Φαρμακοδυναμική και πρόληψη ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής

ΜΑΡΚΟΣ ΜΑΡΑΓΚΟΣ

Επ. Καθηγητής Παθολογίας – Λοιμώξεων Πανεπιστημίου Πατρών

Επιλογή αντιβιοτικούΕπιλογή αντιβιοτικού

• Υποκείμενη πάθηση, γνώση της λοίμωξης και των

πιθανών παθογόνων αιτίων

• Αποικισμός vs λοίμωξη

• Γνώση του αντιβιοτικού Αντιμικροβιακό φάσμα

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Χορήγηση του λιγότερο τοξικού αντιβιοτικού

Προτίμηση του φθηνότερου εάν είναι κατάλληλο

Εστία λοίμωξης

Παθογόνο+

MIC

Αντιβιοτικό

Αντιμικροβιακή θεραπεία

Παθοφυσιολογία του ασθενούς

Αντιμικροβιακή θεραπείαΤι θέλει ο κλινικός ;

Αντιβιοτικό

STOPΌχι τοξική

δράση

Το καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα

STOP Όχι ανάπτυξηαντοχής

Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα

στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε

να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς

ΑΝΤΟΧΗ

ΚΛΙΝΙΚΑΚΛΙΝΙΚΑ

Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα

στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε

να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς

Σύνδεση με πρωτεΐνες

κατανομή

δραστικότητα

αντοχή

ΑΝΤΟΧΗ

ΚΛΙΝΙΚΑΚΛΙΝΙΚΑ

> 90% Oxacillin, ceftriaxone, ertapenem, teicoplanin, daptomycin, fucidic acid

> 70%Cefazolin, rifampicin, tigecycline

>30%Penicillin G, cefixime, cefotaxime, erythromycin, clarithromycinAzithromycin, moxifloxacin, vancomycin, linezolid, telithromycin

>10%Amoxicillin, piperacillin, cefpodoxime, cefuroxime, ceftazidimeCiprofloxacin, levofloxacin, medronidazole

<10%Meropenem, imipenem, aminoglycosides

Σύνδεση με πρωτεΐνες

Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα

στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε

να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς

Σύνδεση με πρωτεΐνες

κατανομή

δραστικότητα

αντοχή

Συγκέντρωση στους ιστούς

Πού είναι το αντιβιοτικό ;Πού είναι το παθογόνο;

ΑΝΤΟΧΗ

ΚΛΙΝΙΚΑΚΛΙΝΙΚΑ

Που είναι το παθογόνο ;

Μηχανισμός δράσης των αντιβιοτικών

• Σύνδεση σε ορισμένη θέση-στόχο του μικροβίου

Όπως ριβοσωμιακές υπομονάδες, πενικιλλινο-δεσμευτικές πρωτεΐνες,

DNA τοποϊσομεράση / γυράση

• Παραμονή σε υψηλές συγκεντρώσεις και για αρκετό

χρονικό διάστημα ώστε διαταράσσοντας διάφορες ζωτικές

λειτουργίες του, να αναστείλει την ανάπτυξή του ή να το

καταστρέψει

Για να μεγιστοποιήσουμε την εξολόθρευση των μικροβίων και να

εμποδίσουμε την εμφάνιση αντοχής

ΠΡΕΠΕΙ να εκθέσουμε τα μικρόβια σε

υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου για ικανό χρονικό διάστημα

Δημιουργία ενός πλούσιου σε αντιβιοτικό περιβάλλον

Ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση ΕΑΠ, minimal inhibitory concentration. MIC

Δείκτες ευαισθησίας ενός μικροβίου

Ελάχιστη μικροβιοκτόνος συγκέντρωση ΕΑΠ, minimal bactericidal concentration MBC

Στις in vitro δοκιμασίες ευαισθησίας

• Η συγκέντρωση του αντιβιοτικού παραμένει σταθερή καθ’ όλη την

διάρκεια της δοκιμασίας και σε μη συνδεδεμένη μορφή

• Προσδιορισμός της δραστικότητας σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα

