Hypercalcémies Hyperparathyroïdie · • Hyperparathyroïdie tertiaire (insuffisance rénale) •...
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HypercalcémiesHyperparathyroïdie
Z. Barrou 26 mars 2014Groupe Pitié-Salpétrière
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Signes cliniques, d’appel…
• Digestifs– Anorexie, amaigrissement, constipation– Nausées, vomissements, douleurs abdo– Ulcère, pancréatite
• Neurologiques– Asthénie ϕ et ψ, céphalées– Anxiété, dépression, troubles cognitifs– Torpeur, obnubilation, coma
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Signes cliniques: suite
• Rénaux– Polyuro-polydypsie, IRF– Néphrocalcinose, lithiases, IR (HPP)– Alcalose hypochlorémique (sauf HPP)
• Cardiaques– HTA, tachycardie, QT raccourci– Troubles du rythme, mort subite
• Osseux– Plus spécifiques de l’HPP
--> dosage de Calcémie
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Particularités du sujet âgé
Le dosage de la calcémie– Albumine basse : corriger
• + 0.02 par gramme d’albumine manquant• Sensibilité (seuil 2.6) : 60-83%• Spécificité : 100%,• Spécificité 95% si Albu < 30 (densité calcique augmenterait)
– Albumine du jour +++• Variations dans l’hydratation et inflammation
– Calcémie ionisée
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Evaluer le retentissement
• Clinique • Iono avec RA• Créat (clearance)• ECG• ± ASP, écho rénale, os
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Retentissement variable
• Niveau de calcémie– Légère : 2,6 à 2,9 mmol/l– Modérée : 3 à 3,4 mmol/l– Sévère : ≥ 3,5 mmol/l
• Rapidité de l’installation• Terrain : sujet âgé, cognition…• Traitement psychotrope
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Crise hypercalcémique aiguëCa > 3,5 mmol/l
• Fièvre, polyurie et troubles digestifs• Diabète insipide néphrogénique• Déshydratation et IRF• Clearance calcique diminuée• Coma, risque cardiaque
� urgence métabolique
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Intestin
absorption
Os
résorption
Rein
réabsorption
PTH
25 OH 1-25 OH2
Ca����
Ca����
Calcitonine
+
−
+
−
+
++
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Mécanismes de l’hyperCaAugmentation de :
• Résorption osseuse ostéoclastique– PTH, PTH rp– T4, cytokines
• Réabsorption tubulaire rénale– Thiazidiques, IRF
• Absorption intestinale– Vitamine D (exogène, lymphome, granulomatose)
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« 3 étiologies »« 3 étiologies »
• Cancer• HPP• Carbonate de calcium
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Cancer -> 50% décès à 30 joursCancer -> 50% décès à 30 jours
– Ostéolyse locale (cytokines) : 20%• Sein, poumon, myélome, lymphome
– Humorale (PTHrp) : 80%• Epidermoïdes + rein, sein, ovaire, endomètre
– 1-25 OH D3 (lymphomes)
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PiègesPièges
• Myélome– Ig fixant le calcium
• Thrombocytémie essentielle– Calcium relargué in vitro par plaquettes activées
Schwab. Endocr. Pract. 1995; 1 : 390-2Sargent. Brit J Haematol. 2010; 149: 465-77
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Sd des buveurs de laitSd des buveurs de lait
• Lait + pansements gastriques alcalins• Carbonate de calcium
– Femmes âgées– « bon pour les os »– Jusqu’à 25 % des cas d’hyperca sévère– Dg méconnu : 50 %– Trt sympto. Pas de bisphosphonates
Picolos. Clin Endoc. 2005; 63: 566-76
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Et… la longue liste !
• Vit A, D• Lithium, thiazidiques• Hyperthyroïdie, Addison, acromégalie • Sarcoïdose, histoplasmose, tuberculose• (Immobilisation)• (Paget)• Hypercalcémie hypocalciurie familiale bénigne
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Rechercher l’étiologie
• Clinique +++ (les « fortifiants », collyres !)• Phosphorémie• PTH• CRP• EPP et IEPP• Calciurie des 24 h (ou échantillon)• ± TSH, PSA, radios
Rarement, la PTHrp
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Diagnostic
N
Calcémie
PTH
2,2 2,6
10
70
K
HPP
IRC
HPT 2
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Fillée. Clin Endoc. 2012; 76. 785
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Particularités du sujet âgé
Le dosage de la PTH 1-84– Importance du « couple » Ca – PTH– Causes d’hyperparathyroïdie secondaire+++
• � la PTH est plus élevée chez le SA• Carence/insuf. en vitamine D• Fonction rénale altérée• Apports calciques diminués (+ moindre absorption)• Carence en œstrogènes
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HPP : diagnostics différentiels
• Diurétiques thiazidiques• Prise de Lithium• Hyperparathyroïdie tertiaire (insuffisance rénale)
• Hypercalcémie-hypocalciurie familiale• Mutation inactivatrice du récepteur du calcium, autosomique dominante
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Traiter
• Trt étiologique
• Trt général symptomatique– Supprimer le calcium (entéral, parentéral)– Supprimer les médicaments hypercalcémiants– Augmenter la mobilité « en charge »– Supprimer les sédatifs, y compris antalgiques
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Puis…Puis…
• Hydratation +++– Sérum ϕ : hydrate + calciurétique– 200 à 500 ml/h (jeune)– SA: 100 – 200 ml/h ?
