Ρανολαζίνη: Ρόλος στην Αντιμετώπιση

Ασθενούς με Σταθερή Στηθάγχη και

Συνοδές Παθήσεις

Ανδρέας Πιτταράς Καρδιολόγος - Hypertension Specialist ESH

Ass. Prof. George Washington University USA

Υπερτασικό ιατρείο Ασκληπιείο Βούλας

MEDITON

RISK FACTORS: HTN, DM, LIPIDS,

SMOKING, INSULIN RESISTANCE

CHF

CAD

Myocardial

Ischaemia

CORONARY

THROMBOSIS

MI

REMODELING

LV SYSTOLIC

DYSFUNCTION

Endothelial

dysfunction

Atherosclerosis, Elasticity

/ LVH / IMT, Coronary

calcification

FROM THE RISK FACTORS TO CVD

Ischemia and/or angina are directly

linked to increased risk of CV events

Gehi.AK et al. Arch Intern Med. 2008;168(13):1423-1428.

Angina patients have a 3-fold risk of cardiovascular events versus

non-angina patients

Months

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40 50

60

70

80

90

No angina, no ischemia Angina alone

Ischemia alone Angina and ischemia

Epidemiology of Chronic Angina

AHA reports that at least 6.6 million

Americans suffer with angina pectoris

Despite therapeutic advances ◦ > 13 million episodes of angina a week in the US

◦ > 1000 episodes of angina every minute

Growing prevalence of chronic angina

due to reductions in cardiovascular

mortality

Stable CAD: Multiple treatment options

Reduce

symptoms

Treat

underlying

disease PCI

Lifestyle

intervention

CABG

Medical

therapy

AIM OF THE TREATMENT

Symptom Relief

Stop of Progression of Disease

Regression of Disease

Prevention of MI

Prevention of Death

Therapeutic Targets

Therapeutic Targets

AMI

SUDDEN DEATH

CV MORTALITY

ANGINA ATTACKS

EXERCISE CAPACITY

QUALITY OF LIFE

Guidelines*

(ESC 2006 – ACC/AHA 2002)

* ESC Guidelines on the Management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J. 2006; 27:1341-1381

* ACC/AHA 2002 Guideline Update for the management of patients with chronic stable angina. www.acc.org/ www.americanheart.org

Prognosis Improvement

(Quantity of Life) Treatment of Symptoms

(Quality of Life)

Antiplatelet agents

Hypolipidemics (statins , Ω-3 )

β-blockers (post-MI)

ACEis - ARBs

• Nitrates

• β-blockers

• CCBs

• Metabolic agents & If

channels inhibitors

• CABG or PTCA ± stenting

* ESC Guidelines on the Management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J. 2006; 27:1341-1381

* ACC/AHA 2002 Guideline Update for the management of patients with chronic stable angina. www.acc.org/ www.americanheart.org

Therapeutic Targets

Guidelines*

(ESC 2006 – ACC/AHA 2002)

Prognosis Improvement Treatment of Symptoms

Χρόνια Σταθερή Στηθάγχη

Τα συμβατικά αντιστηθαγχικά φάρμακα

στοχεύουν παραδοσιακά στη βελτίωση της

διαταραγμένης ισορροπίας μεταξύ

προσφοράς/κατανάλωσης O2.

Μειώνουν την κατανάλωση O2 μέσω

-άμεσων δράσεων στο μυοκάρδιο

(μείωση ΚΣ/συσπαστικότητας) ή

-έμμεσα μέσω φλεβικής (προφόρτιο) ή/και

αρτηριακής (μεταφόρτιο) αγγειοδιαστολής.

Fox K et al. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of

Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:1341-81.

12

Χρόνια Σταθερή Στηθάγχη

Πολλοί ασθενείς παραμένουν συμπτωματικοί και σε

κίνδυνο για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα παρά την

πλήρη φαρμακευτική θεραπεία και τις επεμβάσεις

επαναγγείωσης του μυοκαρδίου

◦ Σε 1 χρόνο ~10–25% των ασθενών συνεχίζουν να έχουν στηθάγχη και

60–80% χρειάζονται αντι-στηθαγχική θεραπεία2

Σε ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις (HTA, DM,

HF) μπορεί να είναι δύσκολη η αύξηση της δόσης των

συμβατικών αντι-στηθαγχικών φαρμάκων.

