1
CAP 01. HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICOCAP 01. HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO
CLASIFICACIONNOMENCLATURAESTRUCTURAREACTIVIDADSINTESIS
Consultar en: www.uah.es/otrosweb/quimica_organica/Docencia/lic de Farmacia/ Heterociclos de Uso Farmacéutico o en Mi Portal
3
0
5
10
15
20
25
30
1994199519961997199819992000200120022003200420052006200720082009
HET NO HET
31%
69%HET NO HET
¿POR QUE ESTUDIAMOS HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO?
NCE y NBE 1994-2009. PRODUCTOS HETEROCICLICOS
“To Market, To Market” Ann. Rep. Med. Chem. vols. 30-45
1994-2009, 477 FARMACOS
4
AMINAS AMIDAS
N NN
NH
NH
NH
N NH
S O
NH
NH
NH
O NH
O
NH
NH O O O O O O
Heterociclos aromáticos
Heterociclos no aromáticos
Piridina Piridazina
Piperidina Piperazina
Isoquinolina Pirrol Tiofeno Furano
Pirrolidina
Indol
Piperidin-2-ona Pirrolidin-2-ona
Tetrahidro-piridina
PirrolinaTetrahidro-furano
Dihidro-furan-2-ona
Tetrahidro-piran-2-ona
Tetrahidro-pirano
ENAMINAS ESTERES ETERES
5
N NN
N
N
N
N
NH
NH
NH
N N
NH
S O
NH
N
S
N
O
N
NH
NS
NO
N
NH
ONH
NH
NN
NH
NNN
NH
NN
6 miembros y benzoanálogos 5 miembros y benzoanálogos
Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina
Piperidina Piperazina
Quinolina o Quinoleina
Isoquinolina o Isoquinoleina
Pirrol Tiofeno Furano
Pirrolidina
Indol
Imidazol Tiazol Oxazol
Pirazol Isotiazol Isoxazol
Tetrahidrofurano
1,2,3-triazol 1,2,4-triazol Tetrazol
HETEROCICLOS AROMATICOS. NOMBRES VULGARES
6
H H
HH
H H
H H
HH
H H
..
...
..
. ..
..
I II III
CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
7
CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
8
CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES ORBITALES MOLECULARES ENLAZANTES
9
N
H
H
H H
H
N
:
. ..
...
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−
N N N N N+
+
+- - -
PIRIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
10
NNH H
H
H H
N
N
:
.. .
.. .
..
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−
N
N
N
NN
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
---
+
++
+
+ +
- --
PIRIMIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
11
N
N
NN δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−
δ+δ+δ+δ+ δδδδ
PIRIDAZINA Y PIRAZINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
Revisar formas canónicas
12
N
H
H
H H
H
HN
H
+
+
. ..
...
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
++ +. . . .. .
+
+
SALES DE PIRIDINIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
13
O
H
H
H H
H
O +
:
..
..
..
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
OO O OO++¨ ¨
¨ ¨¨
¨+
+
+
¨¨
SALES DE PIRILIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
14
N
OH
N
O
H
N
O
H
O OO O
N
O
HN
O
H
N
O
H
+
_
O O O O+
+
4-Hidroxipiridina 4-Piridona
_
_
2-Pirona
+
_
+
_
+
_ _
+
HIDROXIPIRIDINAS Y PIRONAS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
15
H
H H
H
-
-
---¨
.. .
.
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
++++
---
-
N
H
H
H
H
H
.
..
.¨
ANION CICLOPENTADIENILO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
PIRROL, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
N
Hδ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ− δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−
16
Z
H
HH
H
: Z=O FuranoZ=S Tiofeno
. .
..¨
S
O
S
O
0.52 D
1.42A
1.71A
1.37A
0.71 D
1.44A
1.37A
1.35A
1.87 D
1.68 D
FURANO Y TIOFENO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
z δ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ− δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−
17
N
N
H
S
N
O
NN
z
Imidazol
Tiazol Oxazolδ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ− δ−δ−δ−δ−
NN
H
HH
H
.. . .
..¨
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
-+++
-
--
-
++
1,3-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
18
NN
H
SN
ONN
H
z
Pirazol
Isotiazol Isoxazolδ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−N
N
HH
H
... .
..¨
NN
H
NN
H
NN
H
NN
H
NN
H
NN
H
-+++ ---
- +
+
1,2-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
19
NN
N
HN
N
N
H
NN
N
H
NN
N
HN
NN
H
NN
N
HN
N
N
HN
N
NH
NN
N
H
NN
NN
H
NN
NN
HNN
NN
H
1,2,3-triazol
δ+δ+δ+δ+δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−
1,2,4-triazol
1H 2H 1H
δ+δ+δ+δ+δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−
1H 1H 4H
benzotriazol
tetrazol
δ+δ+δ+δ+
TRIAZOLES Y TETRAZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS TAUTOMERICAS
20
N
H
H
H
H
H
H
HN
quinolina
.
..
. ..
....
..
δ−δ−δ−δ− δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
N
H
H
H
H
H NH
¨
. .. .
....
indolδ−δ−δ−δ−
δ+δ+δ+δ+
N N N N N
+
---
+
....+
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
-+
--
+
....+
BENZOHETEROCICLOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
21
N X
H
N XH N
H
X
N
XH
I II III IV
N O
H
N O
Me
N OMe
229 (3.85) 230 (3.78) 270 (3.55) 300 (3.70) 305 (3.70)
λmax(EtOH)log ε log ε log ε
N
OH
N
O
H
+
_
TAUTOMERIA DE DERIVADOS DE PIRIDINA
X=O, predominan I y III; X=N, predominan II y IV
22
N
N
HR
N
N+
H
H
N+
N
H
H
N
N
HR
No es posible distinguir un N de otro. Similar en pirazol
I II III IV
TAUTOMERIA EN AZOLES
Z
OH
Z
O
HH
Z OH Z OZ O
I II
Z=S predomina IZ=O, NR predomina II
I II III
Z=O, S, NR predomina I
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