1

LipLipóólise (lise (ββ--oxidaoxidaçção)ão)

Cetogênese Cetogênese –– SSííntese de ntese de ÁÁcidos Graxoscidos Graxos

Alexandre Alexandre HavtHavt

Metabolismo dos LipMetabolismo dos Lipíídiosdios�� Fonte de obtenFonte de obtenççãoão

�� Dieta Dieta

�� TriacilglicerTriacilgliceróóisis

�� SSííntese endntese endóógenagena

�� Excesso de Carboidratos, ProteExcesso de Carboidratos, Proteíínas e Lipnas e Lipíídiosdios

�� TransporteTransporte

�� LipoproteLipoproteíínas plasmnas plasmááticasticas

�� FinalidadeFinalidade

�� OxidaOxidaççãoão

�� Armazenamento (principalmente tecido adiposo)Armazenamento (principalmente tecido adiposo)

�� TriacilglicerTriacilgliceróóisis

�� 20% do peso corp20% do peso corpóóreoreo

�� Massa 100 vezes maior que o glicogênio hepMassa 100 vezes maior que o glicogênio hepááticotico

�� Armazenamento na forma anidra (ausência de Armazenamento na forma anidra (ausência de áágua)gua)

�� ReduReduçção da massaão da massa

DegradaDegradaçção dos ão dos ÁÁcidos cidos GraxosGraxos

DegradaDegradaçção dos Triacilglicerão dos Triacilgliceróóis (TG) do is (TG) do Tecido AdiposoTecido Adiposo

�� Armazenados principalmente no tecido adiposoArmazenados principalmente no tecido adiposo�� Lipase dos adipLipase dos adipóócitoscitos

�� HidrHidróólise de lise de TGTG’’ss

�� ÁÁcidos graxos + Glicerolcidos graxos + Glicerol

DegradaDegradaçção dos Triacilglicerão dos Triacilgliceróóis (TG) do is (TG) do Tecido AdiposoTecido Adiposo

�� GlicerolGlicerol não não éé aproveitado no tecido adiposoaproveitado no tecido adiposo�� Ausência da glicerol quinaseAusência da glicerol quinase

�� LiberaLiberaçção na circulaão na circulaççãoão

�� CaptaCaptaçção pelo fão pelo fíígado (principalmente)gado (principalmente)

�� Conversão em intermediConversão em intermediáários da glicrios da glicóólise ou gliconeogêneselise ou gliconeogênese

DegradaDegradaçção dos Triacilglicerão dos Triacilgliceróóis (TG) do is (TG) do Tecido AdiposoTecido Adiposo

�� ÁÁcidos graxoscidos graxos liberadosliberados

�� Transporte associado Transporte associado àà albuminaalbumina

�� Utilizados como fonte de energiaUtilizados como fonte de energia

��FFíígado e mgado e múúsculossculos

��HemHemáácias e Tecido nervoso cias e Tecido nervoso

��Glicose como fonte energGlicose como fonte energééticatica

2

DegradaDegradaçção dos Triacilglicerão dos Triacilgliceróóis (TG) da Dieta is (TG) da Dieta

�� SSííntese de Quilomntese de Quilomíícrons no intestinocrons no intestino

�� TriacilglicerTriacilgliceróóis + Colesterol + Proteis + Colesterol + Proteíínasnas

�� Transporte para os tecidosTransporte para os tecidos

�� HidrHidróólise no endotlise no endotéélio vascularlio vascular

�� Lipase lipoprotLipase lipoprotééicaica

�� ÁÁcidos graxos + Glicerolcidos graxos + Glicerol

�� UtilizaUtilizaçção como fonte energão como fonte energééticatica

�� QuilomQuilomíícrons sem triacilglicercrons sem triacilgliceróóisis

�� Endocitose hepEndocitose hepááticatica

�� Metabolismo do colesterolMetabolismo do colesterol

DegradaDegradaçção dos ão dos ÁÁcidos Graxoscidos Graxos

�� Processo denominado de Processo denominado de ββ--oxidaoxidaççãoão

�� Realizado na matriz mitocondrialRealizado na matriz mitocondrial

�� AtivaAtivaçção prão préévia do via do áácido graxo cido graxo àà acilacil--CoACoA

