Hypercalcémies Hyperparathyroïdie · • Hyperparathyroïdie tertiaire (insuffisance rénale) •...

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Hypercalcémies Hyperparathyroïdie Z. Barrou 26 mars 2014 Groupe Pitié-Salpétrière

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  • HypercalcémiesHyperparathyroïdie

    Z. Barrou 26 mars 2014Groupe Pitié-Salpétrière

  • Signes cliniques, d’appel…

    • Digestifs– Anorexie, amaigrissement, constipation– Nausées, vomissements, douleurs abdo– Ulcère, pancréatite

    • Neurologiques– Asthénie ϕ et ψ, céphalées– Anxiété, dépression, troubles cognitifs– Torpeur, obnubilation, coma

  • Signes cliniques: suite

    • Rénaux– Polyuro-polydypsie, IRF– Néphrocalcinose, lithiases, IR (HPP)– Alcalose hypochlorémique (sauf HPP)

    • Cardiaques– HTA, tachycardie, QT raccourci– Troubles du rythme, mort subite

    • Osseux– Plus spécifiques de l’HPP

    --> dosage de Calcémie

  • Particularités du sujet âgé

    Le dosage de la calcémie– Albumine basse : corriger

    • + 0.02 par gramme d’albumine manquant• Sensibilité (seuil 2.6) : 60-83%• Spécificité : 100%,• Spécificité 95% si Albu < 30 (densité calcique augmenterait)

    – Albumine du jour +++• Variations dans l’hydratation et inflammation

    – Calcémie ionisée

  • Evaluer le retentissement

    • Clinique • Iono avec RA• Créat (clearance)• ECG• ± ASP, écho rénale, os

  • Retentissement variable

    • Niveau de calcémie– Légère : 2,6 à 2,9 mmol/l– Modérée : 3 à 3,4 mmol/l– Sévère : ≥ 3,5 mmol/l

    • Rapidité de l’installation• Terrain : sujet âgé, cognition…• Traitement psychotrope

  • Crise hypercalcémique aiguëCa > 3,5 mmol/l

    • Fièvre, polyurie et troubles digestifs• Diabète insipide néphrogénique• Déshydratation et IRF• Clearance calcique diminuée• Coma, risque cardiaque

    � urgence métabolique

  • Intestin

    absorption

    Os

    résorption

    Rein

    réabsorption

    PTH

    25 OH 1-25 OH2

    Ca����

    Ca����

    Calcitonine

    +

    +

    +

    ++

  • Mécanismes de l’hyperCaAugmentation de :

    • Résorption osseuse ostéoclastique– PTH, PTH rp– T4, cytokines

    • Réabsorption tubulaire rénale– Thiazidiques, IRF

    • Absorption intestinale– Vitamine D (exogène, lymphome, granulomatose)

  • « 3 étiologies »« 3 étiologies »

    • Cancer• HPP• Carbonate de calcium

  • Cancer -> 50% décès à 30 joursCancer -> 50% décès à 30 jours

    – Ostéolyse locale (cytokines) : 20%• Sein, poumon, myélome, lymphome

    – Humorale (PTHrp) : 80%• Epidermoïdes + rein, sein, ovaire, endomètre

    – 1-25 OH D3 (lymphomes)

  • PiègesPièges

    • Myélome– Ig fixant le calcium

    • Thrombocytémie essentielle– Calcium relargué in vitro par plaquettes activées

    Schwab. Endocr. Pract. 1995; 1 : 390-2Sargent. Brit J Haematol. 2010; 149: 465-77

  • Sd des buveurs de laitSd des buveurs de lait

    • Lait + pansements gastriques alcalins• Carbonate de calcium

    – Femmes âgées– « bon pour les os »– Jusqu’à 25 % des cas d’hyperca sévère– Dg méconnu : 50 %– Trt sympto. Pas de bisphosphonates

    Picolos. Clin Endoc. 2005; 63: 566-76

  • Et… la longue liste !

