Εργαστηριακή προσέγγιση στις καρδιαγγειακές παθήσεις

Δρ. Μαρίνα ΤούτουζαΔιευθύντρια Μικροβιολογικού Εργαστηρίου

Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Aθηνών

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ CHD

• Mη τροποποιησιμοι : Κληρονομικότητα Φύλο Ηλικία• Τροποποιησιμοι

9 τροποποιήσιμοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (INTERHEART study)

PsychoPsychosocialsocial

Yusuf et al. Lancet. 2008;372:224-233.

Αν γνωρίζουμε τους βασικούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο ποιά είναι η

αξία της έρευνας για νέους εργαστηριακούς βιοδείκτες?

Κληρονομικότητα, Ηλικία, Φύλο, Κάπνισμα, Φυσική κατάσταση, Υπέρταση, Παχυσαρκία, Αντίσταση στην Ινσουλίνη, Διαβήτης,

Θρομβοφιλία, Υψηλή Χοληστερόλη, Υψηλή Ομοκυστείνη(Χοληστερίνη, LDL, HDL, TG, Lp(a), Apo-A1, Apo-B, Γλυκόζη, HbA1c

Ινσουλίνη, Αλβουμίνη, Ομοκυστείνη, CRP)

Οξύ Στεφ. Σύνδρομο Tροπονίνη T, hsCRP, Ινωδογόνο, D-dimer,

AT-III, Protein C, Protein S, APC-resistance,sCD40L

ΟΕΜ (AMI)Τροπονίνη T, CK, CK- MB,

Mυοσφαιρίνη, LDH, AST(GOT)

CHFproBNP, TnT

Οξειδωτικη καταπονηση, ενδοθηλιακη δυσλειτουργια,προφλεγμονωδεις κυτοκινες (ROS, IL-6, IL-1b, TNF-a, MMP-9, ↓NO)

,

Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια (CHF) Η κορυφή του παγόβουνου = τελικό στάδιο παθολογίας της ισχαιμικής καρδιοπάθειας

Παράγοντες Κινδύνου

Στεφανιαία Νόσος

Circulation 108: 250-252

Κατηγορίες Βιοδεικτών στις Καρδιαγγειακές Παθήσεις

Λιπιδαιμικό προφίλ

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

Total CholesterolLDLHDLTGLp(a)

Apolipoproteins ApoBApoAI

Υπερχοληστερολαιμία• Πλήθος επιδημιολογικών δεδομένων υποστηρίζει τη

συσχέτιση μεταξύ αυξημένης χοληστερόλης πλάσματος και αθηρομάτωσης.

• Ωστόσο, πρέπει να γίνει σαφές ότι οι λιποπρωτεϊνες είναι αυτές που αντιδρούν με το αγγειακό τοίχωμα και οδηγούν σε αθηρομάτωση.

• Έτσι λοιπόν οι μετρήσεις της ολικής χοληστερόλης αποτελούν έμμεση εκτίμηση των λιποπρωτεϊνών που μεταφέρουν την περίσσεια χοληστερόλης πλάσματος και είναι οι πιο αθηρογόνες.

TC = TG/5 + HDL + LDL

Cholesterol Predicts CHD Mortality Rate in Diabetic and Nondiabetic MenMultiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)

Cholesterol Predicts CHD Mortality Rate in Diabetic and Nondiabetic MenMultiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)

0

20

40

60

80 Diabetic Nondiabetic

Rat

e/10

00

1 2 3 4 5Serum Cholesterol Quintile

Bierman EL, Arteriosder Thromb, June 1992

●

● ●

●

●

●●●●●

CM VLDL IDL LDL HDL

Κατηγορίες Λιποπρωτεϊνών

Βασική apoB apoB apoB apoB apoA-IΠρωτεϊνη

CM= chylomicronVLDL= very low density lipoproteinIDL= intermediate density lipoproteinLDL= low density lipoproteinHDL= high density lipoproteinApo = apolipoprotein

Εστέρες χοληστερόλης

Τριγλυκερίδια

1.20

1.10

1.06

1.02

1.006

0.95

5 10 20 40 60 80 1000

ChylomicronRemnants

VLDL

LDL

HDL2

HDL3DL3

Particle Size (nm)

Den

sity

(g

/ml)

Chylomicron

VLDLRemnants

Lp(a)

IDL

Directly atherogenic (found in plaque)

pre-pre-ββ2 HDL2 HDL

pre-pre-ββ1 HDL1 HDL

Κατηγορίες Λιποπρωτεϊνών

LDL - cholesterol= Low Density Lipoprotein• Παράγεται στο ήπαρ ως VLDL• Πλούσια σε χοληστερόλη• Mε Βασικη απολιποπρωτεϊνη:

ΑpoB-100 • Εχει ως βασικη λειτουργια την

μεταφοραάτης χοληστερόλης προς όλους τους ιστούς.

• Αναφέρεται και ως «κακή» χοληστερόλη αφού ειναι η κυρίως υπεύθυνη λιποπρωτεϊνη για τη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας.

Επίπεδα LDL-C και σχετικός κίνδυνος για Στεφανιαία Νόσο

• Αυτή η σχέση προκύπτει από ένα μεγάλο όγκο επιδημιολογικών δεδομένων και μελέτες παρέμβασης.

• Για κάθε μείωση 30-mg/dL στην LDL-C, ο σχετικός κίνδυνος για ΣΝ ελαττώνεται κατά 30%.

Grundy S, et al. Circulation. 2004;110:227-239

Σχετικός κίνδυνος για στεφανιαία

νόσο (log-linear)

LDL-Cholesterol, mg/dL

40 70 100 130 160 190

1.0

1.3

1.7

2.2

2.9

3.7

Σημαντικές Μελέτες με Στατίνες: LDL-C Επίπεδα και καρδιαγγειακά συμβάματα

Perc

enta

ge w

ith C

HD e

vent

LDL-C, mmol/L (mg/dL)

Primary prevention

Pravastatin

Lovastatin

S = statin treated; P = placebo treated

2.3 (90)

Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21

5.4 (210)2.8 (110) 3.4 (130) 3.9 (150) 4.4 (170) 4.9 (190)

10

WOSCOPS-SWOSCOPS-P

0

5

AFCAPS-S

AFCAPS-P

9

8

7

6

4

3

2

1

Καρδιαγγειακά συμβάματα σε μελέτες δευτερογενής πρόληψης και σε οξέα στεφανιαία σύνδρομα

O’Keefe, J. et al., J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6.

y = 0.1629x · 4.6776R² = 0.9029p < 0.0001

LDL Cholesterol (mg/dl)

CH

D E

ven

ts (

%)

PROVE-IT-PR

PROVE-IT-AT CARE-S

LIPID-S

HPS-S4S-S

HPS-P

CARE-P

LIPID-P

4S-P

0

5

10

15

20

25

30

30 50 70 90 110 130 150 170 190 210

TNT 80TNT 10A2Z 80

A2Z 20

IDEAL S20/40IDEAL A80

Υπολειπόμενος Καρδιαγγειακός Κίνδυνος σε ασθενείς με στατίνες

4 HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22.5 Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-13076 Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.

