Η Φυσιολογία του α- κυττάρου

Τζαντ Μούσλεχ Ενδοκρινολόγος

α- κύτταρο

Το πάγκρεας περιέχει στοιχεία ικανά να προλάβουν την εξέλιξη Το πάγκρεας περιέχει στοιχεία ικανά να προλάβουν την εξέλιξη του ΣΔ του ΣΔ (Von Merin 1890)(Von Merin 1890)..

Aπομόνωση της ινσουλίνης και χρήση της στην αντιμετώπιση του ΣΔ Aπομόνωση της ινσουλίνης και χρήση της στην αντιμετώπιση του ΣΔ (Banting, Best 1923).(Banting, Best 1923).

Ανακάλυψη του γλουκαγόνου Ανακάλυψη του γλουκαγόνου (Kimball & Murlin 1923).(Kimball & Murlin 1923). Ο ρόλος και η λειτουργία του παγκρεατικού νησιδίουΟ ρόλος και η λειτουργία του παγκρεατικού νησιδίου (Β(Βromer & Behrer 1950)romer & Behrer 1950)..

AAπομόνωση του γλουκαγόνου πομόνωση του γλουκαγόνου (Setherland 1960)(Setherland 1960)..

Ο ρόλος του α-κυττάρου και του γλουκαγόνου στην ομοιόσταση της Ο ρόλος του α-κυττάρου και του γλουκαγόνου στην ομοιόσταση της γλυκόζης και διαταραχές της έκκρισής του στο ΣΔ (1970). γλυκόζης και διαταραχές της έκκρισής του στο ΣΔ (1970).

a–Cells of the Endocrine Pancreas : 35 Years of Research but the Enigma Remains

Endocrine Reviews 84-116 September 2007

Σύνθεση και έκκριση του Σύνθεση και έκκριση του παγκρεατικού νησιδίουπαγκρεατικού νησιδίου

•

β-κύτταρα ινσουλίνηβ-κύτταρα ινσουλίνη α-κύτταραα-κύτταρα γλγλooυκαγόνυκαγόνoo δ-κύτταρα σωματοστατίνηδ-κύτταρα σωματοστατίνη PPPP-κύτταρα παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ)-κύτταρα παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ)

TRH, εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, CCK, αμυλίνη, GABATRH, εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, CCK, αμυλίνη, GABA..

Ανατομία του α-κυττάρου

Modified from Bishop & Polak, Blackwell 1997.

δ-κύτταροΝησίδια Langerhans

Ερυθροκύτταρα

β-κύτταρο

α- κύτταρο

To φυσιολογικό πάγκρεαςπάγκρεας περιέχειπεριέχει:-1 εκατομμύριο νησίδια- 2,5% της συνολικής μάζας του παγκρέατος-Ένα νησίδιο περιέχει 3000-4000 κύτταρα-Τα β-κύτταρα 68%, τα α- 20% τα δ- 10% τα PP- 2%

Αιματική ροή στα νησίδια:

β→→δModified from Flatt, Blackwell 1997.

Λειτουργική ανατομία του α-κυττάρων

β

δ

Non- cellsβ cells

Η Σχέση μεταξύ των α- και β- κυττάρων του παγκρεατικού νησιδίου

35% -κύτταρα 65% β-κύτταρα

Το Προ-Γλουκαγόνο• Το Γλουκαγόνο παράγεται από ένα μεγαλύτερο

μόριο το Προ-Γλουκαγόνο.• Το Προ-Γλουκαγόνο αποτελείται από 160

αμινοξέα,ΜΒ 12.000 d και το γονίδιο του βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2.

• Από τα α- κύτταρα παράγονται το Γλουκαγόνο και GRPP.

• Από τα L- κύτταρα του εντέρου παράγονται η Γλυκαντίνη, το GLP-1 και το GLP-2

Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Δομή και επεξεργασία του παγκρεατικού και εντερικού Προ-Γλουκαγόνου

Διαφορές μεταξύ παγκρεατικού και εντερικούΔιαφορές μεταξύ παγκρεατικού και εντερικού Προ-Γλουκαγόνου Προ-Γλουκαγόνου

Αμινοξέα του ΓλουκαγόνουΑμινοξέα του Γλουκαγόνου

-Πολυπεπτίδιο με 29 Αμινοξέα- Μ.Β = 3485 daltons -Τα επίπεδα του γλουκαγόνου = 25-150 pg/ml

Παράγοντες ρύθμισης της έκκρισης του γλουκαγόνου Παράγοντες ρύθμισης της έκκρισης του γλουκαγόνου από το α-κύτταροαπό το α-κύτταρο