    • Vit A, D• Lithium, thiazidiques• Hyperthyroïdie, Addison, acromégalie • Sarcoïdose, histoplasmose, tuberculose• (Immobilisation)• (Paget)• Hypercalcémie hypocalciurie familiale bénigne

  • Rechercher l’étiologie

    • Clinique +++ (les « fortifiants », collyres !)• Phosphorémie• PTH• CRP• EPP et IEPP• Calciurie des 24 h (ou échantillon)• ± TSH, PSA, radios

    Rarement, la PTHrp

  • Diagnostic

    N

    Calcémie

    PTH

    2,2 2,6

    10

    70

    K

    HPP

    IRC

    HPT 2

  • Fillée. Clin Endoc. 2012; 76. 785

  • Particularités du sujet âgé

    Le dosage de la PTH 1-84– Importance du « couple » Ca – PTH– Causes d’hyperparathyroïdie secondaire+++

    • � la PTH est plus élevée chez le SA• Carence/insuf. en vitamine D• Fonction rénale altérée• Apports calciques diminués (+ moindre absorption)• Carence en œstrogènes

  • HPP : diagnostics différentiels

    • Diurétiques thiazidiques• Prise de Lithium• Hyperparathyroïdie tertiaire (insuffisance rénale)

    • Hypercalcémie-hypocalciurie familiale• Mutation inactivatrice du récepteur du calcium, autosomique dominante

  • Traiter

    • Trt étiologique

    • Trt général symptomatique– Supprimer le calcium (entéral, parentéral)– Supprimer les médicaments hypercalcémiants– Augmenter la mobilité « en charge »– Supprimer les sédatifs, y compris antalgiques

  • Puis…Puis…

    • Hydratation +++– Sérum ϕ : hydrate + calciurétique– 200 à 500 ml/h (jeune)– SA: 100 – 200 ml/h ?

    • Diurétiques de l’anse– Classiquement recommandé– Controversé *

    * LeGrand. Ann Int Med. 2008; 149: 259-63

  • Diurétiques de l’anseDiurétiques de l’anse• Revue de la littérature• 14 articles : 1970 à 1983• 37 patients

    – 5 séries ( 3 à 11 patients)– 4 case reports

    • Dose Furosémide : 240 – 2400 mg (moyenne 1120 mg / 24 h)

    LeGrand. Ann int Med. 2008; 149: 259

  • EfficacitéEfficacité

    • Normalisation : 14 / 39• Rapide ( 6 et 12 hres) : 2 patients• Durée trt : entre 6 hres et 12 jours• Une étude 3 cas: 40-60 mg x 12 jrs : Ø effet

    LeGrand. Ann int Med. 2008; 149: 259

  • Pas anodinPas anodin

    • Surveillance horaire et compensation des pertes

    • Un coma avec hypernatrémie, hypophosphatémie

    • 2 hypomagnésémies sévères avec trble vigilance, tétanie

    LeGrand. Ann int Med. 2008; 149: 259

  • Les bisphosphonates

    PamidronateOstepam ®

    ZoledronateZometa ®

    60-90 mg 4 mg

    4 heures 15 min

    Nadir Ca 2,6 2,4

    Ca < 2,7 à J10 70% 88%

  • Durée de rémissionDurée de rémission

    Durée médiane de rémissionchez les répondeurs18, 32 et 43 jours

    Major. J. Clin. Oncol. 2001 ; 19 : 558

  • Une différence significative…Une différence significative…

    • Zometa ®– 1 flacon de 5 ml (4 mg) = 320 € 60

    • Ostepam ®– 1 flacon de 4 ml (60 mg) = 163 € 63– 1 flacon de 6 ml (90 mg) = 237 € 72

    Prix 2013

  • Utile en cas d’échecUtile en cas d’échec

    Wenzel. Sup Care Can 2004; 12: 678

  • Le pamidronateLe pamidronate

    Calcémie Dose (mg)