R – CH2 – CH2 – COO- + ATP + HS–CoA R – CH2 – CH2 – C – SCoA + AMP + PPi

OÁcido graxo

Acil-CoA

Acil-CoA sintetase

DegradaDegradaçção dos ão dos ÁÁcidos Graxoscidos Graxos

�� Impermeabilidade da membrana Impermeabilidade da membrana

mitocondrial ao mitocondrial ao acilacil--CoACoA

�� Radicais Radicais acilaacila transportadostransportados

�� AssociaAssociaçção com ão com CarnitinaCarnitina

�� Derivado de aminoDerivado de aminoáácidoscidos

�� Abundante nos mAbundante nos múúsculossculos

�� CarnitinaCarnitina--acilacil transferasetransferase II

�� EspaEspaçço o intermembranasintermembranas das das

mitocôndriamitocôndria

�� CarnitinaCarnitina--acilacil transferasetransferase IIII

�� Matriz mitocondrialMatriz mitocondrial

�� Translocase Translocase carnitinacarnitina / / carnitinacarnitina--acilacil

ββ--oxidaoxidaçção ou Ciclo de Lynenão ou Ciclo de Lynen�� FinalidadeFinalidade

�� OxidaOxidaçção do ão do acilacil--CoACoA àà AcetilAcetil--CoACoA

�� Via cVia cííclica de 4 reaclica de 4 reaççõesões

�� Cada ciclo o Cada ciclo o acilacil--CoACoA perde 2 carbonos na forma de Acetilperde 2 carbonos na forma de Acetil--CoACoA

�� OxidaOxidaçção do ão do acilacil--CoACoA (FAD FADH(FAD FADH22))

�� acilacil--CoACoA TransTrans--∆∆22--enoilenoil--CoACoA

�� HidrataHidrataçção de uma ligaão de uma ligaçção dupla ão dupla

�� TransTrans--∆∆22--enoilenoil--CoACoA LL--HidroxiacilHidroxiacil--CoACoA

�� OxidaOxidaçção da hidroxila da ão da hidroxila da carbonilacarbonila (NAD NADH + H(NAD NADH + H++))

�� LL--HidroxiacilHidroxiacil--CoACoA ββ--CetoacilCetoacil--CoACoA

�� Cisão do Cisão do ββ--CetoacilCetoacil--CoACoA com uma molcom uma moléécula de cula de CoACoA

�� ββ--CetoacilCetoacil--CoACoA + + CoACoA AcetilAcetil--CoA + CoA + AcilAcil--CoACoA

irreversível

-2 carbonos

ββ--oxidaoxidaçção ou Ciclo de Lynenão ou Ciclo de Lynenββ--oxidaoxidaçção fora da mitocôndriaão fora da mitocôndria

�� PeroxissomosPeroxissomos (organela citoplasm(organela citoplasmáática)tica)

�� OxidaOxidaçção de ão de áácidos graxos longos cidos graxos longos (+ de 20 carbonos)(+ de 20 carbonos)

�� PreparaPreparaçção para a ão para a ββ--oxidaoxidaçção na mitocôndriaão na mitocôndria

3

OxidaOxidaçção do ão do ÁÁcido Palmcido PalmííticoticoRendimento EnergRendimento Energéético tico

131131--2 = 1292 = 129TotalTotal

888 GTP8 GTP8 GTP8 GTP

303015 FADH15 FADH228 FADH8 FADH227FADH7FADH22

93933131 NADHNADH2424 NADHNADH7 NADH7 NADH

8 8 acetilacetil--CoACoA

ATPATP’’ss formadosformadosTotalTotal((ββ--oxidaoxidaççãoão

++Ciclo de Krebs)Ciclo de Krebs)

Produtos da Produtos da oxidaoxidaçção de ão de

8 Acetil8 Acetil--CoA no CoA no ciclo de Krebsciclo de Krebs

Produtos da Produtos da ββ--oxidaoxidaççãoão

ββ--oxidaoxidaçção de AG com não de AG com núúmero mero íímpar de carbonosmpar de carbonos

�� FraFraçção minoritão minoritáária dos ria dos AG da dietaAG da dieta

�� ModificaModificaçção do ão do úúltimo ltimo ciclo de oxidaciclo de oxidaççãoão�� AcilAcil--CoACoA com 5 carbonoscom 5 carbonos

�� AcetilAcetil--CoA + CoA + PropionilPropionil--CoACoA

�� PropionilPropionil--CoACoA

�� SuccinilSuccinil--CoACoA

ββ--oxidaoxidaçção de AG insaturadosão de AG insaturados SSííntese de Corpos Cetônicosntese de Corpos Cetônicos

�� FFíígado de mamgado de mamííferosferos�� AcetoacetatoAcetoacetato AcetonaAcetona

�� ββ--hidroxibutiratohidroxibutirato�� Ocorre na matriz mitocondrialOcorre na matriz mitocondrial

�� CondensaCondensaçção de 3 molão de 3 molééculas de culas de acetilacetil--CoACoA�� Fonte de energia Fonte de energia

�� CoraCoraçção e mão e múúsculos esquelsculos esquelééticos (principalmente)ticos (principalmente)

�� FFíígado sintetiza mas não usa como fonte de energiagado sintetiza mas não usa como fonte de energia