• Diurétiques de l’anse– Classiquement recommandé– Controversé *
* LeGrand. Ann Int Med. 2008; 149: 259-63
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Diurétiques de l’anseDiurétiques de l’anse• Revue de la littérature• 14 articles : 1970 à 1983• 37 patients
– 5 séries ( 3 à 11 patients)– 4 case reports
• Dose Furosémide : 240 – 2400 mg (moyenne 1120 mg / 24 h)
LeGrand. Ann int Med. 2008; 149: 259
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EfficacitéEfficacité
• Normalisation : 14 / 39• Rapide ( 6 et 12 hres) : 2 patients• Durée trt : entre 6 hres et 12 jours• Une étude 3 cas: 40-60 mg x 12 jrs : Ø effet
LeGrand. Ann int Med. 2008; 149: 259
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Pas anodinPas anodin
• Surveillance horaire et compensation des pertes
• Un coma avec hypernatrémie, hypophosphatémie
• 2 hypomagnésémies sévères avec trble vigilance, tétanie
LeGrand. Ann int Med. 2008; 149: 259
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Les bisphosphonates
PamidronateOstepam ®
ZoledronateZometa ®
60-90 mg 4 mg
4 heures 15 min
Nadir Ca 2,6 2,4
Ca < 2,7 à J10 70% 88%
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Durée de rémissionDurée de rémission
Durée médiane de rémissionchez les répondeurs18, 32 et 43 jours
Major. J. Clin. Oncol. 2001 ; 19 : 558
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Une différence significative…Une différence significative…
• Zometa ®– 1 flacon de 5 ml (4 mg) = 320 € 60
• Ostepam ®– 1 flacon de 4 ml (60 mg) = 163 € 63– 1 flacon de 6 ml (90 mg) = 237 € 72
Prix 2013
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Utile en cas d’échecUtile en cas d’échec
Wenzel. Sup Care Can 2004; 12: 678
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Le pamidronateLe pamidronate
Calcémie Dose (mg)
< 3 mmol/l 15 - 30
3 à 3,5 30 - 60
3,5 à 4 60 - 90
> 4 mmol/l 90
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Autres traitements
• Corticoïdes– Lymphome, sarcoïdose, intox Vit D– Diminuent absorption intestinale, augmentent CaU– Prednisone 30-60 mg/j PO ou HSHC 200-300 mg/j IV
• Calcitonine SC (4-8 UI/kg 2 à 3x/jour)– Réduction rapide (12-24 h), modeste (0,25 mmol/l) et transitoire
• Nitrate de Gallium (IV continu)• Dialyse
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Variations dans la PEC…
• Opérer• Surveiller• Opérer…
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Avant 1970
Chirurgie. Pas d’autre alternative…Chirurgie. Pas d’autre alternative…
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1970 = x 5
Prévalence– 3/1000 dans la population générale– 2% chez la femme de 55-75 ans– Après 75 ans : F = 3%, H = 1%
Incidence annuelle (Rochester, MN)– 75.000 -> 20.000 durant la dernière décennie
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Sévérité en baisse
• Peu de signes classiques– rénaux, digestifs, neuro psy– osseux (
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Peu d’évolution naturelle
Silverberg JCEM 1995; 80:723– 66 patients non opérés (59±2 ans) suivis 6 ans
– Paramètres biochimiques inchangés– Pas de fracture ni lithiase– Ostéodensitométrie inchangée
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Coût et risques d’une chirurgie sous AG
Etude française 1991– Erreur Dg 1.75 % (vs 0.52 mayo clinic)– HPP persistante 7.3 % (vs 0.8…)– Morbidité
• Paralysie récurrentielle définitive 0-1.5 %• Hypopara définitive 0.3-3 %• Hématomes et abcès 0-4.6 %
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Conférence de consensus 199O(revue 2002 et 2009) -> opérer si :
– Hypercalcémie franche ( > 0,25 mmol/l / norme)– Clearance créatinine < 60 ml/mn– DO très abaissée (T score < -2,5 / Z score pour sujets jeunes)
