A. Ancédy CarpinPharmacien

29/09/2016

� Antidiabétiques oraux◦ Les biguanides◦ Les sulfamides hypoglycémiants◦ Les glinides◦ Les inhibiteurs des α-glucosidases◦ Les inhibiteurs de la DPP4

� Antidiabétiques par voie injectable◦ Agonistes du GLP-1◦ Insulines, différentes présentations

� Dangers du diabète

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� Objectifs du traitement :

◦ Diminuer l’insulinorésistance

� Perte de poids

� Activité physique régulière

� Rôle des mdts Insulinosensibilisateurs

◦ Augmenter l’insulinosécrétion

� DT2 (Diabète de type 2) : rôle des mdts

insulinosécréteurs

� Phase de DT1 (Diabète de type 1) : insulinothérapie

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� DT2

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Insulinorésistance

Anomalie de la sécrétion de l’insuline

Excès de production hépatique de glucose

� Régime hypocalorique = base de toute prise en charge DT2

� + mesures hygiéno-diététiques (éviter sédentarité…)

� ± mise en place traitement antidiabétique

� 2 grandes familles d’antidiabétiques oraux : biguanides et

sulfamides

� Autres familles plus récentes

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� Les biguanides : la metformine

◦ Insulinosensibilisateur

◦ Action anti-hyperglycémiante

◦ Augmente utilisation périphérique du glucose

◦ Amélioration sensibilité des tissus cibles MUSCLES et TISSU

ADIPEUX à l’insuline

◦ Réduit production hépatique de glucose

◦ N’entraine pas d’hypoglycémie

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� Les biguanides

◦ Augmentation production de lactate effet secondaire

grave

◦ Diminution taux de cholestérol et triglycérides

◦ Molécule de première intention pour le tt du DT2

◦ Utilisée de préférence chez le sujet obèse car diminue

l’appétit

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� Les biguanides

◦ Chlorhydrate de metformine :

� GLUCOPHAGE® 500/850/1000mg

� METFORMINE® 500/850/1000mg

◦ Embronate de metformine :

� STAGID® cp 700mg = 280 mg de metformine

◦ Chlorhydrate de metformine en association avec inhibiteurs

DDP4

◦ A dose progressive, en 2 à 3 prises au cours des repas

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� Les biguanides

◦ Efficacité : Baisse HbA1c de 1 à 1,5%

◦ Effets indésirables :

� TB digestifs : dose dépendants 5 à 20%

Nausées+vomissements+diarrhées+anorexie surtout en

début de tt

� Débuter par de faibles doses, en milieu ou fin de repas,

augmenter par palier d’une semaine

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� Les biguanides

◦ Effets indésirables :

� Acidose lactique : augmentation production de lactates

favorisée par l’IR, l’IH ou l’insuffisance cardiorespiratoire

� Accident majeur, exceptionnel, mortel dans 30 à 50% des cas

� Attention à tout état pathologique pouvant entraîner une

hypoxie tissulaire

� Signes : crampes musculaires, douleurs abdominales et/ou

thoraciques, asthénie, parésie musculaire

arrêt du tt

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� Les biguanides

◦ Contre indications :

� I. Rénale avec Cl Créat < 60 ml/mn (élimination urinaire)

� I. Cardiaque sévère, IHC, hypoxies chroniques,

� Phase aigüe des IDM

� Alcoolisme

� Examen complémentaire utilisant de l’Iode

� Grossesse

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� Les biguanides

◦ Précautions d’emploi :

� Utiliser après échec des mesures hygiénodiététiques

� Surveillance régulière de la créatininémie (avant puis tous

les 3 à 6 mois) et de la glycémie

� Arrêt du tt 2 j avant une chirurgie ou examens

radiologiques avec produits de contraste iodés

� Risque d’hyperglycémie avec : corticoïdes, diurétiques,

neuroleptiques ou progestatifs à forte dose,

β2mimétiques inj

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� Les sulfamides hypoglycémiants

◦ Insulinosécréteurs

◦ Plus anciens antidiabétiques connus

◦ Mécanisme d’action :

◦ augmentent la sécrétion d’insuline par les cellules ß

pancréatiques

◦ risques d’hypoglycémies

◦ nécessitent qu’il existe encore une sécrétion

pancréatique d’insuline

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� Les sulfamides hypoglycémiants

◦ Durée d’action moyenne (2 à 3 prises/j) :

� Glibenclamide : DAONIL®, HEMI-DAONIL®

� Glipizide : GLIBENESE®, OZIDIA® 5 et 10 mg

◦ Durée d’action prolongée (1 prise/j) :

