ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Published by AAAS

G. Taubes Science 325, 256 -260 (2009)

http://www.nature.com/nature/journal/v485/n7398_supp/fig_tab/485S2a_F1.html

Diabetes drugs ride a bumpy road ▶ Safety worries hamper emerging therapies.

Nature news

10-12-2013

Ινσουλίνη

Ρυθμίζει τη χρήση των τροφίμων στο σώμα

Γεύμα

Γλυκόζη

Αποθήκευση λιπαρών οξέων στο λιπώδη ιστό και

γλυκόζη στους μυς ως κυρια πηγή ενέργειας στα μιτοχόνδρια

΄Ωρες μετά το γεύμα

Μετακίνηση των λιπαρών οξέων και οξείδωσή τους στα

μιτοχόνδρια ως πηγή ενέργειας

Metabolic flexibility

Science, 325, 256-260, 2009

ΝΕWSWEEK,

September 4, 2000

Καταστροφή μικρών και μεγάλων αρτηριών

νευρώνων

Μειωμένη ικανότητα αντιμετώπισης μιας λοίμωξης

ΕΠΙΒΑΛΛΕΤΑΙ καθημερινός έλεγχος

επίδειξη στο γιατρό

ΠΟΤΕ ΠΕΡΠΑΤΗΜΑ ΞΥΠΟΛΗΤΟΙ

Πόδι διαβητικού με χρόνια διαβητική νευροπαθεια

Mechanisms of

Disease. An

introduction to

clinical science

(edited by Tomlison S,

Heagery AM, Weetman

AP) (1997).

TO BHMAτης Κυριακής

23-3-14

http://www.iatrikostypos.com/epistimi/diavitiko-podi-o-

akrotiriasmos-mporei-na-prolifthei-me-exeidikeumeni-

frontida?utm_source=Emailbrain&utm_medium=email

&utm_term=NewsletterLink&utm_campaign=Professio

nal%5FPhrama%5FNewsletter&utm_content=

Ιστορικά στοιχεία

Κινέζοι

Αιγύπτιοι 1500πΧ σε παπύρους

Ινδοί σακχαρουρία

Ρωμαίοι Κέλσος (~150μΧ) 1η κλινική περιγραφή

Έλληνες ΑΡΕΤΑΙΟΣ (~130μΧ) περιγράφει τη νόσο

Διαβήτης:

Ελληνική λέξη από το διαβαίνω= αδυνατίζω, λιώνω, περνώ από σωλήνα

« Ο διαβήτης, παράξενη πάθηση, αποτέλεσμα της τήξης της σάρκας και των μελών στα ούρα»

αναφερόμενος στην αδυναμία-πολυουρία

Thomas Willis (1621-1675)

γλυκίζουσα γεύση στα ούρα των διαβητικών

“diabetes mellitus”

Matthew Dobson (1776)

Τεκμηρίωση γλυκοζουρίας

19ος αιώνας

1815 Cherreul

είδος σακχάρου στα ούρα: ΓΛΥΚΟΖΗ

1850 Claude Bernard

Γλυκόζη ήπαρ γλυκογόνο

Μέθοδος μέτρησης γλυκόζης στο αίμα

Ύπαρξη μηχανισμών διατήρησης επιπέδων γλυκόζης στο αίμα.

ΔΙΑΤΑΡΑΞΗ στους διαβητικούς

1889 Οscar Minkowski (Ρώσος) + Joset von Mering (Γερμανός)

Στο Στρασβούργο προκάλεσαν πειραματικό διαβήτη σε σκυλιά

ύστερα από παγκρεατομή

Paul Langerhans

περιέγραψε τα νησίδια Langerhans

20ος αιώνας

1920-1921 Frederick Banting and Charles Best

(Καναδοί) ΑΝΑΚΑΛΥΨΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

Στις 11/1/1922, ένα διαβητικό άτομο, ετών 14, απέφυγε το θάνατο από ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΚΩΜΑ, χάρη στη χορήγηση ινσουλίνης από βόειο πάγκρεας

