Post on 01-Sep-2020
Θάνατος του μυοκαρδίουΠρόληψη, αντικατάσταση, αναγέννηση
και τώρα ανάστασηΗ ελπίδα δεν πεθαίνει
Διονύσιος Φ. Κόκκινος Ομότιμος Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Αθηνών
Συνεργάτης Τομέως Καρδιάς - Αγγείων Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών
Στη Συνεδρίαση του Δ.Σ της Εταιρείας της 21ης
Απριλίου 1989
Απεφασίσθη:Να πραγματοποιείται κάθε χρόνο κοινή συνεδρίασηόλων των «Ομάδων εργασίας», οι επιμέρουςρυθμίσεις της οποίας, θα αποφασίζονται από κοινούαπό τα εκάστοτε προεδρεία της ΕΚΕ και τωνδιαφόρων «Ομάδων Εργασίας» της.
1Ο Συνέδριο 20-23 Μαρτίου 1990, Αθήνα
2Ο Συνέδριο 20-22 Ιανουαρίου 1991, Θεσ/νίκη
.
Cell therapy in cardiac diseases
Vasileios Sousonis, MD, Konstantinos Malliaras, MD, John Terrovitis, MD†, John Nanas, MD, PhD
This chapter is dedicated to the memory of John Terrovitis
2015
Cell therapy in cardiac Disease 1-3-13Terrovitis J, Nanas J
Cell therapy in cardiac Disease 11-12-13Terrovitis J, Nanas J
Ι3.8 million CVD deaths Per annum in Europe
ESCCardiovascular Realities2019Panos Vardas
females
males
ΟΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΚΥΡΙΑ ΑΙΤΙΑ ΘΝΗΤΟΤΗΤΟΣ
Απώλεια μυοκαρδίου40% καρδιαγγειακών θανάτων (ΟΕΜ)
Miura T, Miki TBasic Res Cardiol 2008;103:50-03
Απώλεια μυοκαρδίου>40%: θάνατος
- επίμονες αρρυθμίες, δυσ-συγχρονοπάθειες (LBBB)
- κολπική μαρμαρυγή
- κοιλιακές εκτακτοσυστολές (>24% συνόλου)
- Panizo JG AER 2018;7:128-34
- Υπέρταση
- βαλβιδοπάθειες
- μυοκαρδιοπάθειες – μυοκαρδίτιδες
- στεφανιαία νόσος
- εγχειρήσεις/επεμβάσεις καρδίας
- χημειοθεραπεία εναντίον νεοπλασιών
- η δια βίου διατήρηση ακεραιότητος μυοκαρδίου αναγκαία
οξείαχρονία
nonSTEMISTEMI
ΚΥΡΙΑ ΑΙΤΙΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ
ΑΠΩΛΕΙΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ (εκτός των κακοήθων αρρυθμιών)
Contributors:
Prof. Dimitris Tousoulis
Konstantinos Malliaras
2019
ΤΡΟΠΟΙ ΘΑΝΑΤΟΥ ΚΜΚ
Τρεις κύριες κατηγορίες:
ΝέκρωσηΑπόπτωση Αυτοφαγία
Μεγάλες αλληλεπιδράσεις (crosstalk), δεν υπάρχουν στεγανάNikoletopoulou V. Bioch Biophys Acta 2013;1833:3448-59Li M…Int J Mol Sci 2016 ;17 :332
ΟΕΜ ως μήνες 1-2 Ώρες
ΚΑΝΥπερτροφίααντινεοπλασματικά φάρμακα
Όταν τα κύτταρα δεν είναι πλέον χρήσιμα Πεθαίνουν με μεγάλη αξιοπρέπεια William Bryson. A short history of nearly everything, 2004
.
