CH 6. Stéréoisomérie Activité optique

CH 6. Stéréoisomérie Activité optique 1. Isomérie : rappels

Isoméries de fonction ou de position

CH3OCH3 CH3CH2OH

Br

BrCH3

OH

CH3

OH

et et

etet

et

Isomérie liée à la connectivité

Equilibre conformationnel : (entre formes interconvertibles d'une même molécule)

Stéréoisomérie géométrique (!!!!! Isomères non interconvertibles !!!!)

!!!!! La mésomérie n'est pas une isomérie!!!!

Alcane Décalé anti Décalé gauche

Cyclohexane (Interconversion de la chaise)

CH3

HHCH3

H H

H

HH3CCH3

H H

Alcènes cis et trans Cycloalcanes cis et trans

X

Y

XY

Y

X X

Y

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2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie

L'image miroir

!! Les deux objets ne sont pas superposables !!!!

Objet asymétrique

: Objet asymétrique

Objet chiral (χειρ = main) : existe sous deux formes distinctes qui ont entre elles une relation d'images miroirs.

Objet chiral (χειρ = main) : existe sous deux formes distinctes qui ont entre elles une relation d'images miroirs.

Les deux formes étant distinctes, il y a deux individus "énantiomères" ou "antipodes".

La main gauche et la main droite sont des énantiomères

!! Main droite et main gauche ne sont pas superposables !!!!

Au niveau moléculaire, il est essentiel de localiser les plans de symétrie pour définir si une molécule est achirale ou chirale:

Ex 1 : ETHANE

H

HHH

H

H H

H

HH

H H

Achiral

Ex 2: CYCLOPROPANE

H

H

H

H

H

H

Achiral

Ex 3 : DICHLOROETHYLENE

CIS TRANS

Achiral

H

Cl

H

Cl

Cl

H

H

Cl

Objet achiral Objet unique

Cl

Ex 4 : CHLOROCYCLOHEXANE

Cl Cl

Cl

: Objet achiral (C6H11Cl)

Objet achiral Objet unique

Ex 5 : BROMOCHLOROMETHANE

C

H

HCl

BrC

H

HClBr

: Objet achiral (CH2BrCl) – 1

: Objet achiral (CH2BrCl) – 2

Ex 6 :BROMOFLUOROCHLOROMETHANE

Du point de vue des propriétés: Quelle distinction possible?

Chimie totalement identique ?

* = centre chiral

C

H

FClBr

* C

H

FCl

Br*

*CHFClBr

2 énantiomères (2 antipodes) : Objet chiral (CHBrClF)

Condition de chiralité : Un objet qui présente un plan ou un centre desymétrie n'est pas chiral.

Objets chiraux Deux énantiomères

Ex 7 : 1,3-DICHLORO-4-METHYLCYCLOHEXANE Cl

CH3

Cl Cl

CH3

Cl

CH3Cl

Cl

ClH3C

Cl

(3 centres chiraux)

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2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie

3. Lumière et polarisation

Axe de propagation

Plans d�oscillation

Longueur d�onde

Lumière polarisée

Plans d�oscillation

Lumière polarisée Lumière naturelle

Polariseur

Substance chirale

Lumière polarisée

Lumière polarisée et déviée

Une molécule chirale dévie le plan de polarisation de la lumière polarisée: elle possède un "pouvoir rotatoire". La molécule est caractérisée par l'angle de déviation.

Un énantiomère dévie le plan de polarisation dans une direction. Son antipode dévie ce plan dans le sens inverse et de la même valeur

Déviation

Le produit est Dextrogyre +n° d

Lévogyre -n° l

Pouvoir rotatoire spécifique: α = angle observé en degrés l = longueur de solution traversée en dm c = concentration de substance en g/ml

αα

λ

t

l c=.

α est mesuré avec une lumière polarisée de longueur d'onde λ à une température T déterminée (habituellement 20°C).

λ correspond à la raie D d'une lampe au sodium soit λ = 589,3 nm.

Convention Index Merck: l'angle est multilié par 100 et c est la concentration en g/100 ml

[ ]c.100l

tD

αα =

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2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie

3. Lumière et polarisation

4. Enantiomères et racémique

Pour qu'un composé puisse avoir un "pouvoir rotatoire", il faut qu'il possède un centre chiral, par exemple, un carbone substitué par 4 groupements différents. On parle alors de carbone asymétrique. Lorsque ceci est le cas, il peut y avoir, entre deux formes qui sont "images-miroir non superposables" une relation énantiomérique.