μετά την έναρξη της επώασης

• Διαφορετική η φύση του θρεπτικού υλικού σε σχέση με τους ιστούς

• Μικροβιακό φορτίο 105 cfu/ml, εκθετική-μη στατική- φάση ανάπτυξης

• Παρουσία ανθεκτικών υποπληθυσμών στην καλλιέργεια του παθογόνου

που ενώ φαίνονται ευαίσθητοι in vitro, κατά την διάρκεια της θεραπείας

αναπτύσσουν αντοχή που δεν είχε προσδιορισθεί εργαστηριακά

MIC και MBC

Δεν μας πληροφορούν για

• Την δραστικότητα του αντιβιοτικού στον χρόνο

• Τον ρυθμό θανάτωσης των μικροβίων και εάν

αυξάνεται σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις του

αντιβιοτικού

• Συνεχιζόμενη δράση που παραμένει μετά την έκθεση

στο αντιβιοτικό

Χορήγησηφαρμάκου

Συγκέντρωσηως προς τον

χρόνοστον ορό

Συγκέντρωση ως προς τον

χρόνοστούς ιστούς και άλλα βιολογικά

υγρά

Συγκέντρωση ως προς τον

χρόνοστην εστία

της λοίμωξης

Φαρμακολογική ή τοξικολογική

δράση

Αντιμικροβιακή δράση

ως προς τον χρόνο Απορρόφηση

Κατανομή

Μεταβολισμός

Απέκκριση

ΦαρμακοκινητικήΦαρμακοκινητική ΦαρμακοδυναμικήΦαρμακοδυναμική

συγ

κέντ

ρω

ση

χρόνος

χρόνος

δρ

άσ

η

συγκέντρωση

δρ

άσ

η

PK PD

PK / PD

Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική

• Post-antibiotic effect (PAE)

• Sub-MIC effect

• Post-antibiotic sub-MIC effect (PA SME)

• Post – MIC effect (PME)

• Postantibiotic Leukocyte Enhancement effect (PALE)

Post-exposure effects

Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic terminologyfor anti-infective drugs: an update

Mouton et al. JAC 2005; 55:601-607

Αντιβιοτικό

ώρες

• Πενικιλλίνες 1-2

• Κεφαλοσπορίνες 1-2

• Καρβαπενέμες 1-2

• Κινολόνες 1-3

• Αναστολείς

πρωτεϊνοσύνθεσης 3-5

Αντιβιοτικό ώρες

• Πενικιλλίνες 0

• Κεφαλοσπορίνες 0

• Καρβαπενέμες (1)

• Κινολόνες 1-3

• Αναστολείς

πρωτεϊνοσύνθεσης 3-8

• Αμινογλυκοσίδες 2-4

PAE έναντι Gram (+) PAE έναντι Gram (-)

Time

Con

cent

ratio

n

Agent with a long half-life

Agent with a short half-life

Selective pressure

Selective pressure

MIC

Baquero. J Chemother 1999

Ανεξάρτητα από την διαμερισματική κατανομή του αντιμικροβιακού, την αποτελεσματικότητα μπορεί να επηρεάσουν:

• Τα φυσιολογικά χαρακτηριστικά του ιστού όπου η λοίμωξη

• Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού του παθογόνου

μικροοργανισμού

• Η χαμηλή αιμάτωση του ιστού

• Η υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες

• Το όξινο pH των ούρων ή του εμπυήματος ή άλλων ιστών

• Η παρουσία ξένων σωμάτων

• Η περιεκτικότητα σε ιόντα και η χαμηλή τάση O2 ( στα αποστήματα)

• Ο βραδύς ρυθμός ανάπτυξης των παθογόνων (στατική φάση)

• Το μέγεθος του πληθυσμού τους (δράση ή αποτέλεσμα του

ενοφθαλμίσματος

Time kill curves

Χρόνος

CF

U/m

l

θεραπεία

control

Βακτηριοστατική δράση

Βακτηριοκτόνος δράση

βακτηριοκτόνο ή βακτηριοστατικό ;

Έχει σημασία στην κλινική πράξη ;

Ασθενής με λοίμωξη από Gram (+). Το αντιβιοτικό πού θαχορηγηθεί πρέπει να είναι

MBC = 2-4 x MIC MBC = 8-16 x MIC

Βακτηριοστατικά ή βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά σε σοβαρές λοιμώξεις από Gram (+)

