Σύνδρομο Λύσης Όγκου Οξεία Νεφρική Βλάβη

(από αντινεοπλασματικά φάρμακα )

Π. ΚρίκηΝεφρολόγος Π.Γ.Ν.Αλεξανδρούπολης

Πανεπιστημιακή Νεφρολογική Κλινική ΔΠ Θράκης Και

Νεφρολογικό Τμήμα ΓΝ Κομοτηνής

Ογκολογία / νεφρική λειτουργία Χημειοθεραπευτικά φάρμακα Νεφροτοξικότητα - ταχεία λύση του όγκου

Σύνδρομο Λύσης Όγκου Επείγουσα δυνητικά θανατηφόρος ογκολογική κατάσταση

Ταχεία και μαζική καταστροφή κυττάρων

ουρικό

KΑρρυθ μίες

Καθίζηση Φωσφορικού

Ασβεστίου P

Υπασβεστιαιμία

Καθίζηση Σε νεφρικά σωληνάρια

Νεφρική βλάβη

Wetzstein GA Oncol Special Ed. 2002

Συνέπειες συνδρόμου λύσης όγκου

Σύνδρομο Λύσης Όγκου Κακοήθη αιματολογικά νοσήματα με :Αυξημένο ρυθμό πολλαπλασιασμού κυττάρων Αυξημένο φορτίο νεοπλασματικής νόσου WBC>50000K/μl - LDH>1500IU/L - δ>10 εκ Αυξημένη ευαισθησία στη ΧΜΘ Αυτόματα

Κυτταροτοξική αγωγή

Ακτινοβολία κορτικοειδή

Συμπαγή νεοπλάσματα :Μαστού, μικροκυτταρικό πνεύμονα, νευροβλάστωμα, σάρκωμα,μελάνωμα, ηπατοκυτταρικό

Σύνδρομο Λύσης Όγκου - ορισμός 1929

Hande – Garrow 1993

Cairo – Bishop 2004

Διακρίνεται σε εργαστηριακό και κλινικό

Σύνδρομο Λύσης Όγκου - ορισμός

Hande – Garrow 1993

Cairo – Bishop 2004

Εργαστηριακό σύνδρομο

2 από τα παρακάτω:•25% αύξηση του ουρικού •25% αύξηση του Κ•25% αύξηση του φωσφόρου •25% μείωση του ασβεστίου

2 από τα παρακάτω:• Ουρικό >8mg/dl ή 25% αύξηση• Κ> 6 meq/l ή 25% αύξηση• P >6,5 mg/dl ή 25% αύξηση• Ca <7 mg/dl ή 25% μείωση

Κλινικό σύνδρομο

Εργαστηριακό ΣΛΟ μαζί με ένα από τα παρακάτω •Κ>6meq/l•Cr >2,5 mg/dl •Ca <6 mg/dl•Αρρυθμία •Αιφνίδιος θάνατος

Παρουσία εργαστηριακού ΣΛΟ μαζί με ένα τουλάχιστον από :•Καρδιακή αρρυθμία - αιφνίδιος θάνατος •Σπασμοί •Αύξηση της κρεατινίνης (1,5 * ανώτερη φυσιολογική )

3 μέρες πριν έως 7 μέρες μετά την έναρξη

ΧΜΘ

Σύνδρομο Λύσης Όγκου - διαβάθμιση

Cairo – Bishop Br.J. Haematol. 2004

Για κάθε αύξηση του ουρικού κατά 1 mg/dl αυξάνει κατά 2,21 ο κίνδυνος ανάπτυξης κλινικού συνδρόμου

Cairo MS Blood 2002

Προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη

Αφυδάτωση και ολιγουρία

Υπονατριαιμία ( κυρίως σε συμπαγείς όγκους) Υπερουριχαιμία Το είδος της χημειοθεραπείας

Το είδος της κακοήθειας

Κίνδυνος ανάπτυξης του συνδρόμου είναι 36% όταν η κρεατινίνη είναι > 1,5mg/dl ενώ μόλις 2% σε τιμές κρεατινίνης <1mg/dl