◦ Δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες (π.χ, Υπόταση, Βραδυκαρδία, AVB) ή

κακή ανοχή πριν την υποχώρηση της στηθάγχης

(1) Gibbons RJ et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:159-168. (2) Scirica, Morrow.

Curr Cardiol Rep 2007; 9: 272-278

COURAGE

Μπορούμε να διαχειρισθούμε εύκολα

τις παράπλευρες δράσεις των συνήθων

αντιισχαιμικών φαρμάκων?

Φάρμακα με αρνητική

χρονότροπη δράση

•Β-αποκλειστές

•CCBs (μη διυδροπυριδίνες)

-Βεραπαμίλη

-Τιλτιαζέμη

Φάρμακα με αρνητική

ινότροπη δράση

ή

ΑΠ

Μείωση ΑΠ σε στεφανιαία νόσο:

Πόσο χαμηλά ?

Το φαινόμενο της καμπύλης J

RR

TNT (CAD pts)

0

5

10

15

20

25

30

35

0

1

2

3

4

5

≤ 60 61-70 71-80 81-90 91-100 > 100

On-treatment DBP (mmHg)

CV

even

ts (

%)

Ad

just

ed H

R

ONTARGET (high risk pts, mainly with CAD)

On-treatment SBP (mmHg)

112 121 126 130 133 136 140 144 149 160

0

10

20

30

0

1

2

3

CV

even

ts (

%)

Ad

just

ed H

R

VALUE (High risk pts)

On-treatment SBP (mmHg)

INVEST (CAD pts)

On-treatment SBP (mmHg)

110 >110 to 120

>120 to 130

>130 to 140

>140 to 150

>150 to 160

>160 0

10

20

30

40

50

60C

V e

ven

ts (

%)

Card

iac

even

ts (

%)

0

10

20

30

< 120 >120 to 130

>130 to 140

>140 to 150

>150 to 160

>160 to 170

>170 to 180

≥ 180

23

Χρόνια Σταθερή Στηθάγχη

Χρειαζόμαστε νέα αντιστηθαγχικά

φάρμακα με διαφορετικό (και

συμπληρωματικό) μηχανισμό δράσης και

χωρίς αυτούς τους περιορισμούς

Ranolazine, ένας νέος αντιστηθαγχικός

και αντιισχαιμικός παράγοντας με ένα

νέο μηχανισμό δράσης, την αναστολή

του όψιμου ρεύματος INa

Na+

33

Καρδιακοί δίαυλοι Na+

Na+ • Phase 0

• Excitability

• Cond. Velocity

• QRS

85 mV

Peak INa

Η Ισχαιμία σχετίζεται με αύξηση

του όψιμου INa

Παθολογική λειτουργία καναλιών Na+

Αποτυχία απενεργοποίησης καναλιών Na+

Αύξηση όψιμων INa

Adapted from Belardinelli L. et al. Heart. 92 (Suppl. IV):IV6-IV14, 2006.

VG

VG: voltage-gated

Na+i

Ισχαιμία

Παθολογική λειτουργία καναλιών Na+

Αποτυχία απενεργοποίησης καναλιών Na+

Αύξηση όψιμων INa

Adapted from Belardinelli L. et al. Heart. 92 (Suppl. IV):IV6-IV14, 2006.

VG

VG: voltage-gated

Na+i

Υπερφόρτωση Ca2+

Ισχαιμία

Παθολογική λειτουργία καναλιών Na+

Αποτυχία απενεργοποίησης καναλιών Na+

Αύξηση όψιμων INa

Adapted from Belardinelli L. et al. Heart. 92 (Suppl. IV):IV6-IV14, 2006.

