχές της κυτταροαρχιτεκτονικής του ιπποκάμπου και του ενδορρινικού φλοιού, που αρχικά είχαν επισημανθεί και στις οποίες είχαν στηριχθεί τα επιχειρήματα για διαταραγμένη νευρωνική μετανάστευση στο 2ο τρίμηνο της κύησης, δεν έχουν ακόμη πειστικά τεκμηριωθεί (Jacob & Beckmann 1989, Akil & Lewis 1997). Τα ανωτέρω υποστηρίζουν τη θεώρηση της σχιζοφρένειας ως μιας νόσου στην οποία πιθανόν διαταράσσονται οι νευρωνικές συνδέσεις εντός και μεταξύ των εγκεφαλικών περιοχών (Whalley και συν. 2005, 2009, Lewis & Sweet 2009).

Η χρήση μεθόδων λειτουργικής απεικόνισης όπως οι PET, SPECT και κυρίως η fMRI έχουν επιτρέψει κάποιες αρχικές παρατηρήσεις σχετικά με νευρωνικά κυκλώματα που έχουν διαταραχθεί στη σχιζοφρένεια, κυρίως τα εξής: φλοιός-

22

ραβδωτό σώμα -θάλαμος και προμετωπιαίος φλοιός- πρόσθια έλικα του προσαγωγίου -μετωποκροταφικός φλοιός (Jarskog & Robbins 2006).

23

ΨΥΧΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ

Η σχιζοφρένεια εμφανίζεται με εκδηλώσεις από αρκετές νοητικές

λειτουργίες, όπως η σκέψη, η αντίληψη, το συναίσθημα, η προσοχή και η μνήμη (Lindenmayer & Khan 2006).

Η σημερινή αντίληψη για τη σχιζοφρένεια βασίζεται εν πολλοίς στις εργασίες των Kraepelin, Bleuler και Schneider. Οι ταξινομήσεις της σχιζοφρένειας, περνώντας διαδοχικά από ευρύτερους σε στενότερους διαγνωστικούς ορισμούς της διαταραχής, σήμερα ενσωματώνουν την οπτική της μακροχρόνιας πορείας του Emil Kraepelin, τα αρνητικά συμπτώματα του Eugene Bleuler και τα θετικά συμπτώματα του Kurt Schneider, με διάφορους συνδυασμούς και ερμηνείες αυτών των στοιχείων (Tandon και συν. 2009).

Tα δύο ταξινομικά συστήματα, DSM-IV-TR (APA 2000) και ICD-10 (WHO 1992) παρουσιάζουν σε πολύ μεγάλο βαθμό συμφωνία ως προς τον ορισμό της σχιζοφρένειας, ωστόσο διαφέρουν ως προς τον προσδιορισμό της πορείας στο χρόνο, καθώς και στην αναφορά στη λειτουργικότητα. Επίσης, το ICD-10 δίνει έμφαση στα 1ης τάξεως συμπτώματα του Schneider. Διαγνωστικοί τύποι

Οι διαγνωστικοί τύποι της σχιζοφρένειας είναι παρόμοιοι στα δύο ταξινομικά συστήματα, και συνίστανται στον παρανοειδή, αποδιοργανωμένο, κατατονικό, αδιαφοροποίητο και υπολειμματικό. Συχνότερος είναι ο παρανοειδής τύπος, ο οποίος σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση και χαρακτηρίζεται από την επικράτηση στην κλινική εικόνα παραληρητικών ιδεών και ψευδαισθήσεων. Βασικά γνωρίσματα του αποδιοργανωμένου τύπου είναι η αποδιοργάνωση της σκέψης και της συμπεριφοράς και η επιπέδωση ή απροσφορότητα του συναισθήματος. Ο κατατονικός τύπος χαρακτηρίζεται από προεξάρχοντα κατατονικά συμπτώματα, ενώ στον υπολειμματικό τύπο ταξινομούνται ασθενείς που είχαν στο παρελθόν τουλάχιστον ένα ψυχωτικό επεισόδιο και πληρούσαν τα κριτήρια για τη σχιζοφρένεια, αλλά παρουσιάζουν μόνο αρνητικά ή υπολειμματικά συμπτώματα, δηλαδή ψυχωτικά συμπτώματα σε εξασθενημένη μορφή. Ο αδιαφοροποίητος τύπος αφορά ασθενείς που ενώ πληρούν τα κριτήρια για τη σχιζοφρένεια, δεν εμπίπτουν σαφώς σε κάποια από τις άλλες διαγνωστικές κατηγορίες. Στο ICD-10 περιλαμβάνεται επίσης ο τύπος της απλής σχιζοφρένειας, η οποία χαρακτηρίζεται από την ύπουλη έναρξη και σταδιακή επιδείνωση αρνητικής συμπτωματολογίας (Kirkpatrick & Cenk 2005).

24

DSM-IV-TR: Διαγνωστικά κριτήρια για τη σχιζοφρένεια:

Α. Χαρακτηριστικά συμπτώματα: Δύο (ή περισσότερα) από τα παρακάτω, το καθένα παρόν για ένα σημαντικό μέρος του χρόνου κατά τη διάρκεια ενός μηνός( ή λιγότερο, εάν έχει θεραπευθεί επιτυχώς):

1. Παραληρητικές ιδέες 2. Ψευδαισθήσεις 3. Αποδιοργανωμένος λόγος(π.χ. συχνός εκτροχιασμός ή ασυναρτησία) 4. Σοβαρά αποδιοργανωμένη ή κατατονική συμπεριφορά 5. Αρνητικά συμπτώματα (π.χ. συναισθηματική αμβλύτητα, αλογία, αβουλία)

Σημείωση: Αρκεί μόνο ένα από τα συμπτώματα του κριτηρίου Α εάν οι παραληρητικές ιδέες είναι αλλόκοτες ή οι ψευδαισθήσεις συνίστανται σε μία φωνή που σχολιάζει τη σκέψη ή τη συμπεριφορά του ατόμου ή σε δύο ή περισσότερες φωνές που συζητούν μεταξύ τους

Β. Έκπτωση κοινωνικής/επαγγελματικής λειτουργικότητας: Για μια σημαντική αναλογία του χρόνου από την έναρξη της διαταραχής, μία ή περισσότερες περιοχές λειτουργικότητας όπως εργασία, διαπροσωπικές σχέσεις, ή αυτοφροντίδα είναι σαφώς κάτω από το επίπεδο που είχε επιτευχθεί πριν από την έναρξη της διαταραχής( ή όταν η έναρξη είναι στην παιδική ηλικία ή στην εφηβεία, αποτυχία να επιτευχθεί το αναμενόμενο επίπεδο διαπροσωπικής, ακαδημαϊκής ή επαγγελματικής λειτουργικότητας).

Γ. Διάρκεια: Σημεία της διαταραχής είναι παρόντα κατά τη διαρκεια μιας περιόδου τουλάχιστον έξι μηνών. Αυτή η περίοδος θα πρέπει να περιλαμβάνει ένα διάστημα τουλάχιστον ενός μηνός που να πληρούν το κριτήριο Α (συμπτώματα ενεργού φάσης) και μπορεί να περιλαμβάνει περιόδους με πρόδρομα ή υπολειμματικά συμπτώματα. Κατά τη διάρκεια των προδρόμων ή υπολειμματικών περιόδων, τα σημεία της διαταραχής μπορεί να εκδηλώνονται μόνο με αρνητικά συμπτώματα ή δύο ή περισσότερα συμπτώματα του κριτηρίου Α παρόντα σε εξασθενημένη μορφή(π.χ. παράδοξες πεποιθήσεις, ασυνήθεις αντιληπτικές εμπειρίες).

Δ. Αποκλεισμός σχιζοσυναισθηματικής διαταραχής και διαταραχής της διάθεσης: Η σχιζοσυναισθηματική διαταραχή και η διαταραχή της διάθεσης με ψυχωτικά στοιχεία έχουν αποκλεισθεί επειδή 1) δεν έχει συμβεί μείζον καταθλιπτικό, μανιακό ή μικτό επεισόδιο ταυτόχρονα με τα συμπτώματα της ενεργού φάσης, ή 2)εάν έχουν συμβεί επεισόδια διαταραχής της διάθεσης κατά τη διάρκεια της συμπτωματολογίας ενεργού φάσης, η συνολική τους διάρκεια είναι βραχεία σε σχέση με τη διάρκεια των ενεργών και υπολειμματικών φάσεων.

Ε. Αποκλεισμός διαταραχής οφειλόμενης σε ουσία/γενική σωματική κατάσταση: Η διαταραχή δεν είναι άμεσο φυσιολογικό αποτέλεσμα κάποιας ουσίας ή γενικής σωματικής κατάστασης.

ΣΤ. Σχέση με διάχυτη αναπτυξιακή διαταραχή: Εάν υπάρχει ιστορικό αυτιστικής διαταραχής ή άλλη διάχυτη αναπτυξιακή διαταραχή, η επιπρόσθετη διάγνωση της σχιζοφρένειας γίνεται μόνον εάν προεξάρχουν παραληρητικές ιδέες ή ψευδαισθήσεις για διάστημα ενός μηνός( ή λιγότερο, εάν θεραπευθούν επιτυχώς).

25

ICD-10: Διαγνωστικά κριτήρια για τη σχιζοφρένεια

I. Είτε τουλάχιστον ένα από τα σύνδρομα, συμπτώματα, και σημεία που αναφέρονται στο (1), είτε τουλάχιστον δύο από από τα συμπτώματα και σημεία που αναφέρονται στο (2), θα πρέπει να είναι παρόντα για το περισσότερο διάστημα κατά τη διάρκεια ενός επεισοδίου ψυχωτικής νόσου που διαρκεί τουλάχιστον ένα μήνα( ή κάποιο διάστημα για τις περισσότερες μέρες).

1. Τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω πρέπει να είναι παρόν:

Α. Ηχηρή σκέψη, τοποθέτηση ή υποκλοπή σκέψης, αναμετάδοση σκέψης.

Β. Παραληρητικές ιδέες ελέγχου, επίδρασης ή παθητικότητας, σαφώς αναφερόμενες σε κινήσεις μελών του σώματος, σε σκέψεις, πράξεις ή αισθήσεις. Παραληρητική αντίληψη.

Γ. Ακουστικές ψευδαισθήσεις που σχολιάζουν τη συμπεριφορά του ασθενούς, φωνές που συζητούν για τον ασθενή μεταξύ τους ή άλλοι τύποι ψευδαισθητικών φωνών που μοιάζει να εκπορεύονται από κάποιο σημείο του σώματος.

Δ. Άλλοι τύποι παραληρητικών ιδεών που επιμένουν, είναι πολιτισμικά απρόσφορες και εντελώς αδύνατες.

2. Ή τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω:

Α. Επίμονες ψευδαισθήσεις οποιουδήποτε τύπου, όταν συμβαίνουν κάθε μέρα για τουλάχιστον ένα μήνα, όταν συνοδεύονται από παραληρητικές ιδέες χωρίς σαφές συναισθηματικό περιεχόμενο, ή από επίμονες υπερτιμημένες ιδέες.

Β. Νεολογισμοί, ανακοπές, εκτροχιασμοί, που έχουν ως αποτέλεσμα την ασυναρτησία ή την ασχετολογία.

Γ. Κατατονική συμπεριφορά, όπως διέγερση, παράξενες στάσεις, κηρώδης ευκαμψία, αρνητισμός, αλαλία, ή καταπληξία.

Δ. Αρνητικά συμπτώματα, όπως εκσεσημασμένη απάθεια, πτωχεία του λόγου, αμβλύτητα ή απροσφορότητα των συναισθηματικών απαντήσεων.

ΙΙ. Κριτήρια αποκλεισμού:

Εάν ο ασθενής επίσης πληρεί τα κριτήρια για μανιακό ή καταθλιπτικό επεισόδιο, τα κριτήρια που παρατίθενται στα (1) και (2) πρέπει να έχουν ικανοποιηθεί πριν την ανάπτυξη της συναισθηματικής διαταραχής.

Η διαταραχή δεν αποδίδεται σε οργανική εγκεφαλική νόσο, ή σε σχετιζόμενη με το αλκοόλ ή άλλη ουσία τοξίκωση, εξάρτηση ή απόσυρση.

26

Διαγνωστικά εργαλεία και κλίμακες

Τόσο στην κλινική πράξη αλλά και για ερευνητικούς σκοπούς, η δομημένη συνέντευξη που κυρίως χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της σχιζοφρένειας είναι η Δομημένη Κλινική Συνέντευξη για τις διαταραχές του άξονα Ι του DSM-IV (SCID-I/P, Structured clinical interview for DSM-IV axis I disorders- patient edition) (First και συν. 1995).

Από τις κλίμακες που μετρούν τη βαρύτητα της ψυχοπαθολογίας, οι σημαντικότερες είναι η BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) (Overall & Gorham 1962) και η PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale) (Kay και συν. 1987), η οποία αποτελείται από τρείς υποκλίμακες που μετρούν 7 θετικά, 7 αρνητικά και 16 γενικά ψυχοπαθολογικά συμπτώματα. Στην κλίμακα PANSS είναι δυνατή η εκτίμηση διαστάσεων της ψυχοπαθολογίας, επιπλέον της κλασσικής διάκρισης θετικής-αρνητικής συμπτωματολογίας (Nakaya και συν. 1999, Lykouras και συν. 2000, Peralta & Cuesta 2001).

Οι κλίμακες SAPS (Αndreasen 1984) και SANS ( Scale for the Assessment of Negative Symptoms) (Αndreasen 1983) χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της θετικής και αρνητικής συμπτωματολογίας, αντίστοιχα. Η κλίμακα CDS (Calgary Depression Scale) (Addington και συν. 1990, 1991) χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της καταθλιπτικής συμπτωματολογίας στα πλαίσια της σχιζοφρένειας.

Κλινική Συμπτωματολογία

Τα κλινικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας ταξινομούνται γενικώς σε διαστάσεις συμπτωμάτων. Οι διαστάσεις αυτές προκύπτουν από παραγοντικές αναλύσεις μελετών μεγάλου αριθμού ασθενών και, παρά την ύπαρξη μικρών διαφορών, έχουν αναπαραχθεί ευρέως σε μεγάλο αριθμό ασθενών και σε διάφορα στάδια της νόσου (Nakaya και συν. 1999, Lykouras και συν. 2000, Peralta & Cuesta 2001).

H θετική συμπτωματολογία αφορά τον έλεγχο της πραγματικότητας και περιλαμβάνει τις παραληρητικές ιδέες, τις ψευδαισθήσεις και άλλες διαστρεβλώσεις της πραγματικότητας. Οι παραληρητικές ιδέες θα μπορούσε να ορισθούν ως σκέψεις του ατόμου στις οποίες αυτό συγκατατίθεται και τις ενστερνίζεται επί μακρό χρονικό διάστημα, σκέψεις που αναπαριστούν όψεις της εσωτερικής ή/και της εξωτερικής πραγματικότητάς του, με το ίδιο το άτομο στο επίκεντρό τους, και τις οποίες αυτό αδυνατεί να δικαιολογήσει έλλογα, θεωρητικά ή/και εμπειρικά (Ουλής 2006). Τα παραληρήματα μπορεί να διαφέρουν ως προς την ένταση, τη συστηματοποίηση και το βαθμό που επηρεάζουν τη λειτουργικότητα του ατόμου. Έχει προταθεί η έννοια της

27

πρωτοπαθούς παραληρητικής εμπειρίας ως η υποκείμενη δομή που συνιστά τη βάση των παραληρημάτων στη σχιζοφρένεια (Fish 1984). Παραδείγματα του φαινομένου είναι η παραληρητική διάθεση, αιφνίδιες παραληρητικές ιδέες, και η παραληρητική αντίληψη. Κατά την παραληρητική αντίληψη, μια ανώμαλη ερμηνεία, συνήθως με την έννοια της αυτοαναφοράς, αποδίδεται σε μια φυσιολογική αντίληψη. Οι πρωτοπαθείς παραληρητικές εμπειρίες μπορεί να επεκταθούν και να εξελιχθούν σε ομάδα δευτερογενών παραληρημάτων. Είδη παραληρητικών ιδεών είναι οι παραληρητικές ιδέες δίωξης, αναφοράς, μεγαλείου, σωματικού τύπου, θρησκευτικού περιεχομένου, εξωτερικής επίδρασης, υποκλοπής, τοποθέτησης και αναμετάδοσης σκέψης, ενοχής. Ιδιαίτερη σημασία για τη διάγνωση της σχιζοφρένειας έχουν οι αλλόκοτες παραληρητικές ιδέες, δηλαδή αυτές που αφορούν φαινόμενα εντελώς αδύνατα, στα πλαίσια της κουλτούρας του ασθενούς.

Οι ψευδαισθήσεις συνίστανται σε ανώμαλες αντιλήψεις από οποιαδήποτε από τις αισθήσεις. Στη σχιζοφρένεια απαντώνται ψευδαισθήσεις από όλες τις αισθήσεις, αλλά οι ακουστικές είναι οι συχνότερες και αναφέρονται από το 50-70% των ασθενών (Hoffman και συν. 2003, Lindenmayer & Khan 2006). Φωνές που συζητούν μεταξύ τους ή που σχολιάζουν τη σκέψη ή τη συμπεριφορά του ασθενούς θεωρούνται χαρακτηριστικές, ωστόσο φωνές με επικριτικό ή απειλητικό περιεχόμενο είναι συχνότερες.

Τα αρνητικά συμπτώματα συνίστανται σε άμβλυνση και μείωση του εύρους του συναισθήματος και των κινήτρων. Περιλαμβάνονται η άμβλυνση ή επιπέδωση του συναισθήματος, η αβουλία, η αλογία, η ανεργία, η ανηδονία, η απάθεια και η κοινωνική απόσυρση. Έχει προταθεί ότι αρνητικά συμπτώματα μπορεί να αναπτυχθούν και στις τρεις φάσεις της νόσου, προνοσηρή, ενεργό και εκπτωτική, πιθανόν με διαφορετικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, οι οποίοι δεν είναι επαρκώς κατανοητοί (Tandon και συν. 2000, 2009).

Η αποδιοργάνωση της σκέψης, δηλαδή η διαταραχή της δομής της, αναφέρεται στη διάσπαση της έλλογης, προοδευτικής, και στοχοκατευθυνόμενης φύσης της φυσιολογικής λειτουργίας της σκέψης. Μπορεί να ποικίλλει σε βαρύτητα από ήπια περιφερικότητα έως ασυναρτησία και σαλάτα λέξεων (Andreasen 1979). Περιλαμβάνονται επίσης ο εκτροχιασμός, οι νεολογισμοί και η πενία του περιεχομένου του λόγου. Συχνά μπορεί να συνυπάρχουν αποδιοργανωμένη συμπεριφορά και απροσφορότητα του συναισθήματος (Tandon και συν. 2009).

Τα γνωσιακά συμπτώματα συνίστανται σε ήπιες ή βαρύτερες διαταραχές των γνωσιακών λειτουργιών, κυρίως της προσοχής, λεκτικής μνήμης, εκτελεστικής λειτουργίας και μνήμης εργασίας (Tandon και συν. 2009). Ο βαθμός της γνωστικής έκπτωσης είναι ισχυρός προβλεπτικός παράγων για την λειτουργική έκπτωση, ισχυρότερος από τη βαρύτητα της ψυχωτικής συμπτωματολογίας (Penn και συν. 2008). Τα συμπτώματα από τις γνωστικές λειτουργίες υπάρχουν ήδη από την αρχή

28

της νόσου, παραμένουν, μετά από μια αρχική επιδείνωση, σταθερά στην πορεία του χρόνου, δεν επηρεάζονται σημαντικά από τις μέχρι σήμερα διαθέσιμες θεραπείες (Keefe και συν. 2007), και ανευρίσκονται, σε ηπιότερη μορφή, και στους συγγενείς των ασθενών με σχιζοφρένεια (Whalley και συν. 2007).

Καταθλιπτική συμπτωματολογία ανευρίσκεται πολύ συχνά σε ασθενείς με σχιζοφρένεια. Μπορεί να αναπτυχθεί σε κάθε φάση της νόσου, πρόδρομη, ενεργό, ή μετά την ενεργό φάση, και αυξάνει σημαντικά τη δυσφορία. Αρκετοί μηχανισμοί μπορεί να συμμετέχουν στην ανάπτυξη των καταθλιπτικών συμπτωμάτων: Μπορεί να είναι τμήμα των πρωτοπαθών εκδηλώσεων της νόσου, μπορεί να εμφανίζονται κατόπιν της εμφάνισης εναισθησίας, μπορεί να οφείλονται σε άλλη διαταραχή, όπως μείζονα κατάθλιψη, που μπορεί να συνυπάρχει με τη σχιζοφρένεια, ή να αποτελούν παρενέργεια της αντιψυχωτικής αγωγής (Tandon και συν. 2009). Αγχώδεις διαταραχές, όπως η κοινωνική φοβία, η διαταραχή πανικού και η ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, συχνά συνυπάρχουν με τη σχιζοφρένεια και επηρεάζουν αρνητικά την έκβαση (Müller και συν. 2004).

Η ψυχοκινητική επιβράδυνση παρατηρείται συχνά στη σχιζοφρένεια, και σχετίζεται με την αρνητική ή/και καταθλιπτική συμπτωματολογία, ενώ η ψυχοκινητική ανησυχία ή διέγερση συχνά συνοδεύει της εξάρσεις της θετικής συμπτωματολογίας (Morrens και συν. 2007). Παθολογικές κινήσεις όπως ανώμαλες στάσεις, μανιερισμοί ή στερεοτυπίες μπορεί να παρουσιάζονται μεμονωμένα ή να εντάσσονται σε μια ευρύτερη, κατατονική συμπτωματολογία (Ungvari και συν. 2007). Τέλος, ανώμαλες ακούσιες κινήσεις όπως δυσκινησίες έχουν παρατηρηθεί μέχρι και στο 25% των ασθενών που δεν έχουν λάβει νευροληπτικά (Cortese και συν. 2005).

Η έλλειψη εναισθησίας, δηλαδή η έλλειψη επίγνωσης ότι κάποιος είναι ασθενής είναι χαρακτηριστική στους πάσχοντες από σχιζοφρένεια. Μπορεί να αφορά διάφορες όψεις της νόσου, όπως διάφορα συμπτώματα, πλευρές της λειτουργικότητας, την ανάγκη ή τα αποτελέσματα της θεραπείας, την αιτία των συμπτωμάτων. Επίσης μπορεί να ποικίλλει ως προς το βαθμό και στην πορεία του χρόνου. Συνδέεται με την έκβαση και το βαθμό της έκπτωσης. Ανάλογα προς τη νοσοαγνωσία, θεωρείται ότι αυτό το σύμπτωμα έχει νευροβιολογική βάση και πιθανόν συνδέεται με κάποιες όψεις των γνωστικών ελλειμμάτων αυτών των ασθενών (Tandon και συν. 2009).

Έχουν ανευρεθεί διαταραχές στην ταυτοποίηση, αναγνώριση και διαχωρισμό των οσμών (Atasanova και συν. 2008), ενώ η βαρύτητα των οσφρητικών ελλειμμάτων φαίνεται να σχετίζεται με τη βαρύτητα των αρνητικών συμπτωμάτων (Malaspina και συν. 2003). Από τα μαλακά νευρολογικά σημεία αναφέρονται η παρουσία αρχέγονων αντανακλαστικών, δυσκολίες στην συντονισμένη εκτέλεση πολύπλοκων κινητικών δοκιμασιών, διαταραχές στην απαρτίωση αισθητικών

29

πληροφοριών, η ύπαρξη των οποίων φαίνεται να συνδέεται με βαρύτερα αποδιοργανωτικά, γνωστικά και αρνητικά συμπτώματα (Bombin και συν. 2005, Tosato & Dazzan 2005). Επίσης, έχει βρεθεί ότι στον πληθυσμό των πασχόντων από σχιζοφρένεια υπάρχει αυξημένη συχνότητα αριστεροχειρίας και αμφιχειρίας από ότι στον πληθυσμό των υγιών. Θεωρείται ότι αυτό μπορεί να συνδέεται με το ρόλο της ανώμαλης ημισφαιρικής επικράτησης στην αιτιοπαθογένεια της σχιζοφρένειας (Keshavan και συν. 2008).

30

ΠΡΟΝΟΣΗΡΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ

Η προνοσηρή περίοδος της νόσου ορίζεται ως η περίοδος που προηγείται της

εμφάνισης του πρώτου συμπτώματος της νόσου. Θεωρείται ότι πρόκειται για μια σταθερή κατάσταση, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι είναι ελεύθερη προβλημάτων, και ακολουθείται συνήθως από την πρόδρομη φάση της σχιζοφρένειας, η οποία συνιστά μια πορεία βαθμιαίας και επιταχυνόμενης επιδείνωσης, μέχρι την εμφάνιση του πρώτου συμπτώματος της ενεργού φάσης. Το ερευνητικό ενδιαφέρον για αυτές τις φάσεις της νόσου είναι τεράστιο, αφ’ ενός διότι αναμένεται να διασαφηνιστεί περαιτέρω η αιτιολογία και παθοφυσιολογία τη νόσου, αφ’ ετέρου διότι μπορεί να παρασχεθούν ευκαιρίες για πρωιμότερη θεραπεία ή ακόμα και πρόληψη της διαταραχής. Αυτός ο τελευταίος στόχος προς το παρόν αφορά περισσότερο την πρόδρομη φάση.

Έχει τεκμηριωθεί η ύπαρξη ανωμαλιών σε άτομα που πρόκειται να αναπτύξουν σχιζοφρένεια, πριν από την εκδήλωση του πρώτου συμπτώματος της νόσου, οι οποίες αφορούν τις γνωστικές λειτουργίες, τη συμπεριφορά, το συναίσθημα, και την κοινωνική και σχολική λειτουργικότητα (Ellison και συν. 1998, Silverstein και συν. 2002, Tandon και συν. 2009). Σε αυτές περιλαμβάνονται καθυστέρηση της κινητικής ανάπτυξης, διαταραχή της προσοχής, χαμηλότερος δείκτης νοημοσύνης, διαταραχές στην πρόσληψη του λόγου, χαμηλή ακαδημαϊκή επίδοση, κοινωνική απομόνωση και συναισθηματική αποστασιοποίηση (Cornblatt και συν. 1999, Keshavan και συν. 2006). Από τα στοιχεία της ιδιοσυγκρασίας, η τάση για αποφυγή βλάβης, που παρατηρείται ως φόβος για την αβεβαιότητα, συστολή, κοινωνική αναστολή και γρήγορη κόπωση (Cloninger & Svrakic 2009), έχει βρεθεί ότι είναι ισχυρότερη στους ασθενείς με σχιζοφρένεια και έχει υποστηριχθεί ότι αντιπροσωπεύει μια υποκλινική εκδήλωση αρνητικών συμπτωμάτων σε δείγματα ασθενών με σχιζοφρένεια αλλά και στους συγγενείς τους (Ritsner & Susser 2004, Bora & Veznedaroglou 2007, Smith και συν. 2008). Ακόμη, έχουν ανευρεθεί υψηλότερα επίπεδα νευρωτισμού σε ασθενείς από ότι σε υγιείς μάρτυρες (Camisa και συν. 2005).

Έχουν διατυπωθεί κάποιες υποθέσεις για τον τρόπο με τον οποίο τα στοιχεία της προσωπικότητας μπορεί να συνδέονται με την εμφάνιση μιας ψυχικής νόσου. Ενδέχεται ορισμένα στοιχεία ή διαταραχές προσωπικότητας να αποτελούν παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη μιας ορισμένης ψυχικής νόσου, ή ενδέχεται τα στοιχεία της προσωπικότητας να επηρεάζουν την έκφραση των συμπτωμάτων της νόσου, χωρίς ωστόσο να συνδέονται αιτιολογικά με αυτά (Fanous & Kendler 2004). Επίσης, υποστηρίζεται η πιθανότητα η ψυχική νόσος να έχει εν μέρει κοινή αιτιολογική βάση με τα στοιχεία της προσωπικότητας, ώστε τα ανωτέρω να

31

αποτελούν μέρη ενός κοινού φάσματος, ίσως τα δύο του άκρα, ηπιότερο- βαρύτερο, με γενετική σχέση μεταξύ τους (Hare και συν. 2011, Yasouda και συν. 2011). Έτσι συχνά άτομα με το βασικό φαινότυπο μιας ασθένειας έχουν συγγενείς με ηπιότερες εκδηλώσεις, ενώ ορισμένα στοιχεία ή διαστάσεις προσωπικότητας μπορεί να συνιστούν ενδοφαινότυπο της νόσου (Erche και συν. 2010, Reichborn-Kjennerud και συν. 2010). Σύμφωνα με αυτό το μοντέλο, η προσωπικότητα και η νόσος μπορεί να συνιστούν κοινούς, κατά ένα μέρος, θεραπευτικούς στόχους, ενώ η θεραπεία της ηπιότερης διαταραχής μπορεί να έχει αξία για την πρόληψη της βαρύτερης διαταραχής (Fanous & Kendler 2004, Tsuang και συν. 2005).