Hande et al Am J Med 1993

Παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης του συνδρόμου

Κυτταροτοξικά( cisplatin/ etoposide/fludarbine/), γλυκοκορτικοειδή, μονοκλωνικά αντισώματα(rituximab), ακτινοθεραπεία

Locatelli et al Contrib Nephrol 2005

Αιματολογικές νόσοι Αυξημένος ρυθμός πολλαπλασιασμού,

νεοπλασματικό φορτίο, ευαισθησία στη ΧΜΘ

Συμπαγή νεοπλάσματα

>5% 1-5%

<1%

Coiffer et al JClin Oncol 2008 Cairo Br.J. Haematol. 2010

Παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης του συνδρόμου

Συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου Δυσκολία καταγραφής όλων των περιστατικών Παραλλαγές ως προς τον ορισμό του Διαφορετικά ποσοστά στις διάφορες νόσους Cairo et al. Br. J Heamatol 2004

NHL και λεμφοβλαστικά λεμφώματα 42% εργαστηριακό – 6% κλινικό Hande et al. Am J Med 1993

Οξεία μυελογενής λευχαιμία 12% εργαστηριακό – 5% κλινικό Μοntesinos et al. Haematologica 2008

NHL και ΟΛΛ 19% εργαστηριακό – 5% κλινικό Annemans et al. Leuk Lymphoma 2003

Παθοφυσιολογία συνδρόμου λύσης όγκου

Locatelli – Rossi 2004

Ναυτία, έμετοι, παραισθησίες, μυϊκή αδυναμία, ΗΚΓδιαταραχές, αρρυθμίες, ασυστολία

Παθοφυσιολογία

Η [P] στα νεοπλασματικά κύτταρα είναι 4 φορέςμεγαλύτερη από ότι στα φυσιολογικά Locatelli Rossi 2005 Contrib Nephrol

Η συνοδός υπασβεστιαιμία αποτελεί πλέον τη συχνότερη μεταβολική διαταραχή Hande & Garrow 1993 Am J Med

Παθοφυσιολογία

Ca*PO4>60

Markowitz et al 2005 JASN

Παθοφυσιολογία

ΣΛΟ Πουρίνες υποξανθίνη

Ξανθίνη

Ουρικό οξύ

Οξειδάση της

ξανθίνης

Οξειδάση της

ξανθίνης

Παθοφυσιολογία

Παθοφυσιολογία Ναυτία, έμετοι, διάρροια, ανορεξία, κνησμός, λήθαργος

αρθραλγίες, αύξηση της κρεατινίνης, σκουρόχρωμα ούρα, ολιγουρία - ανουρία

Coiffer B et al. Rev Anticancer Ther 2007

Παθοφυσιολογία

Παθοφυσιολογία

Σύνδρομο Λύσης Όγκου Οξεία νεφρική βλάβη

Johnson et al. AJKD 1999

Παθοφυσιολογία Ενδοσωληναριακός σχηματισμός κρυστάλλων

Ενεργοποίηση του συστήματος RAS, μείωση τηςδραστικότητας του ΝΟS, αύξηση του NF-Kb, οξειδωτικόστρες Ali K. Abu & Alfa 2010 AJKD

Άμεση τοξική βλάβη στο επιθήλιο (MCP-1/ IL-2) Mickiko & Shimada 2009,NDT

Παθοφυσιολογία

Σύνδρομο λύσης όγκου Οξεία νεφρική βλάβη

1 2

Παθοφυσιολογία οξείας νεφρικής βλάβης

ΣΛΟ Πουρίνες υποξανθίνη

Ξανθίνη

Ουρικό οξύ

Οξειδάση της

ξανθίνης

Οξειδάση της

ξανθίνης

3

Παθοφυσιολογία

Σύνδρομο Λύσης Όγκου

Ουρικό οξύ

6h-3d 1d-2d 2d-3d

ONB

3d-4d

Αυτόματο / μετά από ΧΜΘ

ΑΥΤΟΜΑΤΟ • Πριν τη ΧΜΘ • Υψηλής κακοήθειας

νεοπλάσματα• Χωρίς

υπερφωσφαταιμία επαναχρησιμοποίηση φωσφόρου για τη σύνθεση νέων κυττάρων

Μετά ΧΜΘ •3 μέρες πριν – μετά

ΧΜΘ (συνήθως)•Αιματολογικά

νοσήματα με αυξημένο νεοπλασματικό φορτίο νόσου

αυξημένο ρυθμό πολλαπλασιασμού κυττάρων

96-09-27 23

Hsu et al. Int J Hematol 2004

Υπερουριχαιμία •Ναυτία, έμετοι, διάρροια ,ανορεξία, κνησμός, λήθαργος, αρθραλγίες, αύξηση της κρεατινίνης, σκουρόχρωμα ούρα, ολιγουρία - ανουρία

