Post on 02-May-2018
Les diabètes rares de l’enfant
Pr Marc NicolinoLyon
Diabète de type 1=
enfant et adolescent
Diabète de type 2=
adulte
Formes rares de diabète chez l’enfant
Diabète: données épidémiologiques
Le diabète de type 1 = destruction auto-immune des cellules beta du pancréas
cellules β
pancréas
cellule ββββ
Diabète: données physio-pathologiques
Intérêt thérapeutique +++
Diabètes rares de l’enfant:défaut d’action ou de sécrétion de l’insuline,
plus rarement disparition des cellules beta (apoptose..)
Diabète: données physio-pathologiques
Les symptômes du diabète de type 1: un tableau clinique stéréotypé
Diabète: données cliniques
Diabète rare de l’enfant:circonstances de découverte particulières
• Bilan systématique +/- familial�Hyperglycémie à jeun�Bandelette urinaire positive
• Suivi d’un diabète «classique»� « trop bon » équilibre, insulino-dépendance d’évolution atypique, faibles doses� histoire familiale riche et évocatrice d’un mode de transmission particulier� association illégitime de signes
• Mode aigu possible
Diabète: données cliniques
Critères diagnostiques du diabète: rappel
• G à jeun (> 8h) > 1,26 g/l (7 mmol/l) à 2 reprises
• Signes de diabète et G > 2 g/l (11,1 mmol/l)• G au temps 120’ de l’HGPO > 2 g/l
Intolérance au glucose• G au temps 120’ de l’HGPO > 1,4 g/l (7 mmol/l)
Hyperglycémie modérée à jeun
• G à jeun (> 8h) > 1,10 g/l (6,1 mmol/l) et < 1,26 g/l
Diabète: données biochimiques et génétiques
Diabète: données biochimiques et génétiques
Les marqueurs immunologiques du diabète de type 1: rappel
Gènes de prédisposition au diabète de type 1: rappelgène chromosome protéine• IDDM 1 6p21 HLA II• IDDM 2 11p15 insulin gene region
• IDDM 3 15q26• IDDM 4 11q13 FGF3 region• IDDM 5 6q25 ESR region• IDDM 7 2q31 HOXD8 region• IDDM 8 6q27
• IDDM 9 3q21
• IDDM 10 10p11• IDDM 11 14q24 GD-1
• IDDM 12 2q33 CTLA-4
• IDDM 13 2q35• IDDM 15 6q21
• IDDM 17 10q25
• IDDM 18 5q33
Diabète: données biochimiques et génétiques
Exemples de modes de transmission des diabètes monogéniques: rappel
Diabète: données biochimiques et génétiques
Autosomique récessif Autosomique dominant
Diabète de type 1
• 95 % des cas• symptômes stéréotypés• (acido)-cétose• anticorps spécifiques: +• ATCD familiaux: rares• multigénique• maladies auto-immunes• incidence: augmentation
Autres diabètes
• 5 % des cas• tableau souvent insidieux• peu ou pas de cétose• anticorps spécifiques : -• ATCD familiaux: +++• monogénique (sauf DT2)
• symptômes associés: +++• incidence stable (sauf DT2)
En pratique : éléments distinctifs du diagnostic devant un diabète
Quand faut il rechercher une cause rare du diabète de l’enfant ?