Ειδικά για τη σχιζοφρένεια, εκφράζεται η άποψη ότι πιθανόν συνιστά το βαρύτερο άκρο ενός φάσματος διαταραχών σχετιζομένων με τη σχιζοφρένεια. Βάσει κλινικών ομοιοτήτων αλλά και δεδομένων από μελέτες οικογενειών, στο ίδιο φάσμα περιλαμβάνονται ορισμένες διαταραχές προσωπικότητας, συγκεκριμένα η σχιζότυπη, η σχιζοειδής, η παρανοειδής αλλά και η αποφευκτική διαταραχή προσωπικότητας, όπως επίσης και η κλινική οντότητα που καλείται σχιζοταξία (Tsuang και συν. 2005). Ο όρος σχιζοταξία εισήχθη για πρώτη φορά για να υποδηλώσει μια κλινική κατάσταση που αντιστοιχεί στη γενετική προδιάθεση για τη σχιζοφρένεια (Meehl 1962). Πρόκειται για μία οντότητα που δεν περιλαμβάνεται στην ταξινόμηση του DSM-IV-TR, εντούτοις πιθανόν είναι σημαντική για την πλήρη κατανόηση του σχιζοφρενικού φάσματος. Θεωρείται ότι μπορεί να συναντάται στο 20-50% των συγγενών των σχιζοφρενών ασθενών, ενώ η σχιζότυπη διαταραχή προσωπικότητας μόλις στο 10%. Κλινικά μπορεί να παραμένει ως μια σταθερή κατάσταση αρνητικών συμπτωμάτων και νευροψυχολογικών ελλειμμάτων, παρόμοια προς την αρνητική διάσταση της συμπτωματολογίας της σχιζότυπης διαταραχής (Faraone και συν. 2001).

Η σχιζότυπη διαταραχή προσωπικότητας παραμένει προς το παρόν η διαταραχή με την ισχυρότερη τεκμηρίωση ως διαταραχή του σχιζοφρενικού φάσματος. Η συχνότητα της διαταραχής στους συγγενείς των σχιζοφρενών είναι 1,5-5 φορές μεγαλύτερη από ότι στους συγγενείς των υγιών (Kendler και συν. 1993, Battaglia & Torgersen 1996). Εξάλλου, και από κλινική άποψη, έχει τις περισσότερες ομοιότητες με την ίδια τη σχιζοφρένεια, καθώς τα διαγνωστικά κριτήρια αντικατοπτρίζουν, σε ηπιότερο βαθμό, τα συμπτώματα της νόσου. Μελέτες παραγοντικής ανάλυσης έχουν δείξει ότι τα συμπτώματα της σχιζότυπης διαταραχής κατανέμονται σε διαστάσεις ψυχοπαθολογίας: θετική, αρνητική, αποκλίνουσας συμπεριφοράς, και πιθανόν γνωστική-αποδιοργανωτική (Vollema & Van den Bosch 1995). Φαίνεται επίσης ότι αρκετές από τις δομικές ανωμαλίες του εγκεφάλου που συναντώνται στη σχιζοφρένεια παρατηρούνται επίσης στη σχιζότυπη διαταραχή, όχι όμως όλες, καθώς οι ανωμαλίες στο μέσο κροταφικό λοβό και η διεύρυνση των κοιλιών χαρακτηρίζουν βασικά τη σχιζοφρένεια (Dickey και συν. 2002). Tέλος, γονίδια που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια ενέχονται και στην αιτιολογία της

32

σχιζότυπης διαταραχής, όπως έχει φανεί για το αλλήλιο Val της κατεχολο-Ο-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT), το οποίο ανευρίσκεται με αυξημένη συχνότητα σε σχιζότυπα άτομα (Avramopoulos και συν. 2002, Fanous & Kendler 2004).

Στο φάσμα της σχιζοφρένειας περιλαμβάνονται επίσης η παρανοειδής διαταραχή προσωπικότητας, η οποία προσομοιάζει τον παρανοειδή τύπο της σχιζοφρένειας, καθώς και η σχιζοειδής διαταραχή προσωπικότητας, η οποία εμφανίζει χαρακτηριστικά παρόμοια με την αρνητική συμπτωματολογία της νόσου. Ωστόσο τα δεδομένα από τις μελέτες οικογενειών δεν είναι ακόμα ισχυρά, ενώ η γενετική βάση και τα απεικονιστικά ευρήματα που σχετίζονται με αυτές τις διαταραχές δεν έχουν προς το παρόν μελετηθεί επαρκώς (Tsuang και συν. 2005).

Τελευταίες μελέτες έχουν συνδέσει και την αποφευκτική διαταραχή προσωπικότητας με το σχιζοφρενικό φάσμα. H διαταραχή αυτή χαρακτηρίζεται από υπέρμετρο κοινωνικό άγχος, το οποίο επίσης αποτελεί τμήμα της σχιζοφρενικής συμπτωματολογίας, ανεξάρτητο από τη θετική ή την αρνητική διάσταση της ψυχοπαθολογίας (Pallanti 2004, Fogelson και συν. 2007). Η διαταραχή ανευρίσκεται συχνότερα μεταξύ των συγγενών των σχιζοφρενών από ότι στους συγγενείς των υγιών, και σε αυτήν την ομάδα, το συχνότερο σύμπτωμα ήταν η αποφυγή κοινωνικών και επαγγελματικών δραστηριοτήτων, αν είχαν να κάνουν με εμπλοκή με άλλους ανθρώπους, και το αίσθημα υπέρμετρης δυσκολίας σε καινούριες δραστηριότητες (Asarnow και συν. 2001, Fogelson και συν. 2007). Λιγότερα είναι γνωστά σε σχέση με τις υπόλοιπες διαταραχές προσωπικότητας στον πληθυσμό των ασθενών. Στη μελέτη των McMillan και συν. (2009) διερευνήθηκε η συννοσηρότητα ορισμένων διαταραχών προσωπικότητας, δηλαδή της αποφευκτικής, εξαρτητικής, ιδεοψυχαναγκαστικής-καταναγκαστικής, παρανοειδούς, σχιζοειδούς, και ιστριονικής και αντικοινωνικής, με τη σχιζοφρένεια. Παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς έπασχαν στατιστικώς σημαντικά συχνότερα από κάθε μια από τις ανωτέρω διαταραχές σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, με συχνότερες την παρανοειδή και την αποφευκτική. Η ακριβής φύση της σχέσης των συμπτωμάτων των διαταραχών προσωπικότητας με την ψυχοπαθολογία της σχιζοφρένειας δεν έχει προς το παρόν μελετηθεί επαρκώς και μπορεί να αποτελέσει αντικείμενο μελλοντικής έρευνας.

33

ΠΡΟΔΡΟΜΗ ΦΑΣΗ

Η πρόδρομη φάση της σχιζοφρένειας ορίζεται ως η περίοδος που προηγείται

της ενεργού φάσης της νόσου, και αντιπροσωπεύει μια απόκλιση από τη συνήθη συμπεριφορά και εμπειρία του ατόμου (Yung & McGorry 1996). Χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη υποουδικών ψυχωτικών συμπτωμάτων καθώς και άλλων κλινικών σημείων, όπως γνωστικών ελλειμμάτων, αρνητικών συμπτωμάτων, συμπτωμάτων από τη διάθεση και έκπτωση λειτουργικότητας (Cornblatt και συν. 1999). Υπάρχουν ενδείξεις από την πρόσφατη έρευνα ότι η μεγαλύτερη διάρκεια μη θεραπευθείσας νόσου, Duration of Untreated Illness (DUI), καθώς και η μεγαλύτερη διάρκεια μη θεραπευθείσας ψύχωσης, Duration of Untreated Psychosis (DUP), σχετίζονται με βαρύτερη συμπτωματολογία και χειρότερη έκβαση (Norman και συν. 2005, Owens & Johnstone 2006). Έτσι, το ερευνητικό και κλινικό ενδιαφέρον έχει στραφεί προς τη μελέτη των προδρόμων συμπτωμάτων, καθώς η καλύτερη κατανόηση και η ανίχνευση τους μπορεί να προσφέρει ευκαιρίες για πρώιμη παρέμβαση και πρόληψη.

Αναδρομικές μελέτες παρέχουν αρκετές πληροφορίες για ένα εύρος προδρόμων συμπτωμάτων. Φαίνεται ότι περίπου 80-90% των ασθενών έχουν ανάμνηση των προδρόμων συμπτωμάτων τους (Häfner και συν. 1994). H μέση διάρκεια της πρόδρομης συμπτωματολογίας υπολογίζεται σε 5 έτη περίπου (Häfner 2000, Klosterkötter και συν. 2008). Σε ορισμένες περιπτώσεις, το πρώτο σύμπτωμα είχε εμφανιστεί έως και 15 έτη πριν την έναρξη της ενεργού φάσης (Häfner και συν. 1993). Η έναρξη της νόσου μπορεί να είναι οξεία, με διάρκεια προδρόμων (Δ) 0<Δ≤4 εβδομάδες, υποξεία, με 4 εβδομάδες<Δ≤1 έτος, ή χρόνια, με Δ>1 έτος, σε ποσοστό ασθενών 18%, 15% και 68% αντίστοιχα (Häfner 2000). Στην ίδια μελέτη, έχει προσδιορισθεί ότι το πρώτο εμφανιζόμενο σύμπτωμα σε ποσοστό 73% των ασθενών ήταν μη-ειδικό ή αρνητικό, σε ποσοστό 7% ήταν θετικό και στο υπόλοιπο 20% υπήρχε ταυτόχρονη εμφάνιση των δύο κατηγοριών συμπτωμάτων. Γενικά, η συνηθέστερα παρατηρούμενη πορεία περιλαμβάνει την αρχική εμφάνιση μη-ειδικών και αρνητικών προδρόμων συμπτωμάτων, τα οποία αυξάνονται εκθετικά με την πάροδο του χρόνου, ενώ η προσθήκη σε αυτά θετικών προδρόμων συμπτωμάτων, προαναγγέλλει, με περαιτέρω σταδιακή επιδείνωση της συμπτωματολογίας, την κλιμάκωση του πρώτου ψυχωτικού επεισοδίου.

Σε προηγούμενη μελέτη της Ψυχιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Πατρών (Gourzis και συν. 2002), διερευνήθηκε η αρχική πρόδρομη φάση της σχιζοφρένειας, σε σχέση με τους διαγνωστικούς υπότυπους της νόσου, ως προς τη συχνότητα και διαγνωστική ισχύ του κάθε πρόδρομου συμπτώματος, επίσης η πορεία των συμπτωμάτων από την πρόδρομη στην ενεργό ψυχωτική φάση καθώς και η σχέση της πρόδρομης συμπτωματολογίας με τη συμπτωματολογία της ενεργού

34

φάσης. Τη μεγαλύτερη προβλεπτική ισχύ είχαν, για τον παρανοειδή τύπο, η εκσεσημασμένη απομόνωση και η καχυποψία, για τον αποδιοργανωμένο, η εκσεσημασμένη έλλειψη ενδιαφερόντων, ενεργητικότητας και πρωτοβουλίας, και για τον αδιαφοροποίητο τύπο η άμβλυνση του συναισθήματος.

Σε άλλη μελέτη της Ψυχιατρικής Κλινικής (Moukas και συν. 2010), έχει διερευνηθεί η σχέση των προδρόμων συμπτωμάτων με το είδος και τη βαρύτητα της ψυχοπαθολογίας κατά την ενεργό ψυχωτική φάση. Για τον αποδιοργανωμένο και τον αδιαφοροποίητο υπότυπο, φάνηκε να υπάρχει συσχέτιση ανάμεσα στον αριθμό και το είδος των προδρόμων συμπτωμάτων και στη βαρύτητα και το είδος της ψυχοπαθολογίας της ενεργού φάσης, ενώ στον παρανοειδή υπότυπο, η μετάβαση από την πρόδρομη στην ενεργό φάση φάνηκε να συνοδεύεται από μεγαλύτερη μεταβολή της κλινικής εικόνας, καθώς η συσχέτιση ανάμεσα στα συμπτώματα των δύο φάσεων βρέθηκε ασθενής.

Μια άλλη γραμμή έρευνας, δίνει έμφαση σε υποκειμενικές εμπειρίες των ασθενών που επισυμβαίνουν στην πρόδρομη φάση της ψύχωσης. Υποστηρίζεται (Parnas και συν. 1998, Møller & Husby 2000, Nelson και συν. 2008) ότι μεταβολές της υποκειμενικής εμπειρίας μπορεί να είναι η πρωιμότερη και πιο θεμελιώδης εκδήλωση της σχιζοφρένειας. Ως τέτοιες θεωρούνται ποικίλες μορφές αποπροσωποποίησης και αποπραγματοποίησης, όπως ένα αίσθημα απόστασης από τον εαυτό και τον κόσμο, ένα αίσθημα αποξένωσης από τα προσωπικά βιώματα, από το σώμα, ένα αίσθημα απώλειας ή αλλόκοτης αλλαγής ταυτότητας ενώ παράλληλα μπορεί να αναπτύσσεται μια αλλαγή στον υπαρξιακό προσανατολισμό, με ενασχόληση με φιλοσοφικά και μεταφυσικά θέματα. Θεωρείται ότι η ανίχνευση και αυτών των συμπτωμάτων (Klosterkötter και συν. 2005, Parnas και συν. 2005) θα μπορούσε να αυξήσει την ειδικότητα των εργαλείων που χρησιμοποιούνται προοπτικά για την επισήμανση των ατόμων με υψηλό κίνδυνο μετάβασης στην ψύχωση.

Η ανάγκη για πρώιμη παρέμβαση στην ψύχωση έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη προοπτικών εργαλείων εκτίμησης της πρόδρομης συμπτωματολογίας. Ερευνητές από την κλινική PACE (Personal assessment and Crisis Evaluation) της Μελβούρνης (McGorry και συν. 2002) ανέπτυξαν ένα σύνολο διαγνωστικών κριτηρίων και την δομημένη συνέντευξη CAARMS (Comprehensive Assessment of At Risk Mental States), για την ανίχνευση ατόμων σε υψηλό κίνδυνο μετάβασης στην ψύχωση. Επίσης, η ομάδα των ερευνητών της κλινικής PRIME (Prevention through Risk Identification, Management and Education) (McGlashan και συν. 2003), στηριζόμενοι στα κριτήρια της κλινικής PACE, επινόησαν την κλίμακα SOPS (Scale Of Prodromal Symptoms) και την δομημένη συνέντευξη SIPS (Structured Interview for Prodromal symptoms). Kαι οι δύο κλίμακες είχαν ικανοποιητική προβλεπτική εγκυρότητα για τη μετάβαση στην ψύχωση. Για την πρώτη, το ποσοστό μετάβασης των επιλεγμένων

35

ατόμων σε ένα χρόνο κυμαίνεται από 21-41% (Yung και συν. 1996, 2004, Yung 2004). Για την δεύτερη, το αντίστοιχο ποσοστό έχει εκτιμηθεί στο 54% (Miller και συν. 2002).

36

ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑ ΚΑΙ ΦΥΛΟ

Αν και παραδοσιακά θεωρείται ότι η συχνότητα της νόσου δεν παρουσιάζει

διαφορά στα δύο φύλα, η επιδημιολογική έρευνα τα τελευταία χρόνια έχει καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η σχιζοφρένεια εμφανίζεται συχνότερα στους άνδρες από ότι στις γυναίκες, με σχετικό κίνδυνο για το ανδρικό φύλο 1.4 (Aleman και συν. 2003, Tandon και συν. 2008). H διαφορά αυτή δεν ανευρίσκεται σε μελέτες που έχουν διεξαχθεί πριν το 1980 ή στις αναπτυσσόμενες χώρες. Ως πιθανές εξηγήσεις προτείνονται διαφορές στα διαγνωστικά κριτήρια ή αλλαγές σε μια ποικιλία παραγόντων του φυσικού ή/και κοινωνικού περιβάλλοντος που επηρεάζουν διαφορετικά τον κίνδυνο νόσησης στα δύο φύλα (Hambrecht και συν. 1992, Aleman και συν. 2003).

Η ηλικία έναρξης της νόσου επίσης παρουσιάζεται διαφορετική στα δύο φύλα. Έχει βρεθεί ότι μέχρι την ηλικία των 30 έχει νοσήσει το 90% των ανδρών αλλά μόλις το 67% των γυναικών (Loranger 1984, Gureje 1991). H αιχμή της επίπτωσης και για τα δύο φύλα εντοπίζεται στις ηλικίες 15-24, ωστόσο οι γυναίκες παρουσιάζουν μια δεύτερη αιχμή στις ηλικίες 55-64 (Munk-Jørgensen 1987). Σε άλλες μελέτες έχει φανεί ότι η διαφορά ηλικίας στην πρώτη εισαγωγή είναι 4-6 έτη και για την αληθή έναρξη της νόσου 3-4 έτη, με μεγαλύτερη ηλικία έναρξης στις γυναίκες (Riecher-Rössler και συν. 1992b, Häfner και συν. 1989). Σε προηγούμενη μελέτη της κλινικής μας έγινε μια προσπάθεια να διευκρινισθούν περαιτέρω οι διαφορές ως προς την ηλικία έναρξης μεταξύ των δύο φύλων, και ως προς τον τύπο της σχιζοφρένειας (Beratis και συν. 1994, 1997). Σε αυτό το δείγμα ασθενών, ο παρανοειδής τύπος ήταν ο συχνότερος, σε ποσοστό 45% των περιπτώσεων, ενώ ο αδιαφοροποίητος, ο υπολειμματικός, ο αποδιοργανωμένος και ο κατατονικός τύπος διαπιστώθηκαν σε ποσοστό 25%, 14%, 13% και 3,7% αντίστοιχα. Στο δείγμα των ανδρών, ο υπολειμματικός και ο κατατονικός τύπος διαπιστώθηκαν στο 18% και 5,5% αντίστοιχα, ενώ στο δείγμα των γυναικών τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 7,8% και 1,3% αντίστοιχα. Ως προς την ηλικία έναρξης για τον αδιαφοροποίητο τύπο δεν ανευρέθη στατιστικώς σημαντική διαφορά, με ηλικία έναρξης τα 22,6 έτη για τους άνδρες και τα 23,1 έτη για τις γυναίκες. Για τον αποδιοργανωμένο τύπο, η νόσος εμφανίζεται λίγο ενωρίτερα στις γυναίκες, κατά περίπου 2 έτη, με μέση ηλικία έναρξης τα 16 έτη, ενώ στους άνδρες η μέση ηλικία έναρξης είναι τα 17,9 έτη. Για τον παρανοειδή τύπο, η μέση ηλικία έναρξης στους άνδρες ήταν 26,4 έτη, ενώ στις γυναίκες τα 33 έτη, δηλαδή με διαφορά 6,6 ετών. Ειδικά σε αυτόν τον τύπο, η κατανομή των ηλικιών έναρξης παρουσιάζει δύο αιχμές, με την πρώτη να εμφανίζεται κάτω από την ηλικία των 30 ετών. Μέχρι αυτήν την ηλικία, έχουν εμφανίσει τη νόσο το 72% των ανδρών που θα νοσήσουν από τον παρανοειδή τύπο, και το 41% των

37

γυναικών. Η δεύτερη αιχμή, που αφορά κυρίως τις γυναίκες, εμφανίζεται μετά την ηλικία των 35 ετών, οπότε εμφανίζει για πρώτη φορά τη νόσο το 46% των γυναικών.

Το μεγαλύτερο ποσοστό του υπολειμματικού τύπου μεταξύ των ανδρών, που διαπιστώνεται στην προηγούμενη μελέτη, βρίσκεται σε συμφωνία με αρκετές μελέτες που υποστηρίζουν ότι το γυναικείο φύλο είναι θετικός προγνωστικός παράγων για την έκβαση της σχιζοφρένειας. Πράγματι, οι γυναίκες φαίνεται να έχουν καλύτερη μακροχρόνια πορεία, με λιγότερες υποτροπές, λιγότερες και βραχύτερες νοσηλείες, καλύτερη κοινωνική και επαγγελματική λειτουργικότητα, και μεγαλύτερη πιθανότητα να αναρρώσουν (Thara και συν. 1994, Lee και συν. 1998, Leung & Chue 2000, Usal και συν. 2002). Σε συσχέτιση με την καλύτερη έκβαση βρίσκεται και η καλύτερη προνοσηρή λειτουργικότητα και προσαρμογή των γυναικών, και η μικρότερη συχνότητα μαιευτικών επιπλοκών που αναφέρεται στο ιστορικό τους, σε σχέση με τους άνδρες (Larsen και συν. 1996). Η καλύτερη προνοσηρή λειτουργικότητα σε συνδυασμό με την μεγαλύτερη ηλικία έναρξης εξηγεί πιθανόν και το γεγονός ότι περισσότερες γυναίκες είναι έγγαμες σε σχέση με τους άνδρες, κατά την έναρξη της νόσου (Riecher-Rössler και συν. 1992b, Häfner 2003).

Από πλευράς ψυχοπαθολογίας, φαίνεται πως οι άνδρες παρουσιάζουν βαρύτερη αρνητική συμπτωματολογία σε σχέση με τις γυναίκες (Goldstein και συν. 1990, Rund και συν. 2004) ενώ οι γυναίκες παρουσιάζουν σε μεγαλύτερη συχνότητα κατάθλιψη (Goldstein & Link 1988, Häfner και συν. 1994). Ως προς τα συμπτώματα από τις γνωστικές λειτουργίες, τα αποτελέσματα των μελετών είναι μάλλον αντικρουόμενα (Lindamer και συν. 1999). Επίσης, οι γυναίκες φαίνεται να ανταποκρίνονται σε χαμηλότερες δόσεις νευροληπτικών, με παράλληλα μεγαλύτερη ευαισθησία στις όψιμες παρενέργειές τους (Gureje 1991, Lindamer και συν. 1999). Στη μελέτη των Lindamer και συν., εξετάσθηκαν οι διαφορές στην κλινική συμπτωματολογία ασθενών με σχιζοφρένεια όψιμης έναρξης, ως προς το φύλο των ασθενών. Διαπιστώθηκε ότι σε αυτό το δείγμα οι γυναίκες είχαν βαρύτερη θετική συμπτωματολογία, ηπιότερη αρνητική συμπτωματολογία, και πιθανόν βαρύτερη καταθλιπτική συμπτωματολογία (Lindamer και συν. 1999).

Η αιτιολογία της διαφορετικής εμφάνισης της νόσου, ως προς τόσες πολλές παραμέτρους, στα δύο φύλα, παραμένει ασαφής, αλλά και ταυτόχρονα υποκινεί το ενδιαφέρον. Η διαφορά στην ηλικία έναρξης ανάμεσα στα δύο φύλα είναι σταθερό διαπολιτισμικό εύρημα, και είναι πιθανό να αντικατοπτρίζει τη διαφορά στην ηλικία έναρξης του παρανοειδούς τύπου, που είναι και ο συχνότερος. Υποδεικνύεται λοιπόν η ύπαρξη κάποιου υποκείμενου βιολογικού παράγοντα (Häfner και συν. 1994, Gureje 1991, Beratis και συν. 1994) που επηρεάζει την εμφάνιση τουλάχιστον αυτού του τύπου της σχιζοφρένειας. Ένας από τους προτεινόμενους μηχανισμούς είναι η δράση των οιστρογόνων επί των D2 υποδοχέων (Hruska 1986, Dipaolo & Falardeau 1985). Έχει φανεί ότι η χορήγηση οιστραδιόλης σε ζώα μειώνει σημαντικά τα

38

συμπεριφορικά αποτελέσματα της χορήγησης αγωνιστών, όπως η απομορφίνη, ή ανταγωνιστών, όπως η αλοπεριδόλη, των D2 υποδοχέων, αντίστοιχα. Έτσι υποδηλώνεται η ύπαρξη μιας ήπιας αντιψυχωτικής δράσης για τα οιστρογόνα, πιθανόν μέσω της προς τα κάτω ρύθμισης της ντοπαμινεργικής μεταβίβασης (Häfner και συν. 1991, 1994). Επίσης έχει δειχθεί ότι η βαρύτητα της ψυχοπαθολογίας ψυχωτικών γυναικών μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια του κύκλου, με βαρύτερη ψυχοπαθολογία προ της εμμήνου ρύσεως και ηπιότερη κατά την παραγωγική φάση, ανάλογα με τη διακύμανση των επιπέδων των οιστρογόνων, με εξαίρεση την καταθλιπτική διάθεση, η οποία δε φάνηκε να επηρεάζεται (Riecher-Rössler και συν. 1992b).

Εκτός από την εικαζόμενη αντιψυχωτική δράση, επιφυλάσσεται πιθανόν και ένας νευροπροστατευτικός ρόλος για τα οιστρογόνα. Έχει βρεθεί ότι οι γεννητικές ορμόνες επηρεάζουν τη διαδικασία της νευρογένεσης στον ιππόκαμπο, που λαμβάνει χώρα κατά την ενήλικη ζωή (Balu & Lucki 2009). Έχει δειχθεί ότι η χορήγηση οιστρογόνων σε ωοθηκεκτομηθέντα ζώα αυξάνει τον πολλαπλασιασμό των πρόδρομων νευρικών κυττάρων στην νευρογόνο περιοχή του ιπποκάμπου, την υποκοκκιώδη ζώνη της οδοντωτής έλικας (Tanapat και συν. 1999, De Nicola και συν. 2006). Tα οιστρογόνα συνδέονται με υποδοχείς οιστρογόνων, τους ERa ERb, και φαίνεται επίσης να επιδρούν στους 5-HT1A σεροτονινεργικούς υποδοχείς, στον ιππόκαμπο (Mazzuco και συν. 2006, Birzniece και συν. 2001). Η δράση των ανδρογόνων δεν έχει μέχρι τώρα μελετηθεί επαρκώς. Είναι πιθανό να ενισχύουν την επιβίωση των νεαρών νευρώνων, ενώ ο πολλαπλασιασμός των πρόδρομων κυττάρων μένει μάλλον ανεπηρέαστος, ή ίσως και να μειώνεται (Spritzer & Galea 2007, Brannval και συν. 2005). Οι παρατηρήσεις αυτές μπορεί να έχουν μεγάλη σημασία για παθήσεις όπου προσβάλλεται ο ιππόκαμπος, όπως η σχιζοφρένεια.

Αλλά και η ανάπτυξη των οδών του stress, όπου ενέχονται ο υποθάλαμο-υποφυσιακός άξονας και ο ιππόκαμπος, τελεί υπό τη ρύθμιση, μεταξύ άλλων, και των γεννητικών ορμονών (Goel & Bale 2009). Η επίδραση των γεννητικών ορμονών στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο, από την ενδομήτριο ζωή έως και την εφηβεία, οδηγεί σε διαφορετικό φαινοτυπικό αποτέλεσμα στη συμπεριφορά και στις γνωστικές λειτουργίες, όπως είναι η προτίμηση σε παιχνίδια, η επιθετικότητα, η οπτικο-χωρική ικανότητα, ο σεξουαλικός προσανατολισμός, η ταυτότητα του γένους (Manson 2008), καθώς και σε διαφορετική ευαλωτότητα για νευροψυχιατρικές διαταραχές, όπως η σχιζοφρένεια αλλά και οι συναισθηματικές διαταραχές. Αδιευκρίνιστος παραμένει ο ρόλος των γονιδίων που βρίσκονται στο Χ και στο Υ χρωμόσωμα, σε σχέση με τα χαρακτηριστικά της σχιζοφρένειας στα δύο φύλα (Becker και συν. 2005, Quinn και συν. 2007).

39

ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑ ΟΨΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ

Είναι γνωστό ότι η σχιζοφρένεια εμφανίζεται συνήθως, αλλά όχι πάντα, κατά

την δεύτερη ή τρίτη δεκαετία της ζωής. Ήδη ο Kraepelin, με τον όρο dementia praecox τον οποίο εισήγαγε, έδωσε έμφαση στην πρώιμη έναρξη της νόσου, κατά την εφηβεία ή την νεαρή ενήλικη ζωή, καθώς και στην επιδεινούμενη πορεία (Kraepelin 1893). Ωστόσο αργότερα, ο ίδιος κατέληξε στην παραδοχή ότι η σταδιακή επιδείνωση δεν ήταν πάντοτε υποχρεωτική, όπως και ότι η πρώιμη άνοια μπορούσε να εμφανίζεται και σε μεγαλύτερες ηλικίες. Ο Kraepelin επίσης περιέγραψε με τον όρο παραφρένεια, περιπτώσεις οι οποίες χαρακτηρίζονταν από την ύπαρξη παραληρημάτων και ψευδαισθήσεων, με σχετική διατήρηση της βούλησης και του συναισθήματος και έναρξη μετά την νεαρή ενήλικη ζωή. Αρκετές από αυτές τις περιπτώσεις είχαν κλινική πορεία προσομοιάζουσα με αυτήν των ασθενών που υπέφεραν από πρώιμη άνοια (Harris & Jeste 1988).