Διάγνωση συνδρόμου

Επιπλοκές συνδρόμου

Annemans et al. Leyk. Lymphoma 2003

14-25% ασθενών στις ομάδες υψηλού κινδύνου

5,3% ανέπτυξαν σύνδρομο / 40% χρειάστηκε υποστήριξη με ΤΝ

5% παρουσίασε σύνδρομο / 45% ΟΝΒ / 25% υποστήριξη ΤΝ

Συχνότητα οξείας νεφρικής βλάβης

Jeha et al. Contrib Nephrol 2005

Seideman et al. 1998

Αnnemans et al. 2003 Leuk. Lymphoma

Λήψη προληπτικών μέτρων σε ασθενείς με αυξημένο ή ενδιάμεσο κίνδυνο και άμεση και σοβαρή θεραπεία στην περίπτωση που το σύνδρομο εμφανιστεί αφού αυτό σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα αλλά και αυξημένο κόστος νοσηλείας Montesinos et al. Haematologica 2008

Πρόληψη συνδρόμου Ενυδάτωση

Χρήση αλλοπουρινόλης

Χρήση ρασμπουρικάσης

Αλκαλοποίηση ούρων ????

2-3 L /m²/24h

80-100mL /m²/ h*

*Χρήση διουρητικών Κίνδυνος υπερφόρτωσης

Αλκαλοποίηση ούρων ??

Πρόληψη συνδρόμου

Σύνδρομο λύσης όγκου Αλκαλοποίηση ούρων ?

1 2

Απλή ενυδάτωση / αλκαλοποίηση μόνο όταν συνυπάρχει μεταβολική οξέωση και ποτέ όταν συνυπάρχει

υπερφωσφαταιμία

Πρόληψη συνδρόμου

Howard et al. 2006

International Expert Panel Guidelines

Αλλοπουρινόλη

Έναρξη δράσης 3η-5η ημέρα / μέγιστο δράσης 5η-7η Per os:100 mg/m²/8h με μέγιστο δόσης 800 mg/24h i.v. 200-400 mg/m²/24h με μέγιστο δόσης 600 mg/24h

Smalley et al. J Clin Oncol 2000

Υποξανθίνη Ξανθίνη Ουρικό οξύ

Οξειδάση της ξανθίνης

Οξειδάση της ξανθίνης

Αλλοπουρινόλη

Πρόληψη συνδρόμου

Περιορισμοί χρήσης αλλοπουρινόλης:

1. Δε μειώνει τα επίπεδα του ουρικού άμεσα αφού περιορίζει μόνο το σχηματισμό νέου

2. Απαιτείται μείωση της δόσης κατά το ήμισυ σε ασθενείς με ήδη υπάρχουσα νεφρική βλάβη και κατά 60% σε αυτούς που λαμβάνουν αζαθειοπρίνη

3. Αυξάνει τα επίπεδα ξανθίνης – η ξανθινουρία μπορεί να οδηγήσει σε εναπόθεση λίθων ξανθίνης και ΟΝΒ

Πρόληψη συνδρόμου

Rasburicase: Ανασυνδυασμένη μορφή της οξειδάσης του ουρικού

Υποξανθίνη Ξανθίνη Ουρικό οξύ

Οξειδάση της ξανθίνης rasburicase

Αλλαντοΐνη

5-10 φορές πιο διαλυτή από το ουρικό οξύ

Πρόληψη συνδρόμου

Πρόληψη συνδρόμου

Καλά ανεκτό Ελάχιστες παρενέργειες Αιμόλυση σε ασθενείς με έλλειψη G6PD

Aνάπτυξη αντισωμάτων 10-20% / συνήθως δε χρειάζονται εκ νέου θεραπεία αφού αν υπάρχει υποτροπή της νόσου ηαπάντηση στη ΧΜΘ είναι μικρότερη, το ίδιο και ο κίνδυνοςτου συνδρόμου

Jeha & Pui Contrib Nephrol 2005

Pui Expert Opin. 2002

Πρόληψη συνδρόμου

Rasburicase ή αλλοπουρινόλη ?