1 4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.2 LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. 3 Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.

LDL-CN 4444 4159 20 536 6595 66059014

-35% -28% -29% -26% -25%-25%

Secondary High Risk Primary

Pat

ien

ts E

xper

ien

cin

g

Maj

or

CH

D E

ven

ts, %

4S1 LIPID2 CARE3 HPS4 WOSCOPS5 AFCAPS/TexCAPS6

19.4

12.310.2 8.7

5.56.8

28.0

15.913.2 11.8

7.910.9

Μείζονα Καρδιαγγειακά συμβάματα συχνά

ακόμα και σε ασθενείς υπό στατίνες!

Οι περιορισμοί στην Οι περιορισμοί στην LDL-C: LDL-C: Δεν είναι όλα Δεν είναι όλα τα τα LDL LDL σωματίδια ίδιασωματίδια ίδια

Larger, More Buoyant LDL Small, Dense LDL

Apo-Β100

LDL=130 mg/dL LDL=130 mg/dL

Less Atherogenic More Atherogenic

CholesterolEster

More Apo-B100

Otvos JD, Jeyarajah EJ, Cromwell WC. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i.

Στατίνες μειώνουν την LDL-C αλλά δεν αλλάζουν το μέγεθος των σωματιδίων

Small, Dense Low-Density Lipoprotein Particles as a Predictor of the Risk of Ischemic Heart Disease in Men

Prospective Results From the Quebec Cardiovascular Study

Circulation 1997;95:69-75

0

1

2

3

4

5

6

7

Large Small

Low

High

LDL particle sizeLD

L pa

rtic

le

num

ber (

apoB

)

6.2

2.1

1.0 1.0

Ris

k o

f IH

D

Έτσι σε περιπτώσεις που μικρά, πυκνά αθηρογόνα σωματίδια LDL επικρατούν (π.χ ΣΔ, παχυσαρκία), η εκτίμηση της apoB-100 μπορεί να δώσει μια πιο αξιόπιστη εκτίμηση του προαθηρογόνου λιπιδαιμικού προφίλ, από γενικές μετρήσεις της LDL.

J Am Coll Cardiol. 2008;51:1512-1524

Επιπλέον ο προσδιορισμός της apoB λαμβάνει υπόψη και άλλες αθηρογόνες λιποπρωτεϊνες καθώς κάθε σωματίδιο VLDL και IDL επίσης περιέχει ένα σωματίδιο apoB.

Lancet. 2008;372:224-233.

HDL Χοληστερόλη

Η «καλή» χοληστερόλη

(αγγειοπροστατευτική)

Αυξημένα επίπεδα HDL-C σε

σωστή διατροφή και άσκηση

Γενετικώς χαμηλή HDL-C δε συσχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό

κίνδυνο.

Οι υπάρχουσες κατηγορίες υπολιπιδαιμικών φαρμάκων έχουν μικρή

επίδραση στην HDL-C

Πρέπει να αποτελεί θεραπευτικό στόχο?

The metabolic pathway of HDL particles: Potential Novel Therapeutic Approaches..

TorcetrapibDalcetrapib (RO4607381/JTT-705)Anacetrapib

LxR agonists

Apo AI Prod

Προηγούμενη δεκαετία: μείωση LDL-C Επόμενη δεκαετία: αύξηση HDL-C

Συσσώρευση υπολλειμμάτων χυλομικρών

Συσσώρευση υπολλειμμάτων VLDL

Δημιουργία μικρών, πυκνών σωματιδίων LDL-C

Σχετίζεται με χαμηλή HDL-C

Προκαλεί Προθρομβωτική κατάσταση λόγω

- plasminogen activator inhibitor (PAI-1)

- παρ. VIIc

- Ενεργοποίηση προθρομβίνης σε θρομβίνη

Υπερτριγλυκεριδαιμία και κίνδυνος ΣΝ

Επιπολασμός Υπερτριγλυκεριδαιμίας στις Η.Π.Α

US Adult PopulationTotal = 217 million

TG ≥500 mg/dL TG ≥500 mg/dL

~2.5%~2.5%

5-6 M patients5-6 M patients

TG ≥500 mg/dL TG ≥500 mg/dL

~2.5%~2.5%

5-6 M patients5-6 M patients

TG 200-499 mg/dL*TG 200-499 mg/dL*

~13%~13%

~28 M patients~28 M patients

TG 200-499 mg/dL*TG 200-499 mg/dL*

~13%~13%

~28 M patients~28 M patients

Ορισμοί Υπερτριγλυκεριδαιμίας με βάση τα κριτήρια NCEP ATP III

National Institutes of Health. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No. 02-5215. Bethesda, Md: National Institutes of Health; 2002:VII-3-VII-5, Appendix III-A.

Κατηγορία TG Νηστείας (mg/dL)

Πολύ υψηλά 500

Υψηλά 200-499

Οριακά υψηλά 150-199

Φυσιολογικά <150

Επίπεδα TG νηστείας και μη νηστείας: εξίσου προγνωστικά του κινδύνου για ΣΝ*

Eberly LE et al. Arch Intern Med. 2003/163:1077-1083.

* Based on 25-year follow-up data from MRFIT in 2809 men.† Multivariate adjusted for treatment group, age, LDL-C level, glucose level, SBP, cigarettes smoked per

day, alcohol use, BMI, and African American vs non-African American.

0 5 10 15 20 25 30

20

15

10

5

0

HR†: 1.41(1.12-1.79)P = 0.004

Years Since Randomization

Cu

mu

lati

ve

Pro

ba

bil

ity

of

De

ath

TG ≥200 mg/dL

TG <200 mg/dL

HR†: 1.40(1.10-1.78)P = 0.006

20

15

10

5

0

0 5 10 15 20 25 30

Years Since Randomization

TG ≥200 mg/dL

TG <200 mg/dL

Νηστείας Μη νηστείας

Κίνδυνος ΣΝ με βάση τα επίπεδα TG The Framingham Heart Study (30-Year Follow-Up)

Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H

Σχε

τικό

ς κί

νδυν

ος Σ

Ν

Επίπεδα TG , mg/dL

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

50 100 150 200 250 300 350 400

N = 5127 patients Χωρίς ιστορικό ΣΝ

Άνδρες

Γυναίκες

Univariate analysis of data from the Framingham Heart Study, including 5127 patients aged 30to 60 years without CHD, to determine the relationship between TGs and CHD.