Ο Manfred Bleuler για πρώτη φορά περιέγραψε την σχιζοφρένεια όψιμης έναρξης, στις περιπτώσεις που η νόσος εμφανιζόταν μετά την ηλικία των 40 ετών (Bleuler 1943). Ο ίδιος εξέτασε 126 τέτοιες περιπτώσεις, οι οποίες συνιστούσαν το 15% των σχιζοφρενών ασθενών του (Howard και συν. 2000). Ωστόσο, αν και στην Ευρώπη υπήρξε ερευνητικό ενδιαφέρον για αυτήν την κλινική οντότητα, οι Αμερικανοί ερευνητές έμοιαζε να αντιμετωπίζουν τον όρο με δυσπιστία, και να έχουν την τάση να διαγιγνώσκουν τις αντίστοιχες κλινικές εικόνες περισσότερο ως συναισθηματικές ή οργανικές διαταραχές. Η ταξινόμηση του DSM-III (APA 1980) απέκλειε τη διάγνωση της σχιζοφρένειας στις περιπτώσεις που η νόσος ήρχετο μετά την ηλικία των 44 ετών, παρ’ όλο που δεν υπήρχαν σαφή εμπειρικά δεδομένα υπέρ ενός ανώτατου ορίου ηλικίας για αυτήν τη διάγνωση (Palmer και συν. 2001). Στην επόμενη έκδοση, του DSM III-R (APA 1987) η σχιζοφρένεια προσδιορίζεται ως όψιμης έναρξης εάν τα συμπτώματα, περιλαμβανομένης της πρόδρομης φάσης, έχουν εμφανιστεί μετά την ηλικία των 44 ετών, καθώς η ύπαρξη του ανωτέρω περιοριστικού ηλικιακού ορίου για τη διάγνωση δεν ήταν ικανοποιητική (Rabins και συν. 1984). Αντίθετα, στις ταξινομήσεις των DSM-IV-TR (APA 2000) και ICD-10 (WHO 1992) δεν περιλαμβάνεται ηλικιακός περιορισμός ή παρόμοιος προσδιοριστής. Κάθε ασθενής που πληρεί τα κριτήρια εμπίπτει στην ίδια διαγνωστική κατηγορία, παρ’ όλο που στο κείμενο του DSM-IV-TR (APA 2000) αναφέρονται η μεγαλύτερη αναλογία των γυναικών, καλύτερο επαγγελματικό ιστορικό, μεγαλύτερη αναλογία έγγαμων, περισσότερα ή εντονότερα παραληρήματα και ψευδαισθήσεις, λιγότερα αποδιοργανωτικά και αρνητικά συμπτώματα για τους ασθενείς με όψιμη έναρξη της νόσου (Harris & Jeste 1988, Howard και συν. 2000).

40

Εντούτοις, η διχογνωμία για το αν η όψιμης έναρξης σχιζοφρένεια συνιστά αληθή σχιζοφρένεια παραμένει. Οι αντιρρήσεις που κυρίως προβάλλονται είναι ότι οι ασθενείς με όψιμη σχιζοφρένεια έχουν σχετική έλλειψη διαταραχών της δομής της σκέψης και αρνητικών συμπτωμάτων, έχουν μικρότερο γενετικό φορτίο, πάσχουν πιθανόν από μια νευροεκφυλιστική διαταραχή και όχι μια νευροαναπτυξιακή νόσο, όπως υποστηρίζεται για τη σχιζοφρένεια, έχουν διαφορετική κατανομή κατά φύλο, και διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για όψιμη δυσκινησία, σε σχέση με τους ασθενείς πρωιμότερης έναρξης (Αndreasen 1999). Ωστόσο, τα ανωτέρω φαίνεται να χαρακτηρίζουν σε μεγαλύτερο βαθμό την ψύχωση με έναρξη μετά τα 60 έτη. Πιθανόν να είναι σημαντικό να διαχωρίζεται η όψιμης έναρξης σχιζοφρένεια, ή μέσης ηλικίας έναρξης σχιζοφρένεια, με έναρξη μεταξύ 40 και 60 ετών, από τις πολύ όψιμης έναρξης σχιζοφρενικού τύπου ψυχώσεις, με έναρξη μετά την ηλικία των 60 (Palmer και συν. 2001, Howard και συν. 2000).

Το ποσοστό των ασθενών που εμφανίζουν σχιζοφρένεια μετά την ηλικία των 40 ετών εκτιμάται στο 23,5% του συνόλου των σχιζοφρενών ασθενών (Howard και συν. 2000, Harris & Jeste 1988), ενώ ο ετήσιος επιπολασμός για τη σχιζοφρένεια στις ηλικίες από 45 έως 64 εκτιμάται στο 0,6% (Keith και συν. 1991, Howard και συν. 2000). Η επικράτηση των γυναικών σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα είναι σταθερό και ισχυρό εύρημα σε αρκετές μελέτες, με λόγο γυναικών: ανδρών που κυμαίνεται από 1,9:1 έως 45:2 (Howard και συν. 2000).

Μελέτες που έχουν συγκρίνει διάφορες παραμέτρους μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών, όψιμης και πρωιμότερης έναρξης, επισημαίνουν σημαντικές ομοιότητες, ώστε η συμπερίληψη τους στην ίδια διαγνωστική κατηγορία είναι εύλογη. Οι Lohr και συν. (1997) έδειξαν ότι οι ασθενείς με όψιμης έναρξης σχιζοφρένεια είχαν ελάσσονες φυσικές ανωμαλίες σε συχνότητα ανάλογη με αυτήν των ασθενών με σχιζοφρένεια πρωιμότερης έναρξης, και μεγαλύτερη από αυτήν των μαρτύρων και των πασχόντων από νόσο Alzheimer. Το εύρημα αυτό υποδεικνύει ότι, όπως και η σχιζοφρένεια πρωιμότερης έναρξης, η όψιμη σχιζοφρένεια συνιστά μάλλον μια νευροαναπτυξιακή και όχι νευροεκφυλιστική διαταραχή. Ακόμη, οι δύο ομάδες ασθενών φαίνεται να έχουν παρόμοιο οικογενειακό ιστορικό για σχιζοφρένεια, με ποσοστό πασχόντων συγγενών περί το 10%-15%, ως και παρόμοιο ιστορικό προσαρμοστικών δυσκολιών στην παιδική ηλικία (Jeste και συν. 1997, Palmer και συν. 2001).

Η κλινική συμπτωματολογία παρουσιάζει σημαντικές ομοιότητες μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών, καθώς η βαρύτητα των θετικών συμπτωμάτων και της διαταραχής της δομής της σκέψης είναι σε παρόμοια επίπεδα στις δύο ομάδες, ενώ η βαρύτητα της αρνητικής συμπτωματολογίας είναι μικρότερη στην ομάδα με την όψιμη έναρξη (Brodaty και συν. 1999, Palmer και συν. 2001, Jeste και συν. 1997, Castle & Murray 1993). Οι Sato και συν. (2004) σε δείγμα ασθενών που

41

νοσηλεύονταν και λάμβαναν φάρμακα για πρώτη φορά, έδειξαν ότι οι ασθενείς με την όψιμη έναρξη είχαν εντονότερα συστηματοποιημένα διωκτικά παραληρήματα, και επιβεβαίωσαν τη μικρότερη βαρύτητα των αρνητικών συμπτωμάτων σε αυτήν την ομάδα, ειδικότερα της άμβλυνσης του συναισθήματος και της κοινωνικής απόσυρσης. Βεβαίως, η αρνητική συμπτωματολογία των ασθενών με όψιμη έναρξη είναι βαρύτερη από αυτήν των μαρτύρων (Palmer και συν. 2001). H ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων δεν είναι σαφής. Δεν είναι βέβαιο αν συνιστούν απλώς ποσοτικές διαφορές στην ψυχοπαθολογία των ασθενών των δυο ομάδων, ή αν πρόκειται για ποιοτικές διαφορές στην ψυχοπαθολογία που εμφανίζονται ειδικά στους ασθενείς με όψιμη σχιζοφρένεια. Άλλωστε, οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που υπόκεινται αυτών των διαφορών δεν είναι επαρκώς γνωστοί. Ενδεχομένως οι διαφορές στη συμπτωματολογία να μην αντιπροσωπεύουν διαφορές στην αιτιολογία, αλλά να αφορούν διαφορές του κεντρικού νευρικού συστήματος σε σχέση με την ηλικία και ανεξάρτητες από τη νόσο. Ή, αντίθετα, παρόμοια συμπτώματα μπορεί να προκαλούνται από διαφορετικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. Οι Jeste και συν. (1997) προτείνουν μια υπόθεση βασισμένη σε θεωρητικά δεδομένα σχετικά με την λειτουργία του κυκλώματος φλοιός-ραβδωτό σώμα-ωχρά σφαίρα-θάλαμος, το οποίο απαρτίζεται από πέντε βρόχους: έναν κινητικό, έναν οφθαλμοκινητικό, και τρεις που εξυπηρετούν γνωστικές λειτουργίες, που εμπλέκουν αντίστοιχα τον ραχιαοπλάγιο προμετωπιαίο φλοιό, τον κογχομετωπιαίο φλοιό, και το πρόσθιο τμήμα της έλικας του προσαγωγίου. Θεωρητικά, τα θετικά συμπτώματα σχετίζονται με δυσλειτουργία του κογχομετωπιαίου βρόχου, ενώ τα αρνητικά συμπτώματα με δυσλειτουργία της έλικας του προσαγωγίου. Ενδέχεται λοιπόν, στους ασθενείς με όψιμη έναρξη της νόσου, ο βρόχος που εμπλέκει το πρόσθιο τμήμα της έλικας του προσαγωγίου να προσβάλλεται σε σχετικά μικρότερο βαθμό από ότι στους ασθενείς με πρωιμότερη έναρξη.

Απεικονιστικά, φαίνεται ότι τα ευρήματα στην ομάδα με την όψιμη έναρξη αντικατοπτρίζουν αυτά των νεαρότερων ασθενών, ενώ δεν έχει βρεθεί αυξημένη συχνότητα εστιακών ανωμαλιών στη λευκή ουσία των μεγαλύτερων ασθενών. Φαίνεται ότι στους ασθενείς με όψιμη έναρξη το μέγεθος του θαλάμου είναι μεγαλύτερο (Corey-Bloom και συν. 1995).

Οι διαταραχές των γνωστικών λειτουργιών παρουσιάζουν αρκετές ομοιότητες μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών, με πρωιμότερη και όψιμη έναρξη. Και στις δύο ομάδες παρατηρείται παρόμοια έκπτωση σε γνωστικές λειτουργίες όπως η μάθηση, η μνήμη, η λεκτική ικανότητα, οι κινητικές δεξιότητες και εκτελεστική λειτουργία (Jeste και συν. 1997, 1998). Σε μια πρόσφατη μετανάλυση (Rajji και συν. 2009) επισημαίνονται κάποιες διαφορές, με τους ασθενείς όψιμης έναρξης να έχουν καλύτερη επίδοση στο λεξιλόγιο, στους αριθμητικούς υπολογισμούς και στην κωδίκευση ψηφίων και συμβόλων. Επίσης, πιθανόν να έχουν καλύτερη διατήρηση

42

της αφαιρετικής ικανότητας και της ευκαμψίας στη σκέψη (Jeste και συν. 1997). Οι διαταραχές των γνωστικών λειτουργιών είναι κεντρικό γνώρισμα της σχιζοφρένειας και ισχυρός προβλεπτικός παράγων για τη λειτουργική έκβαση (Heinrichs & Zakzanis 1998, Green και συν. 2004). Επομένως, οι παραπάνω παρατηρήσεις συμφωνούν με την άποψη ότι η ηλικία έναρξης είναι ένα αδρό μέτρο της βαρύτητας της νόσου (DeLisi 1992).

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι στις περισσότερες μελέτες τα όρια ηλικίας ανάμεσα στις μελετώμενες κατηγορίες είναι, εν πολλοίς, αυθαίρετα. Τα επιδημιολογικά δεδομένα είναι ισχυρότερα για την ύπαρξη ενός διαχωριστικού ορίου στην ηλικία των 60, πάνω από την οποία τίθεται η διάγνωση της Πολύ Όψιμης Έναρξης, Σχιζοφρενικού Τύπου Ψύχωσης (Howard και συν. 2000). Υπάρχουν κάποια κλινικά δεδομένα που υποστηρίζουν την τοποθέτηση ενός ακόμα διαχωριστικού ορίου στην ηλικία των 40, ωστόσο επιδημιολογικά ευρήματα υποδεικνύουν ότι το ηλικιακό όριο για την όψιμης έναρξης σχιζοφρένεια θα έπρεπε να τοποθετηθεί σε μικρότερη ηλικία. Ακόμη, θα πρέπει να επισημανθεί, ότι η κατανομή των δύο ομάδων ως προς τους τύπους της σχιζοφρένειας είναι διαφορετική, και η ομάδα της όψιμης έναρξης απαρτίζεται σε πολύ μεγάλο ποσοστό από ασθενείς με παρανοειδή τύπο, οι οποίοι εξ’ ορισμού έχουν ηπιότερη αρνητική συμπτωματολογία από ότι οι άλλοι τύποι. Αυτό το γεγονός μπορεί να επηρεάζει τα αποτελέσματα, καθώς η ηπιότερη αρνητική και αποδιοργανωτική συμπτωματολογία που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς όψιμης έναρξης, θα μπορούσε να οφείλεται στο μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με παρανοειδή τύπο και όχι στην μεγαλύτερη ηλικία έναρξης της νόσου, σε αυτά τα δείγματα (Palmer και συν. 2001).

Σχετική με αυτές τις παρατηρήσεις είναι η μελέτη των Beratis και συν. (1994), στην οποία μελετήθηκε η ηλικία έναρξης της νόσου στους πέντε τύπους της σχιζοφρένειας, σε δείγμα 200 ασθενών. Η εργασία αυτή έδειξε ότι η κατανομή της ηλικίας έναρξης της σχιζοφρένειας διαφέρει για τον κάθε τύπο, αλλά και μεταξύ των δύο φύλων, όπως αναφέρθηκε και στην προηγούμενη ενότητα. Ο αποδιοργανωμένος τύπος χαρακτηριζόταν από την πρωιμότερη έναρξη, αλλά και από την οξύτερη καμπύλη κατανομής ηλικιών έναρξης. Όλες οι περιπτώσεις έκαναν την εμφάνισή τους εντός 9 ετών, από 11-20 ετών, και για τα δύο φύλα, με μέσες τιμές τα 17,7 έτη για τους άνδρες και τα 16,1 έτη για τις γυναίκες. Η ευρύτερη κατανομή ηλικιών παρατηρήθηκε στον παρανοειδή τύπο, όπου για τις γυναίκες η νόσος εμφανίζεται σε ένα εύρος 42 ετών, και για τους άνδρες σε ένα διάστημα 26 ετών, με μέσες ηλικίες τα 33,5 και 26,7 έτη αντίστοιχα. Το 72% των ανδρών με παρανοειδή τύπο έχουν νοσήσει μέχρι την ηλικία των 30, ενώ στις γυναίκες η κατανομή των ηλικιών είναι δικόρυφη, με το 41% να νοσεί πρίν τα 30 έτη, και το 46% μετά τα 35 έτη. Οι αιχμές εντοπίζονται στις ηλικίες 20-24 και 40-44 έτη. Είναι αξιοσημείωτο ότι και οι άνδρες εμφανίζουν μια μικρή αύξηση της συχνότητας περιστατικών με έναρξη στις ηλικίες

43

40-44. Στον αδιαφοροποίητο τύπο δεν εντοπίστηκε διαφορά στην ηλικία έναρξης μεταξύ των δύο φύλων, με μέσες τιμές 22,6 έτη για τους άνδρες και 23,1 έτη για τις γυναίκες, με εύρος περίπου 25 έτη. Ο μικρός αριθμός ασθενών με τον υπολειμματικό ή τον κατατονικό τύπο δεν επέτρεψε την εξαγωγή συμπερασμάτων για αυτές τις περιπτώσεις.

Η διερεύνηση της φαινομενολογίας της σχιζοφρένειας σε σχέση με παραμέτρους όπως η ηλικία έναρξης, θα διαφωτίσει πλευρές της ετερογένειας της διαταραχής που δεν έχουν μέχρι τώρα μελετηθεί επαρκώς. Η πληρέστερη γνώση της ψυχοπαθολογίας σε σχέση με αυτούς τους παράγοντες, μπορεί να αποτελέσει ένα εφαλτήριο για την καλύτερη κατανόηση της αιτιολογίας της νόσου και της επίδρασης τροποποιητικών παραγόντων στις εκδηλώσεις της. Ειδικά για τον παρανοειδή τύπο, που είναι και ο πολυπληθέστερος, το σχετικό πεδίο έρευνας φαίνεται ιδιαίτερα γόνιμο.

44

45

B. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

46

47

ΣΚΟΠΟΣ

Η ηλικία έναρξης έχει επίδραση στην κλινική εικόνα της σχιζοφρένειας,

αποτελώντας παράγοντα που συνεισφέρει στην ετερογένεια της διαταραχής(Palmer και συν. 2001, Häfner και συν. 1993). Έχει παρατηρηθεί η εμφάνιση δύο αιχμών στην κατανομή των ηλικιών έναρξης της παρανοϊκής σχιζοφρένειας, με την πρώτη αιχμή να σημειώνεται στις ηλικίες κάτω των 30 ετών και τη δεύτερη στις ηλικίες άνω των 35 ετών. Η νόσος βρέθηκε να έχει πρωιμότερη έναρξη στους άνδρες, που αποτελούσαν την πλειοψηφία των ασθενών με έναρξη νόσου σε ηλικία <30, ενώ την πλειοψηφία των ασθενών που έχουν νοσήσει όψιμα, δηλ. μετά τα 35 έτη, αποτελούν οι γυναίκες(Beratis και συν. 1994). Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί, μέσω της σύγκρισης ασθενών των δύο ανωτέρω ηλικιακών ομάδων, να ανιχνεύσει και να διευκρινίσει διαφορές ως προς:

1) Το είδος και τη βαρύτητα της ψυχοπαθολογίας κατά την ενεργό φάση της νόσου

2) Τη διάρκεια, το είδος και τον αριθμό των προδρόμων συμπτωμάτων 3) Τα στοιχεία της προνοσηρής προσωπικότητας των ασθενών στις δύο ομάδες

Η διερεύνηση αυτών των παραμέτρων θα βοηθήσει στη διεύρυνση των γνώσεων μας γύρω από την φαινομενολογία και την αιτιολογία της ετερογένειας της σχιζοφρένειας και στην καλύτερη κατανόηση των παραγόντων που επιδρούν στην έκφρασή της.

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ

Η παρούσα μελέτη πραγματοποιήθηκε στην Ψυχιατρική Κλινική του

Πανεπιστημίου Πατρών, από 15-3-2005 μέχρι την 7-5-2008. Εξετάσθηκαν 88 ασθενείς οι οποίοι νοσηλεύθηκαν διαδοχικά κατά το ανωτέρω διάστημα, πάσχοντες από σχιζοφρένεια παρανοειδούς τύπου. Εξ΄ αυτών, 21 νόσησαν σε ηλικία ≥35 ετών, 60 σε ηλικία <30 ετών, ενώ 7 ασθενείς παρουσίασαν το πρώτο τους σύμπτωμα σε ηλικία 30≤Y<35 ετών. Η ομάδα με ηλικία έναρξης ≥30 και <35 ετών δε μελετήθηκε περαιτέρω, διότι το δείγμα ήταν πολύ μικρό για την εφαρμογή δοκιμασιών.

Κατά την είσοδό τους στη μελέτη οι ασθενείς ενεφάνιζαν το πρώτο, δεύτερο ή τρίτο επεισόδιο της νόσου. Ασθενείς με μεγαλύτερο αριθμό επεισοδίων εξαιρέθηκαν από τη μελέτη για να αποφευχθεί κατά το δυνατόν η επίδραση πολλαπλών υποτροπών της νόσου στην κλινική εικόνα των αρρώστων αλλά και στην ανάκληση συμπτωμάτων και γεγονότων που έλαβαν χώρα στην προνοσηρή και πρόδρομη περίοδο της διαταραχής.

48

Η διάγνωση της παρανοειδούς σχιζοφρένειας έγινε σύμφωνα με τα κριτήρια του DSM-IV-TR (APA 2000), με την εφαρμογή της δομημένης κλινικής συνέντευξης για το DSM-IV (SCID-I/P) (First και συν. 1995), από τη συγγραφέα, κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους. Για τον υπολογισμό της διεκτιμητικής συμφωνίας για τη διάγνωση της παρανοειδούς σχιζοφρένειας, 20 εκ των ασθενών επανεκτιμήθηκαν από δεύτερο εξεταστή, ο οποίος δεν ήταν ενήμερος για το αποτέλεσμα της προηγούμενης εξέτασης. Επίσης, κατά την ενεργό φάση της νόσου και μάλιστα εντός 1-5 ημερών από την είσοδό τους στην κλινική, όλοι οι ασθενείς εξετάζονταν από τη συγγραφέα, και 20 εξ’ αυτών και από τον δεύτερο εξεταστή, με τις παρακάτω κλίμακες:

1) Κλίμακα Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου-Structured Clinical Interview for Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (Kay και συν. 1987), προτυπωμένη για τον ελληνικό πληθυσμό (Lykouras και συν. 2000),

2) Κλίμακα Κατάθλιψης του Calgary για ασθενείς με σχιζοφρένεια-Calgary Depression Scale for Schizophrenia (Addington και συν. 1990, 1991), προτυπωμένη για τον ελληνικό πληθυσμό (Kontaxakis και συν. 2000). Μετά την ύφεση των ενεργών ψυχωτικών συμπτωμάτων, οι ασθενείς

εξετάζονταν αναδρομικά με σκοπό τη διερεύνηση των προδρόμων συμπτωμάτων της αρχικής πρόδρομης περιόδου. Σε ξεχωριστή συνέντευξη εφαρμοζόταν η δομημένη κλινική συνέντευξη για τις διαταραχές προσωπικότητας του άξονα ΙΙ του DSM-IV (Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis II Personality Disorders, SCID-II) (First και συν. 1997), εφ' όσον είχαν συμπληρώσει το 18ο έτος της ηλικίας τους προ της εμφάνισης του πρώτου πρόδρομου συμπτώματος. Η συνέντευξη αυτή δεν εφαρμοζόταν σε ασθενείς που είχαν εμφανίσει τη νόσο πριν την ηλικία των 18, διότι σε αυτές τις περιπτώσεις δε θα ήταν δυνατή η αξιόπιστη διάκριση μεταξύ προνοσηρών στοιχείων διαταραχής προσωπικότητας και προδρόμων συμπτωμάτων ή εκδηλώσεων της ενεργού φάσης. Πληροφορίες συνελέγησαν και από τους οικείους των ασθενών.

Όπως και με τις προηγούμενες κλίμακες, είκοσι από τους ασθενείς επανεκτιμήθηκαν από τον δεύτερο εξεταστή, για τα πρόδρομα συμπτώματα και με την δομημένη κλινική συνέντευξη για τις διαταραχές προσωπικότητας του άξονα ΙΙ του DSM-IV. Σε κάθε περίπτωση, ο δεύτερος εξεταστής δεν ήταν ενήμερος για τα αποτελέσματα της προηγηθείσας εξέτασης από τον πρώτο εκτιμητή.

Τα πρόδρομα συμπτώματα που διερευνήθηκαν είναι αυτά τα οποία περιλαμβάνονται στο DSM-III-R, λαμβανομένων υπ’ όψιν και άλλων συμπτωμάτων που αναφέρονται στη βιβλιογραφία, όπως έχουν διαμορφωθεί σε προηγούμενη μελέτη της κλινικής μας (Gourzis και συν. 2002), και ταξινομούνται σε αρνητικά, θετικά-προψυχωτικά, θετικά-αποδιοργανωτικά, και μη-ειδικά (Πίνακας 1). Η έναρξη της πρόδρομης περιόδου και της νόσου οριζόταν από την εμφάνιση του πρώτου πρόδρομου συμπτώματος, ενώ το τέλος της πρόδρομης περιόδου σηματοδοτείτο από

49

την εμφάνιση του πρώτου συμπτώματος της ενεργού φάσης. Η διάρκεια της ενεργού νόσου οριζόταν ως το διάστημα από την έναρξη της ενεργού φάσης έως την είσοδο στη μελέτη.

Όλοι οι ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη μετά από έγγραφη συγκατάθεση. Η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών.

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ

Για τη μελέτη των διαφορών ανάμεσα στις ομάδες που εξετάσθηκαν, για τα αποτελέσματα των κλιμάκων PANSS και Calgary, για τον αριθμό των προδρόμων συμπτωμάτων, τη διάρκεια της πρόδρομης περιόδου, τη διάρκεια της ενεργού νόσου και τον αριθμό των επιμέρους στοιχείων διαταραχών προσωπικότητας, χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία two-tailed Wilcoxon rank-sum, η οποία είναι μη-παραμετρική στατιστική δοκιμασία για ανεξάρτητα δεδομένα.

Για τις κατηγορικές μεταβλητές, δηλαδή για τα δημογραφικά στοιχεία, τη χρήση αλκοόλ και ουσιών, τον αριθμό των επεισοδίων της νόσου, τα πρόδρομα συμπτώματα, και τα ποσοστά των αρρώστων με κατάθλιψη στην ενεργό φάση, χρησιμοποιήθηκε η στατιστική δοκιμασία χ2.

Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας (p-value) ορίσθηκε στο 0,05. Προκειμένου να αντισταθμιστεί η επίδραση των πολλαπλών συγκρίσεων, εφαρμόσθηκε η διόρθωση Bonferroni για τον υπολογισμό του επιπέδου στατιστικής σημαντικότητας για τα επιμέρους λήμματα των κλιμάκων θετικής, αρνητικής και γενικής ψυχοπαθολογίας της PANSS. Έτσι, στατιστικώς σημαντικές διαφορές αντιστοιχούσαν σε τιμές p<0,007 για τις κλίμακες θετικής και αρνητικής ψυχοπαθολογίας, και p<0,003 για την κλίμακα της γενικής ψυχοπαθολογίας.

Οι ανωτέρω μεταβλητές συνεκρίθησαν ανάμεσα στους ασθενείς με πρώιμη και όψιμη έναρξη, συνολικά και χωριστά για τα δύο φύλα, και επίσης μεταξύ των δύο φύλων, στην κάθε ηλικιακή ομάδα, δηλαδή στην ομάδα με την πρώιμη και στην ομάδα με την όψιμη έναρξη.

Τα συλλεγέντα στοιχεία αναλύθηκαν με τη στατιστική μέθοδο NCSS Statistical software 2007, Kaysville, Utah, USA.

50

Συμφωνία μεταξύ των εξεταστών

H μελέτη της διεκτιμητικής συμφωνίας μεταξύ των δύο εξεταστών έγινε με τη στατιστική δοκιμασία της αστάθμητης k. Η συμφωνία χαρακτηρίζεται ως πτωχή (k<0), ελαφρά ( 0,0<k <0,2), μέτρια (0,2≤ k<0,4) καλή (0,4≤k <0,6), πολύ καλή (0,6≤ k<0,8) και άριστη (0,8≤ k≤1,0). H συμφωνία μεταξύ των εκτιμητών για τη διάγνωση της παρανοειδούς σχιζοφρένειας ήταν άριστη (k=1,0).

Η συμφωνία για όλα τα λήμματα της κλίμακας PANSS που μελετήθηκαν ήταν από πολύ καλή έως άριστη, 0,71≤k≤0,84. Ομοίως, η συμφωνία για τα πρόδρομα συμπτώματα που μελετήθηκαν ήταν πολύ καλή έως άριστη, 0,76≤k≤1,0. Υπήρξε άριστη συμφωνία για τη διάρκεια της πρόδρομης περιόδου, k=1,0. Η διεκτιμητική συμφωνία για όλα τα λήμματα της SCID-II κυμαινόταν από πολύ καλή έως άριστη, 0,64≤ k≤1,0. Σε όλες τις περιπτώσεις η παρατηρηθείσα συμφωνία ήταν στατιστικώς σημαντική (0,00001<p<0,0478).

51

ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΑΣΘΕΝΩΝ Δημογραφικά Στοιχεία Φύλο

Ηλικία

Ημ/νία γέννησης

Τόπος γέννησης 1. Αστικός 2. Ημιαστικός 3. Αγροτικός

Τόπος διαμονής 1. Αστικός 2. Ημιαστικός 3. Αγροτικός

Οικογενειακή

κατάσταση

1. Άγαμος 2. Έγγαμος 3. Διαζευγμένος 4.Χήρος

Αριθμός παιδιών

Αριθμός συγκατοίκων

Στρατιωτικές

υποχρεώσεις

Εκπαιδευτικό ιστορικό 1. Απόφοιτος δημοτικού

2. Απόφοιτος γυμνασίου

3. Απόφοιτος Τ.Ε.Ε.

4. Απόφοιτος λυκείου

5. Φοιτητής Τ.Ε.Ι.

6. Φοιτητής Α.Ε.Ι.

7. Απόφοιτος Τ.Ε.Ι.

8. Απόφοιτος Α.Ε.Ι.

