HypercalcmiesHyperparathyrodie

Z. Barrou 1er fv 2011Groupe Piti-Salptrire

Signes cliniques, dappel

Digestifs Anorexie, amaigrissement, constipation Nauses, vomissements, douleurs abdo Ulcre, pancratite

Neurologiques Asthnie et , cphales Anxit, dpression, troubles cognitifs Torpeur, obnubilation, coma

Signes cliniques: suite

Rnaux Polyuro-polydypsie, IRF Nphrocalcinose, lithiases, IR (HPP) Alcalose hypochlormique (sauf HPP)

Cardiaques HTA, tachycardie, QT raccourci Troubles du rythme, mort subite

Osseux Plus spcifiques de lHPP

--> dosage de Calcmie

Particularits du sujet g

Le dosage de la calcmie Albumine basse : corriger

+ 0.02 par gramme dalbumine manquant Sensibilit (seuil 2.6) : 60-83% Spcificit : 100%, Spcificit 95% si Albu < 30 (densit calcique augmenterait)

Albumine du jour +++ Variations dans lhydratation et inflammation

Calcmie ionise

Evaluer le retentissement

Clinique Iono avec RA Crat (clearance) ECG ASP, cho rnale, os

Retentissement variable

Niveau de calcmie Lgre : 2,6 2,9 mmol/l Modre : 3 3,4 mmol/l Svre : 3,5 mmol/l

Rapidit de linstallation Terrain : sujet g, cognition Traitement psychotrope

Crise hypercalcmique aiguCa > 3,5 mmol/l

Fivre, polyurie et troubles digestifs Diabte insipide nphrognique Dshydratation et IRF Clearance calcique diminue Coma, risque cardiaque

urgence mtabolique

Mcanismes de lhyperCaAugmentation de :

Rsorption osseuse ostoclastique PTH, PTH rp T4, cytokines Immobilisation

Rabsorption tubulaire rnale Thiazidiques, IRF

Absorption intestinale Vitamine D (exogne, lymphome, granulomatose)

Etiologies : 90%

HPP Cancer -> 50% dcs 30 jours

Ostolyse locale : 20% Sein, poumon, mylome, lymphome

Humorale (PTHrp) : 80% Epidermodes + rein, sein, ovaire, endomtre

1-25 OH D3 (lymphome)

Et la longue liste !

Vit A, D Lithium, thiazidiques Hyperthyrodie, Addison, acromgalie Sarcodose, histoplasmose, tuberculose Buveurs de lait -> carbonate de Ca Immobilisation Paget Hypercalcmie hypocalciurie familiale bnigne

Rechercher ltiologie

Clinique +++ (les fortifiants , collyres !) Phosphormie PTH CRP EPP et IEP ou dosage pondral des Ig Calciurie des 24 h (ou chantillon) TSH, PSA, radios

Rarement, la PTHrp

Diagnostic

N

Calcmie

PTH

2,2 2,6

10

70

HM

HPP

IRC

HPT 2

Particularits du sujet g

Le dosage de la PTH 1-84 Importance du couple Ca PTH Causes dhyperparathyrodie secondaire

la PTH est plus leve chez le SA Carence/insuf. en vitamine D (norme > 30 ng/mL) Fonction rnale altre Apports calciques diminus (+ moindre absorption) Carence en oestrognes

HPP : diagnostics diffrentiels

Diurtiques thiazidiques Prise de Lithium Hyperparathyrodie tertiaire (insuffisance rnale)

Hypercalcmie-hypocalciurie familiale Mutation inactivatrice du rcepteur du calcium, autosomique dominante

Traiter

Trt tiologique

Trt gnral symptomatique Supprimer le calcium (entral, parentral) Supprimer les mdicaments hypercalcmiants Augmenter la mobilit en charge Supprimer les sdatifs, y compris antalgiques

Puis

Hydratation +++ Srum : 200 500 ml/h (jeune)

Diurtiques de lanse Classiquement recommand Controvers *

Biphosphonates Surtout Pamidronate et Zoledronate Rponse en 2-4 jours, nadir en 4-7 jours Prolonge de 1 3 semaines

* LeGrand. Ann Int Med. 2008; 149: 259-63

Les bisphosphonates

PamidronateAredia, Ostepam

ZoledronateZometa

60-90 mg 4 mg

4 heures 15 min

Nadir Ca 2,6 2,4

Ca < 2,7 J10 70% 88%

Le pamidronate

Calcmie Dose (mg)

