Θάνατος του μυοκαρδίουΠρόληψη, αντικατάσταση, αναγέννηση

και τώρα ανάστασηΗ ελπίδα δεν πεθαίνει

Διονύσιος Φ. Κόκκινος Ομότιμος Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Αθηνών

Συνεργάτης Τομέως Καρδιάς - Αγγείων Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών

Στη Συνεδρίαση του Δ.Σ της Εταιρείας της 21ης

Απριλίου 1989

Απεφασίσθη:Να πραγματοποιείται κάθε χρόνο κοινή συνεδρίασηόλων των «Ομάδων εργασίας», οι επιμέρουςρυθμίσεις της οποίας, θα αποφασίζονται από κοινούαπό τα εκάστοτε προεδρεία της ΕΚΕ και τωνδιαφόρων «Ομάδων Εργασίας» της.

1Ο Συνέδριο 20-23 Μαρτίου 1990, Αθήνα

2Ο Συνέδριο 20-22 Ιανουαρίου 1991, Θεσ/νίκη

.

Cell therapy in cardiac diseases

Vasileios Sousonis, MD, Konstantinos Malliaras, MD, John Terrovitis, MD†, John Nanas, MD, PhD

This chapter is dedicated to the memory of John Terrovitis

2015

Cell therapy in cardiac Disease 1-3-13Terrovitis J, Nanas J

Cell therapy in cardiac Disease 11-12-13Terrovitis J, Nanas J

Ι3.8 million CVD deaths Per annum in Europe

ESCCardiovascular Realities2019Panos Vardas

females

males

ΟΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΚΥΡΙΑ ΑΙΤΙΑ ΘΝΗΤΟΤΗΤΟΣ

Απώλεια μυοκαρδίου40% καρδιαγγειακών θανάτων (ΟΕΜ)

Miura T, Miki TBasic Res Cardiol 2008;103:50-03

Απώλεια μυοκαρδίου>40%: θάνατος

- επίμονες αρρυθμίες, δυσ-συγχρονοπάθειες (LBBB)

- κολπική μαρμαρυγή

- κοιλιακές εκτακτοσυστολές (>24% συνόλου)

- Panizo JG AER 2018;7:128-34

- Υπέρταση

- βαλβιδοπάθειες

- μυοκαρδιοπάθειες – μυοκαρδίτιδες

- στεφανιαία νόσος

- εγχειρήσεις/επεμβάσεις καρδίας

- χημειοθεραπεία εναντίον νεοπλασιών

- η δια βίου διατήρηση ακεραιότητος μυοκαρδίου αναγκαία

οξείαχρονία

nonSTEMISTEMI

ΚΥΡΙΑ ΑΙΤΙΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ

ΑΠΩΛΕΙΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ (εκτός των κακοήθων αρρυθμιών)

Contributors:

Prof. Dimitris Tousoulis

Konstantinos Malliaras

2019

ΤΡΟΠΟΙ ΘΑΝΑΤΟΥ ΚΜΚ

Τρεις κύριες κατηγορίες:

ΝέκρωσηΑπόπτωση Αυτοφαγία

Μεγάλες αλληλεπιδράσεις (crosstalk), δεν υπάρχουν στεγανάNikoletopoulou V. Bioch Biophys Acta 2013;1833:3448-59Li M…Int J Mol Sci 2016 ;17 :332

ΟΕΜ ως μήνες 1-2 Ώρες

ΚΑΝΥπερτροφίααντινεοπλασματικά φάρμακα

Όταν τα κύτταρα δεν είναι πλέον χρήσιμα Πεθαίνουν με μεγάλη αξιοπρέπεια William Bryson. A short history of nearly everything, 2004

.

Ονομασία από James Cormack-Καθ. Ελληνικών Πανεπ. Aberdeen, 1972

Necroptosis, Pyroptosis

Ferroptosis

Σε έλλειψη αμινοξέων, σακχάρων

Επάγεται από πολλά καρδιοπροστατευτικά φάρμακα (διαζοξείδη, ρανολαζινη, ραπαμυκίνη, στατίνες)

Καρδιοπάθειες: Προστατεύει από ΥΑΚ, δεσμινοπάθειες Tannous P PNAs 2008;105:9745-56