Rasburicase ή αλλοπουρινόλη ?

Rasburicase ή αλλοπουρινόλη ?

Σύγκριση αλλοπουρινόλης/ rasburicase

Αλλοπουρινόλη Rasburicase

Δράση Μειώνει την παραγωγή ουρικού οξέος

Μειώνει τα επίπεδα του ουρικού

Έναρξη δράσης Μέρες Ώρες

Αποτελεσματικότητα Ασθενής Μεγάλη

Αλληλεπιδράσεις ΧΜΘ -

Αντενδείξεις - Έλλειψη G6PD

Τρόπος χορήγησης Per os / I.V. i.v.

Κόστος Φθηνό Ακριβό

Ποιο από τα δύο φάρμακα πρέπει να χορηγηθεί ?

Έχει η rasburicase καλή αποτελεσματικότητα με μικρότερες δόσεις?

Πρόληψη συνδρόμου

Μελέτες Αριθμός ασθενών Ασθενείς Δόση Rasburicase Αριθμός δόσεων

McDonnell AM et al 2006 11 Adults 0.0232-0.1361

mg/kg 1

Hutcherson DA et al 11 Adults 0.045-0.1 mg/kg

1, except for 1 additional dose (0.1 mg/kg)

Hummel M et al.

2008 50 Adults 0.031-0.11 mg/kgGiven as 1 (25 of 50 patients) to 3 doses

Reeves DJ et al. 2008 17 Adults 7.5 mg 1

Campara M et al. 2009 21 Adults 0.11-0.24 mg/kg 1

Giraldez M et al. 2010 15 Adults† 0.15-0.20 mg/kg‡

up to 6 mg 1

Trifilio SM et al. 2010 247 Adults§ 0.018-0.065

mg/kg up to 3 mg

1, except for 51 patients (42 patients, 2 doses; 5 patients, 3 doses; 4 patients, 4 doses)

Μειωμένη δόση rasburicase? Vadhan et al. (2009) Ομάδα Α 30 ασθενείς με 1 δόση εκτός από 4 στους οποίους χορηγήθηκε

2η δόση λόγω ανόδου του ουρικού Ομάδα Β 30 ασθενείς με 5 δόσεις

Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσοαφορά τη μείωση της εμφάνισης του συνδρόμου

Προληπτικά μέτρα

Coiffer et al Jclin Oncol 2008 Cairo Br.J. Haematol. 2010

Χρήση rasburicase αν δεν έχει χρησιμοποιηθεί

Έγκαιρη συμβολή νεφρολόγου σε περίπτωση ολιγουρίας ή αν εμφανιστούν

εμμένουσες μεταβολικές διαταραχές ή οξεία νεφρική βλάβη

Διαταραχές Μέτρα

Υπερφωσφαταιμία Περιορισμός πρόσληψηςΧρήση φωσφοροδεσμευτικών ΤΝ

Υπασβεστιαιμία Καμία θεραπεία σε ασυμπτωματική /Calcium gluconate

Υπερκαλιαιμία Calcium gluconate, Sodium polystyrene sulfonate, IV insulin and dextrose, Sodium bicarbonate, albuterol

Θεραπεία συνδρόμου 3-5% των ασθενών αναπτύσσει κλινικό σύνδρομο Αποτελεσματική θεραπεία (International Expert Panel

Guidelines 2008 )

Θεραπεία συνδρόμου Μείωση της ανάγκης εξωνεφρικής κάθαρσης

Ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης

Bowman et al. 2001 21% παιδιών ανάγκη ΤΝ (αλλοπουρινόλη και ενυδάτωση)

Pate et al. 2001 2 από τα 57 παιδιά ανάγκη ΤΝ ( rasburicase και ενυδάτωση)

Pate et al. 2001 Σύγκριση αποτελεσμάτων σε Ηνωμένο Βασίλειο (αλλοπουρινόλη) 16% και Γαλλία (rasburicase) 2,6%

Jeha et al. 2005 Rasburicase 1,5% παιδιών 5% ενηλίκων ανάγκη ΤΝ

Θεραπεία ΣΛΟ Χρόνος έναρξης ?? Κριτήρια ένταξης ??