VG

VG: voltage-gated

Na+i

Υπερφόρτωση Ca2+

Ισχαιμία

Ανεπάρκεια Διαστολικής Χάλασης αυξάνει την

κατανάλωση O2 και μειώνει την προσφορά O2

Υπερφόρτιση Na+ και Ca2+ αυξάνει

την τοιχωματική τάση κατά τη

διάρκεια της διαστολής:

Αυξάνει την MVO2

Συμπιέζει τα ενδοτοιχωματικά μικρά

αγγεία

Μειώνει την μυοκαρδιακή ροή αίματος

(υπενδοκάρδιο)

Επιδεινώνει την ισχαιμία και τη

στηθάγχη

40

Complementary Mechanisms

Na+-induced Ca2+ overload

Ischaemia

O2 demand

O2 supply

• Mechanical Dysfunction

• Electrical Instability

• ↓ production of ATP

Ranolazine

Nitrates

Beta-blockers

CCBs

Ivabradine

Heart rate

Contractility

Preload

Afterload

Coronary supply

M

VO

2

41 Μηχανισμοί με τους οποίους αυξημένη είσοδος Na+, άμεσα

ή μέσω υπερφόρτισης Ca2+, μπορεί να αυξήσουν την

κατανάλωση ATP και να μειώσουν την παραγωγή ATP

.

42

Ranolazine: μηχανισμός δράσης

Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008;97:222-26

Maier LS. Cardiol Clin 2008;26:603-14.

Iσχαιμία

↑ Late INa

Na+ overload

Ca++ overload

Mηχανική δυσλειτουργία ↑ Διαστολικής τάσης

↓ Συσπαστικότητας

Ηλεκτρική δυσλειτουργία

Aρρυθμίες

O2 προσφορά & ζήτηση ↑ ATP κατανάλωση

↓ ATP παραγωγή

NCX

Ranolazine

NCX: sodium-calcium exchanger

Ranolazine: ΜΕΛΕΤΕΣ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΚΑΙ

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ

• Background studies

• RAN080: proof of concept study

• MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine In

Stable Angina

• Pivotal Studies

• CARISA: Combination Assessment of Ranolazine In

Stable Angina

• ERICA: Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina

• Clinical Study in Other Cardiac Conditions

• TIMI 36 (MERLIN): Metabolic Efficiency with Ranolazine

for Less Ischemia in Non-ST-elevation ACS

Baseline

Peak HR =

142 bpm

After RAN

(3-4 wks)

Peak HR =

140 bpm

25%

10%

Effects of Ranolazine on Stress MPI

Rest Exercise

Venkataraman, Iskandrian et al, JACC Nov-2009

MPI Variables (n=21) Baseline After RAN p Value

Summed difference score 7.2 + 5 4.7 + 4 0.006

Total perfusion defect size (PDS) 24 + 16 17 + 15 0.003

Ischaemia PDS 16 + 11 8 + 5 0.005

Reversible

Perfusion

Defect Size

Ρανολαζίνη: Αιμοδυναμικές δράσεις

• Η Ρανολαζίνη έχει αντιστηθαγχικές και αντιισχαιμικές

δράσεις που δεν εξαρτώνται από μειώσεις της Καρδιακής

συχνότητας ή της Αρτηριακής πίεσης.

• Η Ρανολαζίνη δεν αυξάνει το διπλό γινόμενο Συχνότητας-

Πίεσης στη μέγιστη άσκηση.

• Ελάχιστες μεταβολές παρατηρήθηκαν σε μελέτες

στη μέση Καρδιακή συχνότητα (< 2 bpm)

και στη Συστολική αρτηριακή πίεση (< 3 mmHg)

Ουδέτερη δράση της Ρανολαζίνης στην Καρδιακή Συχνότητα

σε ασθενείς με χρόνια στηθάγχη.

MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003.

Καρδ. Συχνότητα

0

20

40

60

80

100

Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4

Ranolazine Concentration (µM)

Beats

/min

Therapeutic Levels = 2 to 8 µM

Ουδέτερη δράση της Ρανολαζίνης στην Αρτηριακή Πίεση

σε ασθενείς με χρόνια στηθάγχη.

MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003.

ΑΠ

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4

Ranolazine Concentration (µM)

mm

Hg

Systolic

Diastolic

Therapeutic Levels = 2 to 8 µM

Ουδέτερη δράση της Ρανολαζίνης στην Καρδιακή Συχνότητα και Αρτηριακή Πίεση σε

ασθενείς με χρόνια στηθάγχη.

MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003.