    < 3 mmol/l 15 - 30

    3 à 3,5 30 - 60

    3,5 à 4 60 - 90

    > 4 mmol/l 90

  • Autres traitements

    • Corticoïdes– Lymphome, sarcoïdose, intox Vit D– Diminuent absorption intestinale, augmentent CaU– Prednisone 30-60 mg/j PO ou HSHC 200-300 mg/j IV

    • Calcitonine SC (4-8 UI/kg 2 à 3x/jour)– Réduction rapide (12-24 h), modeste (0,25 mmol/l) et transitoire

    • Nitrate de Gallium (IV continu)• Dialyse

  • Variations dans la PEC…

    • Opérer• Surveiller• Opérer…

  • Avant 1970

    Chirurgie. Pas d’autre alternative…Chirurgie. Pas d’autre alternative…

  • 1970 = x 5

    Prévalence– 3/1000 dans la population générale– 2% chez la femme de 55-75 ans– Après 75 ans : F = 3%, H = 1%

    Incidence annuelle (Rochester, MN)– 75.000 -> 20.000 durant la dernière décennie

  • Sévérité en baisse

    • Peu de signes classiques– rénaux, digestifs, neuro psy– osseux (

  • Peu d’évolution naturelle

    Silverberg JCEM 1995; 80:723– 66 patients non opérés (59±2 ans) suivis 6 ans

    – Paramètres biochimiques inchangés– Pas de fracture ni lithiase– Ostéodensitométrie inchangée

  • Coût et risques d’une chirurgie sous AG

    Etude française 1991– Erreur Dg 1.75 % (vs 0.52 mayo clinic)– HPP persistante 7.3 % (vs 0.8…)– Morbidité

    • Paralysie récurrentielle définitive 0-1.5 %• Hypopara définitive 0.3-3 %• Hématomes et abcès 0-4.6 %

  • Conférence de consensus 199O(revue 2002 et 2009) -> opérer si :

    – Hypercalcémie franche ( > 0,25 mmol/l / norme)– Clearance créatinine < 60 ml/mn– DO très abaissée (T score < -2,5 / Z score pour sujets jeunes)

    – Age < 50 ans (+/- post-ménopause immédiate)– Absence de compliance au suivi

    – En 2009 « intérêt croissant pour la chirurgie »

    Bilezikian et al. JCEM 2009;94: 335

  • Comparaison Chir / SurveillanceParamètres de base

    Chirurgie Surveillancen = 61 n = 60

    Asympto. 49 (80%) 52 (87%)Age 51 ± 1 58 ± 2

    Calcémie 2,7 2,6

    Silverberg. NEJM 1999; 341: 1249

  • Groupe surveillance

    • Pour le groupe (n = 60)– Aucune évolution

    • 14 patients : progression– 2 : hypercalcémie franche > 3 mmol/l– 8 : hypercalciurie franche– 6 : ostéopénie (z score < - 2)

    • Plus jeunes, ménopausées durant le suivi

  • 1 4 7 10 années

  • Extension de l’étude

    • Groupe asymptomato– 20/57 � chirurgie: 7 refus initiaux, 6 progressions, 7 souhaits d’arrêter la surveillance

    – Paramètres biochimiques inchangés• Sauf discrète augmentation Ca signif: 2.63 à T0, 2.75 à 13 ans

    – Progression: 18/49 = 37%• Pas de critère prédictif (notamment critères pour chir)• Lithiase urinaire initiale: tous ont progressé

    • Chir: succès et DMO maintenus

    Rubin. JCEM 2008; 93: 3462-70

  • ≠ de mortalité

    • Étude rétrospective• Cohorte danoise (registre national)• 1980-1999 : 3213 patients• 60% chir (+ jeunes) ; 40% surveillés• 2 groupes : mortalité > population gén.

    Vestergaard. BMJ. 2003; 327: 530

  • Vestergaard. BMJ. 2003; 327: 530

    PTX vs Surv : HR = 0.65 (0.57 – 0.73)

  • SFE 2005 : HPP asympto

    • Chir. en 1e intention– Si non rendue dangereuse par comorbidités et EG précaire, après discussion avec le patient.