1955 Frederick Sanger ανακάλυψη ΧΗΜΙΚΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ινσουλίνης

Sanger proved that proteins have a defined chemical composition

1969 Dorothy Hodgkin

ανακάλυψη ΦΥΣΙΚΗΣ ΔΟΜΗΣ,

ώθηση για την τεχνητή σύνθεση της ινσουλίνης

1970-1971 Αμερικανοί και Γάλλοι επιστήμονες ύπαρξη υποδοχέων ινσουλίνης

1973-1974

ΜΕΙΩΣΗ υποδοχέων ινσουλίνης

σε διάφορες κατηγορίες κυττάρων

1978

σύνθεση ινσουλίνης μέσω της ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΜΗΧΑΝΙΚΗΣ των βακτηρίων

1983

ταυτοποίηση υποδοχέων ως κινάση της τυροσίνης

1999 - μέχρι σήμερα

νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις

νέες φαρμακοτεχνικές μορφές χορήγησης

αξιοποίηση των νέων τεχνολογιών

Νobel

1923

Νobel

1958

Νobel

1964

98-99%

Γλυκιά γεύση

(μέλι)

χωρίς γεύση

Οσμωτική

διούρηση

>9mΜ γλυκόζης στο πλάσμα

πολυουρία

Άποιος

διαβήτης

Brondy TM, Larner J, Minneman KP, Neu HC. Human Pharmacology : Molecular to Clinical (2nd ed, 1994)

K. S. Zaret et al., Science 322, 1490 -1494 (2008)

Regulatory factors controlling cell type lineages within the liver and pancreas

ε-cells

δ-cells

prevent Insulin gene transcription

(Amylin)

Insulin

is a rather small protein

(51 aa, MW= ~ 6 kDa)

It is composed of

two chains (α,β) held together

by disulfide bonds.

http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/pancreas/insulin_struct.html

http://www.medscape.com/viewarticle/726747_print

Figure 1. The biosynthesis of insulin

ΕR

Golgi

Διαγνωστική

σημασία

στην NIDDM

Πακετάρεται

στα β-κοκκία

Koolman J, Rohm K-H. Color Atlas of Biochemistry (1996).

Insulin readily associates into dimers, aggregates and (in the presence of divalent cations

such as zinc), into hexameric forms.

The presence of phenolic excipients causes these hexamers to undergo conformational changes

that increase their stability. Key: R6 = hexamer with insulin molecules whose B1–B8 residues are in an α-helical (R) conformation;

T6 = hexamer with insulin molecules whose B1–B8 residues are in an extended (T) conformation.

Adapted from Beals et al. Informa Healthcare: New York, 2008;265–80

Association of insulin monomers in the presence and absence of zinc and phenolic excipients

Amylin (37aa)

derived from

pre-pro-amylin (89aa)

Insulin and amylin

(παράγονται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος)

Ρύθμιση παράλληλη

σε επίπεδο γονιδίων και πρωτεϊνών

που όμως διαταράσσεται σε

παθοφυσιολογικές καταστάσεις

καρκινο, παχυσαρκία

Pancreas. 2005 Jan;30(1):1-14

islet amyloid polypeptide (IAPP)

Παγκρεατικός καρκίνος και παχυσαρκία

Αυξημένα επίπεδα αμυλίνης

Επιδράσεις ινσουλίνης

στο μεταβολισμό των υδατανθράκων

Μεταφορά της γλυκόζης στους

ινσουλινοεξαρτόμενους ιστούς

«Χρησιμοποίηση» γλυκόζης

Αναστολή της de novo σύνθεσης της

γλυκόζης στο ήπαρ

Επηρεάζει το μεταβολισμό των λιπών στο

λιπώδη ιστό

Published by AAAS

G. Taubes Science 325, 256 -260 (2009)

Oικονομία

καυσίμων Among insulin's many

functions is as partitioner of

metabolic fuels—

carbohydrates, fats, and

protein—for use and storage

in tissues.

ILLUSTRATION: P.

HUEY/SCIENCE

The insulin receptor is

a tyrosine kinase

adds

phosphate groups

to two proteins:

insulin receptor

substrates,

IRS-1

IRS-2 ( Ήπαρ –πάγκρεας )

located just inside the cell

membrane.