9. Μεταπτυχιακές

σπουδές

Επαγγελματικό

ιστορικό

Τι δουλειά κάνει;……………………………………………

Δουλεύει τώρα;…………………………………………

Τι δουλειές έχει κάνει στο παρελθόν;……………………

Ηλικία 1ου επεισοδίου

Ηλικία έναρξης

Αριθμός

νοσηλειών/υποτροπών

Τρέχουσα νοσηλεία 1. Ακούσια 2. Εκούσια

52

Κλίμακα Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου( PANSS)

Θετική Κλίμακα

Θ1, Παραληρητικές Ιδέες Θ2, Εννοιολογική Αποδιοργάνωση Θ3 Ψευδαισθητική Συμπεριφορά Θ4, Διέγερση Θ5, Ιδέες Μεγαλείου Θ6, Καχυποψία/Ιδέες Δίωξης Θ7, Εχθρότητα

Αρνητική Κλίμακα

Α1, Αμβλύ Συναίσθημα Α2, Συναισθηματική Απόσυρση Α3, Πτωχή (Συναισθηματική) Σχέση Α4, Παθητική/Απαθής Κοινωνική Απόσυρση Α5, Δυσκολία στην Αφηρημένη Σκέψη Α6, Έλλεψη Αυθορμητισμού και Ροής στη Συνομιλία Α7, Στερεότυπη Σκέψη

Κλίμακα Γενικής Ψυχοπαθολογίας

Γ1, Σωματική Ενασχόληση Γ2, Αγχος Γ3, Αισθήματα Ενοχής Γ4, Ψυχική Τάση Γ5, Ιδιοτροπισμοί (Μαννιερισμοί) και λήψη Παράξενων Στάσεων Γ6, Κατάθλιψη Γ7, Κινητική Επιβράδυνση Γ8, Έλλειψη Συνεργασίας Γ9, Ασύνηθες Περιεχόμενο Σκέψης Γ10, Διαταραχή Προσανατολισμού Γ11, Διαταραχή Προσοχής Γ12, Έλλειψη Κρίσης και Εναισησίας Γ13, Διαταραχή της Βούλησης Γ14, Διαταραχή Ελέγχου των Παρορμήσεων Γ15, Ενασχόληση Γ16, Ενεργητική Κοινωνική Αποφυγή

53

Κλίμακα Calgary για την Κατάθλιψη στη Σχιζοφρένεια(Calgary Depression Scale, CDS)

1. Κατάθλιψη

2. Απελπισία

3. Αναξιότητα

4. Ιδέες αναφοράς, ενοχικού περιεχομένου

5. Παθολογική ενοχή

6. Πρωινή κατάθλιψη

7. Πρώιμη αφύπνιση

8. Αυτοκτονικότητα

9. Παρατηρούμενη κατάθλιψη

54

Πρόδρομα Συμπτώματα

Αρνητικά

Εκσεσημασμένη απομόνωση Εκσεσημασμένη απόσυρση Εκσεσημασμένη έκπτωση λειτουργικότητας Εκσεσημασμένη έκπτωση προσωπικής υγιεινής και περιποίησης Αμβλύ συναίσθημα Επίπεδο συναίσθημα Πτωχεία του λόγου Εκσεσημασμένη έκπτωση πρωτοβουλίας, ενδιαφερόντων ή ενεργητικότητας Έκπτωση της συγκέντρωσης Θετικά-Προψυχωτικά

Παράδοξες πεποιθήσεις/Μαγικός ιδεασμός Καχυποψία Πίστη σε μαντική ικανότητα Τηλεπάθεια Έκτη αίσθηση Οι άλλοι μπορούν να νιώσουν τα αισθήματα μου Υπερεκτιμημένες ιδέες Ιδέες αναφοράς Ασυνήθεις αισθητηριακές εμπειρίες/αισθητηριακές παρεκκλίσεις/παρεκκλίσεις της σωματικής εικόνας Θετικά-Αποδιοργανωτικά

Εκσεσημασμένη ιδιόρρυθμη συμπεριφορά Απρόσφορο συναίσθημα Παρεκβατικός λόγος Αόριστος λόγος Υπερλεπτομερειακός λόγος Περιστασιακός λόγος Πτωχεία του περιεχομένου του λόγου Μη ειδικά

Αφορώντα τη διάθεση Καταθλιπτική διάθεση Ιδέες αυτοκτονίας Εναλλαγές της διάθεσης

Νευρωτικά Άγχος Ευερεθιστότητα/Θυμός Ανησυχία

Σωματικά Διαταραχές ύπνου Σωματικά/Κοιναισθητικά Μείωση της όρεξης

Συμπεριφορικά Φιλονικίες Επιθετικότητα

Άλλα Υπερακουσία Επίμονη ενασχόληση Καταναγκαστική συμπεριφορά

55

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Τα ηλικιακά όρια για τις ομάδες των ασθενών που μελετήθηκαν ετέθησαν

μέχρι την ηλικία των 30 ετών για τους ασθενείς με πρώιμη έναρξη και μετά την ηλικία των 35 ετών για τους ασθενείς με όψιμη έναρξη. Η κατηγοριοποίηση των ασθενών κατά ομάδες ηλικιών, με συγκεκριμένα ηλικιακά όρια, ποικίλλει μεταξύ των ερευνητών, στα 40, 45 ή 50 έτη της ηλικίας (Rabins και συν. 1984, Jeste και συν. 1997, Brodaty και συν. 1999, Howard και συν. 2000, Sato και συν. 2004). Έχει συμφωνηθεί ότι σε περιπτώσεις που η νόσος ξεκινά μεταξύ των 40 και 60 ετών της ηλικίας θα θεωρείται όψιμης έναρξης, ενώ σε περιπτώσεις που η έναρξη της νόσου είναι μετά την ηλικία των 60 ετών, τίθεται η διάγνωση της πολύ όψιμης έναρξης σχιζοφρενικού τύπου ψύχωσης (Howard και συν. 2000). Ωστόσο, όπως φαίνεται από επιδημιολογικά δεδομένα, το όριο των 40 ετών μπορεί να είναι αρκετά μεγάλο για τη σχιζοφρένεια όψιμης έναρξης (Howard και συν. 2000). Οι Castle και Murray (1993) έχουν αναφέρει ότι η κατανομή των ηλικιών έναρξης στους άνδρες παρουσιάζει 2 αιχμές, με μέσες ηλικίες έναρξης τα 21 και 39 έτη, ενώ στις γυναίκες εμφανίζονται 3 αιχμές, με μέσες ηλικίες έναρξης τα 22, 37 και 62 έτη. Το 77% των ασθενών φαίνεται να εμφανίζει τη νόσο πριν την ηλικία των 30 ετών (an der Heiden & Häfner 2000). Επιπλέον, ευρήματα από προηγούμενη μελέτη της κλινικής μας, όπου είχαν μελετηθεί οι κατανομές των ηλικιών έναρξης της νόσου για τον κάθε τύπο της σχιζοφρένειας, υποστηρίζουν, ειδικά για τον παρανοϊκό τύπο, την τοποθέτηση των ηλικιακών ορίων για την ομάδα πρώιμης έναρξης στα 30 έτη (<30 ετών, Ν=60), και για την όψιμης έναρξης στα 35 έτη (≥35 ετών, Ν=21) δεδομένου ότι περίπου 70% των ανδρών και 41% των γυναικών νοσούν πριν την ηλικία των 30 ετών, ενώ το 10% των ανδρών και το 46% των γυναικών νοσούν μετά την ηλικία των 35 (Beratis και συν. 1994).

Ο αριθμός των επεισοδίων της νόσου δεν παρουσίασε στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων. Στην ομάδα των ανδρών πρώιμης έναρξης (N=46), 25 (54%) ασθενείς ευρίσκονταν στο πρώτο, 15 (33%) στο δεύτερο και 6 (13%) στο τρίτο ψυχωτικό επεισόδιο, σε σχέση με 5 (63%), 2 (25%) και 1 (13%) της ομάδας των ανδρών με όψιμη έναρξη (N=8), αντίστοιχα. Στην ομάδα των γυναικών, ο αριθμός των ασθενών που διένυαν το πρώτο, δεύτερο ή τρίτο ψυχωτικό επεισόδιο ήταν 6 (43%), 5 (36%), 3 (21%) και 8 (62%), 4 (31%), 1 (8%) για τις ομάδες πρώιμης (N=14) και όψιμης έναρξης (N=13), αντίστοιχα. Η διάρκεια της ενεργού νόσου επίσης δε διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων, μέση τιμή± τυπική απόκλιση: 39,73±38,41 μήνες και 56,13±49,03 μήνες για τους άνδρες πρώιμης και όψιμης έναρξης, και 43,04±40,02 μήνες και 39,38±40,73 μήνες για τις γυναίκες πρώιμης και όψιμης έναρξης, αντίστοιχα.

56

Δημογραφικά στοιχεία Ηλικία

Η μέση ηλικία των ασθενών κατά την εισαγωγή τους στη μελέτη εμφανίζεται στον πίνακα 1. Οι γυναίκες με πρώιμη έναρξη νοσούν αργότερα από τους άνδρες με πρώιμη έναρξη της νόσου, κατά περίπου 3 έτη, το οποίο συνιστά στατιστικώς σημαντική διαφορά (p=0.032). Η μέση ηλικία έναρξης στην ομάδα με την όψιμη έναρξη δε διαφέρει σημαντικά μεταξύ των δύο φύλων (p=0.533) (Πίνακας 2). Πίνακας 1. Μέση ηλικία των ασθενών κατά τη νοσηλεία (έτη).

Φύλο Ηλικιακή ομάδα

Πρώιμης έναρξης Όψιμης έναρξης Σύνολο

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Άνδρες 27,54 5,25 47,50 7,21 30,71 8,68

Γυναίκες 27,96 5,00 45,92 7,24 36,47 10,59

Σύνολο 27,70

5,20 46,72 7,23 32,61

9,68

Πίνακας 2. Ηλικία έναρξης (έτη).

Φύλο Ηλικιακή Ομάδα

Πρώιμης έναρξης Όψιμης έναρξης

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Min Max Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση Min Max

Άνδρες 20,89 4,66 12 29 38,75 4,00 35 45

Γυναίκες 23,86 3,86 19 29 40,46 6,25 35 57

Σύνολο 21,58 4,63 12 29 39,81 5,46 35 57

57

Οικογενειακή Κατάσταση

Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν την συντριπτική υπεροχή των άγαμων στο σύνολο των ασθενών με σχιζοφρένεια παρανοειδούς τύπου (Πίνακας 3). Οι ασθενείς με πρώιμη έναρξη ήταν άγαμοι σε μεγαλύτερο ποσοστό από τους ασθενείς όψιμης έναρξης (p=0,000001). Η διαφορά αυτή παρέμεινε στατιστικώς σημαντική στις γυναίκες, όμως στην ομάδα με την όψιμη έναρξη τα ποσοστά αντιστρέφονται, και επικρατούν οι έγγαμες έναντι των αγάμων και διαζευγμένων γυναικών (p=0,0012). Οι γυναίκες όψιμης έναρξης είναι έγγαμες σε μεγαλύτερο ποσοστό από τους άνδρες όψιμης έναρξης, και οι τελευταίοι είναι έγγαμοι σε μεγαλύτερο ποσοστό από τους άνδρες πρώιμης έναρξης, χωρίς όμως αυτές οι διαφορές να έχουν στατιστική σημαντικότητα (p=0,06 και p=0,07, αντίστοιχα).

Πίνακας 3. Οικογενειακή κατάσταση των ασθενών σε σχέση με το φύλο και την ηλικία έναρξης της νόσου.

Οικογενειακή κατάσταση

Ομάδες ασθενών

Σύνολο Πρώιμης εναρξης Όψιμης έναρξης

Άνδρες Γυναίκες Σύνολο Άνδρες Γυναίκες Σύνολο

Άγαμοι 42(91,3%) 12(85,7%) 54(90,0%) 5(62,5%) 2(15,4%) 7(33,3%) 61(75,30%)

Έγγαμοι 2(4,3%) 1(7,1%) 3(5,0%) 1(12,5%) 7(53,8%) 8(38,1%) 11(13,58%)

Διαζευγμένοι 2(4,3%) 1(7,1%) 3(5,0%) 2(25,0%) 4(30,8%) 6(28,6%) 9(11,11%)

Σύνολο 46(100%) 14(100%) 60(100%) 8(100%) 13(100%) 21(100%) 81(100%)

Εκπαιδευτικό Επίπεδο

Στο σύνολο των ασθενών αλλά και στις επιμέρους ομάδες φαίνεται η σχετική υπεροχή των αποφοίτων βασικής και μέσης εκπαίδευσης έναντι αυτών με ανωτέρα και ανώτατη εκπαίδευση (Πίνακας 4).

58

Τόπος Γέννησης και Τόπος Διαμονής

Οι ασθενείς όψιμης έναρξης είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουν γεννηθεί σε αγροτική περιοχή σε σχέση με τους ασθενείς πρώιμης έναρξης (p=0,0009). H διαφορά αυτή εμφανίζεται και στο δείγμα των ανδρών (p=0,001), ενώ στο δείγμα των γυναικών δε φτάνει το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας (Πίνακας 5).

Σχετικά με τον τόπο διαμονής, διαπιστώνεται το μεγάλο ποσοστό αστικής διαβίωσης, το οποίο αντικατοπτρίζεται σε όλες τις επιμέρους ομάδες, χωρίς να αναφαίνονται στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ τους (Πίνακας 6). Πίνακας 4. Επίπεδο εκπαίδευσης των ασθενών σε σχέση με το φύλο και την ηλικία έναρξης της νόσου.

Επίπεδο Εκπαίδευσης

Ομάδες ασθενών

Σύνολο Πρώιμης έναρξης Όψιμης έναρξης

Άνδρες Γυναίκες Σύνολο Άνδρες Γυναίκες Σύνολο

Αναλφαβ. 1(2,2%) 0 1(1,7%) 0 0 0 1(1,23%)

Βασική 4(8,7%) 1(7,1%) 5(8,3%) 6(75,0%) 7(53,8%) 13(61,9%) 18(22,2%)

Μέση 27(58,7%) 4(28,6%) 31(51,6%) 2(25,0%) 4(30,8%) 6(28,6%) 37(45,7%)

Ανωτέρα 6(13,1%) 4(28,6%) 10(16,7%) 0 1(7,7%) 1(4,8%) 11(13,6%)

Ανωτάτη 8(17,4%) 5(35,7%) 13(21,7%) 0 1(7,7%) 1(4,8%) 14(17,3%)

Σύνολο 46(100%) 14(100%) 60(100%) 8(100%) 13(100%) 21(100%) 81(100%)

Πίνακας 5. Τόπος γέννησης των ασθενών σε σχέση με το φύλο και την ηλικία έναρξης της νόσου.

Τόπος Γέννησης

Ομάδες ασθενών

Σύνολο Πρώιμης έναρξης Όψιμης έναρξης

Άνδρες Γυναίκες Σύνολο Άνδρες Γυναίκες Σύνολο

Αστικός 34(73,9%) 12(85,7%) 46(76,7%) 2(25%) 8(61,5%) 10(47,6%) 56(69,1%)

Ημιαστικός 5(10,9%) 1(7,1%) 6(10,0%) 0 0 0 6(7,4%)

Αγροτικός 7(15,2%) 1(7,1%) 8(13,3%) 6(75%) 5(38,5%) 11(52,4%) 19(23,5%)

Σύνολο 46(100%) 14(100%) 60(100%) 8(100%) 13(100%) 21(100%) 81(100%)

59

Πίνακας 6. Τόπος διαμονής των ασθενών σε σχέση με το φύλο και την ηλικία έναρξης της νόσου.

Τόπος Διαμονής

Ομάδες ασθενών

Σύνολο Πρώιμης έναρξης Όψιμης έναρξης

Άνδρες Γυναίκες Σύνολο Άνδρες Γυναίκες Σύνολο

Αστικός 35(76,1%) 13(92,9%) 48(80,0%) 7(87,5%) 11(84,6%) 18(85,7%) 66(81,5%)

Ημιαστικός 6(13,0%) 1(7,1%) 7(11,7%) 0 0 0 7(8,6%)

Αγροτικός 5(10,9%) 0 5(8,3%) 1(12,5%) 2(15,4%) 3(14,3%) 8(9,9%)

Σύνολο 46(100%) 14(100%) 60(100%) 8(100%) 13(100%) 21(100%) 81(100%)

Χρήση ουσιών Καπνός

Οι καπνιστές ήταν περισσότεροι από τους μη καπνιστές σε όλες τις ομάδες των ασθενών, εκτός από τις γυναίκες όψιμης έναρξης, όπου οι μη-καπνίστριες ήσαν περισσότερες από τις καπνίστριες (πίνακας 7). Το εύρημα αυτό συνιστά στατιστικώς σημαντική διαφορά σε σχέση με τους άνδρες όψιμης έναρξης (p=0,007).

Πίνακας 7. Χρήση καπνού σε σχέση με το φύλο και την ηλικία έναρξης.

Χρήση Καπνού

Ομάδες Ασθενών

Σύνολο Πρώιμης έναρξης Όψιμης έναρξης

Άνδρες Γυναίκες Σύνολο Άνδρες Γυναίκες Σύνολο

Καπνιστές 32(69,6%) 8(57,1%) 40(66,6%) 8(100%) 5(41,7%) 13(65,0%) 54(67,5%)

Μη καπνιστές

14(30,4%) 6(42,85%) 20(33,3%) 0 7(58,3%) 7(35,0%) 26(32,5%)

Σύνολο 46(100%) 14(100%) 60(100%) 8(100%) 12(100%) 20(100%) 80(100%)

60

Οινόπνευμα

Η συννόσηση της σχιζοφρένειας με τις διαταραχές που σχετίζονται με το οινόπνευμα είναι επίσης εμφανής από τα αποτελέσματα της μελέτης μας, σε όλες τις ομάδες των ασθενών, αλλά περισσότερο στους άνδρες (πίνακας 8).

Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών πρώιμης και όψιμης έναρξης στην κοινωνική χρήση, κατάχρηση ή εξάρτηση από το οινόπνευμα. Οι άνδρες πρώιμης έναρξης εμφανίζουν μεγαλύτερο επιπολασμό ζωής για την χρήση οινοπνεύματος σε σχέση με τις αντίστοιχες γυναίκες (p=0,01). Στην ομάδα με την όψιμη έναρξη δεν παρατηρήθηκε αυτή η διαφορά μεταξύ των δύο φύλων, ενδεχομένως λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος. Δεν υπήρχαν διαφορές στην τρέχουσα χρήση οινοπνεύματος μεταξύ των ομάδων. Ινδική Κάνναβη

Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη συχνότητα χρήσης κάνναβης μεταξύ των ομάδων πρώιμης και όψιμης έναρξης, είτε συνολικά είτε χωριστά στα δύο φύλα. Εντός των ηλικιακών ομάδων, οι άνδρες εμφανίζουν μεγαλύτερο επιπολασμό ζωής για την κοινωνική χρήση, κατάχρηση ή εξάρτηση από την κάνναβη, σε σχέση με τις γυναίκες, στην ομάδα με την πρώιμη έναρξη (p=0,01) και στην ομάδα όψιμης έναρξης (p=0,054, trend) (πίνακας 8). Ως προς την τρέχουσα χρήση κάνναβης, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων.

61

Πίνακας 8. Χρήση οινοπνεύματος και ινδικής κάνναβης σε σχέση με το φύλο και την ηλικία έναρξης (Α= Σε όλη τη ζωή, Β= Τρέχουσα Χρήση)

Χρήση Οινοπνεύματος

Ομάδες ασθενών

Σύνολο

Πρώιμης έναρξης Όψιμης έναρξης

Άνδρες Γυναίκες Σύνολο Άνδρες Γυναίκες Σύνολο

Α Β Α Β Α Β Α Β Α Β Α Β Α Β

Καμμία χρήση 4(8,7%) 19(41,3%) 6(42,9%) 11(78,6%) 10(16,7%) 30(50,0%) 1(12,5%) 3(37,5%) 4(30,8%) 7(53,8%) 5(23,8%) 10(47,6%) 15(18,5%) 40(49,4%)

Κοινωνική χρήση 23(50,0%) 13(28,3%) 7(50,0%) 3(21,4%) 30(50,0%) 16(26,7%) 4(50,0%) 2(25,0%) 7(53,8%) 5(38,5%) 11(52,4%) 7(33,3%) 41(50,6%) 23(28,4%)

Κατάχρηση 16(34,8%) 12(26,1%) 1(7,1%) 0 17(28,3%) 12(50,0%) 2(25,0%) 2(25,0%) 1(7,7%) 1(7,7%) 3(14,3%) 3(14,3%) 20(24,7%) 15(18,5%)

Εξάρτηση 3(6,5%) 2(4,3%) 0 0 3(5,0%) 2(3,3%) 1(12,5%) 1(12,5%) 1(7,7%) 0 2(9,5%) 1(4,8%) 5(6,2%) 3(3,7%)

Σύνολο 46(100%) 46(100%) 14(100%) 14(100%) 60(100%) 60(100%) 8(100%) 8(100%) 13(100%) 13(100%) 21(100%) 21(100%) 81(100%) 81(100%)

Χρήση Κάνναβης

Καμμία χρήση 16(34,8%) 35(76,1%) 12(85,7%) 13(92,9%) 28(46,7%) 48(80,0%) 3(37,5%) 5(62,5%) 12(92,3%) 12(92,3%) 15(71,4%) 17(81,0%) 43(53,1%) 65(80,2%)

Κοινωνική χρήση 13(28,3%) 5(10,9%) 1(7,1%) 1(7,1%) 14(23,3%) 6(10,0%) 1(12,5%) 2(25,0%) 0 0 1(4,8%) 2(9,5%) 15(18,5%) 8(9,9%)

Κατάχρηση 12(26,1%) 4(8,7%) 1(7,1%) 0 13(21,7%) 4(6,7%) 3(37,5%) 1(12,5%) 1(7,7%) 1(7,7%) 4(19,0%) 2(9,5%) 17(21,0%) 6(7,4%)

Εξάρτηση 5(10,9%) 2(4,3%) 0 0 5(8,3%) 2(3,3%) 1(12,5%) 0 0 0 1(4,8%) 0 6(7,4%) 2(2,5%)

Σύνολο 46(100%) 46(100%) 14(100%) 14(100%) 60(100%) 60(100%) 8(100%) 8(100%) 13(100%) 13(100%) 21(100%) 21(100%) 81(100%) 81(100%)

62

Προνοσηρή περίοδος

Συνεκρίθησαν ο αριθμός των στοιχείων διαταραχών προσωπικότητας που πληρούσαν οι ασθενείς, προ της εμφάνισης του πρώτου συμπτώματος της σχιζοφρένειας, μεταξύ των ομάδων πρώιμης και όψιμης έναρξης, χωριστά για τα δύο φύλα και συνολικά (πίνακας 9), καθώς και μεταξύ των δύο φύλων, εντός της κάθε ηλικιακής ομάδας (πίνακας 10).

Στο σύνολο των ασθενών, φαίνεται πως τα άτομα με όψιμη έναρξη παρουσιάζουν περισσότερα στοιχεία της παθητικο-επιθετικής διαταραχής προσωπικότητας, σε σχέση με τα άτομα πρώιμης έναρξης (p=0,017), εύρημα το οποίο παρατηρείται και στους άνδρες (p=0,002). Oι ασθενείς πρώιμης έναρξης έχουν περισσότερα στοιχεία αποφευκτικής διαταραχής προσωπικότητας (p=0,036). Αυτό το εύρημα πλησιάζει τη στατιστική σημαντικότητα και στο δείγμα των γυναικών (p=0,053, trend). Επιπλέον, οι άνδρες όψιμης έναρξης τείνουν να έχουν περισσότερα στοιχεία ψυχαναγκαστικής-καταναγκαστικής διαταραχής προσωπικότητας σε σχέση με τους πρώιμης έναρξης (p=0,056), καθώς και ιστριονικής (p=0,075), ναρκισσιστικής (p=0,060) και αντικοινωνικής (p=0,067) διαταραχής προσωπικότητας. Οι γυναίκες πρώιμης έναρξης τείνουν να έχουν περισσότερα στοιχεία αποφευκτικής (p=0,053) και καταθλιπτικής διαταραχής προσωπικότητας (p=0,073) σε σχέση με τις όψιμης έναρξης.

Μεταξύ των φύλων, στην ομάδα των ασθενών με όψιμη έναρξη, οι άνδρες εμφανίζονται με σημαντικά περισσότερα στοιχεία ιστριονικής (p=0,023), ναρκισσιστικής (p=0,005) και αντικοινωνικής (p=0,020) διαταραχής προσωπικότητας, σε σχέση με τις γυναίκες. Στην ομάδα πρώιμης έναρξης, στους άνδρες, παρατηρούνται περισσότερα στοιχεία από τις διαταραχές της ομάδας A, παρανοειδή (p=0,010), και σχιζότυπη (p=0,047), σε σχέση με τις γυναίκες, ενώ οι τελευταίες παρουσιάζουν περισσότερα στοιχεία καταθλιπτικής διαταραχής προσωπικότητας (p=0,048), σε σχέση με τους άνδρες.

Ειδικά για τη σχιζότυπη διαταραχή προσωπικότητας, τα συμπτώματα που παρατηρήθηκαν στο συνολικό δείγμα ήταν η «καχυποψία», «ιδέες αναφοράς», «μαγική σκέψη», «ασυνήθεις αντιληπτικές εμπειρίες», «απουσία στενών φίλων εκτός από συγγενείς πρώτου βαθμού» και «υπέρμετρο κοινωνικό άγχος», τα οποία σχετίζονται με τη θετική διάσταση της συμπτωματολογίας, κατ’ αναλογία προς τα παραληρήματα και τις ψευδαισθήσεις της ενεργού φάσης (Vollema & Van den Bosch 1995).

63

Πίνακας 9. Διαφορές στον αριθμό των στοιχείων διαταραχών προσωπικότητας μεταξύ των ασθενών πρωιμης και όψιμης έναρξης. Παρουσιάζονται μόνο στατιστικώς σημαντικά ή οριακά στατιστικώς μη σημαντικά αποτελέσματα (ΣΣ= Στατιστικώς Σημαντικό, ΣΜΣ= Στατιστικώς Μη Σημαντικό).

1. Άνδρες

Ομάδες ασθενών

Διατ/χές προσωπικότητας Πρώιμης έναρξης(N=23) Όψιμης έναρξης(Ν=8) P

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Αποφευκτική 0,35 0,88 0 0,168

Οιστριονική 0,26 0,54 1,00 1,19 0,075

Ναρκισσιστική 0,82 1,11 2,50 2,44 0,060

Αντικοινωνική 0,26 0,86 1,37 2,20 0,067

Ψυχαναγκαστική-Καταναγκαστική

1,26 1,54 2,62 1,84 0,056(οριακά ΣΜΣ)

Παθητική-επιθετική 0,04 0,20 1,50 1,85 0,002

2. Γυναίκες

Πρώιμης έναρξης(Ν=10) Όψιμης έναρξης(Ν=13)

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Αποφευκτική 0,90 1,28 0,07 0,27 0,053

Καταθλιπτική 0,90 1,10 0,23 0,60 0,073

Σύνολο ασθενών

Πρώιμης έναρξης(Ν=33) Όψιμης έναρξης(Ν=21)

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Αποφευκτική 0,51 1,03 0,04 0,21 0,036

Παθητική-Επιθετική 0,06 0,24 0,85 1,62 0,017

64

Πίνακας 10. Διαφορές στον αριθμό των στοιχείων διαταραχών προσωπικότητας, μεταξύ των δύο φύλων, στους ασθενείς με νόσο πρώιμης και όψιμης έναρξης. Παρουσιάζονται μόνο στατιστικώς σημαντικά ή οριακά στατιστικώς μη σημαντικά αποτελέσματα (ΣΣ= Στατιστικώς Σημαντικό, ΣΜΣ= Στατιστικώς Μη Σημαντικό).

Ασθενείς πρώιμης έναρξης(Ν=33)

Διαταραχές προσωπικότητας

Άνδρες(Ν=23) Γυναίκες(Ν=10) P

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Παρανοειδής 1,69 1,45 0,60 1,34 0,010

Σχιζότυπη 1,08 0,66 0,60 1,07 0,047

Σχιζοειδής 0,39 0,89 0 0,080

Καταθλιπτική 0,26 0,61 0,90 1,10 0,048

Ασθενείς όψιμης έναρξης(Ν=21)

Άνδρες(Ν=8) Γυναίκες(Ν=13)

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Οιστριονική 1,00 1,19 0,07 0,27 0,023

Ναρκισσιστική 2,50 2,45 0,23 0,60 0,005

Αντικοινωνική 1,37 2,19 0 0,020

Ο αριθμός των ασθενών που πληρούσε τα κριτήρια για κάποια από τις διαταραχές προσωπικότητας του άξονα ΙΙ του DSM-IV-TR, παρουσιάζεται στον πίνακα 11. Δεν υπήρχαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων.

65

Πίνακας 11. Ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια για τις διαταραχές προσωπικότητας κατά την ταξινόμηση του DSM-IV-TR.

Διαταραχές προσωπικότητας

Ομάδες Ασθενών

Άνδρες

Γυναίκες

Σύνολο

Πρώιμης έναρξης(Ν=23)

Όψιμης έναρξης(Ν=8)

Πρώιμης έναρξης(Ν=10)

Όψιμης έναρξης(Ν=13)

(Ν=54)

C

Αποφευκτική 1 0 0 0 1

Εξαρτητική 0 0 0 0 0

Ψυχ.-καταγκαστική 3 3 3 4 13

Παθητικο-επιθετική 0 1 0 1 2

Καταθλιπτική 0 0 0 0 0

A

Παρανοειδής 4 2 1 2 9

Σχιζότυπη 0 0 0 1 1

Σχιζοειδής 1 0 0 0 1

B

Οιστριονική 0 0 0 0 0

Ναρκισσιστική 0 1 0 0 1

Οριακή 0 1 0 1 2

Αντικοινωνική 2 2 0 0 4

66

Πρόδρομη περίοδος

Μελετήθηκαν η διάρκεια της πρόδρομης περιόδου και ο αριθμός και η συχνότητα των προδρόμων συμπτωμάτων στις διάφορες ομάδες σύγκρισης, δηλαδή μεταξύ των ασθενών πρώιμης και όψιμης έναρξης συνολικά και χωριστά για τα δύο φύλα, καθώς επίσης και μεταξύ των δύο φύλων, στις δύο ηλικιακές ομάδες. Οι ασθενείς πρώιμης έναρξης εμφάνιζαν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερο αριθμό αρνητικών προδρόμων συμπτωμάτων σε σχέση με τους ασθενείς όψιμης έναρξης (μέση τιμή± τυπική απόκλιση: 2,22±1,48 και 1,28±1,18 αντίστοιχα, p=0,008). Επίσης παρουσίαζαν σε στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα εκσεσημασμένη απομόνωση (p= 0,020) και έκπτωση της συγκέντρωσης (p= 0,026) στην πρόδρομη φάση της ψύχωσης (πίνακας 12). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη διάρκεια της πρόδρομης περιόδου ( μέση τιμή± τυπική απόκλιση: 34,88 ±39,70 μήνες και 37,95±41,50 μήνες, για τις ομάδες πρώιμης και όψιμης έναρξης, αντίστοιχα).