�� Ausência da enzima Ausência da enzima ββ--cetoacilcetoacil--CoACoA transferasetransferase�� Transfere Transfere CoACoA do do succinilsuccinil--CoACoA para o para o acetoacetatoacetoacetato

�� FormaFormaçção do ão do acetoacetilacetoacetil--CoACoA –– intermediintermediáário do ciclo de Lynenrio do ciclo de Lynen

Descarboxilaçãoespontânea

tiolase

2 acetil-CoA

SSííntese de Corpos Cetônicosntese de Corpos Cetônicos�� Destinos a seguirDestinos a seguir

�� OxidaOxidaçção (ciclo de Krebs ão (ciclo de Krebs –– CTE)CTE)

�� SSííntese de Lipntese de Lipíídiosdios

�� Excesso de produExcesso de produçção (jejum, dieta, diabetes)ão (jejum, dieta, diabetes)

�� DegradaDegradaçção dos triacilglicerão dos triacilgliceróóis não acompanhada da oxidais não acompanhada da oxidaçção de ão de

carboidratoscarboidratos

�� Ausência de carboidratos Ausência de carboidratos –– pouca formapouca formaçção de piruvatoão de piruvato

�� Ausência de Ausência de oxaloacetatooxaloacetato

�� Gliconeogênese consome Gliconeogênese consome oxaloacetatooxaloacetato para formar glicosepara formar glicose

�� AcAcúúmulo de mulo de acetilacetil--CoACoA pela degradapela degradaçção de triacilglicerão de triacilgliceróóisis

�� ProduProduçção ultrapassa a utilizaão ultrapassa a utilizaççãoão

�� CetonemiaCetonemia

�� CetonCetonúúriaria

�� AcidoseAcidose

Situação fisiológica vigente

SSííntese de Corpos Cetônicosntese de Corpos Cetônicos

4

UtilizaUtilizaçção dos Corpos Cetônicosão dos Corpos Cetônicos Metabolismo do EtanolMetabolismo do Etanol

Etanol + NAD+ Acetaldeído + NADH + H

Acetaldeído + H2O + NAD Acetato + NADH + 2H+

FígadoÁlcool desidrogenase citossólica

Acetaldeído desidrogenase mitocondrial

Acetato convertido em Acetil-CoA ingestão de calorias

Ingestão constanteAtivação de uma via enzimática minoritária no RE

Oxidação sem formação de ATP

Metabolismo do EtanolMetabolismo do Etanol

�� Excesso de NADH na oxidaExcesso de NADH na oxidaçção do ão do áálcoollcool

�� Piruvato + NADH Lactato + NADPiruvato + NADH Lactato + NAD

��AcidoseAcidose

�� Impossibilita a gliconeogêneseImpossibilita a gliconeogênese

��AcAcúúmulo de Acetilmulo de Acetil--CoA CoA cetosecetose

��AcAcúúmulo de mulo de acetaldeacetaldeíídodo Ligação covalente á proteínasModificação estrutural

SSííntese dos ntese dos ÁÁcidos Graxoscidos Graxos

SSííntese dos ntese dos ÁÁcidos Graxoscidos Graxos

�� Sintetizados a partir de carboidratos e do Sintetizados a partir de carboidratos e do excedente de proteexcedente de proteíínas da dietanas da dieta

�� Ocorre quando a relaOcorre quando a relaçção ATPão ATP/ADP /ADP éé altaalta�� Substrato ProdutoSubstrato Produto

AcetilAcetil--CoA CoA ÁÁcido Palmcido Palmííticotico

�� Local de sLocal de sííntese ntese –– CitossolCitossol�� AcetilAcetil--CoA deve ser transportado da mitocôndria a CoA deve ser transportado da mitocôndria a

partir de piruvatopartir de piruvato�� Membrana interna impermeMembrana interna impermeáável ao Acetilvel ao Acetil--CoACoA�� Transporte do esqueleto carbônico como citratoTransporte do esqueleto carbônico como citrato

O Destino do CitratoO Destino do Citrato�� Oxidar ou acumularOxidar ou acumular

�� Depende da carga energDepende da carga energéética celulartica celular

�� RelaRelaçção alta ATPão alta ATP/ADP /ADP acacúúmulo de Citratomulo de Citrato

�� InibiInibiçção da ão da isocitratoisocitrato desidrogenasedesidrogenase

�� Transporte do Citrato para o citossol pela Transporte do Citrato para o citossol pela tricarboxilatotricarboxilato translocasetranslocase

�� Citrato + ATP + Citrato + ATP + CoACoA OxaloacetatoOxaloacetato + Acetil+ Acetil--CoACoA

�� RelaRelaçção baixa ATPão baixa ATP/ADP /ADP oxidaoxidaçção de Citratoão de Citrato