ΠαράγοντεςΠαράγοντες ΔιέγερσηΔιέγερση ΚαταστολήΚαταστολή

Θρεπτικοί Υπογλυκαιμία, αμινοξέα Υπεργλυκαιμία,FFA

Ορμονικοί GIP, CCK, γαστρίνη, GH, αδρεναλίνη, οπιοειδή

Ινσουλίνη, σεκρετίνη, σωματοστατίνη, GLP-1Αργινίνη

Νευροπεπτίδια Ακετυλοχολίνη, νοραδρεναλίνη, VIP, GRP, νευροτενσίνη

Περιβαλλοντικοί Νηστεία, stress, άσκηση Εγκυμοσύνη

Γλυκόζη

Επίδραση της γλυκόζης στην έκκριση του γλουκαγόνου και της Επίδραση της γλυκόζης στην έκκριση του γλουκαγόνου και της ινσουλίνηςινσουλίνης σε πειραματόζωασε πειραματόζωα

Δοσοεξαρτώμενη επίδραση της γλυκόζης στην καταστολή του Δοσοεξαρτώμενη επίδραση της γλυκόζης στην καταστολή του γλουκαγόνου και στη διέγερση της ινσουλίνης σε μεμονωμένα γλουκαγόνου και στη διέγερση της ινσουλίνης σε μεμονωμένα

παγκρεατικά κύτταρα πειραματόζωωνπαγκρεατικά κύτταρα πειραματόζωων

Επίδραση της αύξησης των ελεύθερων λιπαρών οξέων Επίδραση της αύξησης των ελεύθερων λιπαρών οξέων στα επίπεδα γλουκαγόνου του πλάσματος σε φυσιολογικά άτομαστα επίπεδα γλουκαγόνου του πλάσματος σε φυσιολογικά άτομα

Επίδραση της έγχυσης επινεφρίνης στα επίπεδα Επίδραση της έγχυσης επινεφρίνης στα επίπεδα γλουκαγόνου του πλάσματος σε φυσιολογικά άτομαγλουκαγόνου του πλάσματος σε φυσιολογικά άτομα

Συγκεντρώσεις των αντιρροπιστικών ορμονών Συγκεντρώσεις των αντιρροπιστικών ορμονών σε σχέση με την υπογλυκαιμίασε σχέση με την υπογλυκαιμία

Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Φυσιολογικοί μηχανισμοί έναντι της υπογλυκαιμίας

Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Ρυθμιστικοί μηχανισμοί της έκκρισης του γλουκαγόνου σε απάντηση στην υπογλυκαιμία

Ο ιοντικός έλεγχος της έκκρισης του γλουκαγόνου από την γλυκόζη

-1-

Ο ιοντικός έλεγχος της έκκρισης του γλουκαγόνου από την την γλυκόζη - 2

Ο ιοντικός έλεγχος της έκκρισης του γλουκαγόνου από την γλυκόζη - 3

Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Αυτόματη ηλεκτρική δραστηριότητα και δίαυλοι ιόντων K & Ca της κυτταρικής μεμβράνης του α-κυττάρου

Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Μοντέλο ρύθμισης της έκκρισης γλουκαγόνου από α-κύτταρα πειραματόζωων ανάλογα με τα επίπεδα γλυκόζης

Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Κύριοι φυσιολογικοί ρυθμιστές της λειτουργίας του α-κυττάρου και της έκκρισης του γλουκαγόνου

Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Ο ρόλος των διαύλων ιόντων Ca 2+ (Ν και L τύπου) στην βασική και ΡΚΑ –εξαρτώμενη εξωκύττωση του γλουκαγόνου σε α-κύτταρα πειραματοζώων

Διέγερση της έκκρισης του γλουκαγόνου Διέγερση της έκκρισης του γλουκαγόνου από το α-κύτταρο του παγκρέατοςαπό το α-κύτταρο του παγκρέατος

Καταστολή της έκκρισης του γλουκαγόνου Καταστολή της έκκρισης του γλουκαγόνου από το α-κύτταρο του παγκρέατοςαπό το α-κύτταρο του παγκρέατος

Ο μηχανισμός δράσης της ινσουλίνης στην παραγωγή γλουκαγόνου

• Άμεση δράση στον υποδοχέα της ινσουλίνης στο α-κύτταρο [aTC6 & RI G9]

• Διέγερση των διαύλων Κ ελαττώνοντας σημαντικά την ευαισθησία τους στο ΑΤΡ μέσω της φωσφατιδυλινοσιτόλης 3 – κινάσης με αποτέλεσμα υπερπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης του α-κυττάρου

• Καταστολή των διακυμάνσεων του Ca 2+

• Διέγερση των υποδοχέων του GABA

• Η κατασταλτική δράση της ινσουλίνης στην παραγωγή του γλουκαγόνου από τα α-κύτταρο αφοράει περισσότερο την λειτουργία των διαύλων των ιόντων παρά την απ’ευθείας εξωκύττωση του γλουκαγόνου.