Καρδ. Συχνότητα

0

20

40

60

80

100

Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4

Ranolazine Concentration (µM)

Beats

/min

ΑΠ

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4

Ranolazine Concentration (µM)

mm

Hg

Systolic

Diastolic

Therapeutic Levels = 2 to 8 µM

Η Ρανολαζίνη σαν

αντιισχαιμικό φάρμακο

αυξάνει το χρόνο άσκησης

μέχρι την εμφάνιση στηθάγχης

Τι σημαίνουν 60 secs στο ΕΤΤ ?

Στάδιο Ι 2.7 Km/h 10% κλίση 80 m

Στάδιο ΙΙ 4.0 Km/h 12% κλίση 100 m

Στάδιο ΙΙΙ 5.4 Km/h 14% κλίση 120 m

Στάδιο ΙV 6.7 Km/h 16% κλίση 150 m

Ικανότητα άσκησης: ο ισχυρότερος

προβλεπτικός παράγοντας θνητότητας

Αύξηση

Φυσικής

Κατάστασης

κατά 1 ΜΕΤ

14% μείωση

κινδύνου

θνητότητας

• hazard ratio=0.86

• CI: 0.84-0.88;

•p <0.001

P. Kokkinos, A. Pittaras et. al Hypertension.2009

Adjusted Survival Curves for Fitness Categories

Years of Follow-up

High-Fit

Low-Fit

Moderate-Fit

P. Kokkinos, A. Pittaras et. al Hypertension.2009

MARISA:

1-week intervals Treatment period:

Exercise duration at trough Primary endpoint:

Ranolazine at 500, 1000, and

1500 mg bid vs placebo

Treatment:

N=191 patients with 3-month history of effort

angina responsive to traditional treatments

Population:

Randomized, double-blind, placebo

controlled, 4-period crossover study Design:

Dose-response relationship of ranolazine

on symptom-limited exercise duration

Objective:

Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol. (2004) 43, 1375-1382

Monotherapy Assessment of

Ranolazine In Stable Angina

Η Ρανολαζίνη αυξάνει την

απόδοση στην άσκηση

N = 175, All/Near Completers population; LS means ± SE.

**p < 0.01 vs placebo; ***p < 0.001 vs. placebo

400

440

480

520

560

Exercise duration Time

to angina

Time to 1-mm

ST depression

Exercise duration Time

to angina

Time to 1-mm

ST depression

Tim

e, s

ec

Peak Trough

***

*** ***

***

*** ***

*** ***

***

** ***

***

** ***

*** *** ***

***

Placebo 500 mg bid

1000 mg bid 1500 mg bid

Monotherapy Assessment of

Ranolazine In Stable Angina

Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol. (2004) 43, 1375-1382

CARISA:

Chaitman BR, et al. JAMA (2004) 291, 309-316

12 weeks

Follow up:

Design:

Total exercise duration at trough

Ranolazine SR 750 mg or 1000 mg bid or placebo

Patients received one of the following: - amlodipine 5 mg - atenolol 50 mg - diltiazem 180 mg Sublingual nitrates were used as needed

N = 823 with angina/ischaemia

Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-

group

Assess anti-anginal effects of ranolazine when added

to standard anti-anginal therapy

Objective:

Primary

outcome:

Treatment:

Population:

Combination Assessment of

Ranolazine In Stable Angina

Αύξηση χρόνου άσκησης όταν

Ρανολαζίνη προστίθεται σε β-

αποκλειστή ή Ανταγωνιστή Ca++

Ch

an

ge

fro

m b

ase

line, se

c

N = 791, ITT/LOCF; LS mean ± SE.

*p < 0.05; **p ≤ 0.01; ***p ≤ 0.001 vs placebo.

50

100

150

Exercise

duration

Time

to angina

Time to 1-mm

ST depression

Exercise

duration

Time

to angina

Time to 1-mm

ST depression

Peak Trough

***

** **

*** **

* *

* *

Placebo 750 mg bid 1000 mg bid

*

Μείωση στηθαγχικών

επεισοδίων & χρήσης

Νιτρογλυκερίνης

Στηθαγχικά Επεισόδια Χρήση Νιτρογλυκερίνης

***

N = 791, ITT/LOCF; LS mean ± SE.