Συστήνονται καθημερινές συνεδρίες

Θεραπεία συνδρόμου Ενδείξεις αιμοκάθαρσης:

1. Κ>6 με ολιγουρία που δεν ανταποκρίνεται σε συντηρητική αγωγή

2. Ουρικό>10 που δεν ανταποκρίνεται σε συντηρητική αγωγή

3. Ουραιμική συμπτωματολογία 4. Φωσφόρος>10 χωρίς ανταπόκριση σε συντηρητική

αγωγή 5. Συμπτωματική υπασβεστιαιμία 6. Υπερφόρτωση που δεν απαντά σε διουρητική αγωγή

Θεραπεία συνδρόμου

Οξεία νεφρική βλάβη Διαφορική διάγνωση οξείας νεφρικής βλάβης σε

νεοπλασματικό ασθενή Σύνδρομο

λύσης όγκου

Διήθηση από τη νόσο

Προνεφρική αζωθαιμία

Σπειραματική βλάβη

Απόφραξη

Οξεία νεφρική βλάβη από αντινεοπλασματικά

Υπερασβεστιαιμία

ΟΝΒ από αντινεοπλασματικά παράγοντες κινδύνου

Perazella et al. Seminars in Nephrology 2010

ΟΝΒ από αντινεοπλασματικά

Συνέπειες της νεφρικής βλάβης:1. Αυξάνονται τα επίπεδα των φαρμάκων και των

μεταβολιτών τους και έτσι αυξάνεται η τοξικότητά τους2. Πιθανή η ανάγκη διακοπής της αγωγής3. Σε ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης είναι πιθανή η

απομάκρυνση μέρους του φαρμάκου 4. Αυξάνεται η νοσηρότητα και η θνητότητα

( διπλασιάζεται σε ασθενείς με 10% αύξηση της κρεατινίνης Tumlin et al. 2005 Renal Week )

Έγκαιρη αναγνώριση της νεφρικής βλάβης

Η νεφρική βλάβη μπορεί να εκδηλωθεί :1. Μεμονωμένη βλάβη των σωληναρίων: ενδέχεται

να παρατηρηθεί ταυτόχρονα μείωση της σπειραματικής διήθησης cisplatin/ ifosfamide – s. Fanconi imatinib – απώλεια PO4

Cetuximab – απώλεια Mg cyclophosphamide – SIADH

2. Οξεία νεφρική βλάβη

3. Νεφρωσικό σύνδρομο ιντερφερόνη / διφωσφονικά

4. Χρόνια νεφρική νόσος εξέλιξη δηλαδή της οξείας νεφρικής βλάβης σε ίνωση, σκλήρυνση και χρονιότητα π.χ. νιτροζουρίες

ΟΝΒ από αντινεοπλασματικά

Οξεία σωληναριακή νέκρωση

Προνεφρική βλάβη

Σχηματισμός κρυστάλλων

Θρομβωτική Μικροαγγειοπάθεια

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες Ανάλογα πλατίνας: Cisplatin, Carboplatin

Αλκυλιωτικοί παράγοντες : Cyclophosphamide, Ifosfamide Νιτροζουρίες Αντιβιοτικά : Mitomycin C