� Glimepiride : AMAREL® 1, 2, 3 et 4 mg

� Gliclazide : DIAMICRON® 60 mg

◦ Associations : Metformine + Glibenclamide :

GLUCOVANCE® 500/2,5 et 500/5

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� Les sulfamides hypoglycémiants

◦ Efficacité : réduisent l’HbA1c de 1 à 2%

◦ Indication : DT2 de l’adulte non équilibré par un régime

bien conduit

◦ Effets indésirables :

� Hypoglycémies favorisées par IR et/ou IH sévère, activité

physique inhabituelle, alimentation insuffisante ou

déséquilibrée (sujets âgés), alcool

� Rarement TB digestifs, hépatites cholestatiques,

éruptions cutanées (syndrome Lyell)

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� Les sulfamides hypoglycémiants

◦ Précautions d’emploi :

� Bilan préalable fonctions rénale et hépatique, puis

surveillance régulière

� Utiliser après échec mesures diététiques réduction

pondérale essentielle

� Prescrire à dose très progressive chez personne âgée

� Passage à l’insuline en cas d’ intervention chirurgicale ou

de diabète difficile à équilibrer

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� Les sulfamides hypoglycémiants

◦ Contre-indications :

� Sujet > 65ans et mdt à très longue durée d’action

� DT1

� IR sévère, IH

� Alcool

� Grossesse, allaitement

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� Les sulfamides hypoglycémiants

◦ Contre-indications :

� Interactions médicamenteuses très nombreuses

� Miconazole ( DAKTARIN gel buccal ou LORAMYC cp

gingival ) risque d’hypoglycémie sévère

� Glinides

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� Les glinides

◦ Mécanisme d’action :

◦ Action hypoglycémiante brève et puissante par stimulation

de la sécrétion d’insuline par les cellules ß du pancréas, (de

manière similaire à celle des sulfamides, mais sur un site

d’action distinct)

◦ Diminution glycémie post-prandiale

◦ Diminution glycémie à jeun

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� Les glinides

◦ En France, répaglinide commercialisé = Novonorm®

◦ Dosages : 0,5, 1 et 2 mg (dose maxi 4mg x 3)

◦ Instaurer le traitement à doses progressives de

0,5mg/prise par paliers de 1 à 2 semaines

◦ Efficacité comparable aux sulfamides hypoglycémiants

(baisse Hba1c environ 1%)

◦ Durée d’action courte

◦ Prise 15 minutes avant chaque repas

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� Les glinides

◦ Indications :

� DT2 de l’adulte non équilibré par un régime bien conduit

� Association avec metformine chez DT2 insuffisamment

contrôlés par metformine

◦ Effets indésirables :

� Hypoglycémies généralement modérées favorisées par IR

et/ou IH sévère…

� TB digestifs, cas isolés d’élévation des enzymes

hépatiques, éruptions cutanées allergiques

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� Les glinides

◦ Précautions d’emploi :

� Bilan préalable fonctions rénale et hépatique, puis

surveillance régulière

� Utiliser après échec mesures diététiques réduction

pondérale essentielle

� Contrôle régulier glycémie

� Prescrire à dose très progressive, prudence conducteurs

d’engins et de machines

� Utilisation non recommandée chez les patients > 75ans

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� Les glinides

◦ Contre-indications :

� DT1

� IR sévère, IH sévère

� Alcool

� Grossesse, allaitement

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� Les glinides

◦ Interactions médicamenteuses :

� Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques

� Majoration hypoglycémie : AINS, βbloquants, IEC, Alcool,

IMAO

� Diminution hypoglycémie : contraceptifs oraux,

corticoïdes, diurétiques thiazidiques, hormones

thyroïdiennes

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� Les inhibiteurs des α-glucosidases

◦ Mécanisme d’action :

� Inhibiteurs compétitifs et réversibles des α- glucosidases

intestinales = enzymes impliquées dans digestion et

assimilation des glucides

Réduction absorption intestinale du glucose

� Réduction de l’hyperglycémie post-prandiale

� Efficacité maximale en quelques mois

� Réduction de l’HbA1c de 0,5 à 1%

� Moins efficaces que les autres classes d’antidiabétiques oraux,

utilisés plutôt en association

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� Les inhibiteurs des α-glucosidases

◦ Molécules :

� Acarbose GLUCOR®cp 50/100 mg

� Miglitol DIASTABOL®cp 50/100 mg

� À dose progressive : 50 mg X3/j au début des repas puis

si nécessaire après 6 à 8 semaines 100 mg X3/j

◦ Indication : DT2 de l’adulte non équilibré par un régime

bien conduit

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� Les inhibiteurs des α-glucosidases

