ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΛΥΔΙΑ ΛΕΩΝΙΔΟΥ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-ΛΟΙΜΩΞΙΟΛΟΓΟΣ ΙΑΤΡΟΣ ΚΕΕΛΠΝΟ
ΔΙΑΒΗΤΗΣ - Aristotle University of Thessaloniki · ανακάλυη ΧΗΜΙΚΗΣ...
Transcript of ΔΙΑΒΗΤΗΣ - Aristotle University of Thessaloniki · ανακάλυη ΧΗΜΙΚΗΣ...
ΔΙΑΒΗΤΗΣ
Published by AAAS
G. Taubes Science 325, 256 -260 (2009)
http://www.nature.com/nature/journal/v485/n7398_supp/fig_tab/485S2a_F1.html
Diabetes drugs ride a bumpy road ▶ Safety worries hamper emerging therapies.
Nature news
10-12-2013
Ινσουλίνη
Ρυθμίζει τη χρήση των τροφίμων στο σώμα
Γεύμα
Γλυκόζη
Αποθήκευση λιπαρών οξέων στο λιπώδη ιστό και
γλυκόζη στους μυς ως κυρια πηγή ενέργειας στα μιτοχόνδρια
΄Ωρες μετά το γεύμα
Μετακίνηση των λιπαρών οξέων και οξείδωσή τους στα
μιτοχόνδρια ως πηγή ενέργειας
Metabolic flexibility
Science, 325, 256-260, 2009
ΝΕWSWEEK,
September 4, 2000
Καταστροφή μικρών και μεγάλων αρτηριών
νευρώνων
Μειωμένη ικανότητα αντιμετώπισης μιας λοίμωξης
ΕΠΙΒΑΛΛΕΤΑΙ καθημερινός έλεγχος
επίδειξη στο γιατρό
ΠΟΤΕ ΠΕΡΠΑΤΗΜΑ ΞΥΠΟΛΗΤΟΙ
Πόδι διαβητικού με χρόνια διαβητική νευροπαθεια
Mechanisms of
Disease. An
introduction to
clinical science
(edited by Tomlison S,
Heagery AM, Weetman
AP) (1997).
TO BHMAτης Κυριακής
23-3-14
http://www.iatrikostypos.com/epistimi/diavitiko-podi-o-
akrotiriasmos-mporei-na-prolifthei-me-exeidikeumeni-
frontida?utm_source=Emailbrain&utm_medium=email
&utm_term=NewsletterLink&utm_campaign=Professio
nal%5FPhrama%5FNewsletter&utm_content=
Ιστορικά στοιχεία
Κινέζοι
Αιγύπτιοι 1500πΧ σε παπύρους
Ινδοί σακχαρουρία
Ρωμαίοι Κέλσος (~150μΧ) 1η κλινική περιγραφή
Έλληνες ΑΡΕΤΑΙΟΣ (~130μΧ) περιγράφει τη νόσο
Διαβήτης:
Ελληνική λέξη από το διαβαίνω= αδυνατίζω, λιώνω, περνώ από σωλήνα
« Ο διαβήτης, παράξενη πάθηση, αποτέλεσμα της τήξης της σάρκας και των μελών στα ούρα»
αναφερόμενος στην αδυναμία-πολυουρία
Thomas Willis (1621-1675)
γλυκίζουσα γεύση στα ούρα των διαβητικών
“diabetes mellitus”
Matthew Dobson (1776)
Τεκμηρίωση γλυκοζουρίας
19ος αιώνας
1815 Cherreul
είδος σακχάρου στα ούρα: ΓΛΥΚΟΖΗ
1850 Claude Bernard
Γλυκόζη ήπαρ γλυκογόνο
Μέθοδος μέτρησης γλυκόζης στο αίμα
Ύπαρξη μηχανισμών διατήρησης επιπέδων γλυκόζης στο αίμα.