Citrato Liase

5

Transporte de AcetilTransporte de Acetil--CoACoA

Citrato Liase

MalatoDesidrogenase

Citossólica

FormaFormaçção de Malonilão de Malonil--CoACoA

�� SSííntese de ntese de ÁÁcidos Graxos cidos Graxos �� AdiAdiçção de dois carbonos ão de dois carbonos àà cadeiacadeia

�� MalonilMalonil--CoACoA

SSííntese de ntese de ÁÁcidos Graxoscidos Graxos

�� Sistema enzimSistema enzimáático tico �� Sintase de Sintase de ÁÁcidos Graxoscidos Graxos

��AcetilAcetil--CoACoA--ACPACP--transacilasetransacilase��MalonilMalonil--CoACoA--ACPACP--transacilasetransacilase��ββ--cetoacilcetoacil--ACPACP sintasesintase��ProteProteíína Carreadora de na Carreadora de AcilasAcilas –– ACPACP

�� ββ--cetoacilcetoacil--ACPACP formadoformado��ReduReduçção ão –– ((ββ--cetoacilcetoacil--ACPACP redutaseredutase))��DesidrataDesidrataçção ão –– ((ββ--hidroxiacilhidroxiacil--ACPACP desidratasedesidratase))��ReduReduçção ão –– ((enoilenoil--ACPACP redutaseredutase))

Butiril-ACP

FormaFormaçção do ão do ButirilButiril--ACPACP

AcetilAcetil--CoACoA--

ACPACP--

transacilasetransacilase

MalonilMalonil--CoACoA--ACPACP--

transacilasetransacilase ββββββββ--cetoacilcetoacil--ACP sintaseACP sintase

ββββββββ--cetoacilcetoacil--ACP ACP redutaseredutase

ββββββββ--hidroxiacilhidroxiacil--ACP ACP desidratasedesidratase

EnoilEnoil--ACPACPredutaseredutase

SSííntese versus Degradantese versus Degradaçção ão Resumo da SResumo da Sííntesentese

�� ÁÁcido Palmcido Palmíítico (16C)tico (16C)�� 1Acetil1Acetil--CoACoA

�� 7 Malonil7 Malonil--CoACoA

�� 14 NADPH14 NADPH

�� 7ATP7ATP

Enzima málicaVia das pentoses

6

ÁÁcidos Graxos Essenciaiscidos Graxos Essenciais�� ÁÁcidos Graxos saturados (>16C) e insaturadoscidos Graxos saturados (>16C) e insaturados

�� Fonte primFonte primáária ria ÁÁcido Palmcido Palmííticotico

�� Sistemas enzimSistemas enzimááticosticos��RetRetíículo endoplasmculo endoplasmááticotico

��Substrato doador de carbonos Substrato doador de carbonos malonilmalonil--CoACoA

��Agente redutor NADPHAgente redutor NADPH

��MitocôndriaMitocôndria��Substrato doador de carbonos Substrato doador de carbonos acetilacetil--CoACoA

��Agente redutor NADH e NADPHAgente redutor NADH e NADPH

ÁÁcidos Graxos Essenciaiscidos Graxos Essenciais�� InsaturaInsaturaççõesões em humanos (ligaem humanos (ligaçções duplas)ões duplas)

�� DessaturasesDessaturases ∆∆44,, ∆∆55,, ∆∆66,, ∆∆99

�� ∆∆1212,, ∆∆1515 AG essenciais (AG essenciais (óóleos vegetais)leos vegetais)��ÁÁcido linolcido linolééico (Cico (C18 18 ∆∆

9,129,12))��DessaturaDessaturaççãoão adicional adicional γγ-- linolênico (Clinolênico (C18 18 ∆∆

6,9,126,9,12))

��Alongamento de 2 carbonos com mudanAlongamento de 2 carbonos com mudançça de a de insaturainsaturaççãoão(C(C20 20 ∆∆

8,11,148,11,14))

�� InsaturaInsaturaççãoão ((∆∆55) ) ÁÁcido araquidônico (Ccido araquidônico (C20 20 ∆∆5,8,11,145,8,11,14))

�� Fonte para sFonte para sííntese de eicosanntese de eicosanóóidesides

��ÁÁcido cido αα--linolênico (Clinolênico (C18 18 ∆∆9,12,159,12,15))

ProstaglandinasProstaciclinasTromboxanosLeucotrienos

SSííntese de Triacilglicerntese de Triacilgliceróóisis RegulaRegulaçção da Degradaão da Degradaçção no ão no Tecido AdiposoTecido Adiposo

RegulaRegulaçções alostões alostéérica e hormonal da rica e hormonal da ssííntese de AG e triacilglicerntese de AG e triacilgliceróóisis