< 3 mmol/l 15 - 30

3 3,5 30 - 60

3,5 4 60 - 90

> 4 mmol/l 90

Autres traitements

Corticodes Lymphome, sarcodose, intox Vit D Diminuent absorption intestinale, augmentent CaU 30-60 mg/jour

Calcitonine SC (4-8 UI/kg 2 3x/jour) Rduction rapide (12-24 h), modeste (0,25 mmol/l) et transitoire

Nitrate de Gallium (IV continu) Dialyse

Variations dans la PEC

Oprer Surveiller Oprer

Avant 1970

Chirurgie. Pas dautre alternativeChirurgie. Pas dautre alternative

1970 = x 5

Prvalence 3/1000 dans la population gnrale 21/1000 chez la femme de 55-75 ans Aprs 75 ans : F = 3%, H = 1%

Incidence annuelle (Rochester, MN) 75.000 -> 20.000 durant la dernire dcennie

Svrit en baisse

Peu de signes classiques rnaux, digestifs, neuro psy osseux (

Peu dvolution naturelle

Silverberg JCEM 1995; 80:723 66 patients non oprs (59 2 ans) suivis 6 ans

Paramtres biochimiques inchangs Pas de fracture ni lithiase Ostodensitomtrie inchange

Cot et risques dune chirurgie sous AG

Etude franaise 1991 Erreur Dg 1.75 % (vs 0.52 mayo clinic) HPP persistante 7.3 % (vs 0.8) Morbidit

Paralysie rcurrentielle dfinitive 0-1.5 % Hypopara dfinitive 0.3-3 % Hmatomes et abcs 0-4.6 %

Confrence de consensus 199O(revue 2002 et 2009) -> oprer si :

Hypercalcmie franche ( > 0,25 mmol/l / norme) Clearance cratinine < 60 ml/mn DO trs abaisse (T score < -2,5 / Z score pour sujets jeunes)

Age < 50 ans (+/- post-mnopause immdiate) Absence de compliance au suivi

Bilezikian et al. JCEM 2009;94: 335

A contrario

1990, 2002: Surveillance mdicale Patient asymptomatique Hypercalcmie modre Absence dhypercalcmie menaant le pronostic vital

Etat osseux et rnal normal

2009: consensus croissant sur lintrt de la chirurgie

Comparaison Chir / SurveillanceParamtres de base

Chirurgie Surveillancen = 61 n = 60

Asympto. 49 (80%) 52 (87%)Age 51 1 58 2

Calcmie 2,7 2,6Z score lomb - 0,84 0,2 0,00 0,2Z score fm - 1,31 0,1 - 0,67 0,1Z score rad - 1,20 0,2 - 1,00 0,2

Silverberg. NEJM 1999; 341: 1249

Groupe surveillance

Pour le groupe (n = 60) Aucune volution

14 patients : progression 2 : hypercalcmie franche > 3 mmol/l 8 : hypercalciurie franche 6 : ostopnie (z score < - 2)

Plus jeunes, mnopauses durant le suivi

1 4 7 10 annes

Extension de ltude

Groupe asymptomato 20/57 chirurgie: 7 refus initiaux, 6 progressions, 7 souhaits darrter la surveillance

Paramtres biochimiques inchangs Sauf discrte augmentation Ca signif aprs 13 ans: 2.75 mmol/L vs 2.63 initialement, 2.7 10 ans

Progression: 18/49 = 37% Pas de critre prdictif (notamment critres pour chir) Lithiase urinaire initiale: tous ont progress

Chir: succs et DMO maintenus

Rubin. JCEM 2008; 93: 3462-70

Etude randomise

PTX Surveillance

25 28

ge 677 637

calcmie 2,59 0,14 2,59 0,14

PTH 88 27 76 33

Rao DS. JCEM 2004; 89 : 5415-22

PTX Surveillance Diffrence

Vertbres + 1,2% +0,5% 0,6% (NS)

Col fmur + 0,4% -0,4% 0,8%

Hanche + 0,3% - 0,6% 1%

Radius + 0,4% + 0,2% 0,2% (NS)

SF 36 + (2/9)

SCL-90R + (2/9)