◦ Effets indésirables :

� TB digestifs minimisés par posologie progressive permettant à

la flore bactérienne intestinale de s’adapter au tt :

� flatulences et météorismes

� diarrhée

� inconfort abdominal

� Elévation transitoire des transaminases réversible à l’arrêt du tt

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� Les inhibiteurs des α-glucosidases

◦ Contre-indications :

� Maladies digestives inflammatoires, syndromes

subocclusifs,

� Hernie intestinale

� IR sévère (cl. créat < 25 ml/mn)

� Grossesse, allaitement, Enfants < 15ans

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� Les inhibiteurs de la DPP4 –gliptines, incrétinomimétiques per

os

◦ Mécanisme d’action : inhibition de l’enzyme DPP4

Dipeptidylpeptidase 4, dégrade rapidement les incrétines

◦ Effet « incrétine » : stimulation sécrétion d’insuline par

hormones intestinales = GIP (glucose-dependant

insulinotropic peptide) et GLP-1 (glucagon-like peptide-1)

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� Les inhibiteurs de la DPP4 –gliptines, incrétinomimétiques per os

◦ GIP et GLP-1 sont stimulées par la prise alimentaire et sécrétées

au niveau de l’estomac et de l’intestin

◦ Leurs actions :

� stimulation sécrétion d’insuline en réponse au glucose

� inhibition sécrétion de glucagon

� ralentissement vidange gastrique et diminution prise

alimentaire

� Inhibiteurs de la DPP4 : inhibent dégradation du GLP-1 endogène

demi-vie et concentration plasmatique

effet insulinosécréteur physiologique

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� Les inhibiteurs de la DPP4 –gliptines, incrétinomimétiques per os

◦ Molécules :

� Sitagliptine JANUVIA® cp 100mg, 1 cp le matin; XELEVIA® 50 et

100mg

� Vildagliptine GALVUS® cp 50 mg, 1 à 2 cp/j

� Saxagliptine : ONGLYZA® 5mg

� En association à la metformine 1000 mg :

� Sitagliptine (50 mg) : JANUMET®, VELMETIA®

� Vildagliptine (50 mg) : EUCREAS®

� Saxagliptine (2,5 mg) : KOMBOGLYZE®

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� Les inhibiteurs de la DPP4

◦ Indications :

� DT2 pour améliorer le contrôle de la glycémie, en

association avec la metformine

� Possibilité de trithérapie, +sulfamide

◦ Effets indésirables :

� Troubles infectieux

� Troubles gastro-intestinaux

� Affections rhumatologiques

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� Les inhibiteurs de la DPP4

◦ Précautions d’emploi :

� Chez l’IR, l’IH et personnes âgées

◦ Contre-indications :

� IR sévère

� Grossesse et allaitement

� DT1

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� Les analogues du GLP-1

◦ Mécanisme d’action :

� Augmentent de façon glucose-dépendante sécrétion insuline

� Diminution sécrétion glucagon

� Ralentissent la vidange gastrique, donc diminution absorption

intestinale de glucose

� Diminution faim, augmentation satiété : favorisent perte de

poids

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� Les agonistes du GLP-1

◦ Molécules :

� Exenatide : BYETTA® 5 ou 10 �g : 2 inj/j, avant les repas

� Liraglutide : VICTOZA® 6 mg/ml : 1 inj/j

� Stylos injecteurs, administration SC

◦ Indications :

� Associé à un Tt ADO à dose maxi (metformine et SU)

� Diminution progressive dose de SU

� Association insuline-agoniste GLP1 (réservée aux spécialistes)

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� Les agonistes du GLP-1

◦ Effets indésirables :

� Nausées, vomissements : injecter juste avant le repas (max 1 h

avant)

� pancréatite (exceptionnel)

� aggravation IR : prudence chez > 70 ans

� K de la thyroïde ?

