THALASSÄMIEN

Leo Kager

St. Anna Kinderspital und CCRI

Basiswissen, Epidemiologie, klinische Diagnostik und Behandlung nach

internationalen Standards

θαλασσα (Meer)

Thalassämia

Thomas Cooley 1925

αίμα (Blut)

Häufigste genetische Erkrankung: 60 000 schwer Erkrankte werden pro Jahr weltweit geboren

Hämoglobinopathien

Thalassämien

verminderte Produktion normaler (Hämo)Globin-Ketten

-Thalassämie 0-Thal +-Thal

-Thalassämie 0-Thal +-Thal

Hämoglobinvarianten

Produktion von Hb-Ketten mit veränderter Struktur

Löslichkeit (Hb-S, -C)

Instabile Hb (Hb-Zürich, Hb-Köln)

Hb with O2-Transportdefekt

……… Hb-E

Hb-Lepore

…………

Hämoglobin(e)

α α

β

β

γ

γ

ε ζ

Globinsynthese während der Ontogenese

δ

12 18 24 30 6 12 18 24 30 36 42 48 Birth 6

50

Bone marrow Liver

Megaloblast Macrocytes Normocytes

Site of cell

erythro-type

poiesis

Spleen Yolk sac

10

20

30

4 40

Post-conceptual age (weeks) Post-natal age (weeks)

HbF = 2α2γ HbA = 2α2β

HbA2 = 2α2δ

HbF = 2α2γ

Regulation der Expression von Globinketten

α globin

α/β+γ normales Verhältnis

β+γ globin

Diagnostik bei Verdacht auf Thalassämie

● Anamnese (Herkunftsland)

● Blutbild

● Hb-Analyse

● Genetik

● evt. Untersuchung der Eltern / Geschwister

α-Thalassämien

• Genetische Störung der quantitativen Synthese von α-Globinketten

• In hoher Frequenz in subtropischen

Malariaendemiegebieten (Asien, Arabien, Afrika) - 5% der Weltbevölkerung

• Meist Deletionen (partiell oder total) von α-

Globinkettengenen (-α/αα; --/αα; --/-α)

• Selten Punktmutationen (αNDα; ααND), dann aber oft schwererer Verlauf

• Bei Geburt manifest

Etwa 5% der Welbevölkerung sind Träger einer α-Thalassämie Variante

Minima Minor Intermedia Major

7-Jahre alter Junge, Eltern aus Südostasien

HPLC: Hb A: 97,4%; Hb F 0,3%; Hb A2 2,3% Genetik: -α3.7/--FIL (doppelt heterozygote α-Thalassämie, HbH Erkrankung, α-Thalassämia intermedia)

--FIL/-α3.7

• Deletionsphänotyp (--/-α): meist milder Verlauf - moderate Anämie und

Splenomegalie, keine Transfusionen außer im Rahmen von Infekten erforderlich, Folate

• Kombination mit ‚non-deletional‘ Phänotyp

(--/ ααND): meist schwerer Verlauf (z.B. Kombination mit ‚Constant Spring‘ Mutation) – schwere Anämie, ausgeprägte Splenomegalie,

Fe-Überladung, Ulzera, Gallensteine, Thromboembolien; Transfusionen/Chelatierung,

SCT (bei sehr schweren Verlauf), Cholezystektomie, Splenektomie?

Klinik und Therapie der Hb H Erkrankung(en)

Beta Thalassämien

• Genetische Störung der quantitativen Synthese von β-Globinketten

• 1.5% der Weltbevölkerung – Träger. Mittelmeer,

Mittlerer Osten, Zentralasien, Indien, Südchina

• Meist Punktmutationen >200 beschrieben, 5-6 Mutationen dominieren in jeder ethnischen Gruppe

• Selten Deletionen: or , Lepore Hb (Fusion von -

Genen)

• Ab 6. LM manifest

α globin

β+γ globin

β-Thalassämie minor

α globin

β+γ globin

β-Thalassämie intermedia

β-Thalassämie major

α globin

β+γ globin

Klinisc

her

Sch

were

grad

• Homozygoter Status • Signifikaner Dysbilanz der α/β Ketten • Schwere Anämie im 1. Ljahr • Lebenslange Transfusion notwendig • Unbehandelt letal bereits im Kindesalter

β-Thalassämie major

• Variabler genetischer Hintergrund • Globinkettenproduktion mäßig gestört • Milde Anämie, Dx im späteren Kindesalter • Transfusionen manchmal notwendig

β-Thalassämie

intermedia

β-Thalassämie

minor

• Heterozygoter Status • Asymptomatisch • Braucht genetische Beratung

Klinische Klassifikation der β-Thalassämie

α globin

β+γ globin

β-Thalassämie minor

Leuko: 5 G/l Ery 5.35 T/l Hb 10,2 g/dl Hkt 32 % MCV 60 fl MCH 19 pg RDW 14.9 % Reti 17%o

Thrombo 254 G/l Anisozytose, Anulozyten Poikilozytose

Mentzer Index 11.2

Fe 73 g/dl Fer 26 g/l Trf 232 mg/dl

Wegen eines Infekts wird ein Blutbild veranlasst. Status unauffällig.