Στο δείγμα των ανδρών, ο αριθμός των αρνητικών προδρόμων συμπτωμάτων ήταν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερος στους ασθενείς πρώιμης έναρξης σε σχέση με τους ασθενείς όψιμης έναρξης (μέση τιμή± τυπική απόκλιση: 2,39±1,46 και 1,12±1,00 αντίστοιχα, p=0,018). Ωστόσο, παρά το ότι τα αρνητικά πρόδρομα συμπτώματα ξεχωριστά εμφανίζονταν σε μεγαλύτερο ποσοστό στους ασθενείς με πρώιμη έναρξη παρανοειδούς σχιζοφρένειας, δεν ανεδείχθη κάποια στατιστικώς σημαντική διαφορά. Δεν ανευρέθηκαν σημαντικές διαφορές στα υπόλοιπα πρόδρομα συμπτώματα, ούτε στη διάρκεια της πρόδρομης περιόδου. Αναφορικά με τις γυναίκες, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη διάρκεια της πρόδρομης περιόδου, στον αριθμό των προδρόμων συμπτωμάτων ή στη συχνότητα αυτών, μεταξύ των δύο ηλικιακών ομάδων.

Στην ομάδα των ασθενών με πρώιμη έναρξη της νόσου, παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη διάρκεια της πρόδρομης φάσης της ψύχωσης, με τους άνδρες να εμφανίζουν περισσότερο ύπουλη έναρξη της διαταραχής, μακρότερη κατά 2,5 έτη περίπου: Μέση τιμή± τυπική απόκλιση: 41,1± 42,39 μήνες και 12,8± 14,17 για τους άνδρες και τις γυναίκες αντίστοιχα, p=0,006. Δεν υπήρχαν ωστόσο διαφορές στη συχνότητα ή στον αριθμό των προδρόμων συμπτωμάτων που μελετήθηκαν.

Τέλος, στην ομάδα των ασθενών με όψιμη έναρξη της διαταραχής, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές στη διάρκεια, στον αριθμό ή στη συχνότητα των προδρόμων συμπτωμάτων, μεταξύ των δύο φύλων.

67

Πίνακας 12. Πρόδρομα συμπτώματα στις ομάδες ασθενών πρώιμης και όψιμης έναρξης (ΣΜΣ= Στατιστικώς Μη Σημαντικό)

Συμπτώματα

Πρώιμης έναρξης(N=59)

No(%)

Όψιμης έναρξης(N=21)

No(%)

P

Αρνητικά Εκσεσημασμένη απομόνωση 42(71,2) 9(42,9) 0,020 Εκσεσημασμένη απόσυρση 2(3,4) 3(14,3) ΣΜΣ Εκσεσημασμένη έκπτωση λειτουργικότητας 26(44,1) 7(33,3) ΣΜΣ Εκσεσημασμένη παραμέληση προσωπικής υγιεινής 9(15,3) 0 ΣΜΣ Αμβλύ συναίσθημα 3(5,1) 0 ΣΜΣ Επίπεδο συναίσθημα 0 0 ΣΜΣ Πτωχεία του λόγου 12(20,3) 4(19) ΣΜΣ Εκσεσημασμένη έκπτωση πρωτοβουλίας, ενδιαφερόντων ή ενεργητικότητας

14(23,7) 2(9,5) ΣΜΣ

Έκπτωση της συγκέντρωσης 23(39) 2(9,5) 0,026 Θετικά προψυχωτικά Παράξενες πεποιθήσεις/Μαγικός ιδεασμός 22(37,3) 7(33,3) ΣΜΣ Καχυποψία 44(74,6) 16(76,2) ΣΜΣ Πίστη σε μαντική ικανότητα 3(5,1) 1(4,8) ΣΜΣ Τηλεπάθεια 4(6,8) 2(9,5) ΣΜΣ Έκτη αίσθηση 7(11,9) 3(14,3) ΣΜΣ Πίστη ότι «οι άλλοι μπορούν να νιώσουν τα συναισθήματά μου»

9(15,3) 1(4,8) ΣΜΣ

Υπερεκτιμημένες ιδέες 14(23,7) 1(4,8) ΣΜΣ Ιδέες αναφοράς 35(39,3) 10(47,6) ΣΜΣ Ασυνήθεις αισθητηριακές εμπειρίες 25(42,4) 4(19) ΣΜΣ Θετικά αποδιοργανωτικά Εκσεσημασμένη ιδιόρρυθμη συμπεριφορά 5(8,5) 0 ΣΜΣ Απρόφορο συναίσθημα 0 0 Παρεκβατικός λόγος 4(6,8) 0 ΣΜΣ Αόριστος λόγος 0 0 Υπερλεπτομερειακός λόγος 2(3,4) 0 ΣΜΣ Περιστασιακός λόγος 0 1(4,8) ΣΜΣ Πτωχεία του περιεχομένου του λόγου

0 0

Μη ειδικά Καταθλιπτική διάθεση 26(44,1) 7(33,3) ΣΜΣ Αυτοκτονικός ιδεασμός 13(22) 2(9,5) ΣΜΣ Εναλλαγές διάθεσης 9(15,3) 3(14,3) ΣΜΣ Άγχος 27(45,8) 12(57,1) ΣΜΣ Ευερεθιστότητα/Θυμός 27(45,8) 14(66,7) ΣΜΣ Ανησυχία 16(27,1) 1(4,8) ΣΜΣ Διαταραχές ύπνου 21(35,6) 7(33,3) ΣΜΣ Σωματικά/κιναισθητικά 10(16,9) 4(19) ΣΜΣ Μειωμένη όρεξη 12(20,3) 1(4,8) ΣΜΣ Φιλονικίες 18(30,5) 11(52,4) ΣΜΣ Επιθετικότητα 9(15,3) 2(9,5) ΣΜΣ Υπερακουσία 5(8,5) 2(9,5) ΣΜΣ Ενασχόληση 18(30,5) 5(23,8) ΣΜΣ Καταναγκαστική συμπεριφορά 4(6,8) 1(4,8) ΣΜΣ

68

Ενεργός φάση

Μελετήθηκαν οι βαθμολογίες των επιμέρους κλιμάκων και των λημμάτων της PANSS, καθώς επίσης και το ποσοστό των καταθλιπτικών ασθενών, όπως αυτό υπολογίσθηκε με την εφαρμογή της κλίμακας Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS), συγκριτικά μεταξύ των δύο ηλικιακών ομάδων, πρώιμης και όψιμης έναρξης, συνολικά και χωριστά για τα δύο φύλα, όπως επίσης και μεταξύ των δύο φύλων, στην κάθε ηλικιακή ομάδα.

Κατάθλιψη

Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στο ποσοστό των αρρώστων με κατάθλιψη (CDSS>6), μεταξύ των ομάδων που μελετήθηκαν (πίνακας 13).

Πίνακας 13. Συχνότητα κατάθλιψης στις επιμέρους ομάδες ασθενών.

Ομάδες Ασθενών

Σύνολο Πρώιμης Έναρξης Όψιμης Έναρξης

Άνδρες Γυναίκες Σύνολο Άνδρες Γυναίκες Σύνολο

Καταθλιπτικοί 11(23,9%) 4(28,6%) 15(25,0%) 4(50,0%) 3(23,1%) 7(33,3%) 22(27,2%)

Μη-Καταθλιπτικοί

35(76,1%) 10(71,4%) 45(75,0%) 4(50,0%) 10(76,9%) 14(66,7%) 59(72,8%)

Σύνολο 46(100,0%) 14(100,0%) 60(100,0%) 8(100,0%) 13(100,0%) 21(100,0%) 81(100,0%)

Θετική, Αρνητική και Γενική Ψυχοπαθολογία

Η ομάδα των ασθενών με την πρώιμη έναρξη παρουσίασε στατιστικώς σημαντικά βαρύτερη βαθμολογία στην αρνητική κλίμακα της PANSS (p=0,029), καθώς και στην έλλειψη αυθορμητισμού και ροής στη συνομιλία (p=0,006), σε σχέση με τους ασθενείς που νόσησαν όψιμα. Ως προς τη θετική κλίμακα, το σύμπτωμα της καχυποψίας/ιδεών δίωξης έτεινε να είναι βαρύτερο στην ομάδα όψιμης έναρξης (p=0,008), χωρίς άλλη στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων. Αναφορικά με την κλίμακα της γενικής ψυχοπαθολογίας, η διαταραχή της βούλησης ήταν σημαντικά βαρύτερη στους ασθενείς με την πρώιμη έναρξη (p=0,0007) (Πίνακας 14).

69

Εκτός από το συνολικό δείγμα, έγινε σύγκριση μεταξύ των ασθενών με πρώιμη και όψιμη έναρξη της νόσου ξεχωριστά για το καθένα από τα δύο φύλα. Στο δείγμα των ανδρών, η αμβλύτητα του συναισθήματος, η έλλειψη αυθορμητισμού και ροής στη συνομιλία καθώς και η συνολική βαθμολογία της αρνητικής κλίμακας ήσαν βαρύτερα στην ομάδα με την πρώιμη έναρξη, σε υψηλότερο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας (p=0,002, p=0,003 και p=0,011 αντίστοιχα). Επιπλέον, η συναισθηματική απόσυρση και η πτωχή σχέση έτειναν να είναι βαρύτερα στους ασθενείς πρώιμης έναρξης, μολονότι αυτή η διαφορά δεν έφτασε το επίπεδο της στατιστικής σημαντικότητας (p=0,031 και p=0,062, αντίστοιχα). Αντίθετα, στη θετική κλίμακα δε βρέθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά. Ως προς την κλίμακα της γενικής ψυχοπαθολογίας, οι ασθενείς με πρώιμη έναρξη έτειναν να έχουν βαρύτερη διαταραχή της βούλησης (p=0,008) (Πίνακας 15). Στο δείγμα των γυναικών οι διαφορές ήταν αρκετά λιγότερες. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές στη θετική ή στην αρνητική κλίμακα της PANSS. Ωστόσο, η διαταραχή της βούλησης έτεινε και εδώ να είναι βαρύτερη στις ασθενείς πρώιμης έναρξης (p=0,004) (Πίνακας 15).

Τέλος, συγκρίθηκαν οι ανωτέρω μεταβλητές μεταξύ των δύο φύλων, εντός της κάθε ηλικιακής ομάδας (Πίνακας 16). Στο δείγμα των ασθενών με πρώιμη έναρξη, οι γυναίκες έτειναν να παρουσιάζουν βαρύτερη διαταραχή της προσοχής και ενασχόληση σε σχέση με τους άνδρες (p=0,014 και p=0,016, αντίστοιχα). Οι γυναίκες με όψιμη έναρξη της νόσου έτειναν να παρουσιάζουν βαρύτερη αμβλύτητα συναισθήματος σε σχέση με τους άνδρες με όψιμη έναρξη (p=0,033). Αντίθετα, οι άνδρες όψιμης έναρξης εμφάνιζαν σημαντικά βαρύτερες παραληρητικές ιδέες σε σχέση με τις γυναίκες (p=0,005).

70

Πίνακας 14. Αποτελέσματα της PANSS στους ασθενείς πρώιμης και όψιμης έναρξης (ΣΜΣ=Στατιστικώς Μη Σημαντικό).

PANSS Ομάδες Ασθενών

Πρώιμης έναρξης(N=60) Όψιμης Έναρξης(N=21)

Μέση Τιμή Τυπική Απόκλιση Μέση Τιμή Τυπική Απόκλιση P

Θετική Κλίμακα

Θ1, Παραληρητικές Ιδέες 6,30 0,88 6,47 0,51 ΣΜΣ

Θ2, Εννοιολογική Αποδιοργάνωση 2,65 0,91 2,61 0,58 ΣΜΣ

Θ3 Ψευδαισθητική Συμπεριφορά 4,41 1,70 4,71 1,52 ΣΜΣ

Θ4, Διέγερση 3,58 1,19 3,95 0,74 ΣΜΣ

Θ5, Ιδέες Μεγαλείου 3,61 1,94 3,52 1,80 ΣΜΣ

Θ6, Καχυποψία/Ιδέες Δίωξης 5,41 1,22 6,19 0,87 0,008

Θ7, Εχθρότητα 4,13 1,74 4,04 1,39 ΣΜΣ

Συνολική Βαθμολογία Θετικής Κλίμακας

30,11 4,71 31,52 3,40 ΣΜΣ

Αρνητική Κλίμακα

Α1, Αμβλύ Συναίσθημα 2,65 0,98 2,04 0,92 0,020

Α2, Συναισθηματική Απόσυρση 3,20 0,98 2,71 0,78 0,050

Α3, Πτωχή (Συναισθηματική) Σχέση 2,93 1,10 2,42 0,92 ΣΜΣ

Α4, Παθητική/Απαθής Κοινωνική Απόσυρση

2,88 0,97 2,47 0,81 ΣΜΣ

Α5, Δυσκολία στην Αφηρημένη Σκέψη

3,83 1,36 3,57 0,97 ΣΜΣ

Α6, Έλλεψη Αυθορμητισμού και Ροής στη Συνομιλία

2,75 1,56 1,71 0,84 0,006

Α7, Στερεότυπη Σκέψη 3,23 0,81 3,14 0,65 ΣΜΣ

Συνολική Βαθμολογία Αρνητικής Κλίμακας

21,48 5,72 18,09 4,21 0.028

Κλίμακα Γενικής Ψυχοπαθολογίας

Γ1, Σωματική Ενασχόληση 3,28 1,75 3,28 1,84 ΣΜΣ

Γ2, Αγχος 4,00 1,39 4,33 1,27 ΣΜΣ

Γ3, Αισθήματα Ενοχής 2,61 1,54 2,14 1,31 ΣΜΣ

Γ4, Ψυχική Τάση 3,38 1,13 3,85 0,79 0,023

Γ5, Ιδιοτροπισμοί (Μαννιερισμοί) και λήψη Παράξενων Στάσεων

1,73 0,98 1,38 0,74 ΣΜΣ

Γ6, Κατάθλιψη 2,81 1,52 2,80 1,25 ΣΜΣ

Γ7, Κινητική Επιβράδυνση 2,11 1,34 1,52 0,87 ΣΜΣ

Γ8, Έλλειψη Συνεργασίας 3,95 1,34 3,90 1,81 ΣΜΣ

Γ9, Ασύνηθες Περιεχόμενο Σκέψης 4,45 1,09 4,09 1,13 ΣΜΣ

Γ10, Διαταραχή Προσανατολισμού 2,48 0,96 2,61 0,80 ΣΜΣ

Γ11, Διαταραχή Προσοχής 3,43 1,04 3,42 1,03 ΣΜΣ

Γ12, Έλλειψη Κρίσης και Εναισησίας 5,08 1,16 5,66 0,96 ΣΜΣ

Γ13, Διαταραχή της Βούλησης 2,45 1,24 1,57 0,97 0,0007

Γ14, Διαταραχή Ελέγχου των Παρορμήσεων

3,75 1,64 3,57 1,39 ΣΜΣ

Γ15, Ενασχόληση 3,23 1,04 3,09 0,53 ΣΜΣ

Γ16, Ενεργητική Κοινωνική Αποφυγή 4,30 1,51 4,80 1,77 ΣΜΣ

Συνολική Βαθμολογία Κλίμακας Γενικής Ψυχοπαθολογίας

53,58 9,91 52,09 7,97 ΣΜΣ

71

Πίνακας 15. Βαθμολογία της PANSS στα δύο φύλα, στις ομάδες με πρώιμη και όψιμη έναρξη της νόσου. Παρουσιάζονται μόνο τα στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα (ΣΜΣ= Στατιστικώς Μη Σημαντικό).

1. Άνδρες

Πρώιμης Έναρξης(N=46) Όψιμης Έναρξης(N=8) Μέση

Τιμή Τυπική

Απόκλιση Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

P

Αρνητική Κλίμακα

Α1, Αμβλύ Συναίσθημα 2,63 0,92 1,50 0,53 0,002 Α2, Συναισθηματική Απόσυρση

3,15 0,86 2,50 0,53 0,031(οριακά ΣΜΣ)

Α3, Πτωχή (Συναισθηματική) Σχέση

2,84 0,94 2,12 0,83 0,062(οριακά ΣΜΣ)

Α6, Έλλειψη Αυθορμητισμού και Ροής στη Συνομιλία

2,63 1,45 1,25 0,46 0,003

Συνολική Βαθμολογία Αρνητικής Κλίμακας

21,21 5,33 16,37 3,29 0,011

Κλίμακα Γενικής Ψυχοπαθολογίας Γ13, Διαταραχή της βούλησης

2,26 1,08 1,25 0,46 0,008(οριακά ΣΜΣ)

2. Γυναίκες

Πρώιμης Έναρξης (N=14) Όψιμης Έναρξης (N=13)

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

P

Κλίμακα Γενικής Ψυχοπαθολογίας Γ13, Διαταραχή της Βούλησης

3,07 1,54 1,76 1,16 0,004(οριακά ΣΜΣ)

72

Πίνακας 16. Σύγκριση της βαθμολογίας της PANSS μεταξύ των δύο φύλων, στις ομάδες με πρώιμη και με όψιμη έναρξη παρανοϊκής σχιζοφρένειας. Παρουσιάζονται στατιστικώς σημαντικά ή οριακά στατιστικώς μη σημαντικά αποτελέσματα (ΣΜΣ= Στατιστικώς Μη Σημαντικό).

1. Ασθενείς πρώιμης έναρξης

Άνδρες(Ν=46) Γυναίκες(Ν=14)

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

P

Γ11, Διαταραχή της Προσοχής

3,23 0,97 4,07 1,07 0,014(οριακά ΣΜΣ)

Γ15, Ενασχόληση 3,04 0,94 3,85 1,16 0,016(οριακά ΣΜΣ)

2. Ασθενείς Όψιμης Έναρξης

Άνδρες(Ν=8) Γυναίκες(Ν=13)

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

Μέση Τιμή

Τυπική Απόκλιση

P

Θ1, Παραληρητικές Ιδέες 6,87 0,35 6,23 0,43 0,005

Α1, Αμβλύ Συναίσθημα 1,50 0,53 2,38 0,96 0,033(οριακά ΣΜΣ)

73

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Αν και η σχιζοφρένεια όψιμης έναρξης έχει μελετηθεί τα τελευταία χρόνια

από αρκετούς ερευνητές σε σχέση με διάφορες παραμέτρους, ο τύπος της σχιζοφρένειας σπάνια έχει ληφθεί υπ’ όψιν, και τα ηλικιακά όρια συχνά ποικίλουν μεταξύ των μελετών (Castle & Murray 1993, Jeste και συν. 1995, Häfner και συν. 1998, Schultz και συν. 2000, Sato και συν. 2004). Η παρούσα εργασία αποσκοπεί στη διερεύνηση και σύγκριση επιδημιολογικών και κλινικών παραμέτρων μεταξύ ασθενών πρώιμης και όψιμης έναρξης σχιζοφρένειας, σε ένα πιο ομοιογενές δείγμα ασθενών, δηλαδή πασχόντων από σχιζοφρένεια παρανοειδούς τύπου. Ο παρανοειδής τύπος της διαταραχής χαρακτηρίζεται από ηπιότερη αρνητική και αποδιοργανωτική συμπτωματολογία (Kirkpatrick & Cenk 2005). Με την επιλογή του συγκεκριμένου δείγματος έχει αποφευχθεί η επίδραση της επικράτησης των ασθενών με παρανοειδή σχιζοφρένεια στον πληθυσμό με την όψιμη έναρξη (Beratis και συν. 1994) στα συναγόμενα αποτελέσματα. Τα ηλικιακά όρια ετέθησαν βάσει των ευρημάτων προηγούμενης μελέτης της κλινικής μας (Beratis και συν. 1994) πάνω στην ηλικία έναρξης της νόσου, κάτω της ηλικίας των 30 ετών για την πρώιμη και άνω της ηλικίας των 35 ετών για την όψιμη έναρξη, και δεδομένου του γεγονότος ότι η πλειοψηφία των ασθενών με σχιζοφρένεια, 77%, νοσεί πριν την ηλικία των 30 ετών (an der Heiden & Häfner 2000).

Από τους δημογραφικούς παράγοντες, ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα ευρήματα σχετικά με τον τόπο γέννησης των ασθενών, υπό το πρίσμα των τελευταίων δεδομένων για την επιβαρυντική συσχέτιση της γέννησης σε αστική περιοχή με την μετέπειτα εμφάνιση της διαταραχής (March και συν. 2008). Όπως φάνηκε στο δείγμα μας, οι ασθενείς πρώιμης έναρξης είχαν σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουν γεννηθεί σε αστική περιοχή σε σχέση με τους όψιμης έναρξης, ιδιαίτερα οι άνδρες. Έχει αναφερθεί εκτενώς η σχέση μεταξύ της γέννησης σε αστική περιοχή και του κινδύνου εμφάνισης σχιζοφρένειας, με σχετικό κίνδυνο περίπου 2,4 (Marcelis και συν. 1998, Mortensen και συν. 1999, McGrath & Susser 2009), καθώς επίσης και της ανατροφής σε αστική περιοχή, με περισσότερο σημαντικά τα 15 πρώτα χρόνια της ζωής (Pedersen & Mortensen 2001, Tandon και συν. 2008). Λίγες μέχρι σήμερα μελέτες έχουν διερευνήσει την επίδραση του τόπου γέννησης σε σχέση με την ηλικία έναρξης και το φύλο. Αναφέρεται ωστόσο εντονότερη επιρροή σε ασθενείς πρώιμης έναρξης (Marcelis και συν. 1998, Pedersen 2006) και περισσότερο στους άνδρες (Pedersen 2006), παρατήρηση η οποία επιβεβαιώνεται από τα ευρήματά μας. Η αιτία αυτής της βλαπτικής επίδρασης του αστικού τόπου γέννησης δεν είναι προς το παρόν γνωστή. Έχει υποτεθεί η συμμετοχή παραγόντων όπως περιβαλλοντικές τοξίνες,

74

λοιμώξεις, διαφορές στην προγεννητική και περιγεννητική φροντίδα, έλλειψη βιταμίνης D, διαφορετικά επίπεδα stress ή διαφορετική συχνότητα χρήσης ουσιών, χωρίς όμως να έχει αποδειχθεί μέχρι τώρα κάποια αιτιολογική σχέση (Tandon και συν. 2008). Άγνωστη επίσης είναι η αιτία της διαφοροποίησης αυτής της επίδρασης ανάλογα με το φύλο και την ηλικία έναρξης. Θα μπορούσε να υποτεθεί ότι η απουσία της εικαζόμενης προστατευτικής δράσης των οιστρογόνων στους άνδρες (Häfner και συν. 1998) καθιστά εντονότερη τη βλαπτική επιρροή του, άγνωστου προς το παρόν, επιβαρυντικού παράγοντα που συνδέεται με το αστικό περιβάλλον κατά τη γέννηση και ανατροφή, σε αυτήν την ομάδα ασθενών, με αποτέλεσμα οι άνδρες να ασθενούν νωρίτερα.

Το εύρημα ότι οι γυναίκες όψιμης έναρξης ήταν έγγαμες σε στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό από τις άλλες ομάδες, πιθανόν αντικατοπτρίζει το γεγονός ότι γενικά οι γυναίκες παντρεύονται σε μικρότερη ηλικία από τους άνδρες, καθώς επίσης και το ότι οι ασθενείς με πρώιμη έναρξη γενικά εμφανίζουν επιδείνωση της επαγγελματικής και κοινωνικής λειτουργικότητας πριν από τη συνήθη ηλικία γάμου (Riecher-Rossler και συν. 1992, Häfner και συν. 1993). Επιπλέον, στο δείγμα μας, οι γυναίκες όψιμης έναρξης είχαν το μικρότερο φορτίο προνοσηρών στοιχείων διαταραχής προσωπικότητας, το οποίο οπωσδήποτε συνδέεται με καλύτερη κοινωνική προσαρμογή και μεγαλύτερη πιθανότητα έγγαμης συμβίωσης (Zimmerman & Coryell 1989).

Η μελέτη των διαταραχών προσωπικότητας σε ασθενείς με σχιζοφρένεια έχει επικεντρωθεί περισσότερο στις διαταραχές του σχιζοφρενικού φάσματος, παρανοειδή, σχιζότυπη και σχιζοειδή, ενώ τα στοιχεία της προνοσηρής προσωπικότητας σε σχέση με την ηλικία έναρξης έχουν μελετηθεί ακόμη λιγότερο. Τελευταία έχει επισημανθεί η σημασία της αποφευκτικής διαταραχής προσωπικότητας ως δυνάμει διαταραχής του σχιζοφρενικού φάσματος, με περισσότερο χαρακτηριστικά στοιχεία την αποφυγή κοινωνικών ή επαγγελματικών δραστηριοτήτων που περιλαμβάνουν σημαντική διαπροσωπική επαφή, και την υπέρμετρη ανησυχία για δυνητικούς κινδύνους που ενέχονται σε καινούριες δραστηριότητες (Asarnow και συν. 2001, Fogelson και συν. 2007). Η αποφευκτική συμπεριφορά έχει υποτεθεί ότι αντικατοπτρίζει μια διάσταση αρνητικής συμπτωματολογίας, ή μια προσπάθεια χειρισμού των θετικών συμπτωμάτων μέσω της αποφυγής των εξωτερικών ερεθισμάτων (McMillan και συν. 2009), ή ακόμα και συμπτώματα κοινωνικού άγχους (Pallanti και συν. 2000). Επίσης, η εντονότερη τάση για αποφυγή βλάβης, η οποία συνιστά ένα στοιχείο της ιδιοσυγκρασίας που παρατηρείται ως φόβος για την αβεβαιότητα, συστολή, κοινωνική αναστολή και γρήγορη κόπωση, έχει συνδεθεί με τις διαταραχές προσωπικότητας της ομάδας Γ, εξαρτητική και αποφευκτική, όσο και με τη σχιζοφρένεια (Cloninger & Svrakic 2009), και έχει υποστηριχθεί ότι αντιπροσωπεύει μια υποκλινική εκδήλωση

75

αρνητικών συμπτωμάτων σε δείγματα ασθενών με σχιζοφρένεια αλλά και στους συγγενείς τους (Bora & Veznedaroglou 2007, Smith και συν. 2008).

Όπως φαίνεται από τα ευρήματα, στο δείγμα η σχέση αυτή είναι πιο ισχυρή στους ασθενείς πρώιμης έναρξης, οι οποίοι εμφανίζουν στατιστικώς σημαντικά περισσότερα στοιχεία της αποφευκτικής διαταραχής προσωπικότητας, σε σχέση με τους ασθενείς όψιμης έναρξης. Η διαφορά αυτή εμφανίζεται και στα δύο φύλα, στους άνδρες ωστόσο ήταν μη σημαντική, ενώ στις γυναίκες προσεγγίζει το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας. Αντίθετα, στους ασθενείς όψιμης έναρξης, παρατηρούνται στατιστικώς σημαντικά περισσότερα στοιχεία της παθητικο-επιθετικής διαταραχής προσωπικότητας, σε σχέση με τους ασθενείς πρώιμης έναρξης. Η διαφορά αυτή είναι στατιστικά σημαντική και στο δείγμα των ανδρών, ενώ στο δείγμα των γυναικών δεν παρατηρείται. Η παθητικο-επιθετική διαταραχή προσωπικότητας χαρακτηρίζεται από συγκαλυμμένη και παθητική επιθετικότητα, ακαμψία, αισθήματα μνησικακίας, και αισθήματα ότι το άτομο δεν έχει κατανόηση ή εκτίμηση από τους άλλους (Fine και συν. 1992, Skodol 2005).

Ειδικότερα στο δείγμα των ανδρών, επιπλέον της παθητικο-επιθετικής, οι ασθενείς όψιμης έναρξης τείνουν να έχουν περισσότερα στοιχεία της ιστριονικής, ναρκισσιστικής και αντικοινωνικής διαταραχής προσωπικότητας, σε σχέση με τους άνδρες πρώιμης έναρξης, διαταραχές που σχετίζονται με σαγηνευτική, χειριστική συμπεριφορά, αίσθημα μεγαλείου και αντικοινωνικές πράξεις (Skodol 2005). Στοιχεία της ψυχαναγκαστικής-καταναγκαστικής διαταραχής προσωπικότητας, η οποία σχετίζεται με ακαμψία και τελειοθηρία (Skodol 2005), τείνουν επίσης να εμφανίζονται περισσότερο στην ίδια ομάδα. Στο δείγμα των γυναικών, oι γυναίκες πρώιμης έναρξης τείνουν να έχουν περισσότερα στοιχεία αποφευκτικής και καταθλιπτικής διαταραχής προσωπικότητας σε σχέση με τις όψιμης έναρξης. Oι γυναίκες όψιμης έναρξης είχαν, σε όλες τις γενόμενες συγκρίσεις, τα λιγότερα στοιχεία διαταραχής προσωπικότητας, το οποίο συνάδει με την καλύτερη διαπροσωπική προνοσηρή λειτουργικότητα αυτής της ομάδας, όπως φάνηκε και από το μεγαλύτερο ποσοστό των εγγάμων σε αυτήν.