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� Les agonistes du GLP-1

◦ Contre-indications :

� IR sévère : cl.creat. < 30ml/mn

� Gastroparésie

� Patient < 18 ans

◦ Interactions médicamenteuses :

◦ Liées au ralentissement de la vidange gastrique

◦ Notamment avec les ATB, les IPP (administrer au moins 1h

avant les injections), les AVK (surveiller INR)

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� Insuline

◦ Présentation :

� Hormone hypoglycémiante

� Petit peptide de 51 acides aminés répartis en 2 chaînes reliées

par un pont S-S

� Insuline de porc ne diffère de l’insuline humaine que par un aa

situé en bout de chaîne : intérêt pdt nombreuses années

� Administration par voie injectable car détruite par sucs digestifs

� Molécule thermolabile : conservation entre 2 et 8°C

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� Insuline

◦ Voie SC plus fréquemment utilisée

◦ Voie IV : administration en urgence

◦ Présentation prête à l’emploi pour un patient donné : stylo

◦ Présentation multidoses, administration à plusieurs patients

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� Insuline

◦ Aujourd’hui issue de biotechnologie :

� Génie génétique : insertion d’un gène codant pour les

chaînes A et B de l’insuline humaine dans l’ADN de

bactéries

� Analogues de l’insuline humaine : un ou plusieurs acides

aminés remplacés

modification cinétique et solubilité de l’insuline

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� Insuline

◦ Mécanisme d’action :

� Indispensable au transfert de glucose à travers

membranes cellulaires (muscles, foie, tissu adipeux…)

� Diminue néoglucogenèse

� Diminue oxydation des acides gras

� Augmente synthèse des lipides

� Maintient le taux intracellulaire de potassium

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� Insuline

◦ Indications :

� DT1

� Diabète instable : insuline d’action immédiate (5 min) et de

durée d’action brève (90 min) , administrée à la demande

� Diabète gestationnel

� Contrôle de la glycosurie et de la glycémie

� Limiter nombre d’injections grâce à préparations semi-retard et

retard

42

� Insuline

◦ Effets indésirables :

� Réactions locales rares : érythème, douleur

� Réactions allergiques locales ou générales rares (allergie à

un composant)

� Possibilité d’hypokaliémie

� En cas de surdosage : hypoglycémie, asthénie, sueurs

profuses, céphalées, tremblements, troubles visuels,

irritabilité, confusion puis coma

resucrage et/ou glucagon 43

� Insuline

◦ Précautions d’emploi :

� Conservation 2-8° C

� Après ouverture, température ambiante (25° C) pdt 1 mois à

l’abris de la lumière

� Réchauffer dans les mains, si conservation au réfrigérateur,

avant injection

� Agiter vivement insulines retard juste avant injection

� Injection en SC profonde perpendiculairement à la peau

� Changer site d’injection de qq cm à chaque fois mais garder

même site à la même heure

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� Insuline

◦ Interactions médicamenteuses :

� Déconseillée avec prise d’alcool

� Précaution avec :

� Mdts hyperglycémiants: corticoïdes, neuroleptiques à

forte dose, progestatifs à forte dose

� Mdts hypokaliémiants : diurétiques, corticoïdes,

laxatifs stimulants, amphotéricine B IV

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� Insuline

◦ Différentes familles d’insuline selon délai et durée d’action

� Insulines rapides

� Insulines retard

� Analogues lents

� Mélanges d’insulines

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� Insuline

◦ Différentes familles d’insuline selon délai et durée d’action

� Quasi-totalité des insulines existe sous forme de :

� Stylos injectables

� Cartouches

� Flacons

� Multiplicité des insulines et des marques permet

d’adapter au mieux le traitement en fonction de chaque

patient : état clinique, âge, poids, taille, mode vie…

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� Insuline

◦ Insulines rapides

� Insulines ordinaires (Voie SC, ou IV en urgence)

� Flacons et cartouches de 100 UI/ ml

� Injection 20 -30 min avant repas

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Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action

Durée d’action

CHU

ACTRAPID Oui Oui Non 30 min 7-8 h Non

INSUMAN Rapid

Oui Non Oui 30 min 5-8 h Non

UMULINE Rapide

Oui Oui Non 30 min 5-7 h Non

� Insuline

◦ Insulines rapides

� Analogues de l’insuline d’action rapide (voie SC)

� Action plus rapide et brève que insuline ordinaire

� A utiliser 10 - 15 min avant le repas

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Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action

Durée d’action

CHU

APIDRA I. glulisine

Oui Non Oui 15 min 2-5h Oui

HUMALOG I. lispro

Oui Oui Oui 15 min 2-5h Oui

NOVORAPID I. aspart

Oui Oui Oui 15 min 2-5h Oui

� Insuline

◦ Insulines retard

� Insuline isophane (= NPH) d’action intermédiaire (voie SC)

� Ajout de protamine : relargage plus ou moins rapide de

l’insuline

� Utilisables en 1 ou 2 inj/j

� rapide dans le sang

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Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action

