Voľné ľahké reťazce κ a λ v klinickej praxi.

Ján KubalaÚVN Ružomberok- FN

Odborný seminár29.05.2013Poprad

Kazuistika 1

n 62 ročný pacient, pred 7 rokmi renálna kolika, inak nič závažnén február –unavený, slabý, zbledol, chrípka ? OL- ATB, iný OL-KOn 21.3. hospit. na int. odd pre anémiu a obličkové zlyhanien 31.3. zaradený na HD – chronická TIN terminálne štádiumn 14.5. karcinóm obličky bez stranovej špecifikácie, Eprex, Aktiferinn 15.5. hosp. v ÚVN RK

Urea : 17.2 mmol/l Le : 10.3Kreatinin: 1026 umol/l Ery : 2.5Vápnik : 3.07 mmol/l Hb : 77g/lFosfor : 2.7 mmol/l Htk : 0.24 Feritín : 1330 ng/ml Trc : 102CRP : 5.7 mg/l

Kazuistika 1

n CB : 67.8 g/l Albumín : 44.7 g/ln IgG : 3.17 g/l VĽR κ : 22.9 mg/ln IgA : 0.37 g/l VĽR λ :1155 mg/ln IgM : 0.10 g/l Index κ/λ : 0.02

RTG :osteolytické ložiská lebka, rebrá, femurTrepanobiopsia : masívna infiltrácia KD ( nad 80%) nádorom typu plazmocytového myelómu (L+).Cytológia : infiltrácia drene plazmatickými bb cca 20%

Dg: Symptomatický mnohopočetný myelóm IgD lambda s prejavmi CRAB4+Zlyhanie obličiek na podklade toxického účinku voľných ľahkých reťazcov lambda a hyperkalcémie

n sELFO: M-proteín : 9.9g/l uELFO: M – proteín : 3.46g/24

Kazuistika 2

n 55. ročný pacient prijatý 13.06.2010 s výraznými bolesťami Th chrbtice, medzi lopatkami, bez evid. vyžar. na končatiny, bez sfinkt. porúch. V neurologickom obraze frustná spastická paraparéze DK.

n Realizované CT vyšetrenie hrudníka s nálezom osteolytickej deštrukcie Th6-7-8, s prevahou Th7, tiež vpravo drobné ložisko na IX. rebre.

n Podozrenie na plazmocytóm, príp. MTS bez známeho origa.n Následne doplnené interné, onkologické a hematologické vyšetrenie,

bez evidentného origa. Hranične zvýšenie plazmocytov, splenomegália nejasnej etiológie.

Biopsia B10/30301 zo 14.07.2010 Telo stavca Th7- (oseálny) plazmocytóm (plazmocyty Moeschlinovho typu) G1.

Kazuistika 2

n Symptomatický mnohopočetný myelóm (G1) IgG kappa a VĽR kappa v sére a VĽR kappa v moči, III A KŠ D-S s kostným postihnutím. M-proteín:13.5g/l, VĽR kappa:269mg/l, lambda 9.35 mg/l, Index 28.8

n 27.7.10. Trepanobiopsia B10/06290. Klonálna proliferácia plazmocytov v KD v rozsahu do 30%, (G1, K+).

n 27.7.2010 Myelogram 42/2010 Euplastická dreň. Lymfoplazmatické bb cca.13 %.

n CB – 83.9g/l, Alb-48,7g/l , IgG- 15.78g/l, IgA – 3.23g/l, IgM – 1.96g/l

Kazuistika 3

n 78-ročná pacientka aktuálne prijatá na neurologickú kliniku pre 5 dní trvajúcu paraparézu, pri príjme s obrazom paraplégie s poruchou sfinkterov. Ambulantne ju vyšetril neurológ, ktorý doporučil MR Th, obvodným lekárom bol podávaný i.v. dexametazon, po ktorom bolo mierne zlepšenie. Pri príjme udávala slabé bolesti medzi lopatkami , inkontinencia moču a stolice. Ambulantne boli vyšetrené onkomarkery v norme.

n CT – Th : Expanzia v zadnom mediastine s osteolýzou stavca Th5 a šírením do paravertebrálnych mäkkých štruktúr a spinálneho kanála.