*p < 0.05, **p ≤ 0.01, ***p ≤ 0.001 vs placebo

* *** **

ERICA:

6 weeks Double-blind

treatment period:

Angina frequency vs placebo Primary

endpoint:

1000 mg bid ER ranolazine or placebo

10 mg daily amlodipine

45% of patients used LAN (mean daily dose = 45mg)

Sublingual nitrates were used as needed

Treatment:

N=565 with angina (≥3 attacks per week) Population:

Randomized, double-blind, placebo-controlled,

parallel group

Design:

Assess the anti-anginal effects of ranolazine

when added to 10 mg amlodipine daily Objective:

Stone PH, et al. J Am Coll Cardiol. (2006) 48, 566-575

Efficacy of Ranolazine

In Chronic Angina

ERICA Efficacy Results

*Excludes patients in the top 2% of each treatment group to reduce the influence of outlying data

points.

6-WK Double Blind Treatment

Στηθαγχικά επεισόδια/Week

6-WK Double Blind Treatment

Average NTG Doses/Week

Placebo

Ranolazine

p=0.028

0

1

2

3

4

3.2

2.8

0

1

2

3

2.6

2.0

UA/NSTEMI

CP < 48h, ST-Dep or +cTn, or DM, or TRS 3

Ranolazine

IV to PO (1000 mg BID)

RANDOMIZE (1:1)

Double-blind

Holter at enrollment x 7d

Follow-up Visits:

Q4 Months

ETT at M8 or Final

Primary End Point

Cardiovascular death, MI

or recurrent ischaemia

Standard Therapy

Final Visit

(Median 348 Days)

Duration

Event-driven

N = 6560

440 sites

17 Countries

Morrow DA et al.

JAMA 2007;297:1775-1783

Placebo

Matched IV/PO

Metabolic Efficiency with

Ranolazine for Less Ischemia

in Non-ST Segment Acute

Coronary Syndromes

Primary Endpoint

CV Death, MI, or Recurrent Ischaemia (% at 12M)

0

10

20

30

0 180 360 540

Days from Randomization

HR 0.92 (95% CI 0.83 to 1.02) P=0.11

Ranolazine 21.8% (N=3,279)

Placebo 23.5% (N=3,281)

Εκτίμηση αντιστηθαγχικής δράσης

RANOLAZINE

(N=3,279)

PLACEBO

(N=3,281)

*KM Cumulative Incidence at 12 months

5,9

4,2

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Worsening Angina (%)*

23% P = 0.023

12,2

10

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Antianginal Increase (%)*

19% P = 0.006

MERLIN TIMI-36*

PRE-SPECIFIED EXPLORATORY ANALYSIS

Patients with History of Chronic Angina

N = 3565 (54%)

Placebo Ranolazine

1776 1789

MERLIN N = 6560 pts (UA/NSTEMI)

442 sites (17 countries)

The addition of ranolazine to standard treatment for ACS was not effective in reducing major cardiovascular events.

The recurrent ischemia was significantly lower in patients treated with ranolazine than placebo (p=0.03) Morrow DA et al. JAMA 297: 1775-83, 2007

Wilson S et al. J Am Coll Cardiol. 53:1510–6, 2009

RESULTS - Primary End Point (CV death, MI or Recurrent Ischaemia)

Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516

Perc

en

tag

e (

%)

P = 0.017

Ασθενείς με προηγούμενη στηθάγχη

i.v. 1,000 mg b.i.d. p.o.

29.4

25.2

23

24

25

26

27

28

29

30

Placebo (n = 1,776) Ranolazine (n = 1,789)

Ranolazine and Arrhythmias

Relation Between Peak and Late INa

and Ventricular Action Potential

Sodium

Current

(INa)

nA

Action

Potential

mV

Late

Peak

0

Twitch

Normal Late INa

Augmented Late INa

(delayed or incomplete inactivation)

Late 0

After-

potential

Background

Ischemia

Heart Failure

Genetic defects

Drugs

Electrical Dysfunction

• Prolonged Action

Potential

• ↑ Afterpotentials

• ↑ Dispersion of

Repolarization (TDR)

Na+ Overload

Ca++ Overload

Na+-Ca2+ Exchanger

Ranolazine

Late INa

Increased Late INa

Triggered Activity

(EADs and DADs)

Enhanced Automaticity

(Phase 4 DD)