S.A., Knabe, 4 J

Hb ephorese: Hb A 93,5%, Hb F 0,5%, HbA2 6%

-Thalassämia minor (Trait)

Klinische Bedeutung der β-Thlassämia minor

1. Kein Krankheitswert 2. Differenzialdiagnose zum Eisenmangel:

a. Abgrenzung nicht immer einfach b. Wichtig um unnötige und potenziell

schädliche Eisengabe zu vermeiden 3. Weitervererben und Familienplanung:

a. Erkennen von Risikofamilien b. Genetische Beratung

α globin

β+γ globin

β-Thalassämie intermedia

-Thalassämia intermedia

Leuko 11.7 G/l Ery 3.84 T/l Hb 7.6 g/dl Hkt 26 % MCV 68 fl MCH 20 pg Reti 11 %0

RDW 28 % Thrombo 266 G/l

Fe 249 g/dl Fer 201 g/l Trf 195 mg/dl

Hb-Ephorese: HbA 30.3% HbF 66.0% HbA2 3.7%

Flüchtling aus Azerbaijan (Kaukasus), am Prater kollabiert, die Untersuchung beim PA zeigt eine Anämie=> St. Anna Laut Mutter Thalassämie seit 2 Jahren bekannt. Auff. Facies, Leber +6cm, Milz +8cm, derb.

M.A., Mädchen 7J

LDH 787 U/l Hapto 0

Klinische Bedeutung der β-Thlassämia intermedia

1. Klinischer Begriff für ein Kontinuum an

Schwergrade zwischen „minor“ und „major“

2. Individualisierte Entscheidung notwendig

3. Betreuungsqualität und Compliance

entscheidend

Transfusionsbedürftigkeit

Gelegentlich erforderlich

Intermittierend erforderlich

Regelmäßig, lebenslang

erforderlich

Non-deletional HbH β-thalassemia major

Severe HbE/β-thalassemia

β-Thalassemia intermedia

Mild HbE/β-thalassemia Deletional HbH Moderate HbE/β-

thalassemia

1Muncie HL & Campbell JS. Am Fam Physician 2009;80:339–344; 2Galanello & Origa. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:11; 3Harteveld & Higgs. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:13; 4Cohen AR et al. Hematology Am Soc

Hematol Educ Program 2004;14–34

Transfusionen selten

erforderlich

α-thalassemia trait β-thalassemia minor

HbC/β-thalassemia

Nicht regelmäßig transfusionsbedürftig

Komplikationen bei Thalassämia intermedia Pulmonale Hypertension und extramedulläre Blutbildung

β-Thalassämia major

α globin

β+γ globin

Pathophysiologie

Ineffektive Erythropoese + Hämolyse + Eisenüberladung

2-3 Mill Erys/Sekunde

20-30x gesteigerte Bildung bei schweren

Thalassämieformen

Chronische Anämie, extramedulläre Blutbildung und Eisenüberladung

-Thalassämie major

Leuko 15.9 G/l Ery 4.09 T/l Hb 6,5 g/dl Hkt 22.5 % MCV 55 fl MCH 15.9 pg Reti 55 %o

Thrombo 289 G/l

Hb-Elektrophorese: HbA 0.0, HbF 97.0, HbA2 3.0

Auffallende Blässe, im Rahmen eines Infektes wird Blutbild veranlasst, Eltern aus Ägypten, beide haben leichte mikrozytäre Anämie Status: auffälliges Gesicht, geringgradige Hepatosplenomegalie

H.A, Knabe 5 Monate

Fe 57 g/dl Fer 15 g/l Trf 348 mg/dl

LDH 390 U/l

Befunde bei -Thalassämie major

1. Anamnese

Herkunft aus Risikoländer

2. Blutbild

Anämie: Hb Mediane 6.8 g/dl (3,9 – 9,3)

Mikrozytose: MCV Mediane 65.8 fl (57 - 75)

Hypochromie: MCH Mediane 20.9 pg (15 - 26)