• critères biologiques du diabète : OUI
• origine auto-immune : NON (présence d’auto-anticorps spécifiques)
• aspects atypiques: OUI
Diabète: données étiologiques
�Diabète de type 1- Type 1 A : étiologie auto-immune- Type 1 B : étiologie inconnue
�Diabète de type 2�Autres formes de diabètes:
- Diabètes de type 1 monogéniques- Autres diabètes monogéniques
- MODY- Syndrome de Wolfram- Diabète néonatal
- Diabète mitochondrial
- Diabètes secondaires ou associés
Classification du diabète de l’enfant
diabètes monogéniqueset / ou
syndromiques
Hérédité multifactorielle
Diabète: données étiologiques
�Diabète de type 1- Type 1 A : étiologie auto-immune- Type 1 B : étiologie inconnue
�Diabète de type 2�Autres formes de diabètes:
- Diabètes de type 1 monogéniques- Autres diabètes monogéniques
- MODY- Syndrome de Wolfram-Diabète néonatal
- Diabète mitochondrial
- Diabètes secondaires ou associés
Classification étiologique du diabète de l’enfant
diabètes monogéniqueset / ou
syndromiques
Hérédité multifactorielle
Caractéristiques du DT2: rappel
• Maladie multifactorielle• Rôle
– De l’inactivité physique– De l’hyper-alimentation– Du surpoids– De la répartition abdominale des
graisses
• Insulino-résistance initiale puis défaut d’insulino-sécrétion
Critères essentiels du diagnostic
• Obésité / surpoids (BMI > 97 %ile)• Pas d’argument pour un diabète
monogénique• Anticorps négatifs• Contrôle / survie sans insuline > 1 an
Une pathologie déjà connue chez l’enfant nord-américain
• 8 à 46 % des cas pédiatriques de diabète• Séries de cas (de 13 à + de 100)• Ethnies particulières: indiens Pimas et autres,Afro-
américains, hispaniques, asiatiques, caraïbes• Caucasiens: 5 à 30 %• Moyenne d’âge: 10-19 ans• Apparenté de 1er ou 2ème dgré atteint: 74 à 100 %• BMI moyen: 26 à 38 kg/m2
• Acanthosis nigricans: 56 à 92%
Acanthosis nigricans
Comment différencier le DT2 des autres étiologies au diagnostic ?
-+++-HLADR-DQB1
9 %13 %10 %HbA1c moyenne
N ou basseÉlevée +++N ou élevéeInsulinémie
-+++-Anticorps
--+++Acanthosis
20 %60 %30 %DKA
50 %95 %30 %Cétose
+++++Perte de poids
15 %15 %> 95 %Surpoids
MODYDT1DT2
Quand faut il rechercher un DT2 chez l’enfant ?
• Chez les diabétiques < 15 ans– 1,5 % des cas– Évolution inhabituelle d’un « DT1 »
• Chez les enfants obèses– Mêmes caractéristiques que les enfants U.S.– Obésité + 2 autres facteurs
• histoire familiale + acanthosis (ou PKOS, HTA, hyperlipidémie) + ethnie (immigrés, Antilles, Polynésie) glycémie à jeun tous les ans à partir de l’âge de 10 ans
Diabète de type 1
• 95 % des cas• symptômes stéréotypés• (acido)-cétosique• anticorps spécifiques: +• ATCD familiaux: rares• multigénique• maladies auto-immunes• incidence: augmentation
Diabète de type 2
• insulino-résistance• hérédité multifactorielle• filles ++• fréquence en hausse • début vers 14 ans• obésité associée +++• acanthosis nigricans• anticorps négatifs• complications cardio-vasculaires• traitement précoce indiqué
Radia M., 12 ans• consulte pour obésité: 78 kg, 156 cm, réglée
découverte d’une glycosurie isoléeMère: obésité + diabète gestationnel
• glycémie: à jeun 1.58 g/l; T120 HGPO 3.47 g/linsulinémie 36 µµµµU/ml, HbA1c = 8.0%, anticorps négatifs
glucophage• bilan à 16 ans: 83 kg, HbA1c = 9.3 %• bilan à 18 ans: 75 kg, HbA1c = 6.9 %
DT2: quel traitement ?
Outils du traitement
• Règles diététiques
• Exercice physique
• Traitements médicamenteux:– Antidiabétiques oraux– Autres: tt des facteurs de risque
• Insulinothérapie– après échec ou insuffisance des RHD et ADO ou
situations aigues
- Les biguanides: Metformine- Les insulino-secréteurs- Les inhibiteurs des alpha-glucosidases- Les Glitazones
Les différentes classes
d ’anti-diabétiques oraux
• Metformine: seul représentant de cette famille• Mode d’action :
- aucune action sur l’insulinosecrétion- action principale : réduction de l’excès de
production hépatique de glucose• Posologie : entre 500 et 3000 mg/jour par
paliers de plusieurs semaines, en cours ou en fin de repas.
Les biguanides (1)
• Spécialités :Glucophage® 500, 850, 1000 mgStagid®• Effets secondaires :
*Troubles digestifs : nausées, gastralgies, diarrhées.*Risque d’acidose lactique : plus théorique que réel et rare
⇒ Contre-indication: clairance de créat < 60 ml/mn, insuffisance rénale et hépatique, arrêt avant et 48 heures après injection de produit de contraste iodé ou AG
Les biguanides (2)
• En monothérapie le risque d’hypoglycémie est nul.
• Indication :
Premier ADO à introduire chez le patient diabétique de type 2 obèse ou en surpoids (IMC>28 kg/m2) en l’absence de contre-indication ou intolérance.