κλασσικά -κτόνα εναλλακτικά -στατικά

Ενδοκαρδίτιδα β-λακτάμη ή γλυκοπεπτίδιο κλινδαμυκίνη

+/- αμινογλυκοσίδη λινεζολίδη

Μηνιγγίτιδα β-λακτάμη, γλυκοπεπτίδιο κλινδαμυκίνη, TMP/SMX

λινεζολίδη, τετρακυκλίνη

οστεομυελίτιδα β-λακτάμη, γλυκοπεπτίδιο κλινδαμυκίνη

ουδετεροπενία β-λακτάμη +/- αμινογλυκοσίδη κανένα

Clinical relevance of bacteriostatic vs. bactericidal mechanisms of actions in the treatment of gram positive infections GA Pankey and LD Sabath CID 2004; 38: 864-70

Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin

64 MIC16 MIC4 MIC1 MIC¼ MICCONTROL

Cmax : MIC T > MIC AUC/MIC

T>MIC

Συγ

κέν

τρω

ση μ

g/m

l

Χρόνος

AUC

MIC

Cmax

ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗΣ

AUC / MIC

η AUC αντιπροσωπεύει την συγκέντρωση του φαρμάκου και τον χρόνο έκθεσης στην οποία εκτίθενται τα μικρόβια πάνω από την ελάχιστη (MIC) που είναι απαραίτητη για να υπάρξει αποτέλεσμα

Όσο μεγαλύτερη είναι η αναλογία τόσο περισσότερο αποτελεσματικό είναι το

αντιβιοτικό

Οι PK/PD παράμετροι

• Ίδιες σε πειραματόζωα και ανθρώπους και σε

διαφορετικούς τύπους λοίμωξης

• Δεν αλλάζουν ανάλογα με την δόση του αντιβιοτικού

• Παρόμοιες σε αντιβιοτικά της ιδίας ομάδας

• Ποικίλουν ανάλογα με τον μικροοργανισμό

• Δεν διαφέρουν σε ανθεκτικά στελέχη

Τύπος Ι

Εξαρτώμενη από την συγκέντρωση και παρατεταμένη επιμένουσα δράση

Αμινογλυκοσίδες

Κινολόνες

Δαπτομυκίνη

Peak/MIC και AUC/MIC

Μέγιστη συγκέντρωση και ημερήσια

δόση

Τύπος ΙΙ

Εξαρτώμενη από τον χρόνο έκθεσης με ελάχιστη ή μέτρια επιμένουσα δράση

Πενικιλλίνες

Κεφαλοσπορίνες

καρβαπενέμες

Κλινδαμυκίνη

Μακρολίδες

Τ > MIC

Ιδανική διάρκεια έκθεσης

Τύπος ΙΙΙ

Εξαρτώμενη από τον χρόνο, ελάχιστα ή καθόλου από την συγκέντρωση και παρατεταμένη επιμένουσα δράση

γλυκοπεπτίδια

Αζιθρομυκίνη

Τετρακυκλίνες

στρεπτογραμμίνες

AUC/MIC

Βελτιστοποίηση

της ημερήσιας δόσης

ΤΥΠΟΣ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΟ ΣΤΟΧΟΣΠΑΡΑΜΕΤΡΟΣ

T>MIC

Συγ

κέν

τρω

ση μ

g/m

l

Χρόνος

AUC

MIC

Cmax

β-λακταμικά αντιβιοτικά

Χρόνος > MIC (% του μεσοδιαστήματος μεταξύ των

δόσεων)

β-λακτάμες

T > MIC και δραστικότητα έναντι του Πνευμονιοκόκκου σε πειραματικά μοντέλα λοίμωξης

Θνη

τ ότ η

τ α 4

ημ έ

ρες

μ ετά

την

θερ

απε ί

α (%

)

Τ >MIC (%)

0

20

20

40

40

60

60

80

80

100

1000

T > MIC και ικανοποιητικό βακτηριολογικό αποτέλεσμα έναντι

S. pneumoniae και H. influenzae

Μέση ωτίτιδα

Παραρρινοκολπίτιδα

Τ > MIC (% του μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων)