ΔΙΑΤΑΡΑΞΗ στους διαβητικούς
1889 Οscar Minkowski (Ρώσος) + Joset von Mering (Γερμανός)
Στο Στρασβούργο προκάλεσαν πειραματικό διαβήτη σε σκυλιά
ύστερα από παγκρεατομή
Paul Langerhans
περιέγραψε τα νησίδια Langerhans
20ος αιώνας
1920-1921 Frederick Banting and Charles Best
(Καναδοί) ΑΝΑΚΑΛΥΨΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ
Στις 11/1/1922, ένα διαβητικό άτομο, ετών 14, απέφυγε το θάνατο από ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΚΩΜΑ, χάρη στη χορήγηση ινσουλίνης από βόειο πάγκρεας
1955 Frederick Sanger ανακάλυψη ΧΗΜΙΚΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ινσουλίνης
Sanger proved that proteins have a defined chemical composition
1969 Dorothy Hodgkin
ανακάλυψη ΦΥΣΙΚΗΣ ΔΟΜΗΣ,
ώθηση για την τεχνητή σύνθεση της ινσουλίνης
1970-1971 Αμερικανοί και Γάλλοι επιστήμονες ύπαρξη υποδοχέων ινσουλίνης
1973-1974
ΜΕΙΩΣΗ υποδοχέων ινσουλίνης
σε διάφορες κατηγορίες κυττάρων
1978
σύνθεση ινσουλίνης μέσω της ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΜΗΧΑΝΙΚΗΣ των βακτηρίων
1983
ταυτοποίηση υποδοχέων ως κινάση της τυροσίνης
1999 - μέχρι σήμερα
νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις
νέες φαρμακοτεχνικές μορφές χορήγησης
αξιοποίηση των νέων τεχνολογιών
Νobel
1923
Νobel
1958
Νobel
1964
98-99%
Γλυκιά γεύση
(μέλι)
χωρίς γεύση
Οσμωτική
διούρηση
>9mΜ γλυκόζης στο πλάσμα
πολυουρία
Άποιος
διαβήτης
Brondy TM, Larner J, Minneman KP, Neu HC. Human Pharmacology : Molecular to Clinical (2nd ed, 1994)
K. S. Zaret et al., Science 322, 1490 -1494 (2008)
Regulatory factors controlling cell type lineages within the liver and pancreas
ε-cells
δ-cells
prevent Insulin gene transcription
(Amylin)
Insulin
is a rather small protein
(51 aa, MW= ~ 6 kDa)
It is composed of
two chains (α,β) held together
by disulfide bonds.
http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/pancreas/insulin_struct.html
http://www.medscape.com/viewarticle/726747_print
Figure 1. The biosynthesis of insulin
ΕR
Golgi
Διαγνωστική
σημασία
στην NIDDM
Πακετάρεται
στα β-κοκκία
Koolman J, Rohm K-H. Color Atlas of Biochemistry (1996).
Insulin readily associates into dimers, aggregates and (in the presence of divalent cations
such as zinc), into hexameric forms.
The presence of phenolic excipients causes these hexamers to undergo conformational changes
that increase their stability. Key: R6 = hexamer with insulin molecules whose B1–B8 residues are in an α-helical (R) conformation;
T6 = hexamer with insulin molecules whose B1–B8 residues are in an extended (T) conformation.
Adapted from Beals et al. Informa Healthcare: New York, 2008;265–80
Association of insulin monomers in the presence and absence of zinc and phenolic excipients
Amylin (37aa)
derived from
pre-pro-amylin (89aa)
Insulin and amylin
(παράγονται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος)
Ρύθμιση παράλληλη
σε επίπεδο γονιδίων και πρωτεϊνών
που όμως διαταράσσεται σε
παθοφυσιολογικές καταστάσεις
καρκινο, παχυσαρκία
Pancreas. 2005 Jan;30(1):1-14
islet amyloid polypeptide (IAPP)
Παγκρεατικός καρκίνος και παχυσαρκία
Αυξημένα επίπεδα αμυλίνης
Επιδράσεις ινσουλίνης
στο μεταβολισμό των υδατανθράκων
Μεταφορά της γλυκόζης στους
ινσουλινοεξαρτόμενους ιστούς
«Χρησιμοποίηση» γλυκόζης
Αναστολή της de novo σύνθεσης της
γλυκόζης στο ήπαρ
Επηρεάζει το μεταβολισμό των λιπών στο
λιπώδη ιστό
Published by AAAS
G. Taubes Science 325, 256 -260 (2009)
Oικονομία
καυσίμων Among insulin's many
functions is as partitioner of
metabolic fuels—
carbohydrates, fats, and
protein—for use and storage
in tissues.