MCHC Mediane 30.9 g/dl (26 - 34)

Mentzer-Index (MCV/RBC): <13

Ery-Morphologie: Mikrozytose, Anisozytose, Poikilozytose

4. Hb-Electrophorese/HPLC:

HbA <50% , HbF >50%, HbA2 <4%

5. Genetik

Transfusion + Chelation

Kardiologie

Ophthalmologie

Endokrinologie

HNO

Hepatologie

Gynäkologie

Multidisziplinäre Betreuung

Psychologie Pflege Labormedizin

Radiologie

Behandlung der β-Thalassämie Major

• Transfusion von EK

• Lebenslang

• Ziel-Hb vor Transfusion >9.0-10.0 g/dl

(10-15 ml/kg alle 3-4 Wochen)

• Eisenmonitoring und Chelation

• Deferoxamine (Desferal®)

• Deferiprone (Ferriprox®)

• Deferasirox (Exjade®)

• Behandlung von Komplikationen

• Hämatopoetische Stamzelltransplantation

• HLA-passender Spender TIF: Thalassaemia guidelines, December 2007

Transfusionstherapie β-Thal. Major

Transfusionsregime zur Unterdrückung der

eigenen (path.) Blutbildung

3,5% in AUT Blut-Spender

TRANSFUSIONSTHERAPIE

• Infektübertragung sehr niedrig

• Allosensibilisierung weitgehend unbedeutend (‚Optimatch‘)

Prätransfusioneller Hb-Zielwert 9.0-10.0 g/dl

Dosis 15 ml/kg alle 3-4 Wochen

Eisenzufuhr und -ausscheidung

Regine Grosse, Hamburg

● Herz

● Leber

● Endokrinopathien

● Osteoporose

● Fertilitätsstörungen

Rund D., NEJM, 2005;353:1135-46.

Komplikationen und deren Therapie

1,000

2,000

3,000

4,000

5,000

6,000

7,000

8,000

9,000

10,000

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

LIC (mg Fe/g dry wt)

Seru

m f

err

itin

level

(μg

/L)

TI TM

Linear (TI) Linear (TM)

Serum Ferritin - Lebereisen

Vergleich β-Thal. Major und Thal. intermedia

1Taher A et al. Haematologica 2008;93:1584–1586; 2Musallam KM, Taher AT. N Engl J Med 2011;364:1476

0

LIC values in TI

were similar to

those in TM, but

ferritin levels were

significantly lower

Magnetresonanztomographie

An image of an iron-overloaded human liver comprised of a T2-weighted anatomical picture with an

R2 map of the liver superimposed. Bright areas represent high iron concentration; dark areas

represent low iron concentration (1,2). (Image courtesy of T. St. Pierre)

Adapted from Anderson LJ, et al. Eur Heart J. 2001;22:2171-

9 © 2011 The European Society of Cardiology.

Korelation T2* und Herzfunktion

Eisenüberladung und deren Behandlung

LPI = Labiles Plasmaeisen

LCI = Labiles zelluläres Eisen

Chelattherapie

Desferal s.c.

Deferasirox p.o.

Deferipron p.o

Compliance und Überleben

Ref: Gabutti and Piga, Acta Haematologica. 1996;95:26

Überleben bei 257 Thalassämie Patienten bezogen auf die Compliance der DFO Therapie

YEARS

SU

RV

IVA

L

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

0-75 infusions/yr

75-150 "

150-225 "

225-300 "

300-365 "

Heilung: SCT bei Thalassämie ‘the balance’

Ergebnisse: SCT bei Thalassämia major

MSD oder MUD > 90% OS bei Kindern > 80% DFS bei Kindern

Beeinflussung der ineffektiven Erythropoese

Jak2-Inhibitoren Sotatercept

Genetische Manipulation von HSCs

Unterdrückung der pathologischen Eisen-

resorption

Mini-Hepcidin Agonisten des Hepcidins

Thalassämien

Take home Message

http://www.google.at/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCOuJ65iBocgCFczXFAodRBEJ5g&url=http%3A%2F%2Fwww.tagesschau.de%2Fausland%2Funhcr-fluechtlingszahlen-101.html&psig=AFQjCNEn-cmeXV0ifFpSeZbN4Bmy9bSQjg&ust=1443779799935074

Durch Migration – zunehmende Bedeutung

Multidisziplinäre Betreuung in spezialisierten Zentren

Transfusion von Erythrozytenkonzentraten

lebenslang

Hb-Talwert >10.0 g/dl (15 ml/kg alle 3-4 Wochen)

Chelattherapie

Stammzelltransplantation

Gentherapie?

Sotatercept?