Post on 18-Aug-2019
THALASSÄMIEN
Leo Kager
St. Anna Kinderspital und CCRI
Basiswissen, Epidemiologie, klinische Diagnostik und Behandlung nach
internationalen Standards
θαλασσα (Meer)
Thalassämia
Thomas Cooley 1925
αίμα (Blut)
Häufigste genetische Erkrankung: 60 000 schwer Erkrankte werden pro Jahr weltweit geboren
Hämoglobinopathien
Thalassämien
verminderte Produktion normaler (Hämo)Globin-Ketten
-Thalassämie 0-Thal +-Thal
-Thalassämie 0-Thal +-Thal
Hämoglobinvarianten
Produktion von Hb-Ketten mit veränderter Struktur
Löslichkeit (Hb-S, -C)
Instabile Hb (Hb-Zürich, Hb-Köln)
Hb with O2-Transportdefekt
……… Hb-E
Hb-Lepore
…………
Hämoglobin(e)
α α
β
β
γ
γ
ε ζ
Globinsynthese während der Ontogenese
δ
12 18 24 30 6 12 18 24 30 36 42 48 Birth 6
50
Bone marrow Liver
Megaloblast Macrocytes Normocytes
Site of cell
erythro-type
poiesis
Spleen Yolk sac
10
20
30
4 40
Post-conceptual age (weeks) Post-natal age (weeks)
HbF = 2α2γ HbA = 2α2β
HbA2 = 2α2δ
HbF = 2α2γ
Regulation der Expression von Globinketten
α globin
α/β+γ normales Verhältnis
β+γ globin
Diagnostik bei Verdacht auf Thalassämie
● Anamnese (Herkunftsland)
● Blutbild
● Hb-Analyse
● Genetik
● evt. Untersuchung der Eltern / Geschwister
α-Thalassämien
• Genetische Störung der quantitativen Synthese von α-Globinketten
• In hoher Frequenz in subtropischen
Malariaendemiegebieten (Asien, Arabien, Afrika) - 5% der Weltbevölkerung
• Meist Deletionen (partiell oder total) von α-
Globinkettengenen (-α/αα; --/αα; --/-α)
• Selten Punktmutationen (αNDα; ααND), dann aber oft schwererer Verlauf
• Bei Geburt manifest
Etwa 5% der Welbevölkerung sind Träger einer α-Thalassämie Variante
Minima Minor Intermedia Major
7-Jahre alter Junge, Eltern aus Südostasien
HPLC: Hb A: 97,4%; Hb F 0,3%; Hb A2 2,3% Genetik: -α3.7/--FIL (doppelt heterozygote α-Thalassämie, HbH Erkrankung, α-Thalassämia intermedia)
--FIL/-α3.7
• Deletionsphänotyp (--/-α): meist milder Verlauf - moderate Anämie und
Splenomegalie, keine Transfusionen außer im Rahmen von Infekten erforderlich, Folate
• Kombination mit ‚non-deletional‘ Phänotyp
(--/ ααND): meist schwerer Verlauf (z.B. Kombination mit ‚Constant Spring‘ Mutation) – schwere Anämie, ausgeprägte Splenomegalie,
Fe-Überladung, Ulzera, Gallensteine, Thromboembolien; Transfusionen/Chelatierung,
SCT (bei sehr schweren Verlauf), Cholezystektomie, Splenektomie?
Klinik und Therapie der Hb H Erkrankung(en)
Beta Thalassämien
• Genetische Störung der quantitativen Synthese von β-Globinketten
• 1.5% der Weltbevölkerung – Träger. Mittelmeer,
Mittlerer Osten, Zentralasien, Indien, Südchina
• Meist Punktmutationen >200 beschrieben, 5-6 Mutationen dominieren in jeder ethnischen Gruppe
• Selten Deletionen: or , Lepore Hb (Fusion von -
Genen)
• Ab 6. LM manifest
α globin
β+γ globin
β-Thalassämie minor
α globin
β+γ globin
β-Thalassämie intermedia
β-Thalassämie major
α globin
β+γ globin
Klinisc
her
Sch
were
grad
• Homozygoter Status • Signifikaner Dysbilanz der α/β Ketten • Schwere Anämie im 1. Ljahr • Lebenslange Transfusion notwendig • Unbehandelt letal bereits im Kindesalter
β-Thalassämie major
• Variabler genetischer Hintergrund • Globinkettenproduktion mäßig gestört • Milde Anämie, Dx im späteren Kindesalter • Transfusionen manchmal notwendig
β-Thalassämie
intermedia
β-Thalassämie
minor
• Heterozygoter Status • Asymptomatisch • Braucht genetische Beratung
Klinische Klassifikation der β-Thalassämie
α globin
β+γ globin
β-Thalassämie minor
Leuko: 5 G/l Ery 5.35 T/l Hb 10,2 g/dl Hkt 32 % MCV 60 fl MCH 19 pg RDW 14.9 % Reti 17%o
Thrombo 254 G/l Anisozytose, Anulozyten Poikilozytose
Mentzer Index 11.2
Fe 73 g/dl Fer 26 g/l Trf 232 mg/dl
Wegen eines Infekts wird ein Blutbild veranlasst. Status unauffällig.