Αν εκτός ελέγχου: καταστροφικήΚαρδιακή ανεπάρκειαKnaapen MWM CV Res 2001;51:304-312H δοξορουβικίνη:↑↑↑μιτοφαγία Catanzaro MP FASEB J 2019 10/7 Καλή και κακή Altman BJ, Rathmell JC Autophagy 2009;5:564-70

ΑΥΤΟΦΑΓΙΑ

Dorn GW. J Mol Med (Berl). 2008;86:1085-95

Δύο κύριες αιτίες: βλάβη ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, υπερτροφία μυοκαρδίου

Dorn GW. J Mol Med (Berl). 2008;86:1085-95

Knaapen MWM

CV Res 2001

Rabinovich-Nikitin…Circulation. 2019 Feb 12;139:965-980

Clock Genes and Cell Death

Cokkinos D, Varela A, Mesa A, Mavroidis M.

Τρόποι αντιμετώπισης απώλειας μυοκαρδίου

Αποφυγή ΚΘ

Φαρμακευτική

Conditioning

Αντικατάσταση μυοκαρδίου

Αρχέγονα κύτταρα (cell therapy)

Αναγέννηση μυοκαρδίου

Μεταμόσχευση καρδίας-LVAD

Γονιδιακή θεραπείαGene therapy, editing

Ανάσταση κυττάρων

Hausenloy DJ, Yellon DM. Nat Rev Cardiol. 2016;13:193-209

Iliodromitis EK Vasc Health Risk Manag. 2007; 3: 629–637

ΠΡΟ ΠΕΡΙ ΜΕΤΑ

Η ισχαιμική (προ) προπόνηση έχει πολλές πλευρές

Ότι δεν σε σκοτώνει σε κάνει πιο δυνατό

Friedrich Nietzsche

ΟΡΜΗΣΗ- προσαρμογή σε δυσμενή ερεθίσματα

Martins I Aging 2011;3:821-8

Iliodromitis EK et al, Translational Cardiovascular Research Cokkinos DV,

editor. Cham Springer, 2015. p.541-52

Μία κοινή συνιστώσα stunning hibernating

conditioning: ↓contractility

εξοικονομεί ενέργεια, προστατεύει από κυτταρικό θάνατο(;)

Moriguchi A…Circ J. 2010;74:2393-402

RIPC: ίσως η καλύτερη εφαρμογή σε pPCI

Hausenloy DJ, Yellon DM Nat Rev Cardiol 2016;13:193-209

Έχει απογοητεύσει σε εγχειρήσεις καρδίας. Όλα τα αναισθησιολογικά

φάρμακα καρδιοπροστατευτικά, ιδίως πτητικά αναισθητικά

ΠΛΕΙΣΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΕΧΟΥΝ ΔΟΚΙΜΑΣΘΕΙ-ΔΟΚΙΜΑΖΟΝΤΑΙ

The big 4 μετεμφραγματικώς

β-αναστολείς, αναστολείς μετεμφραγματικού ενζύμου, ΑRΒs,

αντιαλδοστερονικά, στατίνες, PCSK9 αναστολείς

Cokkinos DV Arch Cardiovasc Dis. 2019;112:455-458

-θυρεοειδικές ορμόνες

Cokkinos D, Chryssanthopoulos S Heart Fail Rev. 2016;21:365-72

-Λεβοσιμενδάνη Efentakis P CV Res 2019, Jun 22

-MAO αναστολείς –Rasagiline

Varela A…ESC Heart Failure (2017) DOI: 10.1002/ehf2.12140

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΑΡΧΕΓΟΝΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

ΌΧΙ αναπλήρωση κυττάρων → προστατευτικοί αναγεννητικοί

παράγοντες, εξωσώματα

Madonna R...Eur Heart J 2016;37:1789-98

Sluijter JPE...Cardiovasc Res 2018;114:19-34

Goussetis E…Stem Cells 2006;24:2279-83

Μικρή και βραχεία επιβίωση κυττάρων

Terrovitis J JACC 2009;54:1619-26

Terrovitis J Circ Res. 2010;106:479-94

Stem Cell Therapy for Heart Failure

An Unfulfilled Promise?