Re-entry

1 2

3

Belardinelli L, 2009

Major Safety Endpoints

RANOLAZINE

(N=3,268*)

Results

Death - any cause (N)

Sudden cardiac death

Symptomatic

Documented arrhythmia

Clinically significant

arrhythmia on Holter

PLACEBO

(N=3,273*)

172

56

99

73.7%

HR P-value

*safety analysis cohort (received at least one dose) VT ≥ 3 beats, SVT >120bpm, new AF, brady<45 bpm, CHB or pause >2.5s

175

65

102

83.1%

0.99 p = 0.91

0.87 p = 0.43

0.97 p = 0.84

0.89 p<0.001

Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83

UA/NSTEMI (Moderate-High Risk)

Ranolazine

IV to PO

Placebo

Matched IV/PO

RANDOMIZE (1:1)

Double-blind

Holter Continuous

7-day recording

Long-term Follow-up (Median 348 Days)

Standard Therapy

N = 6560

Scirica BM et al. Circulation 2007; 116:1647-1652

7-day Continuous ECG (Holter) monitoring

◦ Evaluated in TIMI Core Laboratory blinded to treatment and

clinical outcome

Methods Study Design

Sudden Cardiac Death through entire clinical follow-

up (mean 12 months)

◦ Adjudicated by blinded Clinical Events Committee

Clinically Significant Arrhythmia

• VT >3 beats

• SVT >120 bpm lasting >4 beats

• New onset a-fib • Bradycardia <45 bpm, CHB, or a

vent. pause >2.5 s

Further Classifications

• Non-sustained VT >8 beats

• Sustained VT (lasting >30 sec)

• Mono or Poly-morphic

• Ventricular Pauses >3 s

Scirica BM et al. Circulation 2007; 116:1647-1652

First Occurrence of Ventricular

Tachycardia Lasting > 8 Beats Results

0

2

4

6

8

10

0 24 48 72 96 120 144 168

Hours from randomization

Incid

en

ce

of V

T >

8 b

ea

ts (

%)

RANOLAZINE

PLACEBO

RR 0.63 95%CI 0.52, 0.76

p<0.001

RR 0.67 p=0.008

RR 0.65 p<0.001

8.3%

5.3%

Scirica BM et al. Circulation 2007; 116:1647-1652

Ranolazine versus Amiodarone for

AF Prophylaxis After CABG

Murdock D, et al. ACC 2011

• Retrospective cohort study

• 393 pts undergoing CABG

• Amiodarone (400 mg preoperative

followed by 200 mg twice daily for 10-

14 days) - N=211 (53.7%)

• Ranolazine (1500 mg preoperative

followed by 1000 mg twice daily for

10-14 days) - N=182 (46.3%)

• Mean age 65 ± 10 years,

72% men 0

5

10

15

20

25

30

Amiodarone Ranolazine

AF%

Ranolazine associated independently

with a reduction of post –op AF

Ranolazine and Diabetes

0

0,25

0,5

0,75

Η Ρανολαζίνη μείωσε σημαντικά την

HbA1c σε ασθενείς με διαβήτη και ΣΝ

Placebo (n = 37)

Ranolazine 750 mg b.i.d. (n = 47)

-0.02%

-0.50%

Absolute Reduction in HbA1c From Baseline to Week 12*

Timmis AD, et al. Eur Heart J. 2006;27:42-48.

Mean

Ch

an

ge F

rom

Baseli

ne

in

Hb

A1c

(%)

p = 0.008

48% μείωση*

*At baseline, mean HbA1c was 7.9% in patients receiving ranolazine and 7.5% in patients receiving placebo.

Μεταβολή HbA1C

σε Διαβητικούς ασθενείς

M4 M8 M16

Placebo N=770 N=598 N=122

Ranolazine N=707 N=535 N=112

P-value <0.001 <0.001 =0.013

4 8 16

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

-0.0

Placebo Ranolazine

Months of Follow UpH

bA

1c (

% C

han

ge)

MERLIN-TIMI 36 DIABETES SUBANALYSIS

FOR RECURRENT ISCHEMIA

0

5

10

15

20

25

Rec

urr

ent

Isch

emia

(%

)

0 90 180 270 360

Follow-Up (days)

Diabetes Mellitus (n=1477)

Morrow DA, et al. Circulation. 2009;119:2032-2039.