Από τις συγκρίσεις μεταξύ των δύο φύλων στις επιμέρους ηλικιακές ομάδες, οι άνδρες πρώιμης έναρξης είχαν περισσότερα στοιχεία σχιζότυπης και παρανοειδούς διαταραχής προσωπικότητας, οι οποίες ανήκουν στην ομάδα Α των διαταραχών προσωπικότητας, και πιθανόν σχετίζονται με υποκλινική θετική συμπτωματολογία (Vollema & Van den Bosch 1995), σε σχέση με τις γυναίκες πρώιμης έναρξης. Από την άλλη πλευρά, οι γυναίκες πρώιμης έναρξης εμφανίζουν περισσότερα στοιχεία της καταθλιπτικής διαταραχής προσωπικότητας σε σχέση με τους άνδρες, το οποίο υποδηλώνει υψηλότερο επίπεδο συναισθηματικής δυσφορίας. Στην ομάδα με την όψιμη έναρξη, οι άνδρες έχουν στατιστικώς σημαντικά περισσότερα στοιχεία της αντικοινωνικής, ναρκισσιστικής και ιστριονικής διαταραχής προσωπικότητας σε

76

σχέση με τις γυναίκες. Τα ευρήματα αυτά συμφωνούν με προηγούμενες παρατηρήσεις ότι στην προνοσηρή περίοδο, οι άρρενες εμφανίζονται με περισσότερο εκρηκτικά, επιθετικά και παρορμητικά στοιχεία ενώ οι γυναίκες παρουσιάζουν περισσότερο ενδοστρέφεια, αισθήματα ντροπής, τάση για συμμόρφωση και υπέρμετρη αναστολή (Ellison και συν. 1998).

Έτσι, όσον αφορά την προνοσηρή περίοδο, φαίνεται να ασκείται μια τροποποιητική επίδραση του φύλου και της ηλικίας έναρξης στον προνοσηρό φαινότυπο των ασθενών. Η νεότερη ηλικία έναρξης και το γυναικείο φύλο φαίνεται να συνδέονται με περισσότερη κοινωνική αναστολή, τάση για κοινωνική απομόνωση και αποφευκτική συμπεριφορά, πιθανόν συνδεόμενα με μια αρνητική ή/και αγχώδη-καταθλιπτική διάσταση συμπτωματολογίας. Η μεγαλύτερη ηλικία έναρξης και το ανδρικό φύλο φαίνεται να σχετίζονται με εντονότερη εχθρότητα και παρορμητικότητα, πιθανώς συνδεόμενα με μια θετική διάσταση συμπτωματολογίας.

Η πρόδρομη περίοδος της διαταραχής έχει μελετηθεί εκτενώς τα τελευταία χρόνια, καθώς έχει θεωρηθεί ότι μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη στρατηγικών πρόληψης και βελτίωσης της πρόγνωσης της σχιζοφρένειας (Jackson και συν. 1995, McGorry και συν. 2002, Cannon και συν. 2002, Woods και συν. 2003, McGlashan και συν. 2006). Προοπτικές μελέτες στοχεύουν στην ανίχνευση ατόμων υψηλού κινδύνου για μετάβαση στην ψύχωση, με έμφαση σε θετικά προψυχωτικά συμπτώματα (Yung και συν. 1998, Miller και συν. 1999, Klosterkötter και συν. 2001, 2005). Αναδρομικές μελέτες έχουν διερευνήσει ένα ευρύ φάσμα προδρόμων συμπτωμάτων, με σκοπό την καλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας και ετερογένειας της διαταραχής (Huber & Gross 1989, Parnas και συν. 1998, 2005, Häfner και συν. 1998, Møller & Husby 2000, Gourzis και συν. 2002, Nelson και συν. 2008, Schultz-Lutter 2009). Η επίδραση της ηλικίας έναρξης στην συμπτωματολογία της πρόδρομης περιόδου δεν έχει μέχρι τώρα μελετηθεί επαρκώς. Οι Häfner και συν. (1998) έχουν μελετήσει την αρχική φάση της νόσου σε διάφορες περιόδους του κύκλου της ζωής, χωρίς ωστόσο να διαχωρίζονται η πρόδρομη από την ενεργό φάση.

Περισσότερες μελέτες έχουν γίνει σχετικά με την ενεργό φάση της σχιζοφρένειας όψιμης έναρξης, σε σχέση με την πρώιμης έναρξης. Ορισμένες αναφέρουν μικρές ή καθόλου διαφορές (Häfner και συν. 1993, 1994, 1998, Brodaty και συν. 1999), ενώ σε άλλες έχουν ανευρεθεί ηπιότερα αρνητικά συμπτώματα και διαταραχές της δομής της σκέψης (Pearlson και συν. 1989, Jeste και συν. 1997), βαρύτερη θετική (Jeste και συν. 1997, Palmer και συν. 2001) και βαρύτερη καταθλιπτική (Castle & Murray 1993, Mayer και συν. 1993) συμπτωματολογία στους ασθενείς όψιμης έναρξης. Η ασυμφωνία μεταξύ των ερευνητών μπορεί να οφείλεται σε επιλογή δειγμάτων που περιλάμβαναν και χρόνιους ασθενείς, ψυχωτικούς ασθενείς με διαγνώσεις άλλες από τη σχιζοφρένεια, ή πάσχοντες από διάφορους τύπους σχιζοφρένειας. Οι Sato και συν. (2004) μελέτησαν ένα δείγμα ασθενών με

77

σχιζοφρένεια που δεν είχαν λάβει φάρμακα και νοσηλεύονταν για πρώτη φορά, και ανέφεραν βαρύτερη αρνητική συμπτωματολογία στους ασθενείς πρώιμης έναρξης, και βαρύτερες συστηματοποιημένες παραληρητικές ιδέες δίωξης στους ασθενείς όψιμης έναρξης.

Αναφορικά με την πρόδρομη και ενεργό φάση της διαταραχής, τα ευρήματα της παρούσας μελέτης ευρίσκονται σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες αφορώσες τη σχιζοφρένεια όψιμης έναρξης, στις οποίες γενικά αναφέρονται λιγότερα αρνητικά και αποδιοργανωτικά καθώς και βαρύτερα θετικά συμπτώματα στους ασθενείς με όψιμη έναρξη της διαταραχής (Castle & Murray 1993, Jeste και συν. 1995, Häfner και συν. 1998, Sato και συν. 2004). Επιπλέον, οι εν λόγω παρατηρήσεις αναπαρήχθησαν σε έναν αυστηρότερα καθορισμένο και ομοιογενή πληθυσμό ασθενών με σχιζοφρένεια, συγκεκριμένα σε πάσχοντες από σχιζοφρένεια

παρανοειδούς τύπου. Η σχιζοφρένεια παρανοειδούς τύπου χαρακτηρίζεται από σχετική έλλειψη αρνητικών και αποδιοργανωτικών συμπτωμάτων (Kirkpatrick & Cenk 2005) ενώ παρουσιάζει τη μεγαλύτερη σταθερότητα μεταξύ των τύπων της σχιζοφρένειας (Kendler και συν. 1985). Σαν αποτέλεσμα, θα αναμέναμε λίγες, ή καθόλου διαφορές ανάμεσα σε ομάδες ασθενών με παρανοειδή σχιζοφρένεια. Εντούτοις, διαφορές πράγματι παρατηρήθηκαν, τόσο στην πρόδρομη όσο και στην ενεργό φάση. Πιο συγκεκριμένα, οι ασθενείς πρώιμης έναρξης εμφάνιζαν ένα βαρύτερο φορτίο αρνητικής συμπτωματολογίας, καθώς είχαν μεγαλύτερο αριθμό αρνητικών συμπτωμάτων και σε μεγαλύτερο ποσοστό εκσεσημασμένη απομόνωση και έκπτωση της συγκέντρωσης στην πρόδρομη περίοδο, σε σχέση με τους ασθενείς όψιμης έναρξης. Παρομοίως, στην ενεργό φάση, εμφανίζουν βαρύτερη συνολικά αρνητική συμπτωματολογία και βαρύτερη έλλειψη αυθορμητισμού. Η βαρύτερη διαταραχή της βούλησης, η οποία επίσης παρατηρείται σε αυτήν την ομάδα, υποδηλώνει ενδεχομένως μεγαλύτερο βαθμό αποδιοργάνωσης στην ενεργό φάση, σε σχέση με τους ασθενείς όψιμης έναρξης.

Ανάλογα ήταν τα ευρήματα και στο δείγμα των ανδρών, όπου παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμός αρνητικών προδρόμων συμπτωμάτων, καθώς επίσης βαρύτερη συνολική αρνητική συμπτωματολογία, βαρύτερη συναισθηματική αμβλύτητα και βαρύτερη έλλειψη αυθορμητισμού κατά την ενεργό φάση, στην ομάδα με την πρώιμη έναρξη. Αντίθετα, στο δείγμα των γυναικών, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των ασθενών πρώιμης και όψιμης έναρξης, ως προς τα αρνητικά συμπτώματα της πρόδρομης και ενεργού φάσης. Αυτό το εύρημα βρίσκεται σε συμφωνία με τη μελέτη των Häfner και συν. (1998), όπου παρατηρήθηκε ότι στις γυναίκες, η σχιζοφρένεια όψιμης έναρξης μπορεί να χαρακτηρίζεται από εξίσου ή βαρύτερη αρνητική συμπτωματολογία σε σχέση με την πρώιμης έναρξης. Η διαταραχή της βούλησης έτεινε να είναι βαρύτερη στους ασθενείς πρώιμης έναρξης, και στα δύο φύλα.

78

Ως προς τη θετική συμπτωματολογία, οι ασθενείς όψιμης έναρξης έτειναν να έχουν βαρύτερη καχυποψία/ιδέες δίωξης στην ενεργό φάση. Ωστόσο δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην πρόδρομη φάση, ούτε στο δείγμα των ανδρών ή των γυναικών. Ακόμη, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην συχνότητα των καταθλιπτικών συμπτωμάτων μεταξύ των ομάδων πρώιμης και όψιμης έναρξης, συνολικά ή χωριστά στα δύο φύλα, σε συμφωνία με τους Häfner και συν. (1998), αλλά αντίθετα από τα ευρήματα των Mayer και συν. (1993), και Castle και συν. (1993). Μεγαλύτερη συχνότητα και βαρύτητα διωκτικού παραληρήματος σε ασθενείς με σχιζοφρένεια όψιμης έναρξης έχει αναφερθεί και σε άλλες μελέτες (Castle & Murray 1993, Häfner και συν. 1998, Sato και συν. 2004), αλλά όχι σε όλες (Brodaty και συν. 1999, Jeste και συν. 1999, Schultz και συν. 2000, Palmer και συν. 2001). Ωστόσο, ο τύπος της διαταραχής δεν είχε ληφθεί υπ’ όψιν στην πλειοψηφία των ανωτέρω μελετών. Η παρούσα εργασία επιβεβαιώνει αυτές τις παρατηρήσεις σε ένα πιο ομοιογενές δείγμα ασθενών.

Από τις γενόμενες συγκρίσεις μεταξύ των δύο φύλων, βρέθηκε ότι, στην ομάδα πρώιμης έναρξης, οι γυναίκες παρουσιάζουν περισσότερο οξεία έναρξη της νόσου, και τείνουν να εμφανίζουν βαρύτερη διάσπαση της προσοχής και διαταραχή της βούλησης κατά την ενεργό φάση, σε σχέση με τους άνδρες. Στους ασθενείς με όψιμη έναρξη, οι άνδρες υποφέρουν από βαρύτερες παραληρητικές ιδέες σε σχέση με τις γυναίκες, ενώ οι γυναίκες τείνουν να παρουσιάζουν βαρύτερη συναισθηματική αμβλύτητα από τους άνδρες.

Η σύγκριση των μελετώμενων μεταβλητών μεταξύ των δύο φύλων ανέδειξε μάλλον λιγότερες διαφορές, υποδηλώνοντας ότι η ηλικία έναρξης της νόσου είναι ισχυρότερος παράγων ετερογένειας σε σχέση με το φύλο. Αυτή η παρατήρηση είναι σε συμφωνία με τις παρατηρήσεις των Sato και συν. (2004). Ακόμη, λαμβάνοντας υπ’ όψιν όλα τα ανωτέρω ευρήματα, θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι και στις τρεις μελετώμενες περιόδους, προνοσηρή, πρόδρομη και ενεργό, η μικρότερη ηλικία έναρξης και το γυναικείο φύλο πιθανόν συνδέονται με βαρύτερη αρνητική, και ίσως σε μικρότερο βαθμό με βαρύτερη αποδιοργανωτική συμπτωματολογία, ενώ η μεγαλύτερη ηλικία έναρξης και το ανδρικό φύλο φαίνεται να σχετίζονται με την θετική διάσταση της συμπτωματολογίας. Οι Mayer και συν. (1993) αναφέρουν ότι το άρρεν φύλο σχετίζεται με βαρύτερη αρνητική συμπτωματολογία, όμως η παρατήρησή τους αυτή πιθανόν αντικατοπτρίζει την ισχυρότερη επίδραση της ηλικίας έναρξης, η οποία είναι μικρότερη κατά μέσο όρο στους άνδρες, μάλλον, παρά την επίδραση του φύλου.

Όπως έχει δειχθεί σε προηγούμενη μελέτη (Beratis και συν. 1994), η κατανομή των ηλικιών έναρξης της παρανοϊκής σχιζοφρένειας παρουσιάζει δύο αιχμές: την πρώτη και υψηλότερη πριν από την ηλικία των 30 ετών, και τη δεύτερη μετά τα 35 έτη. Ωστόσο, η μορφή της καμπύλης είναι διαφορετική για τα δύο φύλα,

79

καθώς το 72% των ανδρών νοσούν πριν την ηλικία των 30 ετών, με μια δεύτερη μικρή αιχμή μετά τα 35 έτη, ενώ οι γυναίκες είναι σχεδόν εξίσου κατανεμημένες πριν τα 30 και μετά τα 35 έτη, 41% και 46% αντίστοιχα, σε συμφωνία γενικά με τα ευρήματα της παρούσας μελέτης. Φαίνεται ότι οι άνδρες είναι περισσότερο ευάλωτοι σε σχέση με τις γυναίκες κατά την όψιμη εφηβεία και τη νεαρή ενήλικη ζωή, καθώς η μεγάλη πλειοψηφία νοσεί τότε, ενώ οι γυναίκες έχουν παρόμοιο κίνδυνο να αρρωστήσουν στην όψιμη εφηβεία, νεαρή ενήλικη ζωή, ή αργότερα. Έχει θεωρηθεί ότι οι γεννητικές ορμόνες, τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη, παίζουν έναν προστατευτικό ρόλο (Häfner και συν. 1998, Kulkarni 2009). Μελέτες σε ζώα έχουν αναδείξει μια νευρο-τροποποιητική δράση των οιστρογόνων, η οποία συνίσταται σε μείωση της ευαισθησίας των κεντρικών D2 υποδοχέων(Seeman & Lang 1990), και σε μια δομική νευρομεταβιβαστική επίδραση, σε νεογνά αρουραίων(Häfner και συν. 1991). Ωστόσο, φαίνεται πως η όψιμη εφηβεία δεν είναι το μόνο ηλικιακό παράθυρο για την εκδήλωση της παρανοειδούς σχιζοφρένειας. Η ωρίμανση και αναδιαμόρφωση του εγκεφάλου συνεχίζεται σε όλη τη διάρκεια της ζωής (Toga και συν. 2006). Έχει βρεθεί ότι μια μεγάλη μείωση της πυκνότητας της φαιάς ουσίας επισυμβαίνει φυσιολογικά μεταξύ των 7 και 60 ετών της ηλικίας, με μικρή ή καθόλου μείωση περαιτέρω (Sowell και συν. 2003). Αντιθέτως, η μυελίνωση της λευκής ουσίας συνεχίζεται στη διάρκεια της ενήλικης ζωής με συνέπεια την αύξηση του όγκου της λευκής ουσίας. Έτσι, ο συνολικός όγκος του εγκεφάλου μοιάζει να παραμένει σταθερός κατά την ενήλικη ζωή, δηλαδή μεταξύ 20 και 50 ετών (Bartzokis και συν. 2001). Οι όγκοι της λευκής ουσίας στο μετωπιαίο και στον κροταφικό λοβό παρουσιάζουν συνεχιζόμενη αύξηση στους υγιείς άνδρες, φθάνουν δε τη μέγιστη τιμή τους περί τα 47 έτη (Bartzokis 2002). Από την άλλη πλευρά, οι γυναίκες διαθέτουν μεγαλύτερη ποσότητα μυελίνης στους κροταφικούς λοβούς σε σχέση με τους άνδρες, κατά τις τρεις πρώτες δεκαετίες της ζωής (Benes και συν. 1994), πιθανόν λόγω της επίδρασης των γεννητικών ορμονών στη διαδικασία της μυελίνωσης. Έχει δειχθεί ότι η μυελίνωση διεγείρεται από την προγεστερόνη (Melkangi και συν. 1998), και υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι δυσλειτουργία σχετιζόμενη με τη μυελίνη μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της σχιζοφρένειας (Davis και συν. 2003).

Λαμβάνοντας υπ’ όψιν τα ανωτέρω, θα μπορούσε να λεχθεί ότι η όψιμη εφηβεία δείχνει να είναι περισσότερο ευάλωτη περίοδος για τους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες, για την ανάπτυξη της παρανοειδούς σχιζοφρένειας, με αποτέλεσμα οι περισσότεροι άνδρες με ευαλωτότητα για τη διαταραχή να νοσούν σε αυτήν την αναπτυξιακή φάση. Αργότερα, διαταραχές στις συνεχιζόμενες διαδικασίες της μυελίνωσης και της εγκεφαλικής ωρίμανσης, που ενδεχομένως οδηγούν σε βλάβες της συνδεσιμότητας του εγκεφάλου, θα μπορούσε να προκαλέσουν την εμφάνιση της νόσου σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, άνω των 35 ετών, αν δεν έχουν ήδη νοσήσει στην όψιμη εφηβεία. Εκλυτικοί παράγοντες θα μπορούσε να είναι ορμονικοί στις

80

γυναίκες, όπως η μείωση των γεννητικών ορμονών προ της εμμηνόπαυσης, ή άλλες άγνωστες ακόμα αιτίες που θα μπορούσε να επηρεάζουν τη μυελίνωση σε αυτήν την ηλικία, και στα δύο φύλα. Επιπροσθέτως, είναι πιθανό ότι γενετικοί παράγοντες μπορεί να τροποποιούν την ηλικία έναρξης της νόσου. Έχει δειχθεί ότι το μακρό αλλήλιο που κωδικοποιεί τον νευροτροφικό παράγοντα BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) σχετίζεται με ηλικία έναρξης άνω των 25 ετών (Krebs και συν. 2000), ενώ μια ποικιλία του γονιδίου που κωδικοποιεί την αποκαρβοξυλάση της ντόπα, η οποία περιέχει μια 1-bp απαλοιφή, συνδέεται με όψιμη έναρξη της νόσου στους άνδρες, μετά την ηλικία των 40 ετών (Borglum και συν. 2001). Τόσο ο BDNF όσο και η αποκαρβοξυλάση της ντόπα ενέχονται στη ντοπαμινεργική μεταβίβαση, καθώς ο πρώτος συνιστά νευροτροφικό παράγοντα που επηρεάζει την ανάπτυξη του νευρικού συστήματος, ιδιαίτερα της μεσομεταιχμιακής ντοπαμινεργικής οδού, ενώ η αποκαρβοξυλάση της ντόπα είναι ένζυμο που απαιτείται για τη σύνθεση της ντοπαμίνης, νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης (Krebs και συν. 2000, Borglum και συν. 2001).

Η παρανοειδής σχιζοφρένεια όψιμης έναρξης φαίνεται να είναι μια μικρότερης βαρύτητας μορφή της νόσου, τουλάχιστο όσο αφορά τους άνδρες, εφόσον συνδέεται με λιγότερα αρνητικά συμπτώματα, τόσο στην πρόδρομη όσο και στην ενεργό φάση της νόσου. Οι Jeste και συν. (1997) έχουν προτείνει τη συμμετοχή διαφορετικών προμετωπιαίων-υποφλοιωδών νευρωνικών κυκλωμάτων στην παθογένεση της σχιζοφρένειας στις δύο ηλικιακές ομάδες. Θεωρείται ότι βαρύτερη βλάβη της λειτουργίας του κυκλώματος του πρόσθιου προσαγωγίου, το οποίο φυσιολογικά ενέχεται στη λειτουργία των κινήτρων, συνδέεται με βαρύτερη αρνητική συμπτωματολογία στην ομάδα με την πρώιμη έναρξη. Βλάβες αυτού του κυκλώματος προκαλούν διαταραχή των κινήτρων, η οποία εκφράζεται με εκσεσημασμένη απάθεια, πτωχεία του λόγου, μειωμένη δημιουργικότητα, μείωση του αυθορμητισμού, καθώς και αδιαφορία σε επώδυνα ερεθίσματα και ελαττωμένη αναστολή της ανταπόκρισης σε επαναλαμβανόμενα ερεθίσματα (Mega & Cummings 2001). Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης συνηγορούν υπέρ της ύπαρξης βαρύτερων αρνητικών συμπτωμάτων κατά την πρόδρομη και ενεργό φάση της διαταραχής στην ομάδα με την πρώιμη έναρξη, και συγκεκριμένα της απομόνωσης, της έκπτωσης της συγκέντρωσης, της συναισθηματικής αμβλύτητας, και της έλλειψης αυθορμητισμού. Αυτή η υπόθεση θα μπορούσε να είναι σε συμφωνία με τα προαναφερθέντα ευρήματα σχετικά με τις συνεχιζόμενες διαδικασίες ωρίμανσης και μυελίνωσης του εγκεφάλου. Είναι πιθανό ότι μια όψιμη προσβολή, όταν ο εγκέφαλος έχει διανύσει περισσότερα αναπτυξιακά στάδια και η μυελίνωσή του είναι πιο εκτεταμένη, δεν έχει τόσο καταστροφικά αποτελέσματα στην συνδεσιμότητα του εγκεφάλου, στον ίδιο βαθμό που θα είχε αν επισυνέβαινε νωρίτερα στην ανάπτυξη, και επομένως μπορεί να

81

οδηγεί στην έκφραση ενός φαινοτύπου με λιγότερα και ηπιότερα αρνητικά και αποδιοργανωτικά συμπτώματα.

Περιορισμούς της μελέτης συνιστούν, αφ’ ενός το μικρό σχετικά μέγεθος του δείγματος των γυναικών και των ασθενών με όψιμη έναρξη, αφ’ ετέρου η αποκλειστική αντιπροσώπευσή του από νοσηλευόμενους ασθενείς, με συνέπεια το ενδεχόμενο ότι ένας αριθμός απομονωμένων, παραμελημένων ή καχύποπτων ασθενών, που μπορεί να φθάνει και το 10-50% του συνόλου των ασθενών με σχιζοφρένεια (Eaton 1985), να εξαιρούνται από τη μελέτη. Ακόμη, η αναδρομική καταγραφή των συμπτωμάτων της πρόδρομης και προνοσηρής περιόδου ενδέχεται να υπόκειται σε σφάλματα της ανάκλησης των συμπτωμάτων.

Εν κατακλείδι, η παρούσα εργασία συνεισφέρει στην καλύτερη κατανόηση της φαινομενολογίας της παρανοειδούς σχιζοφρένειας, σε σχέση με την ηλικία έναρξης και το φύλο, και επεκτείνει τις γνώσεις μας στην πρόδρομη και προνοσηρή φάση της νόσου. Η περιγραφή και έρευνα της φαινομενολογίας μπορεί να βοηθήσει στη διαλεύκανση των βιολογικών διαδικασιών που εμπλέκονται στην παθογένεια αλλά και την ετερογένεια της σχιζοφρένειας.

82

83

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης υποδεικνύουν διαφορές σε ποικίλες

παραμέτρους της επιδημιολογίας και της συμπτωματολογίας της σχιζοφρένειας παρανοειδούς τύπου, σε σχέση με την ηλικία έναρξης και το φύλο.

Ο αστικός τόπος γέννησης σχετίζεται με πρωιμότερη ηλικία έναρξης της νόσου, ιδιαίτερα στους άνδρες. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στο εκπαιδευτικό επίπεδο των ασθενών. Η γυναίκες όψιμης έναρξης ήταν σε μεγαλύτερο ποσοστό έγγαμες από όλες τις άλλες ομάδες.

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη χρήση καπνού, αλκοόλ και κάνναβης μεταξύ των ασθενών πρώιμης και όψιμης έναρξης, στο συνολικό δείγμα ή στα επιμέρους δείγματα των ανδρών και των γυναικών. Από τις συγκρίσεις μεταξύ των δύο φύλων, στην ομάδα πρώιμης έναρξης οι άνδρες έκαναν σημαντικά συχνότερα χρήση αλκοόλ ή/και κάνναβης από τις γυναίκες. Στην ομάδα όψιμης έναρξης, οι διαφορές δεν έφτασαν τη στατιστική σημαντικότητα.

Όσον αφορά την προνοσηρή περίοδο, οι ασθενείς πρώιμης έναρξης είχαν στατιστικώς σημαντικά περισσότερα στοιχεία αποφευκτικής διαταραχής προσωπικότητας σε σχέση με τους ασθενείς όψιμης έναρξης. Το εύρημα αυτό προσέγγιζε τη στατιστική σημαντικότητα στο δείγμα των γυναικών, αλλά όχι των ανδρών. Οι ασθενείς όψιμης έναρξης είχαν σημαντικά περισσότερα στοιχεία παθητικο-επιθετικής διαταραχής προσωπικότητας, σε σχέση με τους πρώιμης έναρξης. Αυτή η διαφορά παρατηρήθηκε και στο δείγμα των ανδρών, πρώιμης και όψιμης έναρξης, αλλά όχι των γυναικών.

Στους ασθενείς πρώιμης έναρξης, οι άνδρες εμφάνιζαν σημαντικά περισσότερα στοιχεία της σχιζότυπης και της παρανοειδούς διαταραχής προσωπικότητας σε σχέση με τις γυναίκες, ενώ οι τελευταίες εμφάνιζαν σημαντικά περισσότερα στοιχεία της καταθλιπτικής διαταραχής προσωπικότητας από τους άνδρες. Στην ομάδα όψιμης έναρξης, οι άνδρες είχαν περισσότερα στοιχεία ναρκισσιστικής, ιστριονικής και αντικοινωνικής διαταραχής προσωπικότητας σε σχέση με τις γυναίκες όψιμης έναρξης. Οι τελευταίες είχαν το μικρότερο φορτίο στοιχείων διαταραχής προσωπικότητας από όλες τις άλλες ομάδες.

Στην πρόδρομη φάση, οι ασθενείς πρώιμης έναρξης παρουσίαζαν μεγαλύτερο αριθμό αρνητικών προδρόμων συμπτωμάτων, και εκσεσημασμένη απομόνωση και έκπτωση της συγκέντρωσης σε σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό από τους ασθενείς όψιμης έναρξης. Στο δείγμα των ανδρών, επίσης παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμός αρνητικών προδρόμων συμπτωμάτων, ενώ στις γυναίκες δεν παρατηρήθηκε διαφορά. Εντός των ηλικιακών ομάδων, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των δύο φύλων,

84

εκτός από τη μεγαλύτερη διάρκεια της πρόδρομης περιόδου των ανδρών, σε σχέση με τις γυναίκες, στην ομάδα πρώιμης έναρξης.

Στην ενεργό φάση, παρατηρήθηκαν βαρύτερη συνολικά αρνητική συμπτωματολογία και βαρύτερη έλλειψη αυθορμητισμού στους ασθενείς πρώιμης έναρξης σε σχέση με τους όψιμης έναρξης, στο συνολικό δείγμα και στους άνδρες, ενώ στις γυναίκες δεν παρατηρήθηκε αυτή η διαφορά. Ακόμη, οι ασθενείς πρώιμης έναρξης εμφάνιζαν σημαντικά βαρύτερη διαταραχή της βούλησης, εύρημα το οποίο προσέγγιζε τη στατιστική σημαντικότητα και στα επιμέρους δείγματα των ανδρών και των γυναικών. Αντίθετα, δεν υπήρχε διαφορά στα ποσοστά των ασθενών με κατάθλιψη μεταξύ των συγκρινόμενων ομάδων. Εντός των ηλικιακών ομάδων, στην ομάδα πρώιμης έναρξης, οι γυναίκες έτειναν να παρουσιάζουν βαρύτερη διαταραχή της προσοχής και ενασχόληση σε σχέση με τους άνδρες. Επίσης, οι γυναίκες με όψιμη έναρξη της νόσου έτειναν να παρουσιάζουν βαρύτερη αμβλύτητα συναισθήματος σε σχέση με τους άνδρες, ενώ οι τελευταίοι εμφάνιζαν σημαντικά βαρύτερες παραληρητικές ιδέες σε σχέση με τις γυναίκες.