    • Surv. si chir. pas possible ou pas souhaitée, en dehors de critères majeurs– Âge < 50– Signes cliniques– Calcémie > 2.75 (avec protides Nx)– Calciurie > 10 mmol/24h– DFG < 60 ml/mn (MDRD++ ou Cockcroft)– T score ≤ -2.5 DS en n’importe quel site

  • Chirurgie

    • Cervicotomie exploratrice sous AG– Stoppée dès la résection d’un adénome, avec PTH effondrée (Udelsman. JCEM 2009)

    • Chirurgie dirigée sous AL (1986)– Adénome unique = 85-90 % (ectopiques : 5%)– Bonne sensibilité localisation pré-op– Dosage per-opératoire de la PTH 1-84– Intérêt :

    • Sujets âgés ou à risque pour l’AG • Sujets pauci ou asymptomatiques

  • Conditions indispensables

    • Imagerie indiscutable• Absence de lésions thyroïdiennes• Absence d’atteinte familiale ou de NEM• Pas de chirurgie cervicale antérieure• Coopération du patient

  • Localisation

    Sens. VPP Spéc.

    Echographie 34 – 92% 89-97% 75 – 96%

    Scinti MIBI 73 – 96% 95-97% 90 – 97%

    Scanner 41 – 55% 62 – 94%

    IRM 57 – 90% 75 – 91%

    Chirurgien = 90 - 95 %

  • ± ponction aspiration à l’aiguille fine

  • Chirurgie sous AL

    • Incision de 2,5 à 5 cm• Durée moyenne : 25 minutes• DMS : 2,5 jours (2.5 heures aux USA!)• Conversion en AG : 8 %• Succès global : 98,7 %

  • Chez le sujet âgé

    • Chirurgie en 1ère intention, surtout si– Signes cliniques– Calcémie > 2.75 (avec protides Nx)– Calciurie > 10 mmol/24h– DFG < 60 ml/mn (MDRD++ ou Cockcroft)– T score ≤ -2.5 DS en n’importe quel site

    Consensus SFE 2005

  • Signes cliniques….

    • 80 % asympto• Formes pauci-symptomatiques• Chez les SA

    • Asthénie = 60 à 80%• Amaigrissement = 20 à 50%• Troubles psychiques = 18 à 73%• Fatigabilité musculaire = 16 à 83%

  • Norenstedt. Eur J Endoc. 2009; 160: 295

    Mortalité: 14635 Ptx en suèdeMortalité: 14635 Ptx en suède

    SMR: standard mortality ratio

    %8.15.924.627.7

  • Délais dans la chirurgie Délais dans la chirurgie

    • Rétrospectif. 1986 – 2001• 54 SA > 80 ans. moy 83, 6• Délai chez 12, moy 5 ans [1, 2 – 10 ans]• Raison de la chirurgie

    – 9 : ostéoporose– 1 : délire aigu– 1 : crise hypercalcémique aiguë– 1 : lithiase rénale

    Kebebew. Arch Surg 2003; 138: 867

  • Cinacalcet : Mimpara®

    • 78 patients randomisés, double aveugle• Âge 62 ans (27-83) . Calcémie 2.57-3.12 mmol/l• Cinacalcet ® pendant 52 semaines

    – Titration: 12 sem [30 x 2/jr � 40 � 50 mg x 2/jr]– Maintenance: 12 sem– Suivi: 28 sem

    • Objectif primaire: normalisation Ca < 2.57 mmol/l (avec réduction > 0,12 mmol/l)– 73% sous Cinacalcet ®– 5% sous placebo

    Peacock M. JCEM 2005; 90 : 135-141

  • Peacock et al. JCEM 2009;94: 4860

    Extension de l’étude

    - Ouvert- 4.5 ans (total 5.5 ans)- 45 patients

    - Tolérance

    - 9% myalgies- 4% nausées- 4% hypocalcémie- 4% paresthésies- 4% lithiase urinaire

  • Peacock et al. JCEM 2009;94: 4860

  • Mimpara ®• Indic

    – cancer parathyroïdien– Chir « indiquée mais CI » ou cliniquement non appropriée

    • 30 mg x 2 --> 90 mg x 3-4 (maxi)• Adaptation 2-4 sem• Calcémie dans la semaine• Arrêt si inefficace• Coût journalier: 15.58 à 81.59 euros...