Ονομασία από James Cormack-Καθ. Ελληνικών Πανεπ. Aberdeen, 1972
Necroptosis, Pyroptosis
Ferroptosis
Σε έλλειψη αμινοξέων, σακχάρων
Επάγεται από πολλά καρδιοπροστατευτικά φάρμακα (διαζοξείδη, ρανολαζινη, ραπαμυκίνη, στατίνες)
Καρδιοπάθειες: Προστατεύει από ΥΑΚ, δεσμινοπάθειες Tannous P PNAs 2008;105:9745-56
Αν εκτός ελέγχου: καταστροφικήΚαρδιακή ανεπάρκειαKnaapen MWM CV Res 2001;51:304-312H δοξορουβικίνη:↑↑↑μιτοφαγία Catanzaro MP FASEB J 2019 10/7 Καλή και κακή Altman BJ, Rathmell JC Autophagy 2009;5:564-70
ΑΥΤΟΦΑΓΙΑ
Dorn GW. J Mol Med (Berl). 2008;86:1085-95
Δύο κύριες αιτίες: βλάβη ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, υπερτροφία μυοκαρδίου
Dorn GW. J Mol Med (Berl). 2008;86:1085-95
Knaapen MWM
CV Res 2001
Rabinovich-Nikitin…Circulation. 2019 Feb 12;139:965-980
Clock Genes and Cell Death
Cokkinos D, Varela A, Mesa A, Mavroidis M.
Τρόποι αντιμετώπισης απώλειας μυοκαρδίου
Αποφυγή ΚΘ
Φαρμακευτική
Conditioning
Αντικατάσταση μυοκαρδίου
Αρχέγονα κύτταρα (cell therapy)
Αναγέννηση μυοκαρδίου
Μεταμόσχευση καρδίας-LVAD
Γονιδιακή θεραπείαGene therapy, editing
Ανάσταση κυττάρων
Hausenloy DJ, Yellon DM. Nat Rev Cardiol. 2016;13:193-209
Iliodromitis EK Vasc Health Risk Manag. 2007; 3: 629–637
ΠΡΟ ΠΕΡΙ ΜΕΤΑ
Η ισχαιμική (προ) προπόνηση έχει πολλές πλευρές
Ότι δεν σε σκοτώνει σε κάνει πιο δυνατό
Friedrich Nietzsche
ΟΡΜΗΣΗ- προσαρμογή σε δυσμενή ερεθίσματα
Martins I Aging 2011;3:821-8
Iliodromitis EK et al, Translational Cardiovascular Research Cokkinos DV,
editor. Cham Springer, 2015. p.541-52
Μία κοινή συνιστώσα stunning hibernating
conditioning: ↓contractility
εξοικονομεί ενέργεια, προστατεύει από κυτταρικό θάνατο(;)
Moriguchi A…Circ J. 2010;74:2393-402
RIPC: ίσως η καλύτερη εφαρμογή σε pPCI
Hausenloy DJ, Yellon DM Nat Rev Cardiol 2016;13:193-209
Έχει απογοητεύσει σε εγχειρήσεις καρδίας. Όλα τα αναισθησιολογικά
φάρμακα καρδιοπροστατευτικά, ιδίως πτητικά αναισθητικά
ΠΛΕΙΣΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΕΧΟΥΝ ΔΟΚΙΜΑΣΘΕΙ-ΔΟΚΙΜΑΖΟΝΤΑΙ
The big 4 μετεμφραγματικώς
β-αναστολείς, αναστολείς μετεμφραγματικού ενζύμου, ΑRΒs,
αντιαλδοστερονικά, στατίνες, PCSK9 αναστολείς
Cokkinos DV Arch Cardiovasc Dis. 2019;112:455-458
-θυρεοειδικές ορμόνες
Cokkinos D, Chryssanthopoulos S Heart Fail Rev. 2016;21:365-72
-Λεβοσιμενδάνη Efentakis P CV Res 2019, Jun 22
-MAO αναστολείς –Rasagiline
Varela A…ESC Heart Failure (2017) DOI: 10.1002/ehf2.12140
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΑΡΧΕΓΟΝΑ ΚΥΤΤΑΡΑ
ΌΧΙ αναπλήρωση κυττάρων → προστατευτικοί αναγεννητικοί
παράγοντες, εξωσώματα
Madonna R...Eur Heart J 2016;37:1789-98
Sluijter JPE...Cardiovasc Res 2018;114:19-34
Goussetis E…Stem Cells 2006;24:2279-83
Μικρή και βραχεία επιβίωση κυττάρων
Terrovitis J JACC 2009;54:1619-26
Terrovitis J Circ Res. 2010;106:479-94
Stem Cell Therapy for Heart Failure
An Unfulfilled Promise?