Les biguanides (3)
Sulfamides hypoglycémiants et Glinides (1)
• Mode d’action :Stimulent l ’insulinosecrétion en se liant à un récepteur spécifique des cellules bêta. Action plus brève pour les glinides
• Spécialités :* Gliclazide : Diamicron® 80 et Diamicron LM30®
(retard)* Glimépiride : Amarel® 1 à 4 mg (monoprise)* Glipizide : Glibénèse® 5 mg* Glibenclamide : Daonil® 5 mg, Hemi-Daonil® 2.5
mg et Daonil® faible 1.25mg* Répaglinide : Novonorm® 1mg, 2 mg ou 4 mg
Effets secondaires :
hypoglycémie iatrogène par inadéquation entre l’insulino-sécrétion et les apports glucidiques: - risque moindre avec les Glinides.
- en cas d’introduction récente d’autres médicaments se liant aux protéines plasmatiques (AVK, certains AINS)
- réduction des apports glucidiques voire saut d’un repas
Sulfamides hypoglycémiants et Glinides (2)
• Indication :
diabète de type 2 dont l’indice de masse corporelle est inférieur à 28
ou IMC > 28 avec contre-indication ou intolérance des biguanides
Sulfamides hypoglycémiants et Glinides (3)
�Diabète de type 1- Type 1 A : étiologie auto-immune- Type 1 B : étiologie inconnue
�Diabète de type 2�Autres formes de diabètes:
- Diabètes de type 1 monogéniques- Autres diabètes monogéniques
- MODY- Syndrome de Wolfram-Diabète néonatal
- Diabète mitochondrial
- Diabètes secondaires ou associés
Classification étiologique du diabète de l’enfant
diabètes monogéniqueset / ou
syndromiques
Hérédité multifactorielle
IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropat hy, X-linked syndrome )
(Foxp-3)
•Maladie sévère de l’enfant associant diarrhée, diabète T1 , thyroïdopathies, eczéma, anémie hémolytique, + néphropathie•Multiples auto anticorps (sang, thyroïde, pancréas, peau, rein…)•Transmission liée à l’X et quelques cas sporadiques chez le garçon•Le gène en cause (Foxp-3 ) code pour un facteur de transcription, la scurfine nécessaire à la production de cellules T reg
APS-1 ou autoimmune polyglandular syndrome type 1
• Insuffisance surrénale et hypoparathyroidie• Candidose cutanéo-muqueuse (moniliase)• Autres manifestations autoimmunes: diabète de
type 1, dysthyroidies, hépatite autoimmune, ovarite, hypophysite, Biermer, alopécie, vitiligo, dystrophies de l ’émail, des ongles…
• d ’où une autre appelation: APECED (autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermaldystrophy )
• Maladie autosomique récessive: gène AIRE (autoimmune regulator)Ch. 21
�Diabète de type 1- Type 1 A : étiologie auto-immune- Type 1 B : étiologie inconnue
�Diabète de type 2�Autres formes de diabètes:
- Diabètes de type 1 monogéniques- Autres diabètes monogéniques
- MODY- Syndrome de Wolfram- Diabète néonatal
- Diabète mitochondrial
- Diabètes secondaires ou associés
Classification étiologique du diabète de l’enfant
diabètes monogéniqueset / ou
syndromiques
hérédité multifactorielle
Maturity Onset Diabetes in the Young = MODYCritères de Diagnostic
• Histoire familiale • Transmission auto. dominante• Pas d’obésité systématique• Diabète apparu avant 25 ans• Attention !
• révélation possible sur un mode aigu• obésité associée possible (idem DT1)
• Hyperglycémie chez 1 des 2 parents• Diagnostic moléculaire < 80% des cas
MODY: classification
MODY 1 HNF-4ααααMODY 2 glucokinaseMODY 3 HNF-1ααααMODY 4 IPF-1MODY 5 HNF-1ββββMODY 6 NeuroD1
> 90% des cas
LES MODYs
Anomalies rénales, génitalesAtrophie pancréas
Glycosurie rénale
Adénomatosehépatique
Pds naissance diminué
Phénotype associé
Post-pubertaire
??
Post-pubertaire
sévère
Post-pubertaire
??