Υψηλά Τριγλυκερίδια

• Παράγοντας κινδύνου για ΟΕΜ

• Παράγοντας κινδύνου για ΑΕΕ

• Σχετίζεται με χαμηλή HDL

• Σχετίζεται με προθρομβωτική κατάσταση

• Βασικός παράγοντας του Μεταβολικού Συνδρόμου

• ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗ ΑΙΤΙΑ ΥΠΕΡΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΑΙΜΙΑΣ

Εξωγενή οιστρογόνα

Αλκοολισμός

Απορρυθμισμένος ΣΔ

Κορτικοστεροειδή

Ουραιμία

AIDS

Lipoprotein (a)

H Lp(a) είναι μια λιποπρωτεϊνη ηπατικής προέλευσης ενωμένη με ένα σωμάτιο apo B-100 (ταυτόσημη με την LDL, με λιπώδη πυρήνα και φωσφολιπιδικό περίβλημα)

Θεωρείται πως είναι 10 φορές πιο αθηρογόνος από την LDL!

Τα επίπεδα (0-100 mg/dL) της Lp(a) καθορίζονται γενετικά με αυτοσωμικό επικρατή τύπο και δε σχετίζονται με φύλο, ηλικία ή άλλους παράγοντες κινδύνου.

↑ ΧΝΑ, νεφρωσικό συνδρομο, ηπατική νόσο, υποθυρεοειδισμό, ΣΔ με πρωτεϊνουρία

Lp(a): πότε πρέπει να την μετράμε?

Αν και δε συμπεριλαμβάνεται η μέτρηση της Lp(a) στον βιοχημικό έλεγχο ρουτίνας με βάση τις

κατευθυντήριες οδηγίες του ATPIII, αναγνωρίζεται η χρησιμότητα της ιδίως σε άτομα με ισχυρό

οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ ή ακόμα και σε άτομα μετρίως υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου

NCEP ATPIII, AHA, and ADA: Recommended Lipid Goals

1. National Cholesterol Education Program. NIH Publication No. 02-5215; September 2002. 2. Mosca L et al. Circulation. 2007. 3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2008;30:S4-S41. 4. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-239.

Parameter ATP III1 AHA Women2

ADA Position3

(for adults with

diabetes)

LDL-C - Very high risk

<100 mg/dL<70 mg/dL4

<100 mg/dL <100 mg/dL

Non-HDL-C* <130 mg/dL <130 mg/dL --

HDL-C >40 mg/dL >50 mg/dL>40 mg/dL men;

>50 mg/dL women

TGs <150 mg/dL <150 mg/dL <150 mg/dL

* Non-HDL-C = Total cholesterol – HDL-C.

Λιπιδαιμικοί Στόχοι - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

• Η ελάττωση της αυξημένης LDL-C πρέπει να είναι ο πρωταρχικός στόχος και μόνο όταν επιτυγχάνεται, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι συγκεντρώσεις της non-HDL-C.

• Παρά την επαρκή μείωση της LDL-C, πολλά άτομα (κυρίως αυτά με ινσουλινοαντίσταση) υπό αγωγή με στατίνες βρίσκονται σε σημαντικό υπολειπόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο

• Έτσι, πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν την επιπρόσθετη εκτίμηση της απολιποπρωτεϊνης B-100 (apoB) ή του αριθμού των LDL σωματιδίων πέρα από τον γενικό λιπιδαιμικό έλεγχο, όταν οι υπόλοιποι λιπιδαιμικοί στόχοι έχουν επιτευχθεί.

• Η μέτρηση της Lp(a) πρέπει να γίνεται μόνο σε άτομα με ισχυρό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ ή/και σε άτομα μετρίως υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου

J Am Coll Cardiol. 2008;51:1512-1524.

Φλεγμονώδεις δείκτες

Φλεγμονώδεις δείκτες που σχετίζονται με αθηροσκλήρυνση

• Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (ΙL-1b, IL-6, TNF-a)

• Διαλυτές μορφές των μορίων προσκόλλησης (sVCAM-1, sICAM-1, E-selectin, P-selectin)

• Κλασσικοί φλεγμονώδεις δείκτες όπως π.χ. CRP, α-αμυλοειδές

• Διαλυτές μορφές μορίων που σχετίζονται με την ασταθή αθηρωματική πλάκα (μεταλλοπρωτεϊνάσες – sCD40L)

Bιοχημικοί δείκτες κατά τα διάφορα στάδια εξέλιξης της στεφανιαίας νόσου

ΦΛΕΓΜΟΝΗ

ΘΡΟΜΒΩΣΗ

ΙΣΧΑΙΜΙΑ

ΝΕΚΡΩΣΗ

Φλεγμονή και αντίδραση οξείας φάσης: δείκτες φλεγμονής στην στεφανιαία νόσο

Φλεγμονή και αθηρογένεση

CRP

CRP vs hs-CRP

• CRP είναι μια πρωτεΐνη οξείας φάσης που παράγεται από το ήπαρ ως απάντηση στην παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) κατά τη διάρκεια ιστικής βλάβης, φλεγμονής ή λοίμωξης

• Τα παραδοσιακά CRP αντιδραστήρια ανιχνεύουν ως και 1000πλάσια επίπεδα ως απάντηση σε λοίμωξη ή ιστική καταστροφή αλλά δεν μπορούν να εκτιμήσουν τα επίπεδα CRP εντός των φυσιολογικών ορίων

• Τα High-sensitivity CRP (hs-CRP) αντιδραστήρια ανιχνεύουν επίπεδα CRP εντός των φυσιολογικών ορίων, τα οποία προβλέπουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Πιθανοί μηχανισμοί με τους οποίους η CRP σχετίζεται με την αθηρογένεση

Όχι απλό φαινόμενο της υποκλινικής φλεγμονής αλλά ενεργός διαμεσολαβητής

στην αγγειακή φλεγμονή.

Szmitko et al. Circulation 2003;108;1917-1923

hs-CRP & κίνδυνος ΟΕΜ σε υγιείς άνδρες

PP<0.001<0.001PP<0.001<0.001

PP=0.03=0.03

Quartile of hs-CRPQuartile of hs-CRP

P P Trend <0.001Trend <0.001

Rel

ativ

e R

isk

of

MI

Rel

ativ

e R

isk

of

MI

Ridker et al, N Engl J Med. 1997;336:973–979.

0

1

2

3

1 2 3 4

Η Η hs-CRP hs-CRP προσθέτει στην προγνωστική αξία του προσθέτει στην προγνωστική αξία του πηλίκου πηλίκου TC:HDL TC:HDL για το κίνδυνο για ΟΕΜγια το κίνδυνο για ΟΕΜ

Total Cholesterol:HDL RatioTotal Cholesterol:HDL Ratio

Ridker et al, Circulation. 1998;97:2007–2011.

hs-CRP

hs-CRP

Rel

ativ

e R

isk

Rel

ativ

e R

isk

Η Η hs-CRP hs-CRP ως παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά ως παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα κατά την πρωτογενή πρόληψησυμβάματα κατά την πρωτογενή πρόληψη