Λαμβάνοντας υπ’ όψιν όλα τα ανωτέρω, φαίνεται πως η ηλικία έναρξης και το φύλο δρουν τροποποιητικά στην φαινοτυπική έκφραση της παρανοειδούς σχιζοφρένειας, στην προνοσηρή, πρόδρομη και ενεργό φάση της διαταραχής, με ισχυρότερο παράγοντα από τους δύο την ηλικία έναρξης, και πιθανόν σε ευθεία αναλογία με τις διαδικασίες ανάπτυξης και ωρίμανσης του εγκεφάλου στα δύο φύλα, στις διάφορες φάσεις της ζωής. Η πρώιμη ηλικία έναρξης και το θήλυ φύλο φαίνεται να συνδέονται με βαρύτερη αρνητική και αποδιοργανωτική συμπτωματολογία, ενώ η όψιμη ηλικία έναρξης και το άρρεν φύλο φαίνεται να συνδέονται με βαρύτερη θετική συμπτωματολογία.

85

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και η συμπτωματολογία και της

παρανοειδούς μορφής σχιζοφρένειας πρώιμης και όψιμης έναρξης μελετήθηκαν σε 88 ασθενείς, που νοσηλεύθηκαν στην Ψυχιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Πατρών, από 15-3-2005 έως 7-5-2008. Εξ’ αυτών, 60, 46 άνδρες και 14 γυναίκες, ενεφάνιζαν πρώιμη έναρξη της νόσου, πριν από την ηλικία των 30 ετών, ενώ 21, 8 άνδρες και 13 γυναίκες, ασθένησαν όψιμα, με έναρξη νόσου σε ηλικία ≥35 ετών.

Συνεκρίθησαν τα δημογραφικά στοιχεία, η συχνότητα κατάχρησης ή εξάρτησης τον καπνό, οινόπνευμα και κάνναβη, τα στοιχεία προνοσηρών διαταραχών προσωπικότητας, ο αριθμός και ο τύπος των προδρόμων συμπτωμάτων, η διάρκεια της πρόδρομης φάσης και η συμπτωματολογία της ενεργού φάσης μεταξύ των ασθενών πρώιμης και όψιμης έναρξης, συνολικά και χωριστά για τα δύο φύλα, καθώς και μεταξύ ανδρών και γυναικών, στις δύο ηλικιακές ομάδες. Οι κλίμακες που εφαρμόσθηκαν ήταν οι SCID-I/P, PANSS, Calgary Depression Scale, SCID-II, καθώς και κλινική συνέντευξη για τα πρόδρομα συμπτώματα.

Τα στοιχεία αναλύθηκαν με τις στατιστικές δοκιμασίες Wilcoxon rank-sum και χ2.

Οι ασθενείς πρώιμης έναρξης, και ιδιαίτερα οι άνδρες, είχαν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουν γεννηθεί σε αστική περιοχή σε σχέση με τους ασθενείς όψιμης έναρξης. Οι γυναίκες όψιμης έναρξης είχαν το μεγαλύτερο ποσοστό έγγαμης συμβίωσης από όλες τις άλλες ομάδες.

Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη χρήση καπνού, οινοπνεύματος και κάνναβης μεταξύ των ομάδων πρώιμης και όψιμης έναρξης, συνολικά ή χωριστά στα δύο φύλα. Στην ομάδα πρώιμης έναρξης, οι άνδρες παρουσίαζαν σε μεγαλύτερη συχνότητα χρήση αλκοόλ και κάνναβης σε σχέση με τις γυναίκες. Παρομοίως, οι άνδρες όψιμης έναρξης κάπνιζαν και έτειναν να χρησιμοποιούν κάνναβη σε μεγαλύτερο ποσοστό από τις γυναίκες.

Στην προνοσηρή περίοδο, οι πρώιμης έναρξης ασθενείς έχουν σημαντικά περισσότερα στοιχεία αποφευκτικής διαταραχής προσωπικότητας σε σχέση με τους όψιμης έναρξης. Αυτό το εύρημα πλησιάζει τη στατιστική σημαντικότητα και στο δείγμα των γυναικών. Οι ασθενείς όψιμης έναρξης, στο συνολικό δείγμα και στο δείγμα των ανδρών, εμφανίζουν στατιστικώς σημαντικά περισσότερα στοιχεία παθητικο-επιθετικής διαταραχής προσωπικότητας σε σχέση με τους ασθενείς πρώιμης έναρξης. Στην ομάδα με την πρώιμη έναρξη, οι άνδρες είχαν περισσότερα στοιχεία σχιζότυπης και παρανοειδούς διαταραχής προσωπικότητας από τις γυναίκες, ενώ οι τελευταίες είχαν περισσότερα στοιχεία καταθλιπτικής διαταραχής προσωπικότητας.

86

Στους ασθενείς όψιμης έναρξης, οι άνδρες είχαν περισσότερα στοιχεία ιστριονικής, ναρκισσιστικής και αντικοινωνικής διαταραχής από τις γυναίκες.

Στην πρόδρομη φάση, οι ασθενείς πρώιμης έναρξης παρουσιάζουν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερο αριθμό αρνητικών συμπτωμάτων, στο συνολικό δείγμα και στο δείγμα των ανδρών. Στο συνολικό δείγμα, τα συμπτώματα της εκσεσημασμένης κοινωνικής απομόνωσης και της έκπτωσης της συγκέντρωσης παρατηρούνται σε στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό στην ομάδα με την πρώιμη έναρξη σε σχέση με την ομάδα όψιμης έναρξης. Στους ασθενείς που νόσησαν πρώιμα, οι γυναίκες είχαν μικρότερη διάρκεια πρόδρομης περιόδου από τους άνδρες.

Κατά την ενεργό φάση, η ομάδα πρώιμης έναρξης εμφάνιζε βαρύτερη συνολική αρνητική συμπτωματολογία, καθώς και βαρύτερα τα συμπτώματα της έλλειψης αυθορμητισμού και των διαταραχών της βούλησης. Αντίθετα, οι ασθενείς όψιμης έναρξης έτειναν νε έχουν βαρύτερο το σύμπτωμα της καχυποψίας/ιδεών δίωξης. Στο δείγμα των ανδρών, οι ασθενείς πρώιμης έναρξης είχαν στατιστικώς σημαντικά βαρύτερη συνολική αρνητική συμπτωματολογία, συναισθηματική αμβλύτητα και έλλειψη αυθορμητισμού. Στο δείγμα των γυναικών δεν ανευρέθησαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές. Στους ασθενείς όψιμης έναρξης, οι άνδρες εμφάνιζαν σημαντικά βαρύτερες παραληρητικές ιδέες σε σχέση με τις γυναίκες. Ως προς την καταθλιπτική συμπτωματολογία, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων.

Συνολικά τα παραπάνω ευρήματα υποδεικνύουν την τροποποιητική επίδραση του φύλου και της ηλικίας έναρξης στην κλινική εμφάνιση της παρανοϊκής μορφής σχιζοφρένειας, κατά την προνοσηρή περίοδο, πρόδρομη και ενεργό φάση, πιθανόν ως αποτέλεσμα των διεργασιών ανάπτυξης και ωρίμανσης του εγκεφάλου με την πάροδο της ηλικίας, στα δύο φύλα.

87

SUMMARY

The demographic features and symptomatology of young and late onset

paranoid schizophrenia were studied in a sample of 88 patients who were consecutively hospitalized in the Psychiatric Department of the University Hospital of Patras, from 3-15-2005 to 5-7-2008. The sample consisted of 60 patients, 46 men and 14 women, with young onset paranoid schizophrenia, before the age of 30, and 21 late onset patients, 8 men and 13 women, with onset of the illness after the age of 35 years old.

Demographic features, rates of smoking and alcohol and cannabis use, premorbid personality disorder features, the number and type of prodromal symptoms, the duration of the prodromal period and the symptomatologies of the active phase were compared between young and late onset groups, in the total sample and separately for the two sexes, and between the two sexes in each age group. SCID-I/P, PANSS, Calgary Depression Scale, SCID-II, and a clinical interview for the prodromal symptoms were applied.

Statistical analysis was performed by applying the Wilcoxon rank-sum and chi-square tests.

Young onset patients, particularly men, were more likely to have been born in urban regions, compared with late onset patients. Late onset women were most frequently married, compared with all other groups.

There was not any significant difference regarding use of nicotine, alcohol or cannabis between young and late onset patients. In the young onset group, men more frequently used alcohol and cannabis than women. Similarly, late onset men smoked and tended to use cannabis more often than late onset women.

In the premorbid period, young onset patients have significantly more traits of avoidant personality disorder compared with late onset patients. This finding tended to be significant in the female sample, as well. Late onset patients had significantly more traits of passive-aggressive personality disorder than young onset patients, in the total and male sample. In the young onset group, men had significantly more traits of paranoid and schizotypal personality disorder than women, whereas women had more traits of the depressive personality disorder. In the late onset group, men had more histrionic, narcissistic and antisocial traits than women.

In the prodromal phase, young onset patients present with significantly more negative prodromal symptoms, in the total and the male sample. In the total sample, marked isolation and impairment of concentration are observed at a significantly

88

higher rate in the young onset group, than in late onset patients. Also, in the young onset group, women had significantly shorter duration of prodromal period than men.

During the active phase, young onset patients had significantly heavier total score of negative symptomatology, heavier lack of spontaneity and heavier disturbances of volition. On the other hand, late onset patients tended to suffer from heavier suspiciousness/ideas of persecution. In the male sample, young onset patients had heavier total negative symptomatology, blunted affect and lack of spontaneity. There were not any significant differences in the female sample. In the late onset group, men had heavier delusions than women. There was not any significant difference regarding depressive symptoms among the groups.

Our findings indicate the modulatory effect of age of onset and sex on the clinical presentation of paranoid schizophrenia, in the premorbid period, prodromal and active phases, possibly following the developmental and maturational procedures that take place in the brain, throughout the life span, in the two sexes.

89

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Addington D, Addington J, Schissel B. A depression rating scale for schizophrenics. Schizophr Res 1990;3:247-251.

Addington A, Addington J, Maticka-Tyndale E, et al. Reliability and validity of a depression rating scale for schizophrenics. Schizophr Res 1991;5:123-134.

Akil M, Lewis DA. Cytoarchitecture of the entorhinal cortex in schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154:1010-1012.

Alaerts M, Del-Favero J. Searching genetic risk factors for schizophrenia and bipolar disorder: Learn from the Past and Back to the Future. Hum Mutat 2009;30:1139-1152.

Aleman A, Kahn RS, Selten JP. Sex differences in the risk of schizophrenia: evidence from meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 2003;60:565-571.

Allebeck P, Varla A, Kristjiansson E, Wistedt B. Risk factors for suicide among patients with schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1987;76:414-419.

American Psychiatric Association. DSM-III: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed. Washington, DC: The American Psychiatric Association, 1980.

American Psychiatric Association. DSM-III-R: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed., revised. Washington, DC: The American Psychiatric Association, 1987.

American Psychiatric Association. DSM-IV-TR: Diagnostic and Statistical of Mental Disorders. 4th ed., Text Revision. Washington, DC: The American Psychiatric Association, 2000.

Andreasen NC. Thought, language, and communication disorders: I. Clinical assessment, definition of terms, and evaluation of their reliability. Arch Gen Psychiatry 1979;39:784-788.

Andreasen NC. Scale for the Assessment of Negative Symptoms(SANS). Iowa City, University of Iowa,1983.

Andreasen NC. Scale for the Assessment of Positive Symptoms(SAPS). Iowa City, University of Iowa,1984.

Andreasen NC. I don’t believe in late onset schizophrenia. In: Late-Onset schizophrenia. Howard R, Rabins PV, Castle DJ, eds. Philadelphia: Wrightson Biomedical Publishing, 1999.

Αρεταίος. Άπαντα. Αθήνα, Εκδ. Κάκτος, 1997.

90

Arnold SE, Trojanowski JQ, Gur RE, Blackwell P, Han LY, Choi C. Absence of neurodegeneration and neural injury in the cerebral cortex in a sample of elderly patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1998;55:225-232.

Asarnow RF, Nuechterlein KH, Fogelson D, et al. Schizophrenia and schizophrenia-spectrum personality disorders in first-degree relatives of children with schizophrenia: the UCLA family study. Arch Gen Psychiatry 2001;58(6):581-588.

Atanasova B, Graux J, El Hage W, et al. Olfaction: a potential cognitive marker of psychiatric disorders. Neurosci Biobehav Rev 2008;32:1315-1325.

Avila MT, Sherr J, Valentine LE, Blaxton TA, Thaker GK. Neurodevelopmental interactions conferring risk for schizophrenia: a study of dermatoglyphic markers in patients and relatives. Schizophr Bull 2003;29(3):595-605.

Avramopoulos D, Stefanis NC, Hantoumi I, Smyrnis N, Evdokimidis I, Stefanis CN. Higher scores of self reported schizotypy in healthy young males carrying the COMT high activity allele. Mol Psychiatry 2002;7(7):706-711.

Badner JA, Gershon ES. Meta-analysis of whole genome linkage scans of bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry 2002;7:405-411.

Bagalkote H, Pang D, Jones PB. Maternal Influenza and schizophrenia in the offspring. Int J Ment Health 2000;29:3-21.

Balu DT, Lucki I. Adult hippocampal neurogenesis: Regulation, functional implications, and contribution to disease pathology. Neurosci Biobehav Rev 2009;33:232-252.

Bartzokis G, Beckson M, Lu PH, Nuechterlein K, Edwards N, Mintz J. Age-related changes in frontal and temporal lobe volumes in men: a magnetic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry 2001;58:461-465.

Bartzokis G. Schizophrenia: Breakdown in the well-regulated lifelong process of brain development and maturation. Neuropsychopharmacology 2002;27:672-683.

Battaglia M, Torgersen S: Schizotypal disorder: at the crossroads of genetics and nosology. Acta Psychiatr Scand 1996;94:303-310.

Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, et al. Strategies and methods for research on sex differences in brain and behavior. Endocrinology 2005;146:1650-1673.

Belger A, Dichter G. Structural and functional neuroanatomy. In: Textbook of schizophrenia. Lieberman JA, Stroup TS, Perkins DO, eds. Washington DC: American Psychiatric Publishing, 2006.

Benes FM, Turtle M, Khan Y, Farol P. Myelination of a key relay zone in the hippocampal formation occurs in the human brain during childhood, adolescence and adulthood. Arch Gen Psychiatry 1994;51:477-484.

Beratis S, Gabriel J, Hoidas S. Age at onset in subtypes of schizophrenic disorders. Schizophr Bull 1994;20(2):287-296.

91

Beratis S, Gabriel J, Hoidas S. Gender differences in the frequency of schizophrenic subtypes in unselected hospitalized patients. Schizophr Res 1997;23:239-244.

Birzniece V, Johansson IM, Wang MD, Seckl JR, Backstrom T, Olsson T. Serotonin 5-HT(1A) receptor mRNA expression in dorsal hippocampus and raphe nuclei after gonadal hormone manipulation in female rats. Neuroendocrinology 2001;74:135-142.

Blanchard JJ, Brown SA, Horan WP, et al. Substance use disorders in schizophrenia: review, integration, and a proposed model. Clin Psychol Rev 2000;20:207-234.

Bleuler E. Dementia Praecox, oder die Gruppe der Schizophrenien [Dementia Praecox, or the Group of the Schizophrenias]. Leipzig, Germany, Franz Deuticke, 1911.

Bleuler M. Die spatschizophrenen Krankheitsbilder. Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 1943;15:259-290.

Bombin I, Arango C, Buchanan RW. Significance and meaning of neurological signs in schizophrenia: two decades later. Schizophr Bull 2005;31:962-977.

Bora E, Veznedaroglou B. Temperament and character dimensions of the relatives of schizophrenia patients and controls: The relationship between schizotypal features and personality. Eur psychiatry 2007;22:27-31.

Borglum AD, Hampson M, Kjeldsen TE, et al. Dopa decarvoxylase genotypes may influence age at onset of schizophrenia. Mol Psychiatry 2001;6:712-717.

Boydell J, Murray R. Urbanization, migration and risk of schizophrenia. In: The Epidemiology of Schizophrenia. Murray RM, Jones PB, Susser E, Van Os J, Cannon M, eds. Cambridge University Press, 2003.

Brannvall K, Bogdanovic N, Korhonen L, Lindholm D. 19-Nortestosterone influences neural stem cell proliferation and neurogenesis in the rat brain. Eur J Neurosci 2005;21:871-878.

Brodaty H, Sachdev P, Rose N, Rylands K, Prenter L. Schizophrenia with onset after age 50 years. I: Phenomenology and risk factors. Br J Psychiatry 1999;175:410-415.

Brodaty H, Sachdev P, Koschera A, Monk D, Cullen B. Long-term outcome of late-onset schizophrenia: 5-year follow-up study. Br J Psychiatry 2003;183:213-219.

Brown AS, Cohen P, Greenwald S, et al. Nonaffective psychosis after prenatal exposure to rubella. Am J Psychiatry 2000;157:438-443.

Brown AS, Bresnahan M, Susser ES. Schizophrenia: Environmental Epidemiology. In: Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8th ed. Sadock BJ, Sadock VA, eds. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.

Bruton CJ, Crow TJ, Frith CD, Johnstone EC, Owens DG, Roberts GW. Schizophrenia and the brain: a prospective clinico-neuropathological study. Psychol Med 1990;20:285-304.

92

Buchanan RW, Carpenter WT. Concept of Schizophrenia. In: Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8th ed. Sadock BJ, Sadock VA, eds. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.

Caldwell CB, Gottesman II. Schizophrenics kill themselves too: a review of risk factors for suicide. Schizophr Bull 1990;16:571-588.

Camisa KM, Bockbrader MA, Lysaker P, Rae LL, Brenner CA, O’ Donnell BF. Personality traits in schizophrenia and related personality disorders. Psychiatry Res 2005;133:23-33.

Cannon M, Jones PB, Murray RM. Obstretic complications and schizophrenia: historical and meta-analytic review. Am J Psychiatry 2002;159:1080-1092.

Cannon TD, Rosso IM, Hollister JM, et al. A prospective cohort study of genetic and perinatal influences in the etiology of schizophrenia. Schizophr Bull 2000;26:351-366.

Cannon TD, Huttunen MO, Dahlström M, Larmo I, Räsänen P, Juriloo A. Antipsychotic drug treatment in the prodromal phase of schizophrenia. Am J Psychiatry 2002;159:1230-1232.

Cannon TD, Van Erp TG, Bearden CE, et al. Early and Late Neurodevelopmental Influences in the Prodrome to Schizophrenia: Contributions of Genes, Environment, and their Interactions. Schizophr Bull 2003;29(4):653-669.

Carpenter W. Foreword. In: The Epidemiology of schizophrenia. Murray RM, Jones PB, Susser E, Van Os J, Canon M, eds. Cambridge University Press, 2003.

Carter CJ. Schizophrenia susceptibility genes directly implicated in the life cycles of pathogens: cytomegalovirus, influenza, herpes simplex, rubella, and Toxoplasma gondii. Schizophr Bull 2009;35(6):1163-1182.

Castle DJ, Murray RM. The epidemiology of late-onset schizophrenia. Schizophr Bull 1993;19(4):691-700.

Cloninger CR, Svrakic DM. Personality Disorders. In: Comprehensive Textbook of Psychiatry, 9th ed. Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P, eds. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2009.

Corcoran C, Walker E, Huot R, et al. The stress cascade and schizophrenia: etiology and onset. Schizophr Bull 2003;29:671-692.

Corey-Bloom J, Jernigan T, Archibald S, Harris MJ, Jeste DV. Quantitative magnetic resonance imaging in late life schizophrenia. Am J Psychiatry 1995;152:447-449.

Cornblatt B, Obuchowski M, Roberts S et al. Cognitive and behavioral precursors of schizophrenia. Dev Psychopathol 1999;11:487-508.

Cortese L, Caliguri MP, Malla AK, et al. Relationship of neuromotor disturbances to psychosis symptoms in first-episode neuroleptic-naïve schizophrenia patients. Schizophr Res 2005;75:65-75.

93

Craddock N, O’ Donovan MC, Owen MJ. Phenotypic and genetic complexity of psychosis Invited commentary on… Schizophrenia: a common disease caused by multiple rare alleles. Br J Psychiatry 2007;190:200-203.

Crow TJ, Ball J, Bloom SR, et al..Schizophrenia as an anomaly of development of cerebral asymmetry. A postmortem study and a proposal concerning the genetic basis of the disease. Arch Gen Psychiatry 1989;46(12):1145-1150.

Crow TJ. Schizophrenia as a failure of hemispheric dominance for language. Trends Neurosci 1998;21:145-147.

David HN, Ansseau M, Abraini JH. Dopamine-Glutamate reciprocal modulation of release and motor responses in the rat caudate-putamen and nucleus accumbens of ‘intact’ animals. Brain Res Rev 2005;50(2):336-360.

Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry 1991;148:1474-1486.

Davis KL, Stewart DG, Friedman JI, et al. White matter changes in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2003;60:443-456.

Delisi LE. The significance of age of onset for schizophrenia. Schizophr Bull 1992;18:209-15.

De Nicola AF, Saravia FE, Beauquis J, Pietranera L, Ferrini MG. Estrogens and neuroendocrine hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. Front Horm Res 2006;35:157-168.

Dervaux A, Laqueille X. Smoking and schizophrenia: epidemiological and clinical features. Encephale 2008;34(3):299-305.

Dickey CC, McCarley RW, Shenton ME. The brain in schizotypal personality disorder: a review of structural MRI and CT findings. Harv Rev Psychiatry 2002;10:1-15.

DiPaolo T, Falardeau P. Modulation of brain and pituitary dopamine receptors by estrogens and prolactin. Prog Neuro-psychopharm Biol Psychiatry 1985;9:473-480.

Diwan A, Castine M, Pomerleau CS, et al. Differential prevalence of cigarette smoking in patients with schizophrenic vs mood disorders. Schizophr Res 1998;33:113-118.

Dodds ER. Οι Έλληνες και το παράλογο. Εκδ. Ινστιτούτο του Βιβλίου- Α. Καρδαμίτσα, 1996.

D’ Souza DC, Sewell RA, Ranganathan Mohini. Cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009;259(7):413-431.

Eaton WW. The Epidemiology of schizophrenia. Epidemiol Rev 1985;7:105-126.

Eaton WW. Update on the epidemiology of schizophrenia. Epidemiol Rev 1991;13:320-328.

94

Eaton WW, Mortensen PB, Frydenberg M. Obstetric factors, urbanization and psychosis. Schizophr Res 2000;43:117-23.

Eaton WW, Harisson G. Ethnic disadvantage and schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2000;102(suppl):38-43.

Eaton WW, Chen CY. Epidemiology. In: Textbook of Schizophrenia. Lieberman JA, Stroup TS, Perkins DO, eds. American Psychiatric Publishing, Washington DC, 2006.

Ellison Z, Van Os J, Murray R. Special feature: Childhood personality characteristics of schizophrenia: Manifestations of, or risk factors for, the disorder? J Personal Dis 1998;12(3):247-261.

Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Drug addiction endophenotypes: impulsive versus sensation-seeking personality traits. Biol Psychiatry 2010;68(8):770-3. Fanous AH, Kendler KS. The genetic relationship of personality to major depression and schizophrenia. Neurotox Res 2004;6(1):43-50.

Faraone SV, Green AI, Seidman LJ, Tsuang MT. “Schizotaxia”: Clinical Implications and New Directions for Research. Schizophr Bull 2001;27(1):1-18.

Fatemi SH, Folsom TD. The Neurodevelopmental Hypothesis of schizophrenia, Revisited. Schizophr Bull 2009;35(3):528-548.

Fine MA, Overholser JC, Berkoff K. Diagnostic validity of the passive-aggressive personality disorder: suggestions for reform. Am J Psychother 1992;46(3):470-484.

First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBV. Structured clinical interview for DSM-IV axis I disorders- patient edition (SCID I/P), version 2.0. New York: Biometrics Research Department, New York State Psychiatric Institute, 1995.

First MB, Gibbon M, Spitzer RL, Williams JBV, Benjamin LS. Structured clinical interview for DSM-IV axis II personality disorders(SCID-II). New York: Biometrics Research Department, New York State Psychiatric Institute, 1997.

Fish F. Schizophrenia, 3rd ed. Hamilton M, ed. Williams & Wilkins, Baltimore, 1984.

Fogelson DL, Nuechterlein KH, Asarnow RA, et al. Avoidant personality disorder is a separable schizophrenia spectrum personality disorder even when controlling for the presence of paranoid and schizotypal personality disorders. Schizophr Res 2007;91(1-3):192-199.

Gattaz WF, Abrahao AR, Foccacia R. Childhood meningitis, brain maturation and the risk of psychosis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2004;254:23-26.

Geddes JR, Verdoux H, Takei N, et al. Schizophrenia and complications of pregnancy and labor: an individual patient data meta-analysis. Schizophr Bull 1999;25:413-423.

95

Gilmore JH, Murray RM. Prenatal and Perinatal Factors. In: Textbook of Schizophrenia. Lieberman JA, Stroup TS, Perkins DO, eds. American Psychiatric Publishing, Washington DC, 2006.

Goel N, Bale TL. Examining the intersection of sex and stress in modeling neuropsychiatric disorders. J Neuroendocrinol 2009;21(4):415-420.

Goldstein JM, Link BG. Gender and the expression of schizophrenia. Psychiatr Res 1988;2:141-155.

Goldstein JM, Santangelo SL, Simpson JC, et al. The role of gender in identifying subtypes of schizophrenia: a latent class analytic approach. Schizophr Bull 1990;16:263-275.

Gourzis P, Katrivanou A, Beratis S. Symptomatology of the initial prodromal phase in schizophrenia. Schizophr Bull 2002;28(3):415-429.

Green MF, Kern RS, Heaton RK. Longitudinal studies of cognition and functional outcome in schizophrenia: Implications for MATRICS. Schizophr Res 2004:72:41-51.

Gur RE, Keshavan MS, Lawrie SM. Deconstructing psychosis with human brain imaging. Schizophr Bull 2007;33:921-931.

Gureje O. Gender and schizophrenia: age at onset and sociodemographic attributes. Acta Psychiatr Scand 1991;83:402-405.

Haas GL. Suicidal behavior in schizophrenia. In: Review of suicidology. Maris RW, Silverman MM, Canetto SS, eds. Guilford Press, New York, 1997.

Häfner H, Riecher-Rössler A, Maurer K, Löffler W, Munk-Jørgensen P, Strömgren E. How does gender influence age at first hospitalization for schizophrenia? Psychol Med 1989;19:903-918.

Häfner H, Behrens S, De Vry J, et al. An animal model for the effects of estradiol on dopamine-mediated behavior: implications for sex differences in schizophrenia. Psychiatry Res 1991;38:125-234.

Häfner H, Maurer K, Löffler W, Riecher-Rössler A. The Influence of Age and Sex on the Onset and Early Course of Schizophrenia. Br J Psychiatry 1993;162:80-86.

Häfner H, Maurer K, Löffler W, et al. The Epidemiology of Early Schizophrenia. Influence of age and gender on onset and early course. Br J Psychiatry 1994;164(suppl 23):29-38.

Häfner H, Hambrecht M, Löffler W, Munk-Jørgensen P, Riecher-Rössler A. Is schizophrenia a disorder of all ages? A comparison of first episodes and early course across the life-cycle. Psychol Med 1998;28:351-365.

Häfner H. Onset and early course as determinants of the further course of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2000;102(Suppl. 407):44-48.

96

Häfner H. Gender differences in schizophrenia. Psychoneuroendocrinology 2003;28(suppl 2):17-54.

Hambrecht M, Maurer K, Häfner H. Evidence for a gender bias in epidemiological studies of schizophrenia. Schizophr Res 1992;8:223-231.

Hambrecht M, Häfner H. Substance abuse and the onset of schizophrenia. Biol Psychiatry 1996;40:1155-1163.

Hare E, Contreras J, Raventos H, et al. Genetic structure of personality factors and bipolar disorder in families segregating bipolar disorder. J Affect Disord. 2011 Sep 6. [Epub ahead of print]

Harris MJ, Jeste DV. Late-Onset Schizophrenia: An Overview. Schizophr Bull 1988;14(1):39-54.

Harrison PJ. The neuropathology of schizophrenia. A critical review of the data and their interpretation. Brain 1999;122:593-624.

Haslam J. Illustrations of Madness. London, J Callow, 1810.

Hatzipetros T, Yamamoto BK. Dopaminergic and GABAergic modulation of glutamate release from rat subthalamic nucleus efferents to the substantia nigra. Brain Res 2006;1076(1):60-67.

an der Heiden W, Häfner H. The epidemiology of onset and course of schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2000;250:292-303.

Heilä H, Isometsä ET, Henriksson MM, Heikkinen MH, Marttunen MJ, Lönnqvist JK. Suicide and schizophrenia: a nationwide psychological autopsy study on age- and sex-specific clinical characteristics of 92 suicide victims with schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154:1235-1242.