Post-pubertaire
HétérogèneSévère
sens. sulf
Naissance
bénin
Post-pubertaire
sévère
Age débutet
sévérité
rare10% ?rare21-64%10-63%rare% des MODYs
Neuro-D1/ββββ2
HNF-1ββββ/TCF2
IPF-1HNF-1ααααGluco-kinase
HNF-4ααααGène
MODY 6MODY 5MODY 4MODY 3MODY 2MODY 1
• Apparition de l’hyperglycémie– Mody 2 : très précoce, pendant l’enfance– Mody 3 : moins précoce, à la puberté ou chez l’adulte jeune
• Sévérité du diabète– Mody 2 : hyperglycémie à jeun modérée, intolérance au glucose– Mody 3 : tolérance au glucose sérieusement altérée
• Evolution– Mody 2 : très lente– Mody 3 : aggravation régulière avec le temps
• Traitement– Mody 2 : Les 2/3 des patients sont traités par un régime seul– Mody 3 : 70 % des patients aux anti-diabétiques oraux, 20 % à l’insuline
• Complications (micro-angiopathies)– Mody 2 : rares, moins de 5 % des patients– Mody 3 : fréquence comparable à celle dans le diabète de type 2
...DES DIFFÉRENCES EXISTENT ENTRE LES DEUX FORMES GÉNÉTIQUES LES PLUS FRÉQUENTES DU MODY
Marc D., 15 ans• découverte fortuite glycémie à 1.31 g/l• bilan: HbA1c 7.0 %, C, HPIV 1’+ 3’ = 26
anticorps négatifs• Père: G = 1.51 g/l, HbA1c = 6.9 %• mutation R186X gène glucokinase• traitement: sulfamides
Kaoussar El M., 9 ans• Polyuro-polydipsie, obésité• bilan : HbA1c = 11.3%, DR3/DR5,
HPIV 1’+ 3’ = 22, anticorps négatifs
• Mère « DNID »• contrôle frère: glycosurie, HbA1c = 9.0%• mutation P558.fs.insC gène HNF1- αααα• traitement = glucophage
MODY• étiologie monogénique auto. dominante• déficit d ’insulinosécrétion sans destruction des cellules béta du pancréas• fréquence stable• âge variable(< 25 ans)• découverte +/- fortuite• histoire familiale +++• anticorps négatifs• étude moléculaire + dans 80 % • évolution +/- stable• traitement +/- indiqué
Type 2• hérédité multifactorielle• insulino-résistance• filles ++• fréquence en hausse +++• début vers 14 ans• obésité associée +++• acanthosis nigricans• anticorps négatifs• complications cardio-vasculaires• traitement précoce indiqué
-1: consignes diététiques
-2: ADO
-3: insuline
Traitement
�Diabète de type 1- Type 1 A : étiologie auto-immune- Type 1 B : étiologie inconnue
�Diabète de type 2�Autres formes de diabètes:
- Diabètes de type 1 monogéniques- Autres diabètes monogéniques
- MODY- Syndrome de Wolfram- Diabète néonatal
- Diabète mitochondrial
- Diabètes secondaires ou associés
Classification étiologique du diabète de l’enfant
diabètes monogéniqueset / ou
syndromiques
hérédité multifactorielle
Syndrome de Wolfram ou DIDMOAD
• DI: Diabetes insipidus• DM: Diabetes mellitus• OA: Optic atrophy• D: Deafness
Définition clinique: Association diabète et atrophie optique
avant l’âge de 20 ans
Un syndrome décrit par Wolfram en 1938 et ensuite nommé DIDMOAD(Fréquence 1/770 000 naissances)
Expression clinique du syndrome de Wolfram
• Diabète insulinoprive, cétosique (absence de cellules beta)
• Atrophie optique (11ans) génératrice de cécité
• Diabète insipide de type central (73% à 20 ans)
• Surdité neuro-sensorielle(fréquences htes) (62% à 20 ans), appareillage 25%
Expression clinique du syndrome de Wolfram
• Anomalies du tractus urinaire:
• Dilatation urétérale et/ou pyélocalicielle
• Vessie neurologique• Infections urinaires,
incontinence• Retentissement rénale
Expression clinique du syndrome de Wolfram
• Anomalies neurologiques:
• Ataxie cérébelleuse• Myoclonies• Hémiparésie• Dysautonomie• Agueusie• Atrophie du tronc
cérébral et cervelet
Expression clinique du syndrome de Wolfram
• Autres anomalies:• Dépression, démence• Taux élevé de suicide• Troubles du tractus
digestif (dysmotilité)• Hypogonadisme• Apnées centrales
L’âge médian de la mort est 30 ans…
Origine génétique du s. de Wolfram