S.A., Knabe, 4 J
Hb ephorese: Hb A 93,5%, Hb F 0,5%, HbA2 6%
-Thalassämia minor (Trait)
Klinische Bedeutung der β-Thlassämia minor
1. Kein Krankheitswert 2. Differenzialdiagnose zum Eisenmangel:
a. Abgrenzung nicht immer einfach b. Wichtig um unnötige und potenziell
schädliche Eisengabe zu vermeiden 3. Weitervererben und Familienplanung:
a. Erkennen von Risikofamilien b. Genetische Beratung
α globin
β+γ globin
β-Thalassämie intermedia
-Thalassämia intermedia
Leuko 11.7 G/l Ery 3.84 T/l Hb 7.6 g/dl Hkt 26 % MCV 68 fl MCH 20 pg Reti 11 %0
RDW 28 % Thrombo 266 G/l
Fe 249 g/dl Fer 201 g/l Trf 195 mg/dl
Hb-Ephorese: HbA 30.3% HbF 66.0% HbA2 3.7%
Flüchtling aus Azerbaijan (Kaukasus), am Prater kollabiert, die Untersuchung beim PA zeigt eine Anämie=> St. Anna Laut Mutter Thalassämie seit 2 Jahren bekannt. Auff. Facies, Leber +6cm, Milz +8cm, derb.
M.A., Mädchen 7J
LDH 787 U/l Hapto 0
Klinische Bedeutung der β-Thlassämia intermedia
1. Klinischer Begriff für ein Kontinuum an
Schwergrade zwischen „minor“ und „major“
2. Individualisierte Entscheidung notwendig
3. Betreuungsqualität und Compliance
entscheidend
Transfusionsbedürftigkeit
Gelegentlich erforderlich
Intermittierend erforderlich
Regelmäßig, lebenslang
erforderlich
Non-deletional HbH β-thalassemia major
Severe HbE/β-thalassemia
β-Thalassemia intermedia
Mild HbE/β-thalassemia Deletional HbH Moderate HbE/β-
thalassemia
1Muncie HL & Campbell JS. Am Fam Physician 2009;80:339–344; 2Galanello & Origa. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:11; 3Harteveld & Higgs. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:13; 4Cohen AR et al. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program 2004;14–34
Transfusionen selten
erforderlich
α-thalassemia trait β-thalassemia minor
HbC/β-thalassemia
Nicht regelmäßig transfusionsbedürftig
Komplikationen bei Thalassämia intermedia Pulmonale Hypertension und extramedulläre Blutbildung
β-Thalassämia major
α globin
β+γ globin
Pathophysiologie
Ineffektive Erythropoese + Hämolyse + Eisenüberladung
2-3 Mill Erys/Sekunde
20-30x gesteigerte Bildung bei schweren
Thalassämieformen
Chronische Anämie, extramedulläre Blutbildung und Eisenüberladung
-Thalassämie major
Leuko 15.9 G/l Ery 4.09 T/l Hb 6,5 g/dl Hkt 22.5 % MCV 55 fl MCH 15.9 pg Reti 55 %o
Thrombo 289 G/l
Hb-Elektrophorese: HbA 0.0, HbF 97.0, HbA2 3.0
Auffallende Blässe, im Rahmen eines Infektes wird Blutbild veranlasst, Eltern aus Ägypten, beide haben leichte mikrozytäre Anämie Status: auffälliges Gesicht, geringgradige Hepatosplenomegalie
H.A, Knabe 5 Monate
Fe 57 g/dl Fer 15 g/l Trf 348 mg/dl
LDH 390 U/l
Befunde bei -Thalassämie major
1. Anamnese
Herkunft aus Risikoländer
2. Blutbild
Anämie: Hb Mediane 6.8 g/dl (3,9 – 9,3)
Mikrozytose: MCV Mediane 65.8 fl (57 - 75)
Hypochromie: MCH Mediane 20.9 pg (15 - 26)
MCHC Mediane 30.9 g/dl (26 - 34)
Mentzer-Index (MCV/RBC): <13
Ery-Morphologie: Mikrozytose, Anisozytose, Poikilozytose
4. Hb-Electrophorese/HPLC:
HbA <50% , HbF >50%, HbA2 <4%
5. Genetik
Transfusion + Chelation