Br

CH2Cl

Br

ClCH2

* *

3-bromo 3-chlorométhylcyclopentèneEnantiomères du

!!!! Lors d'une réaction, l'attaque d'un centre par deux faces équivalentes peut donner un mélange racémique :

50%

50%

X

C

X

ADB

X

A CD

B

C

X

ADB

: Formation mélange racémique

Ex 1 : En préparant du 2-bromobutane par bromation du butane, on obtient un mélange 50/50 des deux énantiomères: ce mélange est appelé racémique et n'a pas de pouvoir rotatoire (compensation d et l) :

50%

50% C

Br

H3CCH2CH3H

C

Br

CH3CH2CH3H

Br.

+

+.

Br

Br2

Br2

CH3 CCH2CH3

H.

CH3CH2CH2CH3 Br. CH3CHCH2CH3.

HBr+ +

Ex 2: Attaque d'un nucléophile sur un carbocation :

50%

50%

CH3 CCH2CH3

H+

C

Cl

H3CCH2CH3H

C

Cl

CH3CH2CH3H

Cl-

-Cl

+ CH3CHCH2CH3+CH2 CHCH2CH3 H

+

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2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie

3. Lumière et polarisation

4. Enantiomères et racémique

5. Configurations et conventions

Pour déterminer la configuration absolue d'une molécule : diffraction des R.X. Le problème posé : définir la configuration d'un énantiomère de manière absolue. L e s é n a n t i o m è r e s s o n t d e s s t é r é o i s o m è r e s configurationnels non interconvertibles. Ils se diférencient par l'ordre d'enroulement des substituants autour du centre chiral.

La première question concerne l�écriture qui doit représenter les molécules de manière fiable.

Toutes les représentations classiques peuvent être utilisées : perspective cavalière, projection de Newman etc..

De nouvelles représentations seront aussi utilisées comme la projection de Fischer, pour les sucres et les acides aminés.

Quelle que soit la représentation utilisée, pour passer d�un énantiomère à l�autre, il faut échanger deux substituants.

Echanger trois substituants ne modifie pas la configuration absolue.

Br Cl

FBr

Cl

: CHBrClF – Echange de 2 substituants

: CHBrClF – Echange De 3 substituants

La convention de CAHN-INGOLD-PRELOG

- On donne aux groupes un ordre de préséance: (1→2→3→4)

C

1

23 4

La convention de CAHN-INGOLD-PRELOG

- On observe le centre chiral du côté opposé au dernier groupe (4)

C

1

23 4

La convention de CAHN-INGOLD-PRELOG

- Si les trois premiers groupes se présentent dans un enroulement: horlogique (clockwise)

centre R

R

R C

1

23 4

La convention de CAHN-INGOLD-PRELOG

- Si les trois premiers groupes se présentent dans un enroulement: antihorlogique (counterclockwise)

centre S

S

S C

1

234

La convention CAHN-INGOLD-PRELOG :

- On donne aux groupes un ordre de préséance:

(1→2→3→4) - On observe le centre chiral du côté opposé au dernier groupe (4) - Si les trois premiers groupes se présentent dans un enroulement: horlogique (clockwise)

centre R - Si les trois premiers groupes se présentent dans un enroulement: antihorlogique (counterclockwise)

centre S

R

S C

1

234

C

1

23 4

Les règles de priorité: 1) Les atomes attachés au centre chiral sont classés par ordre décroissant de numéro atomique :

I > Br > Cl > O > N > C > H

2) Lorsque deux substituants identiques sont présents, on prend en compte les numéros atomiques des atomes suivants les plus proches :

3) Un lien double (ou triple) est considéré comme deux (ou trois) liens simples :

CCCC

CCCH

CCHH

CHHH

> > >

CHCC

CH

C= C

CCC

=C C

: (R)-CHBrClF (Cahn)

: (S)-CHBrClF (Cahn)

Ex 1 : Acide lactique (-) :

Ex 2 : 2-Bromobutane

R

R CH3C

HOH

COOH

1

2

34

.

.

CHO

CH3H

COOH2

13

4

CH3C

CH2CH3H

Br1

23

4

Ex 3 : 1-Chloro 1-phényléthane:

!! Rien ne permet de prédire le signe du pouvoir rotatoire (+ ou -) au départ de la

configuration absolue !!

S C

H3CClH

1

2

3 4

*CHClCH3

CH 6. Stéréoisomérie Activité optique 1. Isomérie : rappels

2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie

3. Lumière et polarisation

4. Enantiomères et racémique

5. Configurations et conventions

6. Composés ayant plus d’un centre chiral

1,2-dichloro-1-fluoro-2-bromoéthane

* *CHClF CHBrCl

2 centres chiraux =

4 possibilités

R S R S

R S S R

ClH

HCl

Br

F

R

S R

S

Cl H

H Cl

Br

F

RSSR

Enantiomères

S

S

R

R

Cl H

Cl H

Br

F

ClH

ClH

Br

F

RRSS

Enantiomères

: Diastéréoisomères

RR et SS RS et SR

ENANTIOMERES

RR et RS RR et SR SS et RS SS et SR DIASTEREOISOMERES

Individus chimiquement dissemblables.