• Une maladie mitochondriale ? Non• Une maladie autosomique récessive• Le gène WFS-1 en position 4p16.1 code pour la
« wolframine »• Mutations homozygotes ou hétérozygotes
composites de WFS-1 dans 78 à 90 % des cas
• Gène WFS-2, une famille jordanienne sans DI et avec hémorragies digestives
�Diabète de type 1- Type 1 A : étiologie auto-immune- Type 1 B : étiologie inconnue
�Diabète de type 2�Autres formes de diabètes:
- Diabètes de type 1 monogéniques- Autres diabètes monogéniques
- MODY- Syndrome de Wolfram- Diabète néonatal
- Diabète mitochondrial
- Diabètes secondaires ou associés
Classification étiologique du diabète de l’enfant
diabètes monogéniqueset / ou
syndromiques
hérédité multifactorielle
Diabète Néonatal: définition - fréquence - classification
• hyperglycémie dans les 1ères semaines de vie, en général avant 2-3 mois, taux moyen 4-5 g/l, avec indication d’insulinothérapie
• marqueurs immuno. négatifs (sauf IPEX)
• 1 / 400 000 – 500 000 naissances (+ formes non diagostiquées)
• formes familiales fréquentes• 2 sous-types:
DN transitoire : 2/3 des cas (DNT)DN permanent : 1/3 des cas (DNP)
• caractère syndromique ou non syndromique
Diabète néonatal transitoire (DNT):caractéristiques cliniques
• Âge moyen de diagnostic: 3-6 jours
• RCIU dans la majorité des cas• découverte fortuite fréquente (surveillance
glycémique)
• dose moyenne d ’insuline: 0.5 U/kg/24h
• durée moyenne d ’insulinothérapie: 6-9 mois• Disparaît avant 1 an
• rechute dans 60 % (âge moyen = 14 ans)
Lucie D.
• AG 40 SA, PN 2000g, TN 48 cm• A J8: 1900 g, hôpital: choc avec diurèse importante,
glycémie 8.7 g/l, acido-cétose→ insuline à la pompe
• peptide C = 0, anticorps négatifs• évolution favorable, arrêt de l’insuline à 2.5 mois• Père sain: 3 mariages → 3 enfants atteints
• trisomie paternelle partielle chromosome 6q24 (récurrence dans 50% des cas)
• région 6q24 (phénomène d ’empreinte, gènes ZAC, HYMAI)– 4 sous-types génétiques:
. isodisomie uni-parentale du ch.6q24 paternel (40-50%)
. duplication déséquilibrée du ch.6q24 paternel (20-40%)
. perte de méthylation du ch.6q24 maternel (5%)
. absence d ’anomalie chromosomique (20%)
• Gènes codant pour le canal potassique de la cellule beta classiquement décrits dans les DN permanents
Diabète néonatal transitoire :les gènes
Diabète néonatal permanent:caractéristiques cliniques
• Âge moyen de diagnostic: 30 jours• RCIU moins systématique
• cétose plus fréquente• dose moyenne d ’insuline: 1 U/kg/24h• insuffisance pancréatique externe possible
Diabète néonatal permanent:les formes génétiquement indéterminées
. plusieurs cas d ’agénésie pancréatique +/-complète, souvent familiaux
. 2 frères avec hyperuricémie congénitale
. 1 cas d ’acidémie méthylmalonique avec agénésie des cellules β
• 1997: 1 cas d ’agénésie pancréatique par délétion homozygote du gène IPF1/PDX-1 (ch.13) (sujets hétérozygotes → MODY4)
• 2000: le gène EIF2AK3 (ch.2p12) est muté dans le syndrome de Wolcott- Rallison
• 2001: 2 cas de déficit complet en glucokinase (ch.7p15) avec RCIU (sujets hétérozygotes → MODY2)
• 2001: le gène FOXP3 (ch.X) est muté dans le syndrome IPEX (Immunodysregulation-Polyendocrinopathy-Enteropathy-X-linked)
• 2004: mutations activatrices du gène Kir6.2 (canaux K+canaux K+)• 2004: mutations de PTF-1A (pancreas transcription factor 1α) → Diabète
néonatal, agénésie pancréatique, agénésie cérébelleuse• 2006: mutations activatrices du gène Sur1 (canaux K+canaux K+)• 2006: le gène GLIS3 (ch.9p24) est muté dans le syndrome NDH
Diabète néonatal permanent:les gènes identifiés à ce jour
Wolcott-Rallison syndrome:historique
• 1er cas décrit en 1972