Durée d’action

CHU

INSULATARD Oui Oui Oui 90 min 16-24h Oui

INSUMAN Basal

Oui Non Oui 1h 11-20h Non

UMULINE NPH

Oui Oui Oui 1h 18-20 h Non

� Insuline

◦ Analogues d’action lente ou prolongée (voie SC)

� Ne pas mélanger avec autre insuline dans la même seringue

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Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action

Durée d’action

CHU

LANTUS I.glargine

Oui Non Oui 2-4 h 20-24h Oui

Pas de pic d’action = faible risque d’hypoglycémieSuppression de l’hyperglycémie matinale1 inj/j le soir ou 2 inj/j

LEVEMIR I. détémir

Non Oui Non 1-2 h 14-20 h Oui

Couvre besoins insuliniques des 24h que chez 25% des patients1 à 2 inj/jEffet hypoglycémique plus prévisible qu’avec NPH

� Insuline

◦ Analogues d’action lente ou prolongée (voie SC) :

◦ Nouvelle spécialité commercialisé en 2016 :

◦ Toujeo® 300 unités/ml d’insuline glargine/ml donc plus concentré que Lantus®◦ Pas de bioéquivalence avec Lantus®

◦ Dose d’initiation recommandée est de 0,2 unités/kg

◦ 1 inj/j , à n’importe quelle heure de la journée, à heure fixe de

préférence

◦ Durée d’action d’environ 36h

◦ Moins de variabilité intra-individuelle

◦ Moins de risque d’hypoglycémie nocturne

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� Insuline

◦ Mélanges d’insuline :

� Insuline d’action intermédiaire (NPH) en proportion fixe +

analogue insuline rapide

� Injection au moment du repas. Agiter avant injection

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Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action

Durée d’action

CHU

HUMALOG MIX 25 Non Oui Oui 15 min 15h Non

HUMALOG MIX 50 Non Oui Oui 15 min 15h Non

NOVOMIX 30 Non Oui Oui 15 min 14-24h Oui

NOVOMIX 50 Non Non Oui 15 min 14-24h Oui

NOVOMIX 70 Non Non Oui 15 min 14-24h Non

� Insuline

◦ Mélanges d’insuline

� Insuline d’action intermédiaire (NPH) en proportion fixe +

insuline ordinaire d’action rapide

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Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action

Durée d’action

CHU

INSUMAN Comb 15 Oui Non Oui 30 min 11-20h Non

INSUMAN Comb 25 Oui Non Oui 30 min 12-18h Non

INSUMAN Comb 50 Oui Non Oui 30 min 10-16h Non

MIXTARD 30 Oui Non Non 30 min 14-24h Non

UMULINE Profil 30 Oui Oui Oui 30 min 18-20h Non

� Insuline

◦ Dispositifs médicaux indispensables :

� Auto piqueurs sécurisés

� Lecteur de glycémie

� Seringues à insuline

� Stylos à insuline pré-rempli

� Aiguilles pour stylos à insuline sécurisées

� Cartouches pour stylos réutilisables

� Pompe à insuline

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� Insuline

◦ Mise en place du traitement :

� En milieu hospitalier

� Doses initiales de 20 à 40 UI/ jour

� Augmentation progressive jusqu’à obtention équilibre

glycémique souhaité

� Éducation du patient à l’autosurveillance

� Prise en charge psychologique

� Schéma multi-injections dit basal-bolus

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� Dangers du diabète et molécules hyperglycémiantes

◦ Tout déséquilibre du diabète peut amener à situation graves et

difficile à gérer :

� Plaies, intervention chirurgicale, pertes de connaissance,

coma…

◦ Déséquilibre peut être du à :

� Déficit de prise en charge

� Automédication

� Non respect des règles hygiéno-diététiques

� Prise d’alcool

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� Dangers du diabète et molécules hyperglycémiantes

◦ Glucagon :

� Hormone hyperglycémiante obtenue par génie génétique

� Stimule la glycogénolyse hépatique : libération glucose

� Utilisation avec un resucrage per os ou par IV dans cas

d’hypoglycémies dues à l’insuline

� Détruite au niveau digestif : voie injectable

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� Dangers du diabète et molécules hyperglycémiantes

◦ Glucagon :

� Indications :

� essentiel dans toutes les hypoglycémies graves

� Surdosage en β-bloquants

� Inhibition motilité digestive lors d’explorations digestives

� Pas d’action sur les hypoglycémies induites par l’alcool et les

sulfamides hypoglycémiants

� Utilisation :

� Par voie IV à fortes doses, dilution dans G5% ou NaCl 0,9%

� Kits : Glucagen®

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