Heilä H, Lönnqvist JK. The clinical epidemiology of suicide in schizophrenia. In: The Epidemiology of Schizophrenia. Murray RM, Jones PB, Susser E, Van Os J, Cannon M, eds. Cambridge University Press, Cambridge, UK, 2003.

Heinrichs RW, Zakzanis KK. Neurocognitive deficit in schizophrenia: a quantitative review of the evidence. Neuropsychology 1998;12:426-445.

Hoek HW, Susser E, Buck KA, et al. Schizoid personality disorder after prenatal exposure to famine. Am J Psychiatry 1996;153:1637-1639.

Hoffman RE, Hawkins KA, Gueorguieva R, et al. Transcranial magnetic stimulation of left temporoparietal cortex and medication-resistant auditory hallucinations. Arch Gen Psychiatry 2003;60:49-56.

van Horn JD, McManus IC. Ventricular enlargement in schizophrenia: a meta-analysis of studies of the ventricle:-brain ratio (VBR). Br J Psychiatry 1992;160:687-697.

97

Howard R, Rabins PV, Seeman MV, Jeste DV, and the International Late-Onset Schizophrenia Group. Late-Onset Schizophrenia and Very-Late-Onset Schizophrenia-Like Psychosis: An International Consensus. Am J Psychiatry 2000;157:172-178.

Howells JG. Introduction. In: The Concept of Schizophrenia. Howells JG, ed. American Psychiatric Press, Washington DC, 1993.

Howes OD, Kapur S. The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III-The Final Common Pathway. Schizophr Bull 2009;35(3):549-562.

Hruska RE. Elevation of striatal dopamine receptors by estrogen: dose and time studies. J Neurochemistry 1986;47:1908-1915.

Huber G, Gross G. The concept of basic symptoms in schizophrenic and schizoaffective psychoses. Recenti Prog Med 1989;80:646-652.

Ιπποκράτης. Άπαντα: Παθήσεις-Επιληψία. Αθήνα, Εκδ. Κάκτος, 1993.

Jackson HJ, McGorry PD, Dudgeon P. Prodromal symptoms of schizophrenia in first-episode psychosis: Prevalence and specificity. Compr Psychiatry 1995;36:241-150.

Jacob H, Beckmann H. Gross and histological criteria for developmental disorders in brains of schizophrenics. J R Soc Med 1989;82:466-469.

Jarskog LF, Robbins TW. Neuropathology and neural circuits implicated in schizophrenia. In: Textbook of schizophrenia. Lieberman JA, Stroup TS, Perkins DO, eds. American Psychiatric Publishing, Washington DC, 2006.

Javitt DC, Laruelle M. Neurochemical theories. In: Textbook of schizophrenia. Lieberman JA, Stroup TS, Perkins DO, eds. American Psychiatric Publishing, Washington DC, 2006.

Jeste DV, Harris MJ, Krull A, Kuck J, McAdams A, Heaton R. Clinical and neuropsychological Characteristics of Patients with Late-Onset Schizophrenia. Am J Psychiatry 1995;152:722-730.

Jeste DV, Symonds LL, Harris MJ, Paulsen JS, Palmer BW, Heaton RK. Nondementia Nonpraecox Dementia Praecox? Late-Onset Schizophrenia. Am J Geriatr Psychiatry 1997;5:302-317.

Jeste DV, McAdams LA, Palmer BW, et al. Relationship of neuropsychological and MRI measures to age of onset of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1998;98:156-164.

Job D, Whalley HC, Johnstone EC, Lawrie SM. Grey matter changes over time in high risk subjects developing schizophrenia. Neuroimage 2005;25:1023-1030.

Joyce JN, Meador-Woodruff JH. Linking the family of D2 receptors to neuronal circuits in human brain: insights into schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1997;16:375-384.

Kay SR , Fiszbein A, Opler LA: The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987;13:261-274.

98

Keefe RSE, Bilder RM, Davis SM, et al. Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with schizophrenia in the CATIE trial. Arch Gen Psychiatry 2007;64:633-647.

Keith SJ, Regier DA, Rae DS: Schizophrenic disorders. In: Psychiatric Disorders in America: The Epidemiologic Catchment Area Study. Robins LN, Regier DA, eds. Free Press, New York, 1991.

Kendler KS, Gruenberg AM, Tsuang MT. Subtype stability in schizophrenia. Am J Psychiatry 1985;142:827-832.

Kendler KS, McGuire M, Gruenberg AM, O’ Hare A, Spellman M, Walsh D. The Roscommon Family Study. III. Schizophrenia-related personality disorders in relatives. Arch Gen Psychiatry 1993;50:781-788.

Keshavan MS, Gilbert AR, Diwadkar VA. Neurodevelopmental Theories. In: Textbook of schizophrenia. Lieberman JA, Stroup TS, Perkins DO, eds. American Psychiatric Publishing, Washington DC, 2006.

Keshavan MS, Tandon R, Boutros N, Nasrallah HA. Schizophrenia, “just the facts”. What we know in 2008. Part 3: Pathophysiology. Schizophr Res 2008;106:89-107.

Kirkpatrick B, Cenk T. Schizophrenia: Clinical features and psychopathology concepts. In: Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8th ed. Sadock BJ, Sadock VA, eds. Lippinkott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.

Klosterkötter J, Hellmich M, Steinmeyer EM, Schultze-Lutter F. Diagnosing schizophrenia in the initial prodromal phase. Arch Gen Psychiatry 2001;58(2):158-164.

Klosterkötter J, Ruhrmann S, Schultze-Lutter F, et al.The European Prediction of Psychosis Study( EPOS): integrating early recognition and intervention in Europe. World Psychiatry 2005;4:161-167.

Klosterkötter J, Schultze-Lutter F, Ruhrmann S. Kraepelin and psychotic prodromal conditions. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2008;258(Suppl 2):74-84.

Kontaxakis V, Havaki-Kontaxaki B, Margariti M, et al. The Greek Version of Calgary Depression Scale for Schizophrenia. Psychiatry Res 2000;94:163-171.

Koskinen J, Lohonen J, Koponen H, et al. Prevalence of alcohol use disorders in schizophrenia- a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2009;210:85-96.

Kraepelin E. Psychiatrie. 4th ed. Ein Lehbruch fur Studirende und Arzte. Leipzig, Germany, Abel, 1893.

Krebs MO, Guilin O, Bourdel MC et al. Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) gene variants association with age at onset and therapeutic response in schizophrenia. Mol Psychiatry 2000;5:558-562.

Kulkarni J. Oestrogen-a new treatment approach for schizophrenia? MJA 2009;190:37-38.

99

Lahuis B, Kemner C, Van Engeland H. Magnetic resonance imaging studies on autism and childhood-onset schizophrenia in children and adolescents- a review. Acta Neuropsychiatr 2003;15:140.

Larsen TK, McGlashan TH, Johannessen JO, et al. First-episode schizophrenia, II: premorbid patterns by gender. Schizophr Bull 1996;22:257-269.

Lawrie SM, Abukmeil SS. Brain abnormality in schizophrenia. A systematic and quantitative review of volumetric magnetic resonance imaging studies. Br J Psychiatry 1998;172:110-120.

Lawrie SM, Whalley HC, Kestelman JN, et al. Magnetic resonance imaging of brain in people at high risk of developing schizophrenia. Lancet. 1999;353:30-33.

Lawrie SM, Whalley HC, Abukmeil SS, et al. Brain structure, genetic liability and psychotic symptoms in subjects at high risk of developing schizophrenia. Biol Psychiatry. 2001;49:811-823.

Lawrie SM, McIntosh AM, Hall J, Owens DGC, Johnstone EC. Brain structure and function changes during the development of schizophrenia: The evidence from studies of subjects at increased genetic risk. Schizophr Bull 2008;34(2):330-340.

Lee PW, Lieh-Mak F, Wong MC, et al. The 15-year outcome of Chinese patients with schizophrenia in Hong Kong. Can J Psychiatry 1998;43:706-713.

Leung A, Chue P. Sex differences in schizophrenia, a review of the literature. Acta Psychiatr Scand Suppl 2000;401:3-38.

Lewis CM, Levinson DF, Wise LH, et al. Genome scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II: Schizophrenia. Am J Hum Genet 2003;73:34-48.

Lewis DA, Sweet RA. Schizophrenia from a neural circuitry perspective: advancing toward rational pharmacological therapies. J Clin Invest 2009;119:706-716.

Lindamer LA, Lohr JB, Harris MJ, McAdams LA, Jeste DV. Gender-related clinical differences in older patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999;60:61-67.

Lindenmayer JP, Khan A. Psychopathology. In: Textbook of schizophrenia. Lieberman JA, Stroup TS, Perkins DO, eds. American Psychiatric Publishing, Washington DC, 2006.

Lloyd T, Dazzan P, Dean K, et al. Minor physical anomalies in patients with first-episode psychosis: their frequency and diagnostic specificity. Psychol Med 2008;38:71-77.

Lohr JB, Alder M, Flynn K, Harris MJ, McAdams LA. Minor physical anomalies in older patients with late-onset schizophrenia, early-onset schizophrenia, depression and Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 1997;5:318-323.

Loranger AW. Sex difference in age at onset of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1984;41:157-161.

Lykouras L, Oulis P, Psarros K, et al. Five-factor model of schizophrenic psychopathology: how valid is it? Eur Arch Psychiatr Clin Neurosci 2000;250:93-100.

100

Μalaspina D, Harlap S, Fennig S, et al. Advancing paternal age and the risk of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2001;58:361-367.

Malaspina D, Coleman E. Olfaction and social drive in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2003;60:578-584.

Manson JE. Prenatal exposure to sex steroid hormones and behavioral/cognitive outcomes. Metabol Clin Exp 2008;57(Suppl 2):S16-S21.

Marcelis M, Navarro-Mateu F, Harrison G, et al. Urbanization and psychosis: a study of 1942-1978 birth cohorts in the Netherlands. Psychol Med 1998;28:871-879.

March D, Hatch SL, Morgan C, et al. Psychosis and place. Epidemiol Rev 2008;30:84-100.

Mayer C, Kelterborn G, Naber D. Age of onset in schizophrenia: Relations to psychopathology and gender. Br J Psychiatry 1993;162:665-671.

Mazzuco CA, Lieblich SE, Bingham BI, Williamson MA, Viau V, Galea LA. Both estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta agonists enhance cell proliferation in the dentate gyrous of adult female rats. Neuroscience 2006;141:1793-1800.

McClellan JM, Susser E, King MC. Schizophrenia: a common disease caused by multiple rare alleles. Br J Psychiatry 2007;190:194-199.

McGlashan TH, Zipursky RB, Perkins D, et al. The PRIME North America randomized double-blind clinical trial of olanzapine vs placebo in patients at risk of being prodromally symptomatic for psychosis, I: study rationale and design. Schizophr Res 2003;61:7-18.

McGlashan TH, Zipursky RB, Perkins D, et al. Randomized, double-blind trial of olanzapine versus placebo in patients prodromally symptomatic for psychosis. Am J Psychiatry 2006;163:790-799.

McGorry PD, Yung AR, Philips LJ, Yen HP, Francey S, Cosgrave EM. Randomized controlled trial of interventions designed to reduce the risk of progression to first episode psychosis in a clinical sample with subthreshold symptoms. Arch Gen Psychiatry 2002;59:921-928.

McGrath JJ, Susser ES. New directions in the epidemiology of schizophrenia. MJA 2009;190:S7-S9.

McMillan KA, Enns MW, Cox BJ, Sareen J. Comorbidity of axis I and II mental disorders with schizophrenia and psychotic disorders: Findings from the National Epidemiology Survey on alcohol and related conditions. Can J Psychiatry 2009;54(7):477-486.

McNeil TF, Cantor-Graae E, Weinberger DR. Relationship of obstetric complications and differences in size of brain structures in monozygotic twin pairs discordant for schizophrenia. Am J Psychiatry 2000;157:203-212.

Meehl PE. Schizotaxia, schizotypy, schizophrenia. Am Psychol 1962;17:827-838.

101

Mega MS, Cummings JL. Frontal and prefrontal circuits. In: The frontal lobes and neuropsychiatric illness. Salloway SP, Malloy PF, Duffy JD, eds. American Psychiatric Publishing, Washington DC, 2001.

Melkangi RC, Magnaghi I, Cavaretta L, Martini L, Piva F. Age-induced decrease of glycoprotein PO and myelin basic protein gene expression in the rat sciatic nerve. Repair by steroid derivatives. Neuroscience 1998;85:569-578.

Merikangas KR, Risch N. Will the genomics revolution revolutionize psychiatry? Am J Psychiatry 2003;160:625-635.

Miller TJ, McGlashan TH, Woods SW, et al. Symptom assessment in schizophrenic prodromal states. Psychiatr Q 1999;70(4):273-287.

Miller TJ, McGlashan TH, Rosen JL, et al: Prospective diagnosis for the initial prodrome for schizophrenia based on the Structured Interview for Prodromal Syndromes: preliminary evidence of interrater reliability and predictive validity. Am J Psychiatry 2002;159:863-865.

Møller P, Husby R. The initial prodrome in schizophrenia: searching for naturalistic core dimensions of experience and behavior. Schizophr Bull 2000;26:217-232.

Moore TH, Zammit S, Lingford-Hughes A, et al. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet 2007;370:319-328.

Morrens M, Hulstijn W, Sabbe B. Psychomotor slowing in schizophrenia. Schizophr Bull 2007;33:1038-1053.

Mortensen PB, Pedersen CB, Westergaard T, et al. Effects of family history and place and season of birth on the risk of schizophrenia. N Engl J Med 1999;340:603-608.

Mortensen PB. Mortality and physical illness in schizophrenia. In: The Epidemiology of schizophrenia. Murray RM, Jones PB, Susser E, Van Os J, Canon M, eds. Cambridge University Press, 2003.

Moukas G, Stathopoulou A, Gourzis P, Beratis IN, Beratis S. Relationship of “prodromal” symptoms with severity and type of psychopathology in the active phase of schizophrenia. Compr Psychiatry 2010;51:1-7.

Muller JE, Koen L, Soraya S, et al. Anxiety disorders and schizophrenia. Curr Psychiatry Rep 2004;6:255-261.

Munk-Jørgensen P: First-admission rates and marital status of schizophrenics. Acta Psychiatr Scand 1987;76:210-216.

Munk-Jørgensen P, Ewald H. Epidemiology in neurobiological research: exemplified by the influenza-schizophrenia theory. Br J Psychiatry 2001;40(suppl):30-32.

Murray RM, Grech A, Phillips P, Johnson S. What is the relationship between substance abuse and schizophrenia? In: The Epidemiology of schizophrenia. Murray RM, Jones PB, Susser E, Van Os J, Canon M, eds. Cambridge University Press, 2003.

102

Murray RM, Bramon A. Developmental model of schizophrenia. In: Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8th ed. Sadock BJ, Sadock VA, eds. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.

Nakaya M, Suwa H, Ohmori K. Latent structures underlying schizophrenic symptoms: a five-dimensional model. Schizophr Res 1999;39:39-50.

Nelson MD, Saykin AJ, Flashman LA, Riordan HJ. Hippocampal volume reduction in schizophrenia as assessed by magnetic resonance imaging: a meta-analytic study. Arch Gen Psychiatry 1998;55:433-440.

Nelson B, Yung AR, Bechdolf A, McGorry PD. The Phenomenological Critique and Self-disturbance: Implications for Ultra-High Risk (“Prodrome”) Research. Scizophr Bull 2008;34(2):381-392.

Nicodemus KK, Marenco S, Batten AJ, et al. Serious obstetric complications interact with hypoxia-regulated/vascular-expression genes to influence schizophrenia risk. Mol Psychiatry 2008;13:873-877.

Norman RMG, Lewis SW, Marshall M. Duration of untreated psychosis and its relationship to clinical outcome. Br J Psychiatry(Suppl.) 2005;187:S19-S23.

O’Callaghan, Sham PC, Takei N, et al. The relationship of schizophrenic births to 16 infectious diseases. Br J Psychiatry 1994;163:353-356.

Olney JW, Newcomer JW, Farber NB. NMDA receptor hypofunction model of schizophrenia. J Psychiatry Res 1999;33(6):523-533.

van Os J, Pedersen CB, Mortensen PB. Confirmation of synergy between urbanicity and familial liability in the causation of psychosis. Am J Psychiatry 2004;161:2312-2314.

van Os J, Rutten B PF, Poulton R. Gene-environment interactions in schizophrenia: Review of epidemiological findings and future directions. Schizophrenia Bull 2008;34(6):1066-1082.

van Os J, Kapur S. Schizophrenia. Lancet 2009;374:635-645.

Ουλής Π. Εγχειρίδιο Κλινικής Ψυχοπαθολογίας. Εκδ. Βήτα, Αθήνα, 2006.

Overall JE, Gorham DR. The brief psychiatric rating scale. Psychol Rep 1962;10:799-812.

Owen MJ, Williams HJ, O’ Donovan MC. Schizophrenia genetics: advancing on two fronts. Curr Opin Genet Dev 2009;19:266-270.

Owens DGC, Johnstone EC. Precursors and prodromata of schizophrenia: findings from the Edinburgh High Risk Study and their literature context. Psychol Med 2006;36:1501-1514.

Pallanti S, Quercioli L, Pazzagli A. Social anxiety and premorbid personality disorders in paranoid schizophrenic patients treated with clozapine. CNS Spectr 2000;5(9):29-43.

103

Palmer BW, McClure FS, Jeste DV. Schizophrenia in late life: Findings challenge traditional concepts. Harv Rev Psychiatry 2001;9:51-58.

Parnas J, Jansson L, Sass LA, Handest P. Self-experience in the prodromal phases of schizophrenia: a pilot-study of first admissions. Neurol Psychiatry Brain Res 1998;6:97-106.

Parnas J, Møller P, Kircher T, et al. EASE: Examination of Anomalous Self-Experience. Psychopathology 2005;38:236-258.

Pearlson GD, Kreger L, Rabins PV, et al. A chart review study of late-onset and early-onset schizophrenia. Am J Psychiatry 1989;146(12):1568-1574.

Pedersen CB, Mortensen PB. Evidence of a dose-response relationship between urbanicity during upbringing and schizophrenia risk. Arch Gen Psychiatry 2001;58:1039-1046.

Pedersen CB. No evidence of time trends in the urban-rural differences in schizophrenia risk among five million people born in Denmark from 1910 to 1986. Psychol Med 2006;36:211-219.

Penn DL, Sanna LJ, Roberts DL. Social cognition in schizophrenia: an overview. Schizophr Bull 2008;34:408-411.

Peralta V, Cuesta MJ. How many and which are the psychopathological dimensions in schizophrenia? Issues influencing their ascertainment. Schizophr Res 2001;49:269-285.

Pycock CJ, Kervin RW, Carter CJ. Effect of lesion of cortical dopamine terminals on subcortical dopamine receptors in rats. Nature 1980;286(5768):74-76.

Quickfall J, Crockford D. Brain neuroimaging in cannabis use: a review. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2006;18:318-332.

Quinn JJ, Hitchcott PK, Umeda EA, Arnold AP, Taylor JR. Sex chromosome complement regulates habit formation. Nat Neurosci 2007;10:1398-1400.

Rabins PV, Pauker S, Thomas J: Can schizophrenia begin after age 44? Compr Psychiatry 1984;25:290-293.

Rajji TK, Ismail Z, Mulsant BH. Age at onset and cognition in schizophrenia: meta-analysis. Br J Psychiatry 2009;195:286-293.

Rajkumar SR. Incidence of schizophrenia in an urban community in Mandras. Indian J Psychiatry 1993;35:18-21.

Reichborn-Kjennerud T. The genetic epidemiology of personality disorders. Dialogues Clin Neurosci. 2010;12(1):103-14.

Remington G. Alterations of dopamine and serotonin transmission in schizophrenia. Prog Brain Res 2008;172:117-140.

104

Riecher-Rössler A, Fatkenheuer B, Löffler W, Maurer K, Häfner H. Is age of onset in schizophrenia influenced by marital status? Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1992;27:122-128.

Riecher-Rössler A, Häfner H, Maurer K, et al. Schizophrenic symptomatology varies with serum estradiol levels during menstrual cycle. Schizophr Res 1992; 6(special issue):114.

Riley BP, Kendler KS. Schizophrenia: Genetics. In: Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8th ed. Sadock BJ, Sadock VA, eds. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.

Ritsner M, Susser E. Temperament types are associated with weak self-construct, elevated distress and emotion-oriented coping in schizophrenia: evidence for a complex vylnerability marker? Psychiatry Res 2004;128:219-228.

Roberts RC, Tamminga CA. Schizophrenia: Neuropathology. In: Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8th ed. Sadock BJ, Sadock VA, eds. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.

Rund BR, Melle I, Friis S, et al. Neuro-cognitive dysfunction in first-episode psychosis: correlates with symptoms, premorbid adjustment, and duration of untreated psychosis. Am J Psychiatry 2004;161:466-472.

Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia: is the differential mortality gap worsening over time? Arch Gen Psychiatry 2007;64:1123-1131.

Sartorius N, Jablensky A, Korten A, et al. Early manifestations and first-contact incidence of schizophrenia in different cultures. Psychol Med 1986;16:909-928.

Sato T, Bottlender R, Schröter A, Möller HJ. Psychopathology of early-onset versus late-onset schizophrenia revisited: an observation of 473 neuroleptic-naïve patients before and after first admission treatments. Schizophr Res 2004;67:175-183.

Schneider K. Clinical Psychopathology, translated by Hamilton MW. Grune & Stratton, New York, 1959.

Schultz SK, Ho BC, Andreasen NC. Clinical features characterizing young-onset and intermediate onset schizophrenia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000;12:502-505.

Schultze-Lutter F. Subjective Symptoms of Schizophrenia in Research and the Clinic: The Basic Symptom Concept. Schizophr Bull 2009;35(1):5-8.

Schwab SG, Wildenauer DB. Update on key previously proposed candidate genes for schizophrenia. Curr Opin Psychiatry 2009;22:147-153.

Seeman MV, Lang M. The role of estrogens in schizophrenia gender differences. Schizophr Bull 1990;16:185-194.

Selemon LD, Rajkowska G, Goldman-Rakik PS: Elevated neuronal density in prefrontal area 46 in brains from schizophrenic patients: application of a three-dimensional, stereologic counting method. J Comp Neurol 1998;392:402-412.

105

Shenton ME, Dickey CC, Frumin M, et al. A review of MRI findings in schizophrenia. Schizophr Res 2001;49:1-52.

Silverstein ML, Mavrolefteros G, Close D. Premorbid Adjustment and Neuropsychological Performance in Schizophrenia. Schizophr Bull 2002;28(1):157-165.

Skodol AE. Manifestations, Clinical Diagnosis, and Comorbidity. In: Textbook of Personality Disorders. Oldham JM, Skodol AE, Bender DS, eds. American Psychiatric Publishing, Washington DC, 2005.

Smith MJ, Cloninger CR, Harms MP, Csernansky JG. Temperament and character as schizophrenia related endophenotypes in non-psychotic siblings. Schizophr Res 2008; 104:198-205.

Snyder SH. The dopamine hypothesis of schizophrenia: focus on the dopamine receptor. Am J Psychiatry 1976;133:197-202.

Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Mapping cortical change across the human life span. Nat Neurosci 2003;6:309-315.

Spritzer MD, Galea LA. Testosterone and dihydrotestosterone, but not estradiol, enhance survival of new hippocampal neurons in adult male rats. Dev Neurobiol 2007;67:1321-1333.

Steen RG, Mull C, McClure R, Hamer RM, Lieberman JA. Brain volume in first-episode schizophrenia: systematic review and meta-analysis of magnetic resonance imaging studies. Br J Psychiatry 2006;188:510-518.

Stone JM, Morrison PD, Pilowsky LS. Glutamate and dopamine dysregulation in schizophrenia: a synthesis and selective review. J Psychopharm 2007;21(4):440-452.

Stone JM. Imaging the glutamate system in humans: Relevance to drug discovery for schizophrenia. Curr Pharm Des 2009;15:2594-1602.

Stone MH. History of schizophrenia and its antecedents. In: Textbook of Schizophrenia. Lieberman JA, Stroup TS, Perkins DO, eds. American Psychiatric Publishing, Washington DC, 2006.

Sullivan PF, Kendler KS, Neale MC. Schizophrenia as a complex trait: evidence from a meta-analysis of twin studies. Arch Gen Psychiatry 2003;60:1187-1192.

Susser ES, Lin SP. Schizophrenia after prenatal exposure to the Dutch Hunger Winter of 1944-1945. Arch Gen Psychiatry 1992;49:983-998.

Tanapat P, Hastings NB, Reeves AJ, Gould E. Estrogen stimulates a transient increase in the number of new neurons in the dentate gyrus of the adult female rat. J Neurosci 1999;19:5792-5801.

Tandon R, DeQuardo JR, Taylor SF, et al. Phasic and enduring negative symptoms in schizophrenia: biological markers and relationship to outcome. Schizophr Res 2000;45(3):191-201.

106

Tandon R, Keshavan MS, Nasrallah HA. Schizophrenia, “Just the Facts”:What we know in 2008. 2.Epidemiology and etiology. Schizophr Res 2008;102:1-18.

Tandon R, Nasrallah HA, Keshavan MS. Schizophrenia, “just the facts” 4. Clinical features and conceptualization. Schizophr Res 2009;110:1-23.

Thara R, Henrietta M, Joseph A, et al. Ten-year course of schizophrenia-the Mandras longitudinal study. Acta Psychiatr Scand 1994;90:329-336.

Toga AW, Thomson PM, Sowell ER. Mapping brain maturation. Trends Neurosci 2006;29(3):148-159.

Torrey EF, Rawlings R, Waldman IN. Schizophrenic births and viral diseases in two states. Schizophr Res 1988;1:73-77.

Torrey EF, Miller J. The invisible plague: The rise of mental illness from 1750 to present. Rutgers University Press, New Brunswick NJ, 2001.

Tosato S, Dazzan P. The psychopathology of schizophrenia and the presence of neurological soft signs: a review. Curr Opin Psychiatry 2005;18:285-288.

Tsuang MT, Stone WS, Glatt SJ, Faraone SV. Schizophrenia Spectrum: Pathology and Treatment. In: Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8th ed. Sadock BJ, Sadock VA, eds. Lippinkott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.

Ungvari GS, Goggins W, Leung SK, Gerevish J. Schizophrenia with prominent catatonic features(‘catatonic schizophrenia’) II. Factor analysis of the catatonic syndrome. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007;31:462-468.

Usall J, Haro JM, Ochoa S, et al. Influence of gender on social outcome in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2002;106:337-342.

Veling W, Susser E, van Os, et al. Ethnic density of neighborhoods and incidence of psychotic disorders among immigrants. Am J Psychiatry 2008;165:66-73.

Vita A, De Peri L, Silenzi C, Dieci M. Brain morphology in first-episode schizophrenia: systematic review and meta-analysis of quantitative magnetic resonance imaging studies. Schizophr Res 2006;82:75-88.

Vollema MG, Van den Bosch RJ. The multidimensionality of schizotypy. Schizophr Bull 1995;21(1):19-31.

Whalley HC, Harris JC, Lawrie SM. The neurobiological underpinnings of risk and conversion in relatives of patients with schizophrenia. Int Rev Psychiatry 2007;19(4):383-97.

Whalley HC, Steele JD, Mukherjee P, Romaniuk L, McIntosh AM, Hall J, Lawrie SM. Connecting the brain and new drug targets for schizophrenia. Curr Pharm Des 2009;15:2615-2631.

107

Woods SW, Breier A, Zipurski RB, et al. Randomized trial of olanzapine versus placebo in the symptomatic acute treatment of the schizophrenic prodrome. Biol Psychiatry 2003;54:453-464.

World Health Organization. The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Diagnostic Criteria for Research. Geneva: World Health Organization; 1992.

Wright IC, Rabe-Hesketh S, Woodruff PW, David AS, Murray RM, Bullmore ET. Meta-analysis of regional brain volumes in schizophrenia. Am J Psychiatry 2000;157:16-25.

Yasuda Y, Hashimoto R, Ohi K, et al. Impact on schizotypal personality trait of a genome-wide supported psychosis variant of the ZNF804A gene. Neurosci Lett 2011;495(3):216-220.

Yung AR, McGorry PD, McFarlane CA, et al. Monitoring and care of young people at incipient risk of psychosis. Schizophr Bull 1996;22:283-303.

Yung AR, Phillips LJ, McGorry PD, et al. Prediction of psychosis: a step towards indicated prevention of schizophrenia. Br J Psychiatry 1998;172(33):14-20.

Yung AR, Philips LJ, Yuen HP, et al. Psychosis prediction: 12-month follow up of a high-risk(“prodromal”) group. Schizophr Res 2003;60:21-32.

Yung AR, Philips LJ, Yuen HP, et al. Risk factors for psychosis in an ultra-high-risk group: psychopathology and clinical features. Schizophr Res 2004;67:131-142.

Ziedonis DM, George TP. Smoking and nicotine use. Schizophr Bull 1997;23:247-254.

Zimmerman M, Coryell W. DSM-III personality disorder diagnoses in a nonpatient sample: demographic correlates and comorbidity. Arch Gen Psychiatry 1989;46:682-689.

Zornberg GL, Buka SL, Tsuang MT. Hypoxic-ischemic-related fetal/neonatal complications and risk of schizophrenia and other nonaffective psychoses: a 19-year longitudinal study. Am J Psychiatry 2000;157:196-202.