0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0

Kuller MRFIT 1996 CHD DeathRidker PHS 1997 MI

Ridker PHS 1997 Stroke

Tracy CHS/RHPP 1997 CHD

Ridker PHS 1998,2001 PAD

Ridker WHS 1998,2000,2002 CVD

Koenig MONICA 1999 CHD

Roivainen HELSINKI 2000 CHD

Mendall CAERPHILLY 2000 CHD

Danesh BRHS 2000 CHD

Gussekloo LEIDEN 2001 Fatal Stroke

Lowe SPEEDWELL 2001 CHD

Packard WOSCOPS 2001 CV Events*

Ridker AFCAPS 2001 CV Events*

Rost FHS2001 Stroke

Pradhan WHI 2002MI,CVD death

Albert PHS 2002 Sudden Death

Sakkinen HHS 2002 MIRelative Risk (upper vs lower quartile)Ridker PM. Circulation 2003;107:363-9

1.00

0.99

0.98

0.97

0.96

0.000 2 4 6 8

Years of Follow-up

Low CRP-low LDL

Low CRP-high LDL

High CRP-low LDL

High CRP-high LDL

Διάστημα επιβίωσης ελεύθερο καρδιαγγειακών Διάστημα επιβίωσης ελεύθερο καρδιαγγειακών συμβαμάτων με βάση τα επίπεδα συμβαμάτων με βάση τα επίπεδα hs-CRP hs-CRP και και LDL-CLDL-C

Ridker et al, N Engl J Med. 2002;347:1157-1165.

Pro

bab

ility

of

Eve

nt-

free

Su

rviv

al

Median LDL 124 mg/dlMedian CRP 1.5mg/l

0 2 4 6 8Years of Follow-Up

0.95

0.96

0.97

0.98

0.99

1.00C

VD

Ev

ent-

Fre

eS

urv

iva

l Pro

ba

bili

ty

CRP <1 mg/L

CRP 1-3 mg/L

CRP >3 mg/L

Επιβίωση ελεύθερη συμβαμάτων με βάση τα επίπεδα Επιβίωση ελεύθερη συμβαμάτων με βάση τα επίπεδα hs-CRPhs-CRP σε ασθενείς με Μεταβολικό Σύνδρομοσε ασθενείς με Μεταβολικό Σύνδρομο

Ridker et al, Circulation 2003;107:391-7

1 mg/L 3 mg/L 10 mg/L

LowRisk

ModerateRisk

HighRisk

Acute Phase ResponseIgnore Value, Repeat Test in 3 weeks

>100 mg/L

Ridker PM. Circulation 2003;107:363-9

Κλινική εφαρμογή της hs-CRP για την πρόγνωση του καρδιαγγειακού κινδύνου

Lp-PLA2

Lp-PLA2 Η Lp-PLA2 είναι ένας νέος φλεγονώδης δείκτης που μπορεί να προσφέρει σημαντικές πληροφορίες στη μη επεμβατική εκτίμηση της ενεργότητας της αθηρωματικής νόσου σε ασυμπτωματικά άτομα.

Έχει προγνωστική αξία στην πρωτογενή όσο και δευτερογενή πρόληψη.

Lp-PLA2Lp-PLA2• Η σχετιζόμενη με τις λιποπρωτείνες φωσφολιπάση Α2 υδρολύει

φωσφολιπίδια της LDL-C.

• Προκαλεί την οξειδωτική τροποποίηση των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων εντός των μορίων της της LDL-C, προς λυσοφωσφατιδολοχολίνη (lyso-PC) και οξειδωμένα NEFA.

• Η Lp- PLA2 μάλιστα φαίνεται πως είναι παθογόνος καθώς παράγεται από τα ενεργά μακροφάγα που βρίσκονται εντός της αθηροματικής πλάκας και προωθεί την εξέλιξη της αθηρομάτωσης μέσω της απόπτωσης των αγγειακών λείων μυικών κυττάρων.

Role of Lp-PLA2 in AtherosclerosisRole of Lp-PLA2 in Atherosclerosis

Zalewski. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:923

Lp-PLA2 and Risk (ARIC study)

Plasma sPLA2

concentration vs activity

Koenig et al., Eur Heart J (2009) 30, 2742–2748

Η μέτρηση της δραστικότητας της sPLA2 φαίνεται πως δίνει ακόμα περισσότερες προγνωστικές πληροφορίες σε ασθενείς

υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου συγκριτικά με τη συγκέντρωση της sPLA2 στο πλάσμα.

Ομοκυστεΐνη

Ομοκυστεϊνη: ο πολυσυζητημένος ανεξάρτητος

παράγοντας κινδύνου

Παθολογική Ηcy νηστείας>16 μmol/lΣταδιοποιείται ως: Ήπια (16-30 μmol/l)

Μέτρια (31-100 μmol/l)Σοβαρή (>101 μmol/l)

N Engl J Med 1995;332:328-329

Dietary intake

Methionine

Homocysteine

Cystathionine

Cysteine

THF

MTHF

R

RCH3

MTHFRMS

BHMT

B12

CBS

B6

B6

CBS: κυσταθειόνο-β-συνθετάση

ΜS:Συνθάση της μεθειονίνης

MTHFR: μεθυλο-τετραϋδρο-φυλλική αναγωγάση

BHMT: β-ομοκυστεϊνο-μεθυλο-τρανσφεράση

Ομοκυστεϊνη Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία ↑Αγγειακής παραγωγής ROS Ενεργοποίηση προφλεμονωδών ενδοκυττάριων μονοπατιών (NF-kB)↑ προσκόλλησης των αιμοπεταλίων↑ παραγωγής του ΤF↑ παραγόντων V, X και XII↓δραστικότητα της πρωτεϊνης C

Antoniades C, Antonopoulos AS et al. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15

Antoniades C, Antonopoulos AS et al. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15

H επίδραση της Hcy στο αγγειακό οξειδωτικό στρες

Improvement in Stroke Mortality in U.S. after folate fortification

Yang et al. Circulation. 2006;113:1335-1343

Μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτεςΑγωγή μείωσης HCY με φυλλικό οξύ και βιτ. Β6 κ Β12

1

2 3

Παρά τη μείωση της ομοκυστεΐνης με φυλλικό οξύ και βιτ. Β6 & Β12, ο καρδιαγγειακός κίνδυνος δεν ελαττώθηκε.

Antoniades C, Antonopoulos AS et al. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15

• Ο προληπτικός έλεγχος για τα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο αίμα μπορεί να είναι χρήσιμος σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και οι οποίοι δεν έχουν τους καλά αναγωρισμένους παράγοντες κινδύνου (κάπνισμα, αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη και έλλειψη φυσικής δραστηριότητας).

• Και Παρόλο που αποδείξεις για την ωφέλεια από την μείωση των επιπέδων ομοκυστεΐνης δεν υπάρχουν, ασθενείς υψηλού κινδύνου θα πρέπει να συμβουλεύονται να λαμβάνουν επαρκείς ποσότητες φυλλικού οξεός και βιταμινών Β6 και Β12 στη δίαιτα τους.