ILLUSTRATION: P.
HUEY/SCIENCE
The insulin receptor is
a tyrosine kinase
adds
phosphate groups
to two proteins:
insulin receptor
substrates,
IRS-1
IRS-2 ( Ήπαρ –πάγκρεας )
located just inside the cell
membrane.
( Glut – 4 )
β
Science, Vol 289, Issue 5476, 37-39 , 7 July 2000
γλυκοζουρία
κετοοξέωση
πολυδιψία TCA
εμετός
(ακετόνη-
οργανικά οξέα)
Απώλεια βάρους
πρωτεόλυση
>9 mΜ γλυκόζης
Koolman J, Rohm K-H.
Color Atlas of
Biochemistry (1996).
Λιποκύτταρα
1. Αποθηκεύουν
ενέργεια
(τριγλυκερίδια)
και
δρώντας ως
«ενδοκρινής
αδένας» 2. απελευθερώνουν
ορμόνες Science, 307:366-367,2005
The Scientist, Dec. 17, 2004
Insulin
sensitivity
factors
Insulin
resistance
factors
Επαγωγή του
αισθήματος κορεσμού
Λιποκύτταρα - Αδιποκίνες
1. Λεπτίνη: καταστέλλει όρεξη - παχυσαρκία
(οι παχύσαρκοι παράγουν μεγάλες ποσότητες – αντίθετο αποτέλεσμα)
2. Αδιπονεκτίνη: προάγει δράσεις ινσουλίνης (χαμηλή παραγωγή στους παχύσαρκους)
3. Visfatin: μιμείται τις δράσεις της ινσουλίνης • Διεγείρει τον υποδοχέα της ινσουλίνης
• Χρόνια υψηλά επίπεδα σε παχύσαρκους
• ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ στην ινσουλίνη
4. Ρεζιστίνη: αναστέλλει δράσεις ινσουλίνης
συμμετέχει στην εμφάνιση του φαινομένου «αντίσταση στην ινσουλίνη»
Έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας
ρυθμίζεται από
τα επίπεδα γλυκόζης του πλάσματος
άλλες ορμόνες • σεκρετίνη
• παγκρεοζυμίνη
• γλυκαγόνη
• ορμόνες του ΑΝΣ [ΠΝΣ (+), ΣΝΣ (-)]
• GLP-1 (glucagon-like polypeptide-1) (30 aa) through GLP-1 receptors on pancreatic β cells
• GIP (glucose dependent insulinοtropic polypeptide ή
• gastric inhibitory polypeptide) : (42 aa)
Aπελευθερώνεται στην κυκλοφορία, ανταποκρινόμενη στην πρόσληψη τροφής (γλυκόζης)
ινκρετίνες
μηχανισμός με τον οποίο η γλυκόζη
διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης in vivo
Η γλυκόζη προσλαμβάνεται από τα β-κύτταρα
του παγκρέατος μέσω των μεταφορέων της GLUT2
φωσφορυλιώνεται μέσω GK (γλυκοκινασης)
τα επίπεδα ATP ανεβαίνουν
αποκλεισμός των καναλιών καλίου
αποπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης
διάνοιξη των καναλιών ασβεστίου και είσοδος ιόντων ασβεστίου μέσα στα κύτταρα
πολλαπλές φωσφορυλιώσεις (μέσω και της PKC και PKA)
οδηγούν σε
σταδιακή εξωκυττάρωση της ινσουλίνης.