Kazuistika 3

n ZÁVER: Ložisko v zadnom mediastine s osteolýzou Th5 - pravdepobne primárny tumor chrbtice - miecha?, obaly?, stavec?, dif. dg. sec. tumor. Mediastinálna a hilová LAP.

Kazuistika 3

n CB : 63.6 g/ln Albumín : 22.2 g/ln IgG : 2.08 g/l n IgA : 26.7 g/ln IgM : 0.38 g/l n VĽR kappa : 22.42mg/ln VĽR lambda : 6.6n Index kappa/lambda : 3.4n Index CB/kreat:166 (1.9g/l)n Index Alb/kreat:40 (0.46g/l) sELFO: M-proteín v beta frakcii

Prečo voľné ľahké reťazce kappa a lambda ?

Diagnostické kritériá MG - biochemické

n ELFO n Imunofixácian Voľné ľahké reťazce kappa, lambda a indexn IgG, IgA, IgGn Ľahké reťazce kappa a lambdan Hevyliten Moč – IF a ELFOn NADAL®Bence Jones Protein Test (test strip)

ELFO – podmienečná klonalita

Imunofixácia - identifikácia a typizácia M-proteínu

IgG lambda + VĽR lambda Negat

ELFO G A M K L ELFO G A M K L

Imunoglobulíny IgG, IgA, IgM

IgG

IgA

IgM

Meria sa celkové IgG = monoklonové + polyklonové

Meria sa celkové IgA = monoklonové + polyklonové

Meria sa celkové IgM = monoklonové + polyklonové

Kazuistika – kvíz69.r. pacientka, Hb-79 g/l, Le-15, Trc-66, kreatinín-74umol/l, CRP-6mg/lB2M – 7.2mg/l , LD – 21.4ukat/l, CB/kreat - 18.2

n CB : 94.5 g/ln IgG: 43.82 g/ln IgA: 2.37 g/ln IgM: 4.94 g/ln sELFO

Albumín: 47.0 g/lAlfa1: 3.0 g/lAlfa2: 4.7 g/lBeta: 7.3 g/lGama: 32.5 g/l

n VĽR kappa: 81.62 mg/ln VĽR lambda: 13.79 mg/ln Index k/l: 5.95

MPN typu primárnej myelofibrózy v celulárnej fáze bez signifikatného zmnoženia blastov

Ľahké reťazce = viazané + voľné

KAPPA LAMBDA

Voľné ľahké reťazce

KAPPA LAMBDA

Diagnostické kritériá hematologické:

n Cytológia KD – početnosť plazmatických bbn Trepanobiopsia – klonalita plazmatických bbn Prietoková cytometria – klonalitan Plazmocytóm – klonalita

Voľné ľahké reťazce κ a λ v klinickej praxi

A. Skríning pre všetky diagnózy MGB. Prognóza – MGUS, aMM, sMM, solitárny plazmocytóm, AL amyloidózaC. Monitorovanie odpovede u AL amyloidózy a oligo - alebo nesekrečných

myelómovD. Dokumentovanie „stringent“ kompletnej remisie a „únik/prielom“ voľných

ľahkých reťazcov.