19.2%

15.1%

Hazard Ratio 0.75 (95% CI 0.61-0.93)

P=0.008

Ranolazine

Placebo

MERLIN-TIMI 36: CHANGE IN HbA1c (%) STRATIFIED BY

DIABETES STATUS

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,40 4 8 12 16

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0 4 8 12 16

Month of Follow-up

Patients with Diabetes Mellitus

Month of Follow-up

No Diabetes Mellitus

M4

N = 707 Ranolazine

N = 770 Placebo

M8

N = 535

N = 598

M16

N = 112

N = 122

<0.001 P-value <0.001 = 0.16

M4

N = 1401

N = 1428

M8

N = 1113

N = 1113

M16

N = 266

N = 260

<0.001 = 0.002 = 0.03

-0.64

-0.12

LS Mean baseline (Ran) 7.5% LS Mean baseline (Ran) 5.6%

Morrow DA et al. Circulation. 2009;119:2032-39.

MERLIN-TIMI 36: Effect of Ranolazine on HbA1c in

Patients with Diabetes

1. KM Cumulative Incidence of

≥1% in HbA1c at 12 months 2. At 4 months

Worsening Hyperglycemia Failure to Achieve

HbA1c < 7%2

P <0.001, RR 0.80 P < 0.001, RR 0.63

Per

cen

t (%

)

Placebo

Ranolazine

%

%

Ranolazine and Hemodynamic

Stress

Baseline BNP and Clinical Outcomes Results

BNP >80 pg/ml (n = 1935)

26.4%

P < 0.001

BNP 80 pg/ml (n = 2608)

20.4%

Days from Randomization

CV Death, MI, or Recurrent Ischemia (%)

0

5

10

15

20

25

30

35

0 180 360 540

Morrow et al JACC 10

Baseline BNP and Effect of Ranolazine

on Primary Endpoint Results

CV Death, MI, or Recurrent Ischemia (%)

Days from Randomization

*KM cumulative incidence (%) at 12 months

0

5

10

15

20

25

30

0 180 360

BNP NEG

p = 0.009

BNP POS

Placebo

BNP POS

Ranolazine

P-interaction = 0.05

Morrow et al. JACC. 2010 23; 55:1189

Πλεονεκτήματα της Ranolazine σε

ασθενείς με στηθάγχη

Νέος μηχανισμός εκλεκτικής αναστολής όψιμων

ρευμάτων Να.

Αποδεδειγμένη αντι-ισχαιμική και αντιστηθαγχική

δράση

Απουσία αρνητικής ινότροπης δράσης

Απουσία υποτασικής δράσης

Απουσία αρνητικής χρονότροπης δράσης

Απουσία στεφανιαίας αγγειοσύσπασης

Διατήρηση κολποκοιλιακής και κοιλιακής αγωγής

Απουσία κινδύνου για βρογχόσπασμο

Απουσία αρνητικής δράσης στη σεξουαλική λειτουργία

Η Ranolazine στην κλινική πρακτική:

Σε ποιους ασθενείς

Δυνατότητα χορήγησης σε ευρύ φάσμα ασθενών

Ασθενείς με Ισχαιμική Καρδιοπάθεια και Χρόνια Αποφρακτική Νόσο

των πνευμόνων

Ασθενείς με Ισχαιμική Καρδιοπάθεια και Άσθμα

Ασθενείς με Ισχαιμική Καρδιοπάθεια και Περιφερική Αρτηριακή

Νόσο

Ασθενείς με Ισχαιμική Καρδιοπάθεια και διαταραχές

κολποκοιλιακής αγωγής

Ασθενείς με χαμηλή αρτηριακή πίεση

Ασθενείς με σεξουαλική δυσλειτουργία

Ασθενείς με παρενέργειες στα νιτρώδη

Εμμένουσα στηθάγχη μετά επαναγγείωση

Σε συνδυασμό με άλλα αντιστηθαγχικά

Ασθενείς με στηθάγχη και χαμηλή ΑΠ ± ΚΣ

Ασθενείς με στηθάγχη και σακχαρώδη διαβήτη

Η Ranolazine στην κλινική πρακτική:

Σε ποιους ασθενείς

ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ RANOLAZINE IVABRADINE

ΣΤΗΘΑΓΧΗ ΜΕΤΑ CABG Ή PCI + +

ΕΛΛΕΙΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕΤΑ CCB ± BB ± ΝΙΤΡΩΔΕΣ

+ +

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΗ-ΜΗ ΑΝΟΧΗ CCB + +

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΗ-ΜΗ ΑΝΟΧΗ BB + +

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΗ-ΑΝΟΧΗ ΝΙΤΡΩΔΕΣ + +

ΧΑΜΗΛΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ + +

ΧΑΜΗΛΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ + -

ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ + -

ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗ + +

ΧΑΠ - ΑΣΘΜΑ + +

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ + +

ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗ ΒΒ Ή CCB + -

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ +

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΟΠΩΣΗΣ ΒΒ + +

ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ + +

NHS Guidelines National Institute for Health and Clinical Excellence

Management of stable angina

Δημοσίευση Ιούλιος 2011

Η Ρανολαζίνη προτείνεται ως:

Μονοθεραπεία σε περίπτωση αντένδειξης ή μη

ανοχής του β-αποκλειστή ή/και του ανταγωνιστή Ca

Επιπρόσθετη αγωγή σε περίπτωση μη-ικανοποιητικού

θεραπευτικού αποτελέσματος μετά από μονοθεραπεία

β-αποκλειστή ή ανταγωνιστή Ca

Medical treatment of stable angina: A tailored

therapeutic approach A. Manolis, L. Poulimenos, M. Kallistratos et al, Cardiology June 2016

Medical treatment of stable angina: A tailored therapeutic

approach. A. Manolis, L. Poulimenos, M. Kallistratos et al,

Cardiology June 2016

Medical treatment of stable angina: A tailored

therapeutic approach A. Manolis, L. Poulimenos, M. Kallistratos et al, Cardiology June 2016

The recommended initial dose of Ranexa is 375 mg twice daily

After 2–4 weeks, the dose should be titrated to 500 mg twice

daily and, according to the patient’s response, further titrated to

a recommended maximum dose of 750 mg twice daily

If a patient experiences treatment-related adverse events (e.g.

dizziness, nausea, or vomiting), down titration of Ranexa to 500

mg or 375 mg twice daily may be required. If symptoms do not

resolve after dose reduction, treatment should be discontinued

Dose Titration

375mg 500mg 750mg

Impact of Ranolazine Hospitalization and Healthcare Costs

Phelps CE, et al. ACC 2010

Retrospective case-control study based

on a national health insurance database

Follow-up 6 months

Ranolazine (n = 881), nitrates (n = 1788),

BB/CCB (n = 1876)

Ranolazine vs

BB/CCB or nitrates OR 95% CI

Revascularisation 0.42 0.33 - 0.55

Hospitalisation 0.60 0.46 - 0.77

Healthcare costs

Ranolazine BB/CCB Nitrates

$13,961 $17,612 $18,166

- +21% +23%

8,3

2

27,4

11,9

4

33,8

14,1

6,5

33,2

0

5

10

15

20

25

30

35

PCI CABG Hospitalisation

Ranolazine

BB/CCB

Nitrates

Eve

nt

rate

s, %

*

*

*

* p <0.01 vs

BB/CCB and nitrates

Cost-Effectiveness of Ranolazine Added to Standard-of-Care

Treatment in Patients With Chronic Stable Angina Pectoris C. Kohn, Am J Cardiol 2014

Ranolazine added to standard-of-care is cost-effective

in patients with weekly or daily angina.

AHA Meeting Camm, Vardas et al

AHA Meeting Camm, Vardas et al

-40 -20 0 20

ΒΒ + Ιβαμπραδίνη

ΒΒ +

Νιτρώδη

ΒΒ ή CCB + ΡΑΝ

Συχνότητα

Στηθάγχης

Χρόνος Ασκησης

Χρήση Νιτρωδών

Η Αποτελεσματικότητα της Ρανολαζίνης σε σχέση με άλλες

επιπρόσθετες θεραπείες για την σταθερή στηθάγχη

Belsey, Vardas, Camm et al Circulation 2012

Therapeutic Target in CAD Patients

With Angina