• Goumy et al., 1980: 1 cas• jusqu ’en 1998: 12 cas non indépendants
• 1998: 1ère famille informative
Nicolino et al. 1998Hormone Research
Wolcott-Rallison syndrome:aspects moléculaires
• EIF2AK3, encoding translation initiation factor2-alpha kinase 3, is mutated in patients withWolcott-Rallison syndromeDelépine M, Nicolino M et al.Nature Genetics 2000
• EIF2AK3localisé sur le chromosome 2p12 (Hayes et al, 1999); 71 kb, 17 exons; cDNA 5.2 kb; code pour une kinase du facteur d ’initiation de la traduction EIF2α (PEK);
• Transmission autosomiquerécessive
• Diabète néonatal permanent
• Dysplasie spondylo-épiphysaire
• Symptômes variables associés
• Evolution spontanée sévère
• Mutations du gène EIF2AK3(PEK)
Eif2 ααα-GDPEif2 ααα-GTP
translationinitiation
proteinsynthesis
PEK
Wolcott-Rallison syndrome (WRS):principaux critères de diagnostic
L’altération du contrôle de la traduction et de la conformation des protéines entraîne un diabète
• PEK est fortement exprimée dans le pancréas• Phosphorylation du facteur eiF2• Rôle dans l’adaptation de la cellule bêta au stress
environnemental (choc thermique, infections, conditions métaboliques défavorables)
• Diminution de la synthèse protéique par inhibition de la traduction
• But: assurer la synthèse de produits corrects et minimiser celle de produits aberrants
• Prévention d’un processus d’apoptose pouvant aboutir à la mort cellulaire
Valérie Sénée et al. Diabetes 2004Description des patients
• 12 familles– 6 nouvelles familles– Consanguinité: 11 / 12 – Total de 18 patients WRS étudiés– Pays d’origine: Afrique (n=4), Europe (n=4), Pakistan (n=2), Iran (n=1),
Québec (n=1)
• Age moyen au début du diabete– 3 mois (extrèmes: 5 semaines - 6 mois)
– 2 exceptions: patient 10 (30 mois); patient 12 (18 mois)
• Pronostic– Tous insulino-dépendants– Décés: 8 / 18 (range: 3 mois - 11 ans) à l’exception du patient 9 (35 ans)
Manifestations multisystémiques variablesExtension du phenotype
• Ostéopenie / fractures• Retard mental• Dysfonction hépatique• Dysfonction rénale• Neutropénie• Dysfonction du pancreas
exocrine• Hypothyroïdie
n = 13 / 17 (76 %) n = 11 / 15 (73 %)n = 12 / 17 (70.5 %)n = 11 / 17 (65 %)n = 9 / 17 (53 %)n = 4 / 17 (23.5 %)
n = 4 / 17 (23.5 %)
1 576 577 1115
EIF2AK3 normal
WRS8:R587Q N655K
regulatory catalytic
S877P L1057P
Ser/Thr proteinkinase domains
592-659 882-1076
sp
sp995/stop1019
Type des mutations de EIF2AK3 / PEK
1 576 577 1115
EIF2AK3 normal
WRS8:R587Q N655K
regulatory catalytic
S877P L1057P
Ser/Thr proteinkinase domains
polymorphisms14(K)7/8 S135C R165G S703A
592-659 882-1076
sp
sp995/stop1019
Nature of EIF2AK3 / PEK mutations
1 576 577 1115
EIF2AK3 normal
WRS2: fs345/stop345
R587Q N655K
WRS3: fs329/stop345
regulatory catalytic
WRS5: fs862/stop864
WRS7: fs1024/stop1047
S877P
WRS6: fs909/stop931
WRS11:
WRS11:
Ser/Thr proteinkinase domains
WRS mutations
polymorphisms14(K)7/8 S135C R165G S703A
592-659 882-1076
sp
E523stop
sp995/stop1019
WRS4: W521stop
WRS1: W163stop
*
*
Nature of EIF2AK3 / PEK mutations
1 576 577 1115
EIF2AK3 normal
WRS2: fs345/stop345
WRS8:R587Q
WRS10:N655K
WRS3: fs329/stop345
WRS9:L645P
regulatory catalytic
WRS5: fs862/stop864
WRS7: fs1024/stop1047
S877P
WRS6: fs909/stop931
WRS11:L1057P
WRS11:W898C
Ser/Thr proteinkinase domains
WRS mutations
polymorphisms14(K)7/8 S135C R165G S703A
592-659 882-1076
sp
E523stop
sp995/stop1019
WRS4: W521stop
WRS1: W163stop
*
*
*
Nature of EIF2AK3 / PEK mutations
Analyse de l’activité de EIF2AK3 / PEK
WRS: conclusion
• L’élucidation en terme clinique et moléculaire du WRS apporte de nouvelles informations utiles pour le diagnostic précoce, une prise en charge optimale et une meilleure compréhension de la pathogénie.