Rao DS. JCEM 2004; 89 : 5415-22

de mortalit

tude rtrospective Cohorte danoise (registre national) 1980-1999 : 3213 patients 60% PTX (+ jeunes) ; 40% surveills 2 groupes : mortalit > population gn. PTX vs Surv : HR = 0.65 (0.57 0.73) < fractures (31%; 0.69) et UGD (41%; 0.59)

Vestergaard. BMJ. 2003; 327: 530

Vestergaard. BMJ. 2003; 327: 530

Efficacit - cot

Comparaison virtuelle Modle de Markow

PTX et surveillance (femme 55 ans) Selon critres NIH 2002 Probabilits complications, cots, qualit vie

Rapport en faveur de la chirurgie (= SA) Chir mini-invasive + efficace, surcot modr

Sejean . Eur. J. Endoc. 2005; 153: 915

SFE 2005 : HPP asympto

Chir. en 1e intention Si non rendue dangereuse par comorbidits et EG prcaire, aprs discussion avec le patient.

Surv. si chir. pas possible ou pas souhaite, en dehors de critres majeurs ge < 50 Signes cliniques Calcmie > 2.75 (avec protides Nx) Calciurie > 10 mmol/24h DFG < 60 ml/mn (MDRD++ ou Cockcroft) T score -2.5 DS en nimporte quel site

Chirurgie Cervicotomie exploratrice sous AG

Stoppe ds la rsection dun adnome, avec PTH effondre (Udelsman. JCEM 2009)

Chirurgie dirige sous AL (1986) Adnome unique = 85-90 % (ectopiques : 5%) Bonne sensibilit localisation pr-op Dosage per-opratoire de la PTH 1-84 Intrt :

Sujets gs ou risque pour lAG ; risque dintubation difficile

Sujets pauci ou asymptomatiques

Conditions indispensables

Imagerie indiscutable Absence de lsions thyrodiennes Absence datteinte familiale ou de NEM Pas de chirurgie cervicale antrieure Coopration du patient

Localisation

Sens. VPP Spc.

Echographie 34 92% 89-97% 75 96%

Scinti MIBI 73 96% 95-97% 90 97%

Scanner 41 55% 62 94%

IRM 57 90% 75 91%

Chirurgien = 90 - 95 %

ponction aspiration laiguille fine

Chirurgie sous AL

Incision de 2,5 5 cm Dure moyenne : 25 minutes DMS : 2,5 jours Satisfaction des patients : 97% Conversion en AG : 8 % Succs global : 98,7 %

PTH per-opratoire

Chez le sujet g

Chirurgie en 1re intention, surtout si Signes cliniques Calcmie > 2.75 (avec protides Nx) Calciurie > 10 mmol/24h DFG < 60 ml/mn (MDRD++ ou Cockcroft) T score -2.5 DS en nimporte quel site

Consensus SFE 2005

Signes cliniques.

80 % asympto Formes pauci-symptomatiques Chez les SA

Asthnie = 60 80% Amaigrissement = 20 50% Troubles psychiques = 18 73% Fatigabilit musculaire = 16 83%

Norenstedt et al. Eur J Endoc. 2009; 160: 295-9

Mortalit: 14635 Ptx en sude

%8.15.924.627.7

Chirurgie SA

0.45 %2.83 %Compl card6-8%complic

6.4 %10.5 %PTH aug107 mn134 mnRveil 42.50%29.2 %Sortie J0440287< 65> 65

Young VN. Laryngoscope 2010: 120; 247

Alternatives

Symptomatique mais chirurgie inenvisageable calcimimtiques, alcoolisation

Asymptomatique surveillance, trt pour los

Cinacalcet

78 patients randomiss, double aveugle ge 62 ans (27-83) Cinacalcet pendant 52 semaines

Titration: 12 sem [30 x 2/jr 40 50 mg x 2/jr] Maintenance: 12 sem Suivi: 28 sem

Objectif primaire: normalisation Ca < 2.57 mmol/l (avec rduction > 0,12 mmol/l) 73% sous Cinacalcet (88% inclus sorties prcoces) 5% sous placebo

Peacock M. JCEM 2005; 90 : 135-141

Tolrance

Effets secondaires: = 2 groupes [C/P] Nauses: 28 et 16 % Cphales: 23 et 41 % Sorties dtude pour ES: 8 et 6 Hypocalcmies < 2 mmol/l