AHA (American Heart Association) CDC (Centers of Disease Control and Prevention)

Κατευθυντήριες Οδηγίες

Άρα αν και δεν υπάρχουν σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τα επίπεδα ομοκυστεϊνης πέρα από τα

οποία πρέπει να χορηγείται αγωγή είναι σαφές ότι αυτή πρέπει να γίνεται στις περιπτώσεις σοβαρής (>100μmol/L) ή

ακόμα και μέτριας (30-100 μmol/L) ομοκυστεϊναιμίας

Δείκτες μικροαγγειακής

βλάβης

GFR

Glomerular Filtration Rate(ρυθμός σπειραματικής διήθησης)

GFR = o όγκος του σπειραματικού διηθήματος ανα μονάδα χρόνου (mL/min)

• Δείκτης νεφρικής λειτουργίας• Αν και δεν μπορεί να γίνει άμεσος προσδιορισμός

του GFR στους ανθρώπους, υπολογίζεται έμμεσα από μαθηματικές εξισώσεις π.χ Cockcroft-Gault equation, MDRD (Modified Diet in Renal Disease) equation

• ↓GFR έχει συσχετισθεί με:– Αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών

παραγόντων– Διαταραχές στα επίπεδα λιποπρωτεϊνών– Αυξημένη ομοκυστεϊνη πλάσματος– Αναιμία– Ανελαστικότητα αρτηριών– Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία

Go AS et al. N Engl J Med. 2004 Sep 23;351(13):1296-305

GFR και καρδιαγγειακός κίνδυνος

Glomerular Filtration Rate και καρδιαγγειακός κίνδυνος

Go AS et al. N Engl J Med. 2004 Sep 23;351(13):1296-305

Πληθυσμός μελέτης 1.120.295 άτομα

Αλβουμίνη : κρεατινίνη ούρων (UACR)

1. Δείκτης μικροαγγειακής βλαβης του νεφρικού σπειράματος.

2. Γρήγορη, απλή και φτηνή εξεταση.

3. Δεν απαιτεί τη συλλογή ούρων 24ώρου για την εκτίμηση του αποβαλλόμενου λευκώματος.

4. Και Εν αντιθέσει με το dipstick ούρων για την ανίχνευση αλβουμίνης, δεν επηρεάζεται από τη συγκέντρωση των ούρων.

UACR urine albumin : creatinine ratio

Urine albumin : creatinine ratio (UACR)

Μπορεί ένας δείκτης νεφραγγειακής βλάβης να μας δώσει προγνωστικές πληροφορίες για καρδιαγγειακά συμβάματα;

Μικροαλβουμινουρία και καρδιαγγειακά Μικροαλβουμινουρία και καρδιαγγειακά συμβάματα σε μη διαβητικά, μη υπερτασικά συμβάματα σε μη διαβητικά, μη υπερτασικά

άτομαάτομα

Follow-up (years)

Amlov J et al. Circulation. 2005 Aug 16;112(7):969-75.

Μικροαλβουμινουρία και καρδιαγγειακά Μικροαλβουμινουρία και καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με στεφανιαία νόσοσυμβάματα σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο

Solomon SD et al. Circulation 2007;116;2687-2693;

Cystatin - C

Cystatin C (CysC)

• Κατιονικός κυστεϊνούχoς αναστολέας πρωτεάσης, η οποία συντίθεται από όλα τα εμπύρηνα κύτταρα.

• Το χαμηλό Μοριακό της Βάρος (13.3 kDa) και το θετικό φορτίο της διευκολύνουν τη σπειραματική της διήθηση.

• Επαναρροφάται και καταβολίζεται σχεδόν ολοκληρωτικά στο εγγύς εσπειραμένo.

• Οι συγκεντρώσεις της στο ορό είναι ανεξάρτητες από την ηλικία ,το φύλο και το μέγεθος της μυϊκής μάζας.

Cystatin C• Η Cystatin C ειναι ένας νέος δείκτης του GFR • Εχει περιγραφεί ως η «HbA1c» της νεφρικής

λειτουργίας (Perkins, Curr Diab Rep, ‘05)

• Η Cystatin C είναι πιο ισχυρός προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θανάτου σε ηλικιωμένα άτομα από τη κρεατινίνη (Shlipak, NEJM, ‘06)

Cystatin C (CysC)

• H μείωση στο ρυθμό της σπειραματικής διήθησης συνοδεύεται από αύξηση στα επίπεδα του ορού της Cystatin C.

• Λόγω της συνεχούς παραγωγής της η συγκέντρωσή της στον ορό εξαρτάται από τη σπειραματική διήθηση.

• Επιπλέον, η συγκέντρωσή της δεν επηρεάζεται από λοιμώξεις, φλεγμονώδη νοσήματα ή νοσήματα του ήπατος. Τα επίπεδα της στα ούρα αυξάνονται σε οξεία σωληναριακή βλάβη.

Perkins, NEJM, 2005

Cystatin C: Better Estimate of GFR than current equations

Cystatin C and the Risk of Death and Cardiovascular Events among Elderly Persons

Shlipak et al. N Engl J Med 2005;352:2049-60

Cystatin C and the Risk of Death and Cardiovascular Events 1 year post-AMI

the SIESTA Investigators Atherosclerosis 2009

Δείκτες θρόμβωσης και αθηρογένεσης

Δείκτες θρόμβωσης/ινωδόλυσης και στεφανιαία νόσος

• Θρομβωτικοί παράγοντες: von Willebrand factor(vWF), αναστολαίας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1), παράγοντες V και VII, ινωδογόνο, πρωτεϊνες C και S, χαμηλή αντιθρομβίνη ΙΙΙ (ΑΤΙΙΙ), κ.α.

• Ινωδολυτικοί παράγοντες: ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου (tPA), κ.α.

Αιμοστατικοί-ινωδολυτικοί παράγοντες του ενδοθηλίου

Παράγοντας Αποτέλεσμα

TM

(thrombomodulin)

Αντιθρομβωτικό αποτέλεσμα, δεσμεύει τη θρομβίνη, ενεργοποιεί την πρωτεϊνη C

TF

(tissue factor)

Θρόμβωση

TFPI-1/2

(tissue factor pathway inhibitor)

Αναστολή του ιστικού παράγοντα, θρομβωτικό αποτέλεσμα

tPA

(tissue plasminogen activator)

Μετατροπή του πλασμινογόνου σε πλασμίνη, ινωδολυτικό αποτέλεσμα

PAI-1 (plasminogen activator inhibitor–1)

Αναστέλλει τον tPA, αναστέλλει την ινωδόλυση

PAF

(platelet activator factor)

Ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια, θρομβωτικό αποτέλεσμα

vWF

(von Willebrand factor)

Προσκόλληση αιμοπεταλίων, Θρομβωτικό αποτέλεσμα

Επιδημιολογικές/προοπτικές μελέτες

• Αυξημένο ινωδογόνο συνδέεται με την εκδήλωση στεφανιαίας νόσου

Atherosclerosis 1996;121:185-191

• Αυξημένα επίπεδα fVII σχετίζονται με συξημένο κίνδυνο εκδήλωσης στεφανιαίας νόσου (ARIC study)