( Glut – 4 )

β

Science, Vol 289, Issue 5476, 37-39 , 7 July 2000

γλυκοζουρία

κετοοξέωση

πολυδιψία TCA

εμετός

(ακετόνη-

οργανικά οξέα)

Απώλεια βάρους

πρωτεόλυση

>9 mΜ γλυκόζης

Koolman J, Rohm K-H.

Color Atlas of

Biochemistry (1996).

Λιποκύτταρα

1. Αποθηκεύουν

ενέργεια

(τριγλυκερίδια)

και

δρώντας ως

«ενδοκρινής

αδένας» 2. απελευθερώνουν

ορμόνες Science, 307:366-367,2005

The Scientist, Dec. 17, 2004

Insulin

sensitivity

factors

Insulin

resistance

factors

Επαγωγή του

αισθήματος κορεσμού

Λιποκύτταρα - Αδιποκίνες

1. Λεπτίνη: καταστέλλει όρεξη - παχυσαρκία

(οι παχύσαρκοι παράγουν μεγάλες ποσότητες – αντίθετο αποτέλεσμα)

2. Αδιπονεκτίνη: προάγει δράσεις ινσουλίνης (χαμηλή παραγωγή στους παχύσαρκους)

3. Visfatin: μιμείται τις δράσεις της ινσουλίνης • Διεγείρει τον υποδοχέα της ινσουλίνης

• Χρόνια υψηλά επίπεδα σε παχύσαρκους

• ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ στην ινσουλίνη

4. Ρεζιστίνη: αναστέλλει δράσεις ινσουλίνης

συμμετέχει στην εμφάνιση του φαινομένου «αντίσταση στην ινσουλίνη»

Έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας

ρυθμίζεται από

τα επίπεδα γλυκόζης του πλάσματος

άλλες ορμόνες • σεκρετίνη

• παγκρεοζυμίνη

• γλυκαγόνη

• ορμόνες του ΑΝΣ [ΠΝΣ (+), ΣΝΣ (-)]

• GLP-1 (glucagon-like polypeptide-1) (30 aa) through GLP-1 receptors on pancreatic β cells

• GIP (glucose dependent insulinοtropic polypeptide ή

• gastric inhibitory polypeptide) : (42 aa)

Aπελευθερώνεται στην κυκλοφορία, ανταποκρινόμενη στην πρόσληψη τροφής (γλυκόζης)

ινκρετίνες

μηχανισμός με τον οποίο η γλυκόζη

διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης in vivo

Η γλυκόζη προσλαμβάνεται από τα β-κύτταρα

του παγκρέατος μέσω των μεταφορέων της GLUT2

φωσφορυλιώνεται μέσω GK (γλυκοκινασης)

τα επίπεδα ATP ανεβαίνουν

αποκλεισμός των καναλιών καλίου

αποπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης

διάνοιξη των καναλιών ασβεστίου και είσοδος ιόντων ασβεστίου μέσα στα κύτταρα

πολλαπλές φωσφορυλιώσεις (μέσω και της PKC και PKA)

οδηγούν σε

σταδιακή εξωκυττάρωση της ινσουλίνης.

Μηχανισμός απελευθέρωσης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος

Human Molecular Genetics 2006 15(Review Issue 2):R202-R209

(glucokinase)

GLUT-2 transporter

Υψηλό δυναμικό για γλυκόζη

αλλά χαμηλή συγγένεια

Δεν εξαρταται από την

ινσουλίνη

Αποτελεσματικός

«μεταφορέας» γλυκόζης στα

β-κύτταρα του παγκρέατος

Δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων

Δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων

που οδηγεί σε πτώση των επιπέδων ATP,

οδηγεί σε απώλεια του ελέγχου της

ομοιόστασης της γλυκόζης και

μπορεί να οδηγήσει σε

μείωση του αριθμού των β-κυττάρων

Science, Vol 307, 384-387 , 2005

Μitochondrial disfunction

Disrupts insulin secretion

from pancreatic β cells

επίπεδα ATP

εξωκυττάρωση της ινσουλίνης

Science, Vol 292, Issue 5520, 1389-1394, 18 May 2001

effect of the agonists on insulin secretion

a sulfonylurea, inhibitor of ATP-dependent

K+ channel (tolbutamide)