3 asympto 2 avec paresthsies

Peacock et al. JCEM 2009;94: 4860

Extension de ltude

- Ouvert- 4.5 ans (total 5.5 ans)- 45 patients (12 checs de Ptx)- Titration 30 mg x 2 50 x 2- Modif ultrieure si besoin

Tolrance

- 9% myalgies- 4% nauses- 4% hypocalcmie- 4% paresthsies- 4% lithiase urinaire

Peacock et al. JCEM 2009;94: 4860

Mimpara Indic

cancer parathyrodien Chir indique mais CI ou cliniquement non approprie

30 mg x 2 --> 90 mg x 3-4 (maxi) Adaptation 2-4 sem Calcmie dans la semaine Arrt si inefficace Cot journalier: 15.58 81.59 euros...

Alcoolisation

2 ou 3 sances A 10 ou 15 jours dintervalle Si CI ou refus absolu de la chirurgie Pbs : douleurs, parsie ou paralysie rcurrentielle, checs et sclrose des tissus = difficults pour chir ultrieure

Alcoolisation

19 patients 6216 ans (3>85): indic op mais risque

Alcoolisation tous les 15 jours jusqunormalisation PTH ou doppler vasculaire

Carence en Vitamine D et HPP

Peut masquer lHPP (si franche) Tumorignse parathyrodienne Peut aggraver lexpression clinique

Poids adnomes plus lev Maladie plus svre (PTH, DMO, paradoxalement () calcmie)

Ostite fibro kystique Plus dhypocalcmie post-op, de PTH leve persistante.

Eastell et al. JCEM 2009; 94: 340-50

Carence en vitamine D Prvalence leve > population gnrale Peu dtudes < 20 ng/mL:

Danemark: 81% vs 60% chez contrles 3 tudes USA: 50% (tjs > aux contrles)

Cause possible Catabolisme acclr de 25 OH D Par augmentation de PTH et 1-25 di OH D

Dosage systmatique et trt

Eastell et al. JCEM 2009; 94: 340-50

Traitement carence en vitamine D

21 F, Ca < 3 mmol/L, 25 OH D < 20 ng/mL 50.000 U vit D3/semaine x 4 semaines Puis 50.000 U /mois x 1 an

Ca inchange, PTH 26%, PAL Pic 25 OH D 30ng/ml (22-46)

Grey et al. JCEM 2005; 90: 2122

Trt carence en vitamine D

56 patients. 64 ans. Ca 2.74 mmol/l (2.63-3) 50.000 U /sem x 8 semaines puis 800 U/j x 12 semaines, augment ensuite si ncessaire 50-100.000 U/ mois (objectif > 30 ng/ml)

Tucci. Eur J Endoc. 2009; 161: 189

T0 5 sem 10 sem 22 sem

carence 51 3 5 10insuffisance 5 10 17 12

Les bisphosphonates

Clodronate (Clastoban ) Rduction de la calcmie sur 12 semaines Puis chappement

Pamidronate (Aredia , Ostepam ) Effet retard de 24 H et prolong sur 7 jrs Utile dans lhypercalcmie aigu

Mais effet sur los

26 patients (67-81 ans), randomiss Alendronate (10 mg/2jrs) ou rien Suivi 2 ans Sous Alendronate :

Ca et CaU diminuent pendant 3 6 mois PTH augmente pendant la 1re anne

Rossini M. J Bone Min Res. 2001; 16 : 113-119

Rossini. J Bone Min Res. 2001; 16 : 113

Rossini. J Bone Min Res. 2001; 16 : 113

En pratique...

HPP du SA

symptomato asymptomato CI chir, refus

chirurgie Chirurgie(surveillance)Surveillance, Vit DBisphosphonatesCalcimimtiques

Si abstention, surveiller

Calcmie et albumine Tous les 6 mois puis adapte

Fonction rnale Une fois/an

Ostodensitomtrie Tous les 2-3 ans, puis adapte

Consensus SFE 2005

Conseils si surveillance Boissons abondantes viter thiazidiques, lithium, doses supra-physio de vitamine D

Apport calcique moyen : 1000 mg par jour Vit D (400 UI/jr) si carence Surv. calcmie si immobilisation prolonge Si atteinte osseuse, trt mdical

Consensus SFE 2005