Ποσ

οστό

εκρ

ίζω

σης

(%

)

0 20 40 60 80 100

0

20

40

60

80

100

Craig, ECCMID 2000

T >MIC 40-50 %

β-λακτάμες: Τ > ΜΙC και ποσοστό εκρίζωσης σε μέση ωτίτιδα και ιγμορίτιδα

T >MICΟ ίδιος για όλες τις β-λακτάμες

Τ > ΜΙC90 από του στόματος β-λακταμών έναντι PSSP, PISP, PRSP και Η. influenzae

Φαρμακοκινητική μιας β-λακτάμης

MIC 3 mg/L

MIC 12 mg/L

T > MIC 100%ΕΑΝ

Φαρμακοδυναμική κεφταζιδίμης 1 και 2 g IV 3 φορές ημερησίως

Lubasch et al. JAC 2003;51: 659-664

Κεφταζιδίμη: συνεχής έγχυση

Προβλήματα όπως

Σταθερότητα του Διαλύματος

Διαφορές στηνClearance Φυσική και χημική συμβατότητα με άλλα φάρμακα στην ΜΕΘ

Jaruratanasirikul et al AAC 2005;49(4):1337

Μεροπενέμη: Αύξηση του Τ >ΜΙC

1 g bolus

2 g 3 ώρες έγχυσης

1 g 3 ώρες έγχυσης

Jaruratanasirikul et al JAC 2005;49(4):1337

0.5 g 2 ώρες έγχυσης

1 g 2 ώρες έγχυσης

0.5 g 1/2 ώρα έγχυσης

Ομοίως με την ΙΜΙΠΕΝΕΜΗ

ΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣ

Pk/PDPk/PD ΣΣτόχοτόχοςς ΠαθογόναΠαθογόνα

AUC/MIC 100-125 Gram αρνητικά και σταφυλόκοκκοι

25-35 πνευμονιόκοκκος

Peak/MIC 8-10 Gram αρνητικά και σταφυλόκοκκοι

107 βαρέως πάσχοντες ασθενείς

128 παθογόνα – 5 διαφορετικά αντιμικροβιακά σχήματα

32 από τα 128 (25%) ανέπτυξαν αντοχή κατά την διάρκεια της θεραπείας

Thomas et al. AAC 1998; 42:521-527

Thomas et al. AAC 1998; 42:521-527

Σιπροφλοξασίνη: AUC /MIC και έκβαση θεραπείας

3 4

23

3

100

10

102030405060708090

100

No. o

f p

atie

nts

AUC:MIC <25 Peak:MIC <3

AUC:MIC 25-100 Peak:MIC 3-12

AUC:MIC >100 Peak:MIC >12

επιτυχία

αποτυχία

Ποσοστό αποτυχίας 43% 11.5% 1%

Λεβοφλοξασίνη PK/PD

134 νοσηλευόμενοι ασθενείς με λοίμωξη αναπνευστικού, δέρματος ή επιπλεγμένη ουρολοίμωξη, λεβοφλοξασίνη 500 mg/ημ για 5-14 ημέρες