Kardiologie
Ophthalmologie
Endokrinologie
HNO
Hepatologie
Gynäkologie
Multidisziplinäre Betreuung
Psychologie Pflege Labormedizin
Radiologie
Behandlung der β-Thalassämie Major
• Transfusion von EK
• Lebenslang
• Ziel-Hb vor Transfusion >9.0-10.0 g/dl
(10-15 ml/kg alle 3-4 Wochen)
• Eisenmonitoring und Chelation
• Deferoxamine (Desferal®)
• Deferiprone (Ferriprox®)
• Deferasirox (Exjade®)
• Behandlung von Komplikationen
• Hämatopoetische Stamzelltransplantation
• HLA-passender Spender TIF: Thalassaemia guidelines, December 2007
Transfusionstherapie β-Thal. Major
Transfusionsregime zur Unterdrückung der
eigenen (path.) Blutbildung
3,5% in AUT Blut-Spender
TRANSFUSIONSTHERAPIE
• Infektübertragung sehr niedrig
• Allosensibilisierung weitgehend unbedeutend (‚Optimatch‘)
Prätransfusioneller Hb-Zielwert 9.0-10.0 g/dl
Dosis 15 ml/kg alle 3-4 Wochen
Eisenzufuhr und -ausscheidung
Regine Grosse, Hamburg
● Herz
● Leber
● Endokrinopathien
● Osteoporose
● Fertilitätsstörungen
Rund D., NEJM, 2005;353:1135-46.
Komplikationen und deren Therapie
1,000
2,000
3,000
4,000
5,000
6,000
7,000
8,000
9,000
10,000
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
LIC (mg Fe/g dry wt)
Seru
m f
err
itin
level
(μg
/L)
TI TM
Linear (TI) Linear (TM)
Serum Ferritin - Lebereisen
Vergleich β-Thal. Major und Thal. intermedia
1Taher A et al. Haematologica 2008;93:1584–1586; 2Musallam KM, Taher AT. N Engl J Med 2011;364:1476
0
LIC values in TI
were similar to
those in TM, but
ferritin levels were
significantly lower
Magnetresonanztomographie
An image of an iron-overloaded human liver comprised of a T2-weighted anatomical picture with an
R2 map of the liver superimposed. Bright areas represent high iron concentration; dark areas
represent low iron concentration (1,2). (Image courtesy of T. St. Pierre)
Adapted from Anderson LJ, et al. Eur Heart J. 2001;22:2171-
9 © 2011 The European Society of Cardiology.
Korelation T2* und Herzfunktion
Eisenüberladung und deren Behandlung
LPI = Labiles Plasmaeisen
LCI = Labiles zelluläres Eisen
Chelattherapie
Desferal s.c.
Deferasirox p.o.
Deferipron p.o
Compliance und Überleben
Ref: Gabutti and Piga, Acta Haematologica. 1996;95:26
Überleben bei 257 Thalassämie Patienten bezogen auf die Compliance der DFO Therapie
YEARS
SU
RV
IVA
L
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
0-75 infusions/yr
75-150 "
150-225 "
225-300 "
300-365 "
Heilung: SCT bei Thalassämie ‘the balance’
Ergebnisse: SCT bei Thalassämia major
MSD oder MUD > 90% OS bei Kindern > 80% DFS bei Kindern
Beeinflussung der ineffektiven Erythropoese
Jak2-Inhibitoren Sotatercept
Genetische Manipulation von HSCs
Unterdrückung der pathologischen Eisen-
resorption
Mini-Hepcidin Agonisten des Hepcidins
Thalassämien
Take home Message
Durch Migration – zunehmende Bedeutung
Multidisziplinäre Betreuung in spezialisierten Zentren
Transfusion von Erythrozytenkonzentraten
lebenslang
Hb-Talwert >10.0 g/dl (15 ml/kg alle 3-4 Wochen)
Chelattherapie
Stammzelltransplantation
Gentherapie?
Sotatercept?