Μηχανισμός απελευθέρωσης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος
Human Molecular Genetics 2006 15(Review Issue 2):R202-R209
(glucokinase)
GLUT-2 transporter
Υψηλό δυναμικό για γλυκόζη
αλλά χαμηλή συγγένεια
Δεν εξαρταται από την
ινσουλίνη
Αποτελεσματικός
«μεταφορέας» γλυκόζης στα
β-κύτταρα του παγκρέατος
Δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων
Δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων
που οδηγεί σε πτώση των επιπέδων ATP,
οδηγεί σε απώλεια του ελέγχου της
ομοιόστασης της γλυκόζης και
μπορεί να οδηγήσει σε
μείωση του αριθμού των β-κυττάρων
Science, Vol 307, 384-387 , 2005
Μitochondrial disfunction
Disrupts insulin secretion
from pancreatic β cells
επίπεδα ATP
εξωκυττάρωση της ινσουλίνης
Science, Vol 292, Issue 5520, 1389-1394, 18 May 2001
effect of the agonists on insulin secretion
a sulfonylurea, inhibitor of ATP-dependent
K+ channel (tolbutamide)
an inhibitor of cyclic-AMP (cAMP) phosphodiesterase
[3-isobutil-1-methylxanthine: IBMX]
an agonist of muscarinic cholinergic receptors (carbachol)
stimulated insulin secretion in the presence of low concentration (5 mM) of glucose
effect of the antagonists on insulin
secretion
diazoxide, an activator of ATP-dependent K+ channel
nifedipine, a blocker of L-type Ca2+ channel (αντιυπερτασικό)
inhibited insulin secretion in the presence of
high glucose concentrations (20 mM) normal pancreatic machinery
is used for glucose-mediated insulin release Science, Vol 292, Issue 5520, 1389-1394, 18 May 2001
HYPERSTAT
ΑDΑLΑΤ CC
Ινκρετίνες
GIP και GLP-1 (glucagon-like polypeptide-1)
ινσουλινοτροπικοί παράγοντες του ΓΕΣ
η απελευθέρωσή τους
πυροδοτείται
από την πρόσληψη τροφής
και
παρουσία αυξημένων επιπέδων της
γλυκόζης του αίματος
διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης
σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις.
Οι ινκρετίνες και τα συνθετικά ανάλογά τους αποτελούν ένα νέο πεδίο ανάπτυξης
αποτελεσματικών αντιδιαβητικών φαρμάκων.
Gs alpha subunit
Στα φυσιολογικά άτομα
κατανάλωση τροφής (υδατανθράκων) οδηγεί
σε "έκρηξη" απελευθέρωσης ινσουλίνης
ως απόκριση
στις περιοδικές αυξήσεις των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα.
Στα μεσοδιαστήματα μεταξύ των γευμάτων
διατηρείται μια χαμηλή, βασική έκκριση ινσουλίνης
Classification of diabetes
IDDM (insulin dependent diabetes mellitus) Type 1
NEANIKOΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ
MODY (maturity onset diabetes of youth) IDDM
ΝΙDDM (non-insulin dependent diabetes mellitus) Τype 2
Gestational diabetes
Malnutrition-related diabetes
Secondary diabetes
Insulin-receptor abnormalities
Rare genetic disorders
Type 1 Diabetes mellitus
IDDM (insulin dependent diabetes mellitus)
έλλειψη ινσουλίνης
λόγω μαζικής
καταστροφής – νέκρωσης - απόπτωσης
των β-κυττάρων του παγκρέατος
αυτοάνοσο νόσημα
(εμφάνιση αυτοάνοσων αντισωμάτων έναντι
των β-κυττάρων του παγκρέατος)
Αποτέλεσμα
της καταστροφής των β-κυττάρων
η μη ανταπόκριση του παγκρέατος
με τη
μη έκκριση ινσουλίνης
στη γλυκόζη του πλάσματος
μετά
από την κατανάλωση τροφής
(υδατανθράκων).
Στην περίπτωση
των
IDDM διαβητικών
δεν υπάρχουν
λειτουργικά β-κύτταρα
και
δεν εκκρίνεται ινσουλίνη
Το παραδοσιακό και το σύγχρονο μοντέλο ανάπτυξης
Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου 1
I:\ΠΠΣ-2008-Β\ΠΠΣ-Ανοιξη 2010\BioMedResearch-diabetes I_gr.mht
How T1D might arise.