Circulation 1997;96:1102-1108 • Αυξημένοι t-PA και PAI-1 σχετίζονται με αυξημένο

κίνδυνο για αθηροσκλήρυνση Atherosclerosis 1995;11535-43

Ινωδογόνο

Ινωδογόνο και συνολικός καρδιαγγειακός κίνδυνος

Μεγαλύτερη Μετα-ανάλυση154 211 άτομα

σε 31 προοπτικές μελέτες

Fibrinogen Studies Collaboration

JAMA. 2005;294:1799-1809

sCD40L

The CD40/CD40 Ligand SystemLinking Inflammation With Atherothrombosis

Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669–77

CD40: type I transmembrane receptorCD40L: rapidly expressed in stimulated platelets

sCD40L: circulating CD40L (cleaved from platelets surface)

The CD40/CD40 Ligand SystemLinking Inflammation With Atherothrombosis

Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669–77

Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669–77

Μεθολογικά προβλήματα στη μέτρηση του Μεθολογικά προβλήματα στη μέτρηση του sCD40LsCD40L ΧΡΗΣΗ ΣΤΑΝΤΑΡΙΣΜΕΝΩΝ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ• Τα Δείγματα πλάσματος είναι πιο κατάλληλα για μέτρηση του

sCD40L καθώς τα επίπεδα sCD40L ορού συσχετίζονται με τον αριθμό αιμοπεταλίων και την in vitro ενεργοποίησή τους.

ΑΝΑΓΚΗ ΓΙΑ ΤΑΧΕΙΑ ΜΕΤΡΗΣΗ• Το ολικό αίμα θα πρέπει να μετράται όσο το δυνατόν πιο

γρήγορα. Παραταταμένη φύλαξη (3 h) σε θερμοκρασία δωματίου αυξάνει ψευδώς τα επίπεδα sCD40L

ΑΝΑΓΚΗ ΣΤΑΝΤΑΡΙΣΜΑΤΟΣ ΧΡΟΝΟΥ ΑΙΜΟΛΗΨΙΑΣ• Τα επίπεδα sCD40L φαίνεται πως έχουν ημερήσια διακύμανση

(αυξάνονται την ημέρα συγκριτικά με την νύχτα).

Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669–77

Δείκτες στα οξέα ισχαιμικά επεισόδια

Οξέα ισχαιμικά σύνδρομα ως το τελικο στάδιο της υποκλινικης αγγειακης φλεγμονης

Προέλευση των καρδιακών ενζύμων

στο ΟΕΜ

Κινητική των καρδιακών ενζύμων κατά το ΟΕΜ

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 2 4 6 8 12 18 24 32 48hoursafter AMI

mu

ltip

les

of

refe

ren

ce r

an

ge

MyoglobinCK totalCK-MBTroponin I

Troponin T

Ευαισθησία των καρδιακών ενζύμων για τη διάγνωση ΟΕΜ

Κινητική των καρδιακών ενζύμων κατά το ΟΕΜ

• CPK-MB: Άνοδος 6-8 ώρες, μέγιστη 24 ώρες, παραμονή για 2-3 ημέρες (να μετράται τουλάχιστον 3 φορές κατά τις πρώτες 36 ώρες)

• SGOT: Άνοδος 6-8 ώρες, μέγιστη 48 ώρες, παραμονή για 4 ημέρες

• LDH (α1, α2): Άνοδος <24 ώρες, μέγιστη 72 ώρες, παραμονή για >10 ημέρες

• TnT, TnI: Άνοδος <2 ώρες, μέγιστη 8 ώρες, παραμονή για περίπου 7 ημέρες

Μυοσφαιρίνη• Δεν αποτελεί ειδικό καρδιακό δείκτη• Έχει όμως μεγάλη σημασία στην έγκαιρη διάγνωση

εμφράγματος του μυοκαρδίου, λόγω υψηλής ευαισθησίας• Έχει επίσης μεγάλη σημασία στην παρακολούθηση της

θρομβολυτικής θεραπείας• Επίσης αποτελεί σημαντικό δείκτη για:

– την εξακρίβωση αιτιολογίας ασθενειών των σκελετικών μυών

– παρακολούθηση κάθαρσης της μυοσφαιρίνης– παρακολούθηση προπόνησης αθλητών

Lothar Thomas, Clinical Laboratory Diagnostics, 1998, p.106

Μυοσφαιρίνη Έγκαιρη διάγνωση εμφράγματος του μυοκαρδίου• Αύξηση στον ορό εντός 2-4 ωρών μετά την έναρξη του πόνου• Ασθενείς με φυσιολογικές τιμές Myo 6-10 ώρες μετά την έναρξη

του πόνου η πιθανότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου μπορεί να αποκλειστεί με μεγάλο βαθμό βεβαιότητας

• Παρέχει τη δυνατότητα διάγνωσης επανεμφράγματος, παρουσία συμπτωμάτων, καθώς αυξάνεται νωρίτερα από άλλους δείκτες.

• Λόγω της μεγάλης σημασίας ως προς το αρνητικό αποτέλεσμα, σε σχέση με άλλους δείκτες, αποτελεί σημαντικό εργαλείο στη διάγνωση αποτυχημένης θρομβολυτικής θεραπείας

Lothar Thomas, Clinical Laboratory Diagnostics, 1998, p.106-107

ΟΕΜ - ΟΡΙΣΜΟΣ

WHO

• Πόνος στο στήθος > 10 min

• ΗΚΓ

• Αυξημένες τιμές καρδιακών

ενζύμων

European Society for Cardiology (ESC)

American Heart Association (AHA)

American College of Cardiology (ACC)

• Πόνος στο στήθος

• Σημεία ισχαιμίας

• Θετική Τροπονίνη

Η Τροπονίνη αντικαθιστά τη μέτρησηCK-MB και γίνεται το νέο «golden standard»

HA Katus, Symposium “Neue Entwicklungen in der Kardiologie”, Heidelberg, 25. Nov. 2000.

Τροπονίνες

• Σύμπλεγμα τριών πρωτεϊνικών μορίων (TnC, TnI και TnT)

• Βρίσκονται στο εσωτερικό των μυοκαρδιακών κυττάρων μαζί με την ακτίνη, μυοσίνη τροπομυοσύνη κ.α.