Preston et al. JAMA 1998; 279:125–129

Βακτηριολογική εκρίζωση

Κινολόνες - S. pneumoniae

AUC/MIC30-40

Ciprofloxacin400/750

Levofloxacin500 mg

Trovafloxacin200 mg

Gatifloxacin400 mg

Moxifloxacin400 mg

AUC : MIC ratio

Φαρμακοδυναμική κινολονών

Streptococcus pneumoniae

Κινολόνες έναντι S. pneumoniae σε λοιμώξεις αναπνευστικού

58 ασθενείς gatifloxacin vs levofloxacin

AUC/MIC < 33.7

βακτηριολογική εκρίζωση

64% AUC/MIC >33.7

βακτηριολογική

εκρίζωση 100%

Ambrose et al. AAC 2001

ΑμινογλυκοσίδεςΑμινογλυκοσίδες

PkPk/PD/PD ΣΣτόχοτόχοςς

AUC/MIC 100

Peak/MIC 8-10

Η τοξικότητα δεν σχετίζεται με την μεγίστη συγκέντρωση

Αμινογλυκοσίδες: Cmax/MIC και κλινική ανταπόκριση

Moore et al. J Infect Dis 1987; 155:93-99

Kashuba et al. AAC 1999; 43:623-629

Αμινογλυκοσίδες στην θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας

Άπαξ ημερησίως δοσολογικό σχήμα χορήγησης αμινογλυκοσιδών

Προβληματισμός σε

• Εμπύρετη ουδετεροπενία

• Κυστική ίνωση

• Λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα

• “ ειδικές” καταστάσεις

Ambrose et al. CID 2007;44:79

PK διαφορές στον πληθυσμό

Προσομοιώσεις Μόντε Κάρλο

PK σε υγιείς εθελοντές

ή ασθενείς

PK κατανομήσε 10.000 ασθενείς

προσομοίωση

Προσδιορισμός του ποσοστού των ασθενών που πληρούν τον PK/PD στόχο για μεγααλύτερη αποτελεσματικότητα

Υποθέσεις σχετικά με την αλληλεπίδραση αντιβιοτικού - μικροβίου

• Το αντιβιοτικό και ο μικροοργανισμός είναι

στον ίδιο χώρο την ίδια χρονική στιγμή

• Η πιο σημαντική συγκέντρωση του

αντιβιοτικού είναι εκείνη στο σημείο της

λοίμωξης

Συνήθως η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στο πλάσμα είναι ένας καλός δείκτης

αλλά ΟΧΙ πάντα !

• Δεν είναι αλήθεια για λοιμώξεις σε κλειστούς χώρους όπως μηνιγγίτιδα ή μέση ωτίτιδα

• Δεν είναι αλήθεια στην εκρίζωση μικροβίων που παραμένουν μέσα στα κύτταρα όπως οι άτυποι μικροοργανισμοί

• Μπορεί να μην είναι αλήθεια όταν η συγκέντρωση στο σημείο της λοίμωξης διαφέρει από εκείνη του πλάσματος

Κινολόνες: Μηχανισμοί αντοχής

Αντλία εκροήςΜειωμένη διαπερατότητα

Μετάλλαξη

Drlica et al. Rev Med Microbiol 2004; 15: 73-80

συγκ

έντρ

ωση

Χρόνος

Συγκέντρωση πρόληψης μεταλλαγής (MPC)

MIC και MPC στην κλινική πράξη

Nu 118 has a gyrA mutation

Neither T>MPC nor Cmax proved to be single correlates for preventing resistancedevelopment. For the two investigated wild-type strains, an AUC/MPC ratio of ≥ 22was the single pharmacodynamic index that predicted prevention of resistant mutant development.

In vitro hollow – fiber infection model

Two isogenic strains of P. aeruginosa

1. wild type

2. AmpC stably derepressed mutant [MIC = 1mg/liter]

1x 108 CFU/ml μικροβίων - διάφορες συγκεντρώσεις μεροπενέμης

Παρακολούθηση για 5 ημέρες

Απώλεια πορίνης OprD

Υπερέκφραση MexAB-OprM

Jaruratanasirikul et al AAC 2005;49(4):1337

Μεροπενέμη: Αύξηση του Τ >ΜΙC

1 g bolus

2 g 3 ώρες έγχυσης

1 g 3 ώρες έγχυσης

In vitro kinetic model

Μεικτή καλλιέργεια Streptococcus pneumoniae που περιείχε

90% ευαίσθητο πληθυσμό (MIC = 0.031 mg/liter)

9% ενδιάμεσης ευαισθησίας (MIC = 0.25 mg/liter)

1% ανθεκτικό (MIC = 8 mg/liter)

Συμπερασματικά: οι PK/PD παράμετροι

Χρησιμεύουν στην αποτελεσματικότερη επιλογή της δόσης και της συχνότητας χορήγησης του αντιβιοτικού

• μεγιστοποιούν την δράση του • αυξάνουν την ταχύτητα κλινικής ανταπόκρισης• μειώνουν την πιθανότητα επικράτησης ανθεκτικών

μικροοργανισμών τόσο στην κοινότητα όσο και στο νοσοκομειακό περιβάλλον

CH Nightingale

DEAD BUGS don’t mutate

ENDANGERED SPECIES