• La persistance d’activité enzymatique résiduelle est corrélée avec un début retardé du diabète.
• L’existence de patients WRS sans implication de PEK suggère une hétérogénéité génétique et représente une opportunité pour identifier de nouveaux gènes du diabète.
• Mutations and deletions in GLIS3 are responsible for a rare syndrome with neonatal diabetes and congenital hypothyroidism
Valérie Senée et al. Nature Genetics 2006
• GLIS3localisé sur le chromosome 9p24 (Kim et al, 2003) code pour un facteur de transcription zinc fingerprotein
NDH syndrome(neonatal diabetes with congenital hypothyroidism ):
aspects moléculaires
• Transmission autosomique récessive
• Diabète néonatal permanent
• Symptômes variables associés: glaucome congénital, fibrose hépatique, reins polykystiques
• Evolution spontanée sévère
• Mutations du gène GLIS3
NDH syndrome:principaux critères de diagnostic
Les diabètes néonataux par mutation de Kir6.2 / SUR1
• KCNJ11 / Kir 6.2 et ABCC8 / SUR1 (sous-unités du canal potassique ATP dépendant )
• diabète néonatal, sensibilité aux sulfamides • hypotonie musculaire,retard mental, épilepsie (Kir6.2)• hétérogénéité symptomatique dépendant de la mutation en cause
Couplage Métabolisme du glucose – sécrétion d’insuline
Régulation Métabolique: le rôle des canaux KRégulation Métabolique: le rôle des canaux K+ + (ATP)(ATP)
Ca2+
Noyau
K+
- 70 mV
ATP
MgADP
K+
Hyperpolarisation
Ca2+
InsulinNoyau
ATPMgADP
Ca2+
Glycémie basseSujet normal
Glucose
Glucose
FLUX MÉTABOLIQUEFAIBLE
Elévationdu glucose
Glycémie élevée
Canal K +(ATP) fermé
DépolarisationZ
LIBÉRATIONINSULINE
Glucose
Glucose
Des mutations mutations activatricesactivatrices du gène ABCC8 et KCNJ11ABCC8 et KCNJ11 codant les sous-unités du
canal KATP de la cellule β pancréatique sont une cause fréquente de diabète néonatal
Une nouvelle étiologie pour le diabète néonatal :
Anomalies fonctionnelles du canal KAnomalies fonctionnelles du canal KATP ATP
Glucose
GlucoseInsulinNoyau
ATPMgADP
PAS OU PEU DE LIBÉRATION
INSULINEElévationdu glucose
Ca2+
K+
- 70 mV
Hyperpolarisation
Canaux K +(ATP) ouverts
Diabète Néonatal
Diabète Néonatal
• RCIUdans 2/3 cas• risque de
déshydratation avec cétose
• transitoire dans 3/4 cas• trt: insuline à la pompe
Hyperglycémie du NN
• prématuré ++• perfusions de glucosé• jamais de cétose• brève ~ 2 semaines• trt: insuline I.V.
Diagnostic différentielabsence d’infection, de corticoïdes, de SFA, de déshydratation, d ’acidémie congénitale..