an inhibitor of cyclic-AMP (cAMP) phosphodiesterase

[3-isobutil-1-methylxanthine: IBMX]

an agonist of muscarinic cholinergic receptors (carbachol)

stimulated insulin secretion in the presence of low concentration (5 mM) of glucose

effect of the antagonists on insulin

secretion

diazoxide, an activator of ATP-dependent K+ channel

nifedipine, a blocker of L-type Ca2+ channel (αντιυπερτασικό)

inhibited insulin secretion in the presence of

high glucose concentrations (20 mM) normal pancreatic machinery

is used for glucose-mediated insulin release Science, Vol 292, Issue 5520, 1389-1394, 18 May 2001

HYPERSTAT

ΑDΑLΑΤ CC

Ινκρετίνες

GIP και GLP-1 (glucagon-like polypeptide-1)

ινσουλινοτροπικοί παράγοντες του ΓΕΣ

η απελευθέρωσή τους

πυροδοτείται

από την πρόσληψη τροφής

και

παρουσία αυξημένων επιπέδων της

γλυκόζης του αίματος

διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης

σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις.

Οι ινκρετίνες και τα συνθετικά ανάλογά τους αποτελούν ένα νέο πεδίο ανάπτυξης

αποτελεσματικών αντιδιαβητικών φαρμάκων.

Gs alpha subunit

Στα φυσιολογικά άτομα

κατανάλωση τροφής (υδατανθράκων) οδηγεί

σε "έκρηξη" απελευθέρωσης ινσουλίνης

ως απόκριση

στις περιοδικές αυξήσεις των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα.

Στα μεσοδιαστήματα μεταξύ των γευμάτων

διατηρείται μια χαμηλή, βασική έκκριση ινσουλίνης

Classification of diabetes

IDDM (insulin dependent diabetes mellitus) Type 1

NEANIKOΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

MODY (maturity onset diabetes of youth) IDDM

ΝΙDDM (non-insulin dependent diabetes mellitus) Τype 2

Gestational diabetes

Malnutrition-related diabetes

Secondary diabetes

Insulin-receptor abnormalities

Rare genetic disorders

Type 1 Diabetes mellitus

IDDM (insulin dependent diabetes mellitus)

έλλειψη ινσουλίνης

λόγω μαζικής

καταστροφής – νέκρωσης - απόπτωσης

των β-κυττάρων του παγκρέατος

αυτοάνοσο νόσημα

(εμφάνιση αυτοάνοσων αντισωμάτων έναντι

των β-κυττάρων του παγκρέατος)

Αποτέλεσμα

της καταστροφής των β-κυττάρων

η μη ανταπόκριση του παγκρέατος

με τη

μη έκκριση ινσουλίνης

στη γλυκόζη του πλάσματος

μετά

από την κατανάλωση τροφής

(υδατανθράκων).

Στην περίπτωση

των

IDDM διαβητικών

δεν υπάρχουν

λειτουργικά β-κύτταρα

και

δεν εκκρίνεται ινσουλίνη

Το παραδοσιακό και το σύγχρονο μοντέλο ανάπτυξης

Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου 1

I:\ΠΠΣ-2008-Β\ΠΠΣ-Ανοιξη 2010\BioMedResearch-diabetes I_gr.mht

How T1D might arise.

Van Belle T L et al. Physiol Rev 2011;91:79-118 ©2011 by American Physiological Society

μέτρια GAD: glutamic acid

decarboxylase 65

Type 1 diabetes

κετονοσώματα- ανιόντα,

απομάκρυνση Κ +/ Να+ ιόντων,

περαιτέρω αφυδατωση

KEGG PATHWAY Database

http://www.genome.jp/kegg/path

way.html

έξη διαφορετικές μορφές

μεταλλάξεις σε 6

διαφορετικά

γονίδια MODY

το γονίδιο της εξοκινάσης

(glucokinase gene:GK ) στο

χρωμόσωμα 7 σχετίζεται με τη

MODY 2 και με απουσία ευαισθησίας στις σουλφονυλουρίες

MODY (maturity onset diabetes of

youth)