International Myeloma Working Group guidelines for serum free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders.5th International Symposium on Clinical Applications of Serum Free Light Chain AnalysisHematology meeting reports 2008, vol 2, no 2

Bradwell AR, et all. Highly Sensitive, Automated Immunoassay for Immunoglobulin Free light Chain in Serum and Urine. Clinical Chemistry 2001, 47:673-680

RA Kyle and SV Rajkumar. Criteria for diagnosis,staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009,23:3-9

Kazuistika 5

n 70 r. pacient s Dg: B-CLL, KŠ Raia - stredné riziko, Binet A.

n V sledovaní, bez liečby. Od decembra 2011 klesajúce Trc: 50 - 60x10 9/l hodnotené ako ITP. Leukocyty bez výraznejšieho vzostupu.

n Kortikoidy bez efektu, rozhodnutie pre zmenu liečby aj z pohľadu vysokých VĽR kappa a ich prítomnosti súčasne v moči, s rizikom možného toxického účinku na obličky a rozvojom renálneho zlyhania.

n Pacient komorbidný, s ochoreniami, ktoré prispievajú k obličkovému zlyhaniu - ICHS, arteriová hypertenzia, cukrovka na inzulíne.

Kazuistika 5

§ 5.1.2012 – pred liečbouLe – 37.6x109/1 , Ly- 81.7% , Hb – 164g/l, Trc – 55 x109/1, IgG,A,M – norma, LD – 6.36. ukat/lVĽR kappa – 737mg/l, VĽR lambda – 72 mg/l,Index K/L–10, IF v sére a moči – VĽR kappa

§ 5.1.2012 – po liečbeLe – 7.0x109/1 , Ly- 15% , Hb – 146g/l, Trc – 210 x109/1 VĽR kappa – 26.72mg/l, VĽR lambda – 16.44 mg/l, Index K/L – 1.63, IF v sére a moči – negat

Neskorá diagnostika myelómu/amyloidózy ...

NEMYSLÍME na myelóm /amyloidózu !!!!!!!!!

Nejasný klinicky stav a laboratórne nálezy ?

Myslieť na mnohopočetný myelóm/amyloidózu !!!!!!!

VYŠETRIŤ

ELFO, VĽR, .....

Kedy ordinujem VĽR a ELFO

n Nejasná anémia ± trombocytopénia/leukopénian Nefrotická proteínúria s alebo bez renálnej insuficiencien Nejasné obličkové zlyhanien Fanconiho sy- hypofosfatémia, hypourikémian Hyperproteinémia,hypergamaglobulinémian Hypogamaglobulinémia, hypoalbuminémian Zvýšený jeden izotyp imunoglobulínu a event. pokles ostatnýchn Rtg nálezy –osteolýza, fraktúry, nejasné MTS skeletu,

osteomalácian Vysoká sedimentácian Hyperkalcémia

Klinické symptómy

n Únava, slabosť , potenie, chudnutie , dyspnoe, opuchy, hemoragická diatéza

n bolesti kostí, patologické alebo únavové fraktúry, n kompresívne fraktúry stavcov s útlakom miechy alebo bezn Diastolické srdcové zlyhanie- porucha relaxácie/ porucha

plnenia, EF normálna, ↑ cTnT/cTnI a NT-proBNP/BNPn Hepato-splenomegálian Periferná a /alebo autonómna neuropatia ,n Sy. karpálneho tunelan Hyperviskózny syn Myopatian Opakované infekcie

Monoklonové gamapatie - základný panel

● sELFO● sVĽR κ a λ● sIFE ● Kreatinín (eGF/MDRD)● eGF (Cystatín C)● IgA, IgG, IgM● index CB/kreatinin v moči● index ALB/kreatinín v moči● CRP● LD

● CB● Albumín● B2M● vápnik● Fosfor● KM● Fe● Feritín● FW

Záver

§ multiparametrová stratégia laboratórnych vyšetrení

§ VĽR inkorporovať do základného skríningu

§ Ľahké reťazce kappa a lambda nie sú prínosom

§ Monitorovanie liečebnej odpovede pri RI - VĽR

§ Zvýšené VĽR - riziko ARI – eGF (MDRD+CysC)

§ Obličkové zlyhanie – VĽR

§ Myslieť na MG pri B-CLL a iných B-NHL - stanoviť VĽR

§ Zvýšená hladina VĽR s patologickým indexom κ/ λ

VEĽMI nepriaznivý biomarker pre všetky kategórie monoklonových gamapatií !!!!!!

Otázky ?