  • Alcoolisation

    • 19 patients 62 ans (3>85): indic op mais risque• Alcoolisation tous les 15 jours jusqu’ànormalisation PTH ou doppler vasculaire

  • Carence en Vitamine D et HPP

    – Peut masquer l’HPP (si franche)– Tumorigénèse parathyroïdienne– Peut aggraver l’expression clinique

    • Poids adénomes plus élevé• Maladie plus sévère (PTH, DMO, paradoxalement (±) calcémie)

    • Ostéite fibro kystique• Plus d’hypocalcémie post-op, de PTH élevée persistante.

    Eastell et al. JCEM 2009; 94: 340-50

  • Carence en vitamine D• Prévalence élevée > population générale• Peu d’études• < 20 ng/mL:

    – Danemark: 81% vs 60% chez contrôles– 3 études USA: 50% (tjs + que contrôles)

    • Cause possible– Catabolisme accéléré de 25 OH D– Par augmentation de PTH et 1-25 di OH D

    • � Dosage systématique et trt

    Eastell et al. JCEM 2009; 94: 340-50

  • Traitement carence en vitamine D

    • 21 F, Ca < 3 mmol/L, 25 OH D < 20 ng/mL– 50.000 U vit D3/semaine x 4 semaines– Puis 50.000 U /mois x 1 an

    • Ca inchangée, PTH ⇓ 26%, PAL ⇓• Pic 25 OH D : 30ng/ml (22-46)

    Grey et al. JCEM 2005; 90: 2122

  • Trt carence en vitamine D

    • 56 patients. 64 ans. Ca 2.74 mmol/l (2.63-3)– 50.000 U /sem x 8 semaines– puis 800 U/j x 12 semaines, augmenté ensuite si nécessaire à 50-100.000 U/ mois (objectif > 30 ng/ml)

    Tucci. Eur J Endoc. 2009; 161: 189

    T0 5 sem 10 sem 22 sem

    < 20 ng/ml 51 3 5 1021-29 ng/ml 5 10 17 12

  • Les bisphosphonates

    • Clodronate (Clastoban ®)– Réduction de la calcémie sur 12 semaines– Puis échappement

    • Pamidronate (Ostepam ®)– Effet retardé de 24 H et prolongé sur 7 jrs– Utile dans l’hypercalcémie aiguë

  • Mais effet sur l’os

    • 26 patients (67-81 ans), randomisés• Alendronate (10 mg/2jrs) ou rien• Suivi 2 ans• Sous Alendronate :

    – Ca et CaU diminuent pendant 3 à 6 mois– PTH augmente pendant la 1ère année

    Rossini M. J Bone Min Res. 2001; 16 : 113-119

  • En pratique...

    HPP du SA

    symptomato « asymptomato » CI chir, refus

    chirurgie Chirurgie(surveillance)Surveillance, Vit DBisphosphonatesCalcimimétiques

  • Si abstention, surveiller

    • Calcémie et albumine– Tous les 6 mois puis adaptée

    • Fonction rénale– Une fois/an

    • Ostéodensitométrie– Tous les 2-3 ans, puis adaptée

    Consensus SFE 2005

  • Conseils si surveillance

    • Boissons abondantes• Éviter thiazidiques, lithium• Apport calcique moyen : 1000 mg par jour• Vit D (400 UI/jr) si carence• Surv. calcémie si immobilisation prolongée• Si atteinte osseuse, trt médical

    Consensus SFE 2005Attention: digitaliques