• Παίζουν σημαντικό ρόλο στην συσταλτικότητα των μυοκαρδιακών κυττάρων

• Απελευθερώνονται στην κυκλοφορία σε μυοκαρδιακές βλάβες

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣΣΤΟΙΧΕΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Απουσία Ca++ το σύμπλεγμα Τροπονίνης και Τροπομυοσίνης εμποδίζει την αλληλεπίδραση

Ακτίνης - Μυοσίνης

Τροπονίνη T

Τροπονίνη C

Τροπονίνη I

Ακτίνη

Tροπομυοσίνη

Έλικα Τροπομυοσίνης

• Βασικές ενδείξεις μέτρησης cTn :

Έλεγχος ασθενών με πόνο στο στήθος Αποκλεισμός ΟΕΜΔιάγνωση ΟΕΜΔιαβάθμιση κινδύνου σε ασθενείς με

ασταθή στηθάνχηΔιάγνωση σε ασθενείς που αργούν να

επισκεπτούν Νοσοκομείο (αντι LDH)

• Λιγότερο σημαντικές ενδείξεις μέτρησης cTn :Μέγεθος εμφράγματοςΚαρδιοτοξικότητα προερχόμενη από

φάρμακαΑξιολόγηση θρομβολυτικής θεραπείαςΜυοκαρδιακές βλάβες σε συστηματικές

ασθένειεςΠαρακολούθηση εμφράγματος μυοκαρδίου

Καρδιακή Τροπονίνη

Τροπονίνη Ι ή Τ;

Τροπονίνη Τ ή Ι;

• Η κινητική της απελευθέρωσης TnT και TnI στο ΟEM είναι όμοια. Ανιχνεύονται στον ορό 4-12 ώρες μετά το ΟΕΜ, και η μέγιστη τιμή είναι στις 12-48 ώρες. Έτσι προτείνεται να γίνονται πολλαπλές μετρήσεις το πρώτο δωδεκάωρο.

Newby LK et al, J Am Coll Cardiol 2003;41:31S–36S

Σύγκριση προγνωστικής αξίας TnT-TnI

• Σε μια μετα-ανάλυση που συμπεριέλαβε 4,000 ασθενείς, ο σχετικός κίνδυνος για θάνατο από ΟΕΜ ήταν:

* 2.7 (95%CΙ: 2.1-3.4, p 0.001) για τους TnT(+)* 4.2 (95%CI: 2.7-6.4,p=0.001) για τους ΤnI(+)

ασθενείς.

Ilatidoye AG et al, Am J Cardiol 1998;81:1405–10

• Οι τροπονίνες Ι και Τ θεωρούνται οι κυριότεροι δείκτες για την διάγνωση ΟΕΜ, και υπερέχουν του CPK-MB

J Am Coll Cardiol 2000;36:959–69

• Ωστόσο μια νέα γενιά τροπονίνης Ι υψηλής ευαισθησίας μπορεί πλέον να ανιχνεύει επίπεδα ΤnI ακόμη και <99ο εκατοστημόριο

N Engl J Med 2009;361:868-77

Σύγκριση της ευαίσθητης TnI με τα υπόλοιπα καρδιακά ένζυμα ισχαιμίας

N Engl J Med 2009;361:868-77.

Diagnosis of Acute Myocardial Infarction with the Use of Sensitive Troponin I Assay

N Engl J Med 2009;361:868-77.

The diagnostic criteria for acute myocardial infarction were a troponin Ilevel (as measured by sensitive assay) above the 99th percentile of 0.04 ng

per milliliter in at least one measurement and a rise or fall in the level of at least 30%.

Correct Diagnosis of Acute Myocardial Infarction, According to the Time of a Single Sensitive Troponin I Assay*

N Engl J Med 2009;361:868-77.

Brain natriuretic peptide

(BNP)

Natriuretic peptides

NS

FR

YR

SS

M

C

R

D

G

R I

FG

Q

C

S

A

G

G

GL

RL

S

SK

G

L

C

K

D

L

R I

FG

M

C

S

S

G

G

GL

LG

KV

LR

RG

SG

M

C

K

D

R

R I

FG

S

C

S

S

G

S

GL

QV

MK

PS

H

ANP28aa peptide

BNP32aa peptide

CNP22aa peptide

ANP

• •Ανιχνεύεται στους κόλπους(αλλά και σε άλλους ιστούς)

•Η έκκριση σχετίζεται με την κοιλιακή πίεση

BNP

• • Ανιχνεύεται κυρίως στις κοιλίες, αλλά και στον εγκέφαλο•Μεγαλύτερος χρόνος ζωής στο

στο πλάσμα από το ANP (30 min)

CNP

•Ανιχνεύεται κυρίως στους αγγειακούς ιστούς

•Αγγειοδιασταλτική δράση•Ασαφής η ακριβής δράση

Urodilatin

• Παράγεται στους νεφρούς•Εκκρίνεται με τα ούρα• Ασαφής η ακριβής δράση

Νατριουρητικά ΠεπτίδιαΒασικές Ιδιότητες

Ventricular dysfunction

Mechanisms of ProBNP Expression

Reduced coronary blood flow

BNP mRNA transcription

Rapid ventricular ProBNP

Myocyte Stretch

Myocardial Hypoxia

Goetze JP Scand J Clin Lab Invest 2004; 64: 497-510

Circulating BNP & NT-ProBNP

Μεταμεταφραστική ωρίμανση του proBNP

NT- proBNP πολύ πιό σταθερό

0

120

100

80

60

40

20

0 h 24 h 48 h 72 h

NT- proBNPBNP

Χρόνος [h]

Ανά

κτησ

η %

- 25%- 10%

Δείγματα ολικού αίματος, σε θερμοκρασία δωματίου για 72 h

Σταθερότητα δειγμάτωνΤο proBNP σε σχέση με το BNP

Παραγωγή και απέκκριση ΒΝΡ

• Το ΒΝΡ παράγεται κυρίως στα μυοκαρδιακά κύτταρα των κοιλιών, και απελευθερώνεται σε απάντηση αυξήσεως των τελοδιαστολικών πιέσεων.

• Χρησιμεύει σαν προγνωστικός δείκτης στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια

• Τα επίπεδα BNP χρησιμοποιούνται κυρίως για της ανίχνευση καταστάσεων διάτασης των μυοκαρδιακών κυττάρων των κοιλιών προσφέροντας στην αξιολόγηση της βαρύτητας της καρδιακής ανεπάρκειας

Maron ΒJ, Circulation 2004; 109:984-989

Οι φυσιολογικές δράσεις του ΒΝΡ

McCullough, Rev Cardiovasc Med. 2004;5(1):16-25

•Αναστέλλει το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης αλδοστερόνης

•Αυξάνει την νεφρική αιμάτωση

•Αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες (αρτηριακό και φλεβικό σύστημα)

•Αυξάνει την μυοκαρδιακή αιμάτωση

•Αυξάνει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική απόδοση των κοιλιών

•Έχει αντιφλεγμονώδεις και αντι-ινωτικές ιδιότητες

•Αναστέλλει την αγγειακή αναδιαμόρφωση

Κλινική αξία BNP/ΝT-proBNP Χρήσιμο εργαλείο στην καρδιολογία για:1) Διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας -φυσιολογικά

επίπεδα BNP/ΝT-proBNP αποκλείουν ΚΑ (ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ)

2) Πρόγνωση ασθενών με ΚΑ / οξέα ισχαιμικά επεισόδια3) Παρακολούθηση αποτελεσματικότητας θεραπείας

καρδιακής ανεπάρκειας.