Αντιμεταβολίτες : Methotrexate, Gemcitabine

Aναστολείς VEGF Ιντερφερόνες Ιντερλευκίνη-2 Μονοκλωνικά αντισώματα

Πλατίνα Στην κυκλοφορία η πλατίνα

παραμένει σε αδρανή κατάσταση λόγω της αυξημένης συγκέντρωσης ιόντων Cl

Μέσα στα κύτταρα τα ιόντα Cl αντικαθίστανται με H2O

Μηχανισμοί νεφροτοξικότητας Πλατίνα

Είσοδος στα κύτταρα νεφρικών σωληναρίων

Απόπτωση κυττάρων

Βλάβη νεφρική Μείωση σπειραματικής

Διήθησης

ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ

Αγγειοσύσπαση

Ισχαιμία

TNF-a IL-6 IFN-γ

Φλεγμονή

Miller et al. 2010

Παράγοντες νεφροτοξικότητας Αυξημένη συχνότητα χορήγησης μεγάλων δόσεων

Προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη

Συγχορήγηση άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων

Ηλικία / γυναικείο φύλο

Υπολευκωματιναιμία / υπομαγνησιαιμία

Πλατίνα νεφροτοξικότητα Οξεία νεφρική βλάβη Οξεία σωληναριακή νέκρωση

Υπομαγνησιαιμία (>50% δοσοεξαρτώμενη)

Σ. Fanconi

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

Νεφροπάθεια με απώλεια Να (10%)

Μικρότερη δοσολογία Ενυδάτωση με N/S 0,9%

+ ΚCL +MgSO4 Αύξηση χρόνου

χορήγησηςΘειοθειικό Να Αμιφοστίνη

ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ Αποβάλλεται ολοκληρωτικά από τους νεφρούς Στο όξινο pH των ούρων μειώνεται η διαλυτότητά της –

καθιζάνει στο αθροιστικά σωληνάρια Απευθείας δράση στο σπείραμα (αγγειοσύσπαση

προσαγωγού αρτηριδίου)

Ενυδάτωση αλκαλοποίηση ούρων

14-21 μέρες Ολιγουρική ανάγκη ΤΝ

Μιτομυκίνη C Αθροιστική δόση >60 mg/m² Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Εμφανίζεται στο 10% έως και 6 μήνες από τη

διακοπή του συνδυάζεται με υπέρταση Μηχανισμός : 1.άμεση τοξική βλάβη στα ενδοθηλιακά

κύτταρα 2. καθίζηση ανοσοσφαιρινών και ινωδογόνου στα επιθηλιακά κύτταρα

Πλασμαφαίρεση

Mark Pezarella et al. 2010

Κυκλοφωσφαμίδη Αιμορραγική κυστίτιδα (10-40%)

χαμηλά επίπεδα θειολικών ενώσεων όπως η γλουταθειόνη Υπονατριαιμία ( Αυξημένη δράση της ADH )Αποκαθίσταται 24-48 ώρες μετά τη διακοπή τουφαρμάκου Σωληναριακή βλάβη (ΝΣΟ Ι /ΙΙ, γλυκοζουρία, φωσφατουρία…)

Ενυδάτωση MESNA

Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες IL-2 σύνδρομο διαφυγής των τριχοειδών (οίδημα, νεφρωσικό σύνδρομο, μείωση του ενδαγγειακού όγκουκαι προνεφρική αζωθαιμία)

Νιτροζουρίες (στρεπτοζοτοσίνη ) χρόνια διάμεση νεφρίτιδα μη αναστρέψιμη –πρωτεϊνουρία / άνοδος της κρεατινίνης

Αναστολείς VEGFσχετίζονται με εμφάνιση πρωτεϊνουρίας. Σε βαριά εικόνα :θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια collapsing nephropathy

Συνοψίζοντας…… Σημαντικές οι αρνητικές συνέπειες της ΟΝΒ σε

νεοπλασματικό ασθενή Απαραίτητη η γνώση των εκδηλώσεων της

νεφροτοξικότητας των ΧΜΘ φαρμάκων καθώς και η λήψη όλων των προληπτικών μέτρων κατά τη χορήγηση ΧΜΘ όπως και η προσαρμογή της δόσης ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία

Απαραίτητο να γνωρίζουμε το είδος των ΧΜΘ που έχει λάβει το τελευταίο διάστημα

Σημαντικός είναι ο ρόλος του νεφρολόγου στηφροντίδα της ευαίσθητης αυτής ομάδας τωνασθενών τόσο για την πρόληψη όσο και την έγκαιρηβελτίωση της νεφρικής βλάβης ώστε να αποφευχθείη μείωση της δόσης ή η διακοπή της αγωγής

Συνοψίζοντας…..