!!!! Séparables chimiquement !!!!

Non séparables par les méthodes chimiques conventionnelles.

Images miroirs

STEREOISOMERES : 2 catégories

3 stéréoisomères seulement

plan de symétrie dans le RS

1,2-dibromo-1,2-dichloroéthane

* *CHBrCl CHBrClR S R S

R S S R

S

S

R

R

ClH

HCl

Br

Br

HCl

ClH

Br

Br

R

R S

S HCl

HCl

Br

Br

ClH

ClH

Br

Br

RRSS

énantiomères

SR RSachiraux

identiques composé MESO

optiquement inactif

: Diastéréoisomères et composés méso

Composés ayant plus d’un centre chiral

2n stéréoisomères

Sauf en cas de symétrie ou contrainte particulière, un composé comptant n centres chiraux comptera

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2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie

3. Lumière et polarisation

4. Enantiomères et racémique

5. Configurations et conventions

6. Composés ayant plus d’un centre chiral

7. Dédoublement d'un racémique

Comment séparer deux énantiomères?

La chimie classique conduit à des mélanges racémiques (50/50) qu'il faut séparer : on parle de

résolution ou dédoublement du mélange racémique.

Pour séparer deux énantiomères, il faut faire réagir le racémique avec un coréactif chiral.

Mélange racémique

Coréactif chiral

Diastéréoisomères dissemblables

séparables chimiquement

RS R+ R R

S R

R R

S RS +

R + R

R

Le principe de la résolution

Deux énantiomères ne peuvent être distingués que par leur pouvoir rotatoire. Les propriétés chimiques sont identiques, sauf vis-à-vis d'autres molécules chirales.

L'enzyme est une molécule chirale qui fait la distinction entre les deux acides lactiques. Ceci est largement répandu dans le monde biologique : un médicament comme l'adrénaline n'est actif que sous sa forme (-). Les molécules du monde biologique sont CHIRALES.

[ ] °−=° 3.325Dα [ ] °+=° 3.325

Dα

Acide lactique racémique

CH3C

HOH

COOH

CCH3

HHO

COOH

(-) (+)

Fus° : 53°C Fus° : 53°C

acide pyruvique

Enzyme (déshydrogénase)

CH3COCOOHC

H3CHOH

COOH

(-)

: Enzyme et mélange racémique

H2N COOH

H2N HO

*

(S) goût amer

H2N COOH

H NH2O

*

(R) goût sucré

Asparagine

O*

(S) parfum cumin

O*

(R) parfum menthe

Carvone

Chloramphénicol O2N

OHNHCOCHCl2

OH

* * (S,S) antibactérien (R,R) inactif

Une molécule chirale aura des effets biologiques différents en fonction de sa stéréoisomérie.

Un exemple tragique:la thalidomide.

Thalidomide N

N

OOH

O

O*(R) sédatif (S) tératogène

(responsable de malformations fœtales)

Purifier la thalidomide?

Pas si simple

Enzyme du foie

Thalidomide R

Thalidomide S !!!!!!

Condamner la thalidomide ?

Son action : le produit (ou ses métabolites) bloque l’angiogénèse (vascularisation) d’où son effet tératogène

Le blocage de l’angiogénèse : effet anticancéreux??

Essais prometteurs sur le traitement de myélomes (1999)

Effet anti-inflammatoire et… traitement efficace contre la lèpre

Propriétés renforçant l’immunité

Etudes de molécules analogues à la thalidomide, sans effet tératogène

CH 6. Stéréoisomérie Activité optique 1. Isomérie : rappels

2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie

3. Lumière et polarisation

4. Enantiomères et racémique

5. Configurations et conventions

6. Composés ayant plus d’un centre chiral

7. Dédoublement d'un racémique

8. Convention E-Z : stéréoisomérie des alcènes

La nomenclature CIS et TRANS ne suffit pas toujours pour définir la stéréoisomérie des alcènes.

H

Cl

F

CIS TRANS

CH3

H

H3C

H

H

Cl

Cl

H

?????

Les alcènes cis et trans sont des stéréoisomères géométriques qui appartiennent au groupe des diastéréoisomères

On applique les règles de priorité de Cahn-Ingold-Prelog, sur chaque carbone du double lien, aux groupements liés à la liaison doubles. Si les deux groupes qui ont préséance sont: - du même côté de la double liaison, l'isomère est Z (zuzammen = ensemble). - de part et d'autre du lien double, l'isomère est E (entgegen = opposé).

CIS TRANS(Z) (E)

CH3

H

H3C

H

H

Cl

Cl

H

1

2(Z)

1

2

Br

Cl

F

H1

2

(E)

1

2

H

Cl

F