Το proBNP σε σχέση με το BNP•Είναι πολύ πιο σταθερό σε συνήθεις συνθήκες εργαστηρίου (θερμοκρασία, ολικό αίμα, ορό ή πλάσμα)

•Παρουσιάζει μικρότερη βιολογική ποικιλλομορφία

•Μικρή επίδραση του τρόπου αιμοληψίας

•Δέκα φορές μεγαλύτερη συγκέντρωση στο αίμα

•Πολύ πιό μεγάλο εύρος μέτρησης (5-35.000 pg/ml, έως 70.000 pg/ml με αραίωση)

•FDA approved

•Κατάλληλο για παρακολούθηση θεραπείας (το BNP χορηγείται και ως φάρμακο)

BNP & NT-ProBNP και βαρύτητα Καρδιακής Ανεπάρκειας

McCullough el al Reviews in Cardiovascular Medicine 2003 4 (2) 72-80

ΒΝΡ και καρδιακή ανεπάρκεια

Ηλικία

Τ-Δ διάμετρο αρ. κοιλίαςΔιάμετρο αριστερού κόλπου

Λέπτυνση της αρ. κοιλίας

Maron ΒJ, Circulation 2004; 109:984-989

Ποια η διαγνωστική τιμή ΒΝΡ/ΝΤproBNO για καρδιακή ανεπάρκεια;

ESC guidelines for treatment of AHF (2005)

Ως διαγνωστικές τιμές έχουν προταθεί το όριο των 100pg/ml για το BNP και 300pg/ml για το NT-proBNP αν και ηλικιωμένοι πληθυσμοί (>75) δεν έχουν μελετηθεί εκτενώς.

BNP AUC = 0.916 (95% CI: 0.874, 0.947)NT-proBNP AUC = 0.903 (95% CI: 0.859, 0.939)Σχεδόν ίδια ευασθησία και ειδικότητα για τη

διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας.

BNP vs NT-proBNP

BNP στην πρόγνωση των οξέων ισχαιμικών επεισοδίων

• Τιμές ΒΝΡ>80pg/mL σε οξύ στεφανιαίο επεισόδιο, ανιχνεύουν άτομα με χειρότερη πρόγνωση (ψηλοτερη θνητότητα), προσφέροντας επιπλέον πληροφορίες από ότι η τροπονίνη Ι.

Morrow DA et al, J Am Coll Cardiol 2003;41:1264 –72

Μπορει η τακτική της ταυτόχρονης μέτρησης

πολλαπλών βιοδεικτων να προσφέρει πολύτιμες

πληροφοριες στην κλινική πράξη;

multimarker approach

For all markers,associations were substantially attenuated and— with the exception of C-reactive protein —

no longer significant after adjustment for cardiovascular risk factors, particularly body-mass index and the presence or absence of

diabetes and hypertension.

Multiple Biomarkers for the Prediction of Multiple Biomarkers for the Prediction of First CVD Events and Death (Wang TJ et al., First CVD Events and Death (Wang TJ et al.,

NEJM 2006; 355: 2631-9)NEJM 2006; 355: 2631-9) 10 biomarkers examined in 3209 pts of the Framingham 10 biomarkers examined in 3209 pts of the Framingham

Heart StudyHeart Study CRP, BNP, N-T pro-ANP, aldosterone, renin, fibrinogen, d-CRP, BNP, N-T pro-ANP, aldosterone, renin, fibrinogen, d-

dimer, PAI-1, homocysteine, and urine albumin/creatinine dimer, PAI-1, homocysteine, and urine albumin/creatinine ratio.ratio.

7.4 years medial follow-up7.4 years medial follow-up Adjusted HR’s per SD: BNP 1.4, CRP 1.4, albumin/creatinine Adjusted HR’s per SD: BNP 1.4, CRP 1.4, albumin/creatinine

1.2, homocysteine 1.2, renin 1.5 for death, and BNP 1.25, 1.2, homocysteine 1.2, renin 1.5 for death, and BNP 1.25, albumin/creatinine 1.2 for CVD eventsalbumin/creatinine 1.2 for CVD events

Multimarker scores in highest quintile vs. lowest two Multimarker scores in highest quintile vs. lowest two quintiles had adjusted HR for death of 4.1, p<0.001 and quintiles had adjusted HR for death of 4.1, p<0.001 and CVD events of 1.8, p=0.02CVD events of 1.8, p=0.02

Only moderate increases in C-statistic seen from Only moderate increases in C-statistic seen from biomarkers over standard risk factorsbiomarkers over standard risk factors

Use of Multiple Biomarkers to Improve Use of Multiple Biomarkers to Improve Prediction of CVD Death (Zethelius B et al., Prediction of CVD Death (Zethelius B et al.,

NEJM 2008; 358: 2107-16)NEJM 2008; 358: 2107-16)

1135 elderly men from the Uppsala Longitudinal Study 1135 elderly men from the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men, mean age 71 years at baseline, 10 years of Adult Men, mean age 71 years at baseline, 10 years median follow-upmedian follow-up

Examined role of multiple markers reflecting myocardial Examined role of multiple markers reflecting myocardial cell damage—troponin I, LV dysfunction– N-T pro BNP, cell damage—troponin I, LV dysfunction– N-T pro BNP, renal failure—cystatin C, and inflammation – CRPrenal failure—cystatin C, and inflammation – CRP

C-statistic increased significantly when the four C-statistic increased significantly when the four biomarkers were put in a model with established risk biomarkers were put in a model with established risk factors (0.77 vs. 0.66, p<0.0001) in the whole cohort factors (0.77 vs. 0.66, p<0.0001) in the whole cohort and in those without CVD at baseline (0.748 vs. 0.688, and in those without CVD at baseline (0.748 vs. 0.688, p=0.03).p=0.03).

Among elderly men, multiple biomarkers may Among elderly men, multiple biomarkers may significantly improve risk for death from CVD causes significantly improve risk for death from CVD causes beyond standard risk factors.beyond standard risk factors.

Συμπεράσματα• Οι νεότεροι βιοχημικοί δείκτες στη καρδιολογία μπορούν

να χρησιμοποιούνται για

Α) Τον προσδιορισμό του κινδύνου για ανάπτυξη στεφανιαίας νόσου

Β) Την αξιολόγηση της πρόγνωσης στεφανιαίων ασθενών Γ) Τον έγκαιρο και ακριβή εντοπισμό της ευάλωτης

αθηρωματικής πλάκας που οδηγεί στα οξέα ισχαιμικά Δ) Στην παρακολούθηση της πορείας των ασθενών με

ασταθές στεφανιαίο σύνδρομο

Παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματαΠαράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα

0 1.0 2.0 4.0 6.0

Lipoprotein(a)

Homocysteine

IL-6

TC

LDLC

sICAM-1

SAA

Apo B

TC: HDLC

hs-CRP

hs-CRP + TC: HDLC

Relative Risk of Future Cardiovascular EventsRidker et al, N Engl J Med. 2000;342:836-43

TnT, TnI, CK-MB, SGOT SGPT, BNP etc

CRP, IL-6, IL-1b, TNF-a, ICAM-1, VCAM-1, MMP-9,

Fbg, sCD40L, PAI-1, ox-LDL, Cystatin-C, Lp-PLA2

Cholesterol, LDL, HDL, ApoB100,

Homocysteine, Glucose

DISEASE