Autosomal dominant

2% of diabetic patients

Type 2 diabetes

NIDDM (non-insulin dependent diabetes mellitus)

τα β-κύτταρα του παγκρέατος

«χάνουν» την ευαισθησία

στη γλυκόζη

και μειώνεται η απελευθέρωση ινσουλίνης

• Συσσώρευση λίπους στους μυς

τα μυικά κύτταρα

«χάνουν» την ευαισθησία στην ινσουλίνη Science, 2002, 297, 1796

IAAP

Amyloidosis

?

apoptosis

Μερικές φορές, ως αντιστάθμισμα αυξάνεται η απελευθέρωση

ινσουλίνης από το πάγκρεας

ΑΠΩΛΕΙΑ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ

μεταξύ

παγκρέατος

(παραγωγή ινσουλίνης)

και

οργάνων απόκρισης στην ινσουλίνη

(μυς, ηπαρ, λιποκύτταρα)

Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):182-97. Epub 2011 Jun 24.

Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment.

Tahrani AA, Bailey CJ, Del Prato S, Barnett AH.

http://www.medscape.com/viewarticle/541424_print

NIDDM

β-κύτταρα παγκρέατος ~60%

Αλλαγές στην έκκριση ινσουλίνης

μειωμένη ικανότητα μετατροπής

της προϊνσουλίνης (ανενεργής μορφή) σε ινσουλίνη

ελαττωματική λειτουργία υποδοχέων (5%)

μεταλλάξεις

μείωση αριθμού υποδοχέων

σε ένα ποσοστό παχύσαρκων

Ομάδες υψηλού κινδύνου

Συγγενείς Α΄ βαθμού

Δίδυμοι

Εμφάνιση διαβήτη

κατά την εγκυμοσύνη

Πληθυσμοί με

μεγάλα ποσοστά

NIDDM

Αθροιστική

δράση

NIDDM patients in USA

1990-1999 39% increase

1990-2001 49% increase

ΙΣΧΥΡΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ

στην εμφάνιση της ασθένειας

1016 23 NOVEMBER 2012 VOL 338 SCIENCE

http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2010.11.010

Implications of GWAS (Genome Wide Association Studies) for the understanding of NIDDM pathophysiology

μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA

έχουν ταυτοποιηθεί >42 μεταλλάξεις στο

mt DNA που σχετίζονται με την εμφάνιση

NIDDM.

Οι αντίστοιχοι ασθενείς

δεν είναι παχύσαρκοι

ενώ εμφανίζουν υπεργλυκαιμία, λόγω της

σημαντικά μειωμένης ικανότητας να

εκκρίνουν ινσουλίνη, η οποία επιδεινώνεται

με την πάροδο της ηλικίας.

Κριτήρια για εμφάνιση διαβήτη κατά την

εγκυμοσύνη

Υψηλό ρίσκο

Σοβαρή παχυσαρκία

Prior history of GDM or delivery of a large-for-gestation-age infant (>4,000 g / 4,250 g / 4,500 g)

Γλυκοζουρία

Πολυκυστικές ωοθήκες

Οικογενιακό ιστορικό για NIDDM

Xαμηλό ρίσκο Must “Meet” ALL of the Following Criteria:

Ηλικία κάτω των 25

Φυσιολογικό βάρος

Μέλος εθνότητας με χαμηλή εμφάνιση NIDDM

Όχι διαγνωσμένος διαβήτης σε συγγενείς 1ου βαθμού No history of abnormal glucose tolerance

No history of poor obstetrical outcomes

Average Risk — Criteria Not Met for High or Low Risk

GDM: gestational diabetes mellitus; PCOS: polycystic ovary syndrome

Algorithm for prenatal GDM risk assessment.

http://www.medscape.com/viewarticle/710578_print

MNT: medical nutrition therapy;

SMBG: self-monitoring of blood glucose.

Microbes and obesity?

Microbes

and

Obesity

?

Is this true for

humans?

Science 9 April 2010:

Vol. 328. no. 5975, pp. 179 - 180

http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/328/5975/179