– Age < 50 ans (+/- post-ménopause immédiate)– Absence de compliance au suivi
– En 2009 « intérêt croissant pour la chirurgie »
Bilezikian et al. JCEM 2009;94: 335
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Comparaison Chir / SurveillanceParamètres de base
Chirurgie Surveillancen = 61 n = 60
Asympto. 49 (80%) 52 (87%)Age 51 ± 1 58 ± 2
Calcémie 2,7 2,6
Silverberg. NEJM 1999; 341: 1249
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Groupe surveillance
• Pour le groupe (n = 60)– Aucune évolution
• 14 patients : progression– 2 : hypercalcémie franche > 3 mmol/l– 8 : hypercalciurie franche– 6 : ostéopénie (z score < - 2)
• Plus jeunes, ménopausées durant le suivi
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1 4 7 10 années
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Extension de l’étude
• Groupe asymptomato– 20/57 � chirurgie: 7 refus initiaux, 6 progressions, 7 souhaits d’arrêter la surveillance
– Paramètres biochimiques inchangés• Sauf discrète augmentation Ca signif: 2.63 à T0, 2.75 à 13 ans
– Progression: 18/49 = 37%• Pas de critère prédictif (notamment critères pour chir)• Lithiase urinaire initiale: tous ont progressé
• Chir: succès et DMO maintenus
Rubin. JCEM 2008; 93: 3462-70
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≠ de mortalité
• Étude rétrospective• Cohorte danoise (registre national)• 1980-1999 : 3213 patients• 60% chir (+ jeunes) ; 40% surveillés• 2 groupes : mortalité > population gén.
Vestergaard. BMJ. 2003; 327: 530
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Vestergaard. BMJ. 2003; 327: 530
PTX vs Surv : HR = 0.65 (0.57 – 0.73)
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SFE 2005 : HPP asympto
• Chir. en 1e intention– Si non rendue dangereuse par comorbidités et EG précaire, après discussion avec le patient.
• Surv. si chir. pas possible ou pas souhaitée, en dehors de critères majeurs– Âge < 50– Signes cliniques– Calcémie > 2.75 (avec protides Nx)– Calciurie > 10 mmol/24h– DFG < 60 ml/mn (MDRD++ ou Cockcroft)– T score ≤ -2.5 DS en n’importe quel site
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Chirurgie
• Cervicotomie exploratrice sous AG– Stoppée dès la résection d’un adénome, avec PTH effondrée (Udelsman. JCEM 2009)
• Chirurgie dirigée sous AL (1986)– Adénome unique = 85-90 % (ectopiques : 5%)– Bonne sensibilité localisation pré-op– Dosage per-opératoire de la PTH 1-84– Intérêt :
• Sujets âgés ou à risque pour l’AG • Sujets pauci ou asymptomatiques
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Conditions indispensables
• Imagerie indiscutable• Absence de lésions thyroïdiennes• Absence d’atteinte familiale ou de NEM• Pas de chirurgie cervicale antérieure• Coopération du patient
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Localisation
Sens. VPP Spéc.
Echographie 34 – 92% 89-97% 75 – 96%
Scinti MIBI 73 – 96% 95-97% 90 – 97%
Scanner 41 – 55% 62 – 94%
IRM 57 – 90% 75 – 91%
Chirurgien = 90 - 95 %
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± ponction aspiration à l’aiguille fine
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Chirurgie sous AL
• Incision de 2,5 à 5 cm• Durée moyenne : 25 minutes• DMS : 2,5 jours (2.5 heures aux USA!)• Conversion en AG : 8 %• Succès global : 98,7 %
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Chez le sujet âgé
• Chirurgie en 1ère intention, surtout si– Signes cliniques– Calcémie > 2.75 (avec protides Nx)– Calciurie > 10 mmol/24h– DFG < 60 ml/mn (MDRD++ ou Cockcroft)– T score ≤ -2.5 DS en n’importe quel site
Consensus SFE 2005
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Signes cliniques….