Curfman G JAMA 2019;32:1186-1187
ΑΡΧΕΓΟΝΑ ΚΥΤΤΑΡΑ
Στο ΕΜ: Η συνισταμένη σήμερα των πολλών μελετών:
μικρή βελτίωση: 2-5% στο REM,! και μεγάλα εμφράγματα
Muller P...Cell Physiol Biochem 2018;48:2607-55
Η μελέτη BAMI: σκοπός↓ θνητότητος 25% σε ΟΕΜ, μετα 2 ετη
δεν έχει ακόμα τελειώσει
πλείστα κύτταρα έχουν δοκιμαστεί
μία πρόσφατη απογοήτευση σε 159 ασθενείς με LVAD όχι διαφορά
Masoudi FA JAMA 2019 March 26
και σε ΚΜπάθειες, συγγενείς καρδιοπάθειες, επανειλημμένες χορηγήσεις;
Braunwald E Circ Res 2018;123:132-137
Wysoczynki M Circ Res 2018;123:138-158
δοκιμάζονται και χορήγηση μιτοχονδρίων! ↑ATP, CBF
Shin B JACC! Bas Transl Sci 2019;4:871-88
Wernly B et al Int J Mol Sci. 2019 Mar 21;20(6). pii: E1420
Exosomes→miRs
Η ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΤΩΝ ΚΜ ΚΥΤΤΑΡΩΝ, ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ
0.3%-1%/ έτος
Bergmann O Science 2009;324:98-102
≈1.9% στα 20 έτη, 0.04%> 40 έτη
Mollova M PNAs USA 2013;110:1446-51
Malliaras K Myocardial Preservation 2019, p340
Διαφέρουν τα ζωικά είδη μεταξύ τους
Beis D…2015 Springer p25
Όχι απολύτως
φυσιολογικό σχήμα
Soler-Botija C…Semin Cell Dev Biol. 2020;97:26-37
GENE THERAPY: PROMISE POSTPONED
Μετά την απογοήτευση του CUPID-2 πολύ μικρή
πρόσληψη ιού: 1% "μόλυνση" CMCs
μεγαλύτερες δόσεις μπορεί να ενεργοποιήσουν τα T λεμφοκύτταρα
Hulot J-S...Eur Heart J 2016;37:1651-58
Gene-editing, molecular scissors
κόβει και αντικαθιστά παθολογικό γονίδιο
με το ένζυμο CRISPR/Cas9
designer babies?
de Lecuona I Yale J Biol Med 2017;90:673-81
Karakikes I…Correction of human phospholamban R14del mutation
Nat Commun. 2015;6:6955
Η ΤΕΛΙΚΗ ΛΥΣΗ ΜEΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ Ή ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ LVAD
LVAD: destination therapy επιβίωση 2 έτη ~80%
Mehra MR N Engl J Med 2018;378:1386-95
15% ετησία θνητότης
Masoudi FA JAMA 2019 March 26
Drakos SG et al J Thorac
Cardiovasc Surg.
2017;154:165-170
Μεταμόσχευση καρδίαςΕπιβίωση 12 ετών έως 70%!
ΩΚΚ Επιβίωση 15 ετών ~ 75%
Απογαλάκτιση: 7-10%
Ευκαιρία μελέτης γονιδίων, Clock GenesDhar K J Heart Lung Transpl 2019;38:5222
“Δεν είναι αυτό το τέλος του δρόμου”Δον Κιχώτης
Η ΑΝΑΣΤΑΣΗ
Από το 2012: ισχύει ο όρος Ανάσταση
Tang HL…Mol Biol Cell 2012;23 :2240-52
Tang HL, Tan HM, Montell D 2018;128:A12723
Recovery from the brink of death
Sun G…Mont Tell BMC Biol 2017
Και σε καρδιομυοκύταρα μπορεί να έχει μελλοντικές
προεκτάσεις
Tang HM Circulation Res 2013
Tang HM… Version 2. F1000Res. 2017 Jan 13
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Ο θάνατος του μυοκαρδίου παραμένει μείζον πρόβλημα
Συνεχείς προσπάθειες: πρόληψη, αναπλήρωση,
αναγέννηση, ανάσταση
Η διά βίου προστασία του μυοκαρδίου συνεχής
αναζήτηση
Myocardial preservation
Οι συνεργασίες σήμερα απαραίτητες
Τρέχουσες συνεργασίες (πλήν ΙΙΒΕΑΑ)
ΩΚΚ
Α΄ Καρδιολογική Κλινική ΕΚΠΑ
Β΄ Καρδιολογική Κλινική ΕΚΠΑ
Φαρμακευτικό Τμήμα ΕΚΠΑ
Άγγελος Σικελιανός
Αττικόν