Ο μηχανισμός δράσης του GLP-1 στην Ο μηχανισμός δράσης του GLP-1 στην παραγωγή γλουκαγόνουπαραγωγή γλουκαγόνου

• Η χορήγηση τουΗ χορήγηση του GLP-1 GLP-1 σε άτομα με ΣΔ1 προκαλεί καταστολή της σε άτομα με ΣΔ1 προκαλεί καταστολή της έκκρισης του γλουκαγόνου.έκκρισης του γλουκαγόνου.

– Η καταστολή αυτή μπορεί να οφείλεταιΗ καταστολή αυτή μπορεί να οφείλεται:: άμεση δράση του άμεση δράση του GLP-1GLP-1 στον υποδοχέα του στον υποδοχέα του στο α-κύτταρο στο α-κύτταρο έμμεσα μέσω διέγερσης της έκκρισης της ινσουλίνης από το β-κύτταρο.έμμεσα μέσω διέγερσης της έκκρισης της ινσουλίνης από το β-κύτταρο.

• Δράση στο κυκλοφορικό σύστημα του νησιδίου.Δράση στο κυκλοφορικό σύστημα του νησιδίου.

• Δράση στο Αυτόνομο Νευρικό ΣύστημαΔράση στο Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα..

• Διέγερση των υποδοχέων τουΔιέγερση των υποδοχέων του GABA GABA

Δράσεις του Γλoυκαγόνoυ Συ

γκέν

τρω

ση

γλυκ

όζης

αίμ

ατος

Φυσιολογικό εύρος

Ινσουλίνη

Γλουκαγόνο

Φυσιολογική δράση τoυ Γλυκαγόνου

Διέγερση της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ

Γλουκαγόνο

Αίμα

γλυκόζη

γλυκογόνο αμινοξέα

Το γλουκαγόνο που παράγεται από τα α-κύτταρα είναι υπεύθυνo για το 75% της ηπατικής παραγωγής

γλυκόζης

150

100

50

Net

Hep

atic

Glu

cose

Pr

oduc

tion

(m

g/m

in

Time (min)–30 0 30 60 90 120

START INFUSION *

<.01 < .01< .01 < .01< .01< .01 < .01 < .01

75% in HGP

vs. baseline

HGP= Hepatic Glucose Production*Somatostatin and insulin were delivered to induce selective glucagon deficiency in healthy, non-obese men aged 18–30Adapted from Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977;39:369–374.

(n= 8†)

Όταν τα επίπεδα γλυκόζης πέφτουν < 70mg/dl , το γλουκαγόνο:

• Διεγείρει την γλυκογονόλυση στο ήπαρ ενεργοποιώντας ένζυμα που υδρολύουν το γλυκογόνο και απελευθερώνουν γλυκόζη.

• Ενεργοποιεί την ηπατική γλυκονεογέννεση-την μετατροπή αμινοξέων σε γλυκόζη.

• Ενισχύει την λιπόλυση των τριγλυκεριδίων στον λιπώδη ιστό ως ένα επιπλέον μηχανισμό διατήρησης της γλυκόζης.

Μηχανισμός δράσης του γλουκαγόνου στη γλυκογονόλυση, γλυκονεογένεση και κετογένεση στο ήπαρ

Γενικές δράσεις και ρύθμιση της έκκρισης τoυ γλoυκαγόνoυ

cells

Έκκριση γλουκαγόνου

Δραστηριότητα συμπαθητικού

Λιπαρά οξέα και κετόνες

Γλυκονεογέννεση

Γλυκογονόλυση

Αναστολή του αναβολισμού

Έκκριση της ινσουλίνης

ΣεκρετίνηCCK

Δραστηριότητα παρασυμπαθητικού

Ινσουλίνη

Αμινοξέα

Γλυκόζη

Έλλειψη γλυκόζης

-

Παγκρεατικές ορμόνες, ινσουλίνη & γλουκαγόνο - ρυθμιστές του μεταβολισμού

Ο μεταβολισμός ελέγχεται από την ινσουλίνη και το γλουκαγόνο

a–Cells of the Endocrine Pancreas : 35 Years of Research but the Enigma Remains

Endocrine Reviews 84-116 September 2007

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