• 80 % asympto• Formes pauci-symptomatiques• Chez les SA
• Asthénie = 60 à 80%• Amaigrissement = 20 à 50%• Troubles psychiques = 18 à 73%• Fatigabilité musculaire = 16 à 83%
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Norenstedt. Eur J Endoc. 2009; 160: 295
Mortalité: 14635 Ptx en suèdeMortalité: 14635 Ptx en suède
SMR: standard mortality ratio
%8.15.924.627.7
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Délais dans la chirurgie Délais dans la chirurgie
• Rétrospectif. 1986 – 2001• 54 SA > 80 ans. moy 83, 6• Délai chez 12, moy 5 ans [1, 2 – 10 ans]• Raison de la chirurgie
– 9 : ostéoporose– 1 : délire aigu– 1 : crise hypercalcémique aiguë– 1 : lithiase rénale
Kebebew. Arch Surg 2003; 138: 867
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Cinacalcet : Mimpara®
• 78 patients randomisés, double aveugle• Âge 62 ans (27-83) . Calcémie 2.57-3.12 mmol/l• Cinacalcet ® pendant 52 semaines
– Titration: 12 sem [30 x 2/jr � 40 � 50 mg x 2/jr]– Maintenance: 12 sem– Suivi: 28 sem
• Objectif primaire: normalisation Ca < 2.57 mmol/l (avec réduction > 0,12 mmol/l)– 73% sous Cinacalcet ®– 5% sous placebo
Peacock M. JCEM 2005; 90 : 135-141
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Peacock et al. JCEM 2009;94: 4860
Extension de l’étude
- Ouvert- 4.5 ans (total 5.5 ans)- 45 patients
- Tolérance
- 9% myalgies- 4% nausées- 4% hypocalcémie- 4% paresthésies- 4% lithiase urinaire
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Peacock et al. JCEM 2009;94: 4860
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Mimpara ®• Indic
– cancer parathyroïdien– Chir « indiquée mais CI » ou cliniquement non appropriée
• 30 mg x 2 --> 90 mg x 3-4 (maxi)• Adaptation 2-4 sem• Calcémie dans la semaine• Arrêt si inefficace• Coût journalier: 15.58 à 81.59 euros...
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Alcoolisation
• 19 patients 62 ans (3>85): indic op mais risque• Alcoolisation tous les 15 jours jusqu’ànormalisation PTH ou doppler vasculaire
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Carence en Vitamine D et HPP
– Peut masquer l’HPP (si franche)– Tumorigénèse parathyroïdienne– Peut aggraver l’expression clinique
• Poids adénomes plus élevé• Maladie plus sévère (PTH, DMO, paradoxalement (±) calcémie)
• Ostéite fibro kystique• Plus d’hypocalcémie post-op, de PTH élevée persistante.
Eastell et al. JCEM 2009; 94: 340-50
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Carence en vitamine D• Prévalence élevée > population générale• Peu d’études• < 20 ng/mL:
– Danemark: 81% vs 60% chez contrôles– 3 études USA: 50% (tjs + que contrôles)
• Cause possible– Catabolisme accéléré de 25 OH D– Par augmentation de PTH et 1-25 di OH D
• � Dosage systématique et trt
Eastell et al. JCEM 2009; 94: 340-50
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Traitement carence en vitamine D
• 21 F, Ca < 3 mmol/L, 25 OH D < 20 ng/mL– 50.000 U vit D3/semaine x 4 semaines– Puis 50.000 U /mois x 1 an
• Ca inchangée, PTH ⇓ 26%, PAL ⇓• Pic 25 OH D : 30ng/ml (22-46)
Grey et al. JCEM 2005; 90: 2122
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Trt carence en vitamine D
• 56 patients. 64 ans. Ca 2.74 mmol/l (2.63-3)– 50.000 U /sem x 8 semaines– puis 800 U/j x 12 semaines, augmenté ensuite si nécessaire à 50-100.000 U/ mois (objectif > 30 ng/ml)
Tucci. Eur J Endoc. 2009; 161: 189
T0 5 sem 10 sem 22 sem
< 20 ng/ml 51 3 5 1021-29 ng/ml 5 10 17 12
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Les bisphosphonates
• Clodronate (Clastoban ®)– Réduction de la calcémie sur 12 semaines– Puis échappement
• Pamidronate (Ostepam ®)– Effet retardé de 24 H et prolongé sur 7 jrs– Utile dans l’hypercalcémie aiguë
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Mais effet sur l’os
• 26 patients (67-81 ans), randomisés• Alendronate (10 mg/2jrs) ou rien• Suivi 2 ans• Sous Alendronate :
– Ca et CaU diminuent pendant 3 à 6 mois– PTH augmente pendant la 1ère année
Rossini M. J Bone Min Res. 2001; 16 : 113-119
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En pratique...
HPP du SA
symptomato « asymptomato » CI chir, refus
chirurgie Chirurgie(surveillance)Surveillance, Vit DBisphosphonatesCalcimimétiques
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Si abstention, surveiller
• Calcémie et albumine– Tous les 6 mois puis adaptée
• Fonction rénale– Une fois/an
• Ostéodensitométrie– Tous les 2-3 ans, puis adaptée
Consensus SFE 2005
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Conseils si surveillance
• Boissons abondantes• Éviter thiazidiques, lithium• Apport calcique moyen : 1000 mg par jour• Vit D (400 UI/jr) si carence• Surv. calcémie si immobilisation prolongée• Si atteinte osseuse, trt médical
Consensus SFE 2005Attention: digitaliques