Van Belle T L et al. Physiol Rev 2011;91:79-118 ©2011 by American Physiological Society
μέτρια GAD: glutamic acid
decarboxylase 65
Type 1 diabetes
κετονοσώματα- ανιόντα,
απομάκρυνση Κ +/ Να+ ιόντων,
περαιτέρω αφυδατωση
KEGG PATHWAY Database
http://www.genome.jp/kegg/path
way.html
έξη διαφορετικές μορφές
μεταλλάξεις σε 6
διαφορετικά
γονίδια MODY
το γονίδιο της εξοκινάσης
(glucokinase gene:GK ) στο
χρωμόσωμα 7 σχετίζεται με τη
MODY 2 και με απουσία ευαισθησίας στις σουλφονυλουρίες
MODY (maturity onset diabetes of
youth)
Autosomal dominant
2% of diabetic patients
Type 2 diabetes
NIDDM (non-insulin dependent diabetes mellitus)
τα β-κύτταρα του παγκρέατος
«χάνουν» την ευαισθησία
στη γλυκόζη
και μειώνεται η απελευθέρωση ινσουλίνης
• Συσσώρευση λίπους στους μυς
τα μυικά κύτταρα
«χάνουν» την ευαισθησία στην ινσουλίνη Science, 2002, 297, 1796
IAAP
Amyloidosis
?
apoptosis
Μερικές φορές, ως αντιστάθμισμα αυξάνεται η απελευθέρωση
ινσουλίνης από το πάγκρεας
ΑΠΩΛΕΙΑ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ
μεταξύ
παγκρέατος
(παραγωγή ινσουλίνης)
και
οργάνων απόκρισης στην ινσουλίνη
(μυς, ηπαρ, λιποκύτταρα)
Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):182-97. Epub 2011 Jun 24.
Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment.
Tahrani AA, Bailey CJ, Del Prato S, Barnett AH.
http://www.medscape.com/viewarticle/541424_print
NIDDM
β-κύτταρα παγκρέατος ~60%
Αλλαγές στην έκκριση ινσουλίνης
μειωμένη ικανότητα μετατροπής
της προϊνσουλίνης (ανενεργής μορφή) σε ινσουλίνη
ελαττωματική λειτουργία υποδοχέων (5%)
μεταλλάξεις
μείωση αριθμού υποδοχέων
σε ένα ποσοστό παχύσαρκων
Ομάδες υψηλού κινδύνου
Συγγενείς Α΄ βαθμού
Δίδυμοι
Εμφάνιση διαβήτη
κατά την εγκυμοσύνη
Πληθυσμοί με
μεγάλα ποσοστά
NIDDM
Αθροιστική
δράση
NIDDM patients in USA
1990-1999 39% increase
1990-2001 49% increase
ΙΣΧΥΡΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ
στην εμφάνιση της ασθένειας
1016 23 NOVEMBER 2012 VOL 338 SCIENCE
http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2010.11.010
Implications of GWAS (Genome Wide Association Studies) for the understanding of NIDDM pathophysiology
μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA
έχουν ταυτοποιηθεί >42 μεταλλάξεις στο
mt DNA που σχετίζονται με την εμφάνιση
NIDDM.
Οι αντίστοιχοι ασθενείς
δεν είναι παχύσαρκοι
ενώ εμφανίζουν υπεργλυκαιμία, λόγω της
σημαντικά μειωμένης ικανότητας να
εκκρίνουν ινσουλίνη, η οποία επιδεινώνεται
με την πάροδο της ηλικίας.
Κριτήρια για εμφάνιση διαβήτη κατά την
εγκυμοσύνη
Υψηλό ρίσκο
Σοβαρή παχυσαρκία
Prior history of GDM or delivery of a large-for-gestation-age infant (>4,000 g / 4,250 g / 4,500 g)
Γλυκοζουρία
Πολυκυστικές ωοθήκες
Οικογενιακό ιστορικό για NIDDM
Xαμηλό ρίσκο Must “Meet” ALL of the Following Criteria:
Ηλικία κάτω των 25
Φυσιολογικό βάρος
Μέλος εθνότητας με χαμηλή εμφάνιση NIDDM
Όχι διαγνωσμένος διαβήτης σε συγγενείς 1ου βαθμού No history of abnormal glucose tolerance
No history of poor obstetrical outcomes
Average Risk — Criteria Not Met for High or Low Risk
GDM: gestational diabetes mellitus; PCOS: polycystic ovary syndrome
Algorithm for prenatal GDM risk assessment.
http://www.medscape.com/viewarticle/710578_print
MNT: medical nutrition therapy;
SMBG: self-monitoring of blood glucose.
Microbes and obesity?
Microbes
and
Obesity
?
Is this true for
humans?
Science 9 April 2010:
Vol. 328. no. 5975, pp. 179 - 180
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/328/5975/179