• But: prise de poids0.5 < glycémie < 1.8 g/lprévention des hypoglycémies +++
• alimentation normale
• pompe à insuline SC
• contrôles des glycémies capillaires– KT bouché – critère d ’arrêt = 0.2 U/kg/24h
Traitement par pompe: l’exemple du diabète néonatal
Exemple pour 3 kgAnalogue rapidedilué 1/10: 2 ml + 18 ml serum
bolusincrément de 0.5 ou 1 U
6 x bolus de 3 = 1.8 U
débit de baseincrément de 0.1 U/h
débit 0.5 = 1.2 U/24h
au total
3 U = 1 U/kg/j
�Diabète de type 1- Type 1 A : étiologie auto-immune- Type 1 B : étiologie inconnue
�Diabète de type 2�Autres formes de diabètes:
- Diabètes de type 1 monogéniques- Autres diabètes monogéniques
- MODY- Syndrome de Wolfram- Diabète néonatal
- Diabète mitochondrial
- Diabètes secondaires ou associés
Classification étiologique du diabète de l’enfant
diabètes monogéniqueset / ou
syndromiques
hérédité multifactorielle
Les diabètes mitochondriaux
• La forme de l’enfant: le diabète s’intègre dans un tableau grave neuromusculaire, cérébral, rénal avec un pronostic vital effroyable: grandes délétions de l’ADNm
• La forme de l’adulte: une association pauci-symptomatique, un pronostic relativement bon: mutations ponctuelles de l’ADNm
Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)
Extra pancreatic manifestations in MIDD
Prevalence of neurosensory deafness in MIDD:* GEDIAM study (2001): 53/54 (98%)* Suzuki (1998): 38/44 (86%)* Deschauer (2001): 11/16 (68%) but heterogeneous population
Prevalence of macular pattern dystrophy in MIDD* GEDIAM study (2001): 46/54 (86%)Prevalence of myopathy:* Gediam study (2001): 23/54 (43.1%)Prevalence of cardiomyopathy:* GEDIAM study (2001): 8/54 (14.8%)Prevalence of neurological anomalies:*GEDIAM study: 4/54 (8%)
Diabetes-prone mt DNA variations
• ARNt Leu : A3243G, A3252G,C3254G, C3256T, A3260G, T3264G, T3271C (MIDD, MELAS)
• ARNt Lys : A8296G, A8344G, T8356C(MERRF)• ARNt Ser : C12258A.• ARNt Glu : T14709C. (MIDD)• NADH deshydro. (T14577C), ATPase 8 (A8381G).• Délétion/duplication (exocrine pancreatic insuf.,
renal and hematological dysfunctions…)
Les diabètes mitochondriaux chez l’enfant: expérience personnelle
• Surdité dans 60% des cas, • atteinte neuro- musculaire (ptosis)• PL: protéines ↑• IRM cérébrale: hyper-signaux• remaniement complexe de l ’ADN
mitochondrial• Intérêt de la biopsie musculaire
�Diabète de type 1- Type 1 A : étiologie auto-immune- Type 1 B : étiologie inconnue
�Diabète de type 2�Autres formes de diabètes:
- Diabètes de type 1 monogéniques- Autres diabètes monogéniques
- MODY- Syndrome de Wolfram- Diabète néonatal
- Diabète mitochondrial
- Diabètes secondaires ou associés
Classification étiologique du diabète de l’enfant
diabètes monogéniqueset / ou
syndromiques
hérédité multifactorielle
Diabètes secondaires
Atteinte du pancréas– mucoviscidose– hémosidérose /
hémochromatose – pancréatites– SHU
Médicaments / toxiques– asparaginase– pentamidine– diazoxide– thiazidiques– corticoïdes– interféron alpha– agonistes beta-adrenergiques– dilantin– ac. nicotinique– vacor (raticide)
Diabètes associés à un syndrome génétique
DT1– Trisomie 21– Turner– klinefelter
DT2– PWS– Bardet-Bield
Diabètes associés à une endocrinopathie
• Acromégalie• Cushing• Pheochromocytome• Hyperthyroidie
Diabètes secondaires à des défauts génétiques de l’action de l’insuline
. Insulino-résistance de type Aobésité hyperandrogénieacanthosis nigricans
. Lépréchaunisme
. Syndrome de Rabson-Mendenhall
. Diabète lipoatrophique
Diabètes rares: répartition étiologique
MODY 5 %Diabète néonatal 4 %Syndromes génétiques 3 %Diabète de type 2 1.5 %
Les autres <1%
Conclusion
Formes rares mais :• potentiellement graves (complications +++)
• intérêt: – dépister les cas d’évolution occulte dans la
famille– certains diagnostics moléculaires permettent de
proposer un traitement autre que l’insuline !– perspectives de recherche, de traitement
pharmacologique…
Conclusion
Formes rares mais :• potentiellement graves (complications +++)
• « explosion » du type 2• intérêt:
– Certains diagnostic moléculaire permettent un traitement autre que l’insuline
– perspectives de recherche, de traitement pharmacologique…