Curfman G JAMA 2019;32:1186-1187

ΑΡΧΕΓΟΝΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

Στο ΕΜ: Η συνισταμένη σήμερα των πολλών μελετών:

μικρή βελτίωση: 2-5% στο REM,! και μεγάλα εμφράγματα

Muller P...Cell Physiol Biochem 2018;48:2607-55

Η μελέτη BAMI: σκοπός↓ θνητότητος 25% σε ΟΕΜ, μετα 2 ετη

δεν έχει ακόμα τελειώσει

πλείστα κύτταρα έχουν δοκιμαστεί

μία πρόσφατη απογοήτευση σε 159 ασθενείς με LVAD όχι διαφορά

Masoudi FA JAMA 2019 March 26

και σε ΚΜπάθειες, συγγενείς καρδιοπάθειες, επανειλημμένες χορηγήσεις;

Braunwald E Circ Res 2018;123:132-137

Wysoczynki M Circ Res 2018;123:138-158

δοκιμάζονται και χορήγηση μιτοχονδρίων! ↑ATP, CBF

Shin B JACC! Bas Transl Sci 2019;4:871-88

Wernly B et al Int J Mol Sci. 2019 Mar 21;20(6). pii: E1420

Exosomes→miRs

Η ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΤΩΝ ΚΜ ΚΥΤΤΑΡΩΝ, ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ

0.3%-1%/ έτος

Bergmann O Science 2009;324:98-102

≈1.9% στα 20 έτη, 0.04%> 40 έτη

Mollova M PNAs USA 2013;110:1446-51

Malliaras K Myocardial Preservation 2019, p340

Διαφέρουν τα ζωικά είδη μεταξύ τους

Beis D…2015 Springer p25

Όχι απολύτως

φυσιολογικό σχήμα

Soler-Botija C…Semin Cell Dev Biol. 2020;97:26-37

GENE THERAPY: PROMISE POSTPONED

Μετά την απογοήτευση του CUPID-2 πολύ μικρή

πρόσληψη ιού: 1% "μόλυνση" CMCs

μεγαλύτερες δόσεις μπορεί να ενεργοποιήσουν τα T λεμφοκύτταρα

Hulot J-S...Eur Heart J 2016;37:1651-58

Gene-editing, molecular scissors

κόβει και αντικαθιστά παθολογικό γονίδιο

με το ένζυμο CRISPR/Cas9

designer babies?

de Lecuona I Yale J Biol Med 2017;90:673-81

Karakikes I…Correction of human phospholamban R14del mutation

Nat Commun. 2015;6:6955

Η ΤΕΛΙΚΗ ΛΥΣΗ ΜEΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ Ή ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ LVAD

LVAD: destination therapy επιβίωση 2 έτη ~80%

Mehra MR N Engl J Med 2018;378:1386-95

15% ετησία θνητότης

Masoudi FA JAMA 2019 March 26

Drakos SG et al J Thorac

Cardiovasc Surg.

2017;154:165-170

Μεταμόσχευση καρδίαςΕπιβίωση 12 ετών έως 70%!

ΩΚΚ Επιβίωση 15 ετών ~ 75%

Απογαλάκτιση: 7-10%

Ευκαιρία μελέτης γονιδίων, Clock GenesDhar K J Heart Lung Transpl 2019;38:5222

“Δεν είναι αυτό το τέλος του δρόμου”Δον Κιχώτης

Η ΑΝΑΣΤΑΣΗ

Από το 2012: ισχύει ο όρος Ανάσταση

Tang HL…Mol Biol Cell 2012;23 :2240-52

Tang HL, Tan HM, Montell D 2018;128:A12723

Recovery from the brink of death

Sun G…Mont Tell BMC Biol 2017

Και σε καρδιομυοκύταρα μπορεί να έχει μελλοντικές

προεκτάσεις

Tang HM Circulation Res 2013

Tang HM… Version 2. F1000Res. 2017 Jan 13

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Ο θάνατος του μυοκαρδίου παραμένει μείζον πρόβλημα

Συνεχείς προσπάθειες: πρόληψη, αναπλήρωση,

αναγέννηση, ανάσταση

Η διά βίου προστασία του μυοκαρδίου συνεχής

αναζήτηση

Myocardial preservation

Οι συνεργασίες σήμερα απαραίτητες

Τρέχουσες συνεργασίες (πλήν ΙΙΒΕΑΑ)

ΩΚΚ

Α΄ Καρδιολογική Κλινική ΕΚΠΑ

Β΄ Καρδιολογική Κλινική ΕΚΠΑ

Φαρμακευτικό Τμήμα ΕΚΠΑ

Άγγελος Σικελιανός

Αττικόν