1

CAP 01. HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICOCAP 01. HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO

CLASIFICACIONNOMENCLATURAESTRUCTURAREACTIVIDADSINTESIS

Consultar en: www.uah.es/otrosweb/quimica_organica/Docencia/lic de Farmacia/ Heterociclos de Uso Farmacéutico o en Mi Portal

3

0

5

10

15

20

25

30

1994199519961997199819992000200120022003200420052006200720082009

HET NO HET

31%

69%HET NO HET

¿POR QUE ESTUDIAMOS HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO?

NCE y NBE 1994-2009. PRODUCTOS HETEROCICLICOS

“To Market, To Market” Ann. Rep. Med. Chem. vols. 30-45

1994-2009, 477 FARMACOS

4

AMINAS AMIDAS

N NN

NH

NH

NH

N NH

S O

NH

NH

NH

O NH

O

NH

NH O O O O O O

Heterociclos aromáticos

Heterociclos no aromáticos

Piridina Piridazina

Piperidina Piperazina

Isoquinolina Pirrol Tiofeno Furano

Pirrolidina

Indol

Piperidin-2-ona Pirrolidin-2-ona

Tetrahidro-piridina

PirrolinaTetrahidro-furano

Dihidro-furan-2-ona

Tetrahidro-piran-2-ona

Tetrahidro-pirano

ENAMINAS ESTERES ETERES

5

N NN

N

N

N

N

NH

NH

NH

N N

NH

S O

NH

N

S

N

O

N

NH

NS

NO

N

NH

ONH

NH

NN

NH

NNN

NH

NN

6 miembros y benzoanálogos 5 miembros y benzoanálogos

Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina

Piperidina Piperazina

Quinolina o Quinoleina

Isoquinolina o Isoquinoleina

Pirrol Tiofeno Furano

Pirrolidina

Indol

Imidazol Tiazol Oxazol

Pirazol Isotiazol Isoxazol

Tetrahidrofurano

1,2,3-triazol 1,2,4-triazol Tetrazol

HETEROCICLOS AROMATICOS. NOMBRES VULGARES

6

H H

HH

H H

H H

HH

H H

..

...

..

. ..

..

I II III

CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

7

CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

8

CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES ORBITALES MOLECULARES ENLAZANTES

9

N

H

H

H H

H

N

:

. ..

...

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ−

N N N N N+

+

+- - -

PIRIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

10

NNH H

H

H H

N

N

:

.. .

.. .

..

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ−

δ−δ−δ−δ−

N

N

N

NN

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

---

+

++

+

+ +

- --

PIRIMIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

11

N

N

NN δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ−

δ−δ−δ−δ−

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−

δ+δ+δ+δ+ δδδδ

PIRIDAZINA Y PIRAZINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

Revisar formas canónicas

12

N

H

H

H H

H

HN

H

+

+

. ..

...

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

N

H

N

H

N

H

N

H

N

H

++ +. . . .. .

+

+

SALES DE PIRIDINIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

13

O

H

H

H H

H

O +

:

..

..

..

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

OO O OO++¨ ¨

¨ ¨¨

¨+

+

+

¨¨

SALES DE PIRILIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

14

N

OH

N

O

H

N

O

H

O OO O

N

O

HN

O

H

N

O

H

+

_

O O O O+

+

4-Hidroxipiridina 4-Piridona

_

_

2-Pirona

+

_

+

_

+

_ _

+

HIDROXIPIRIDINAS Y PIRONAS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

15

H

H H

H

-

-

---¨

.. .

.

N

H

N

H

N

H

N

H

N

H

++++

---

-

N

H

H

H

H

H

.

..

.¨

ANION CICLOPENTADIENILO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

PIRROL, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

N

Hδ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ− δ−δ−δ−δ−

δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−

16

Z

H

HH

H

: Z=O FuranoZ=S Tiofeno

. .

..¨

S

O

S

O

0.52 D

1.42A

1.71A

1.37A

0.71 D

1.44A

1.37A

1.35A

1.87 D

1.68 D

FURANO Y TIOFENO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

z δ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ− δ−δ−δ−δ−

δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−

17

N

N

H

S

N

O

NN

z

Imidazol

Tiazol Oxazolδ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ−

δ−δ−δ−δ− δ−δ−δ−δ−

NN

H

HH

H

.. . .

..¨

N

N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

H

-+++

-

--

-

++

1,3-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

18

NN

H

SN

ONN

H

z

Pirazol

Isotiazol Isoxazolδ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ−

δ−δ−δ−δ−

δ−δ−δ−δ−N

N

HH

H

... .

..¨

NN

H

NN

H

NN

H

NN

H

NN

H

NN

H

-+++ ---

- +

+

1,2-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

19

NN

N

HN

N

N

H

NN

N

H

NN

N

HN

NN

H

NN

N

HN

N

N

HN

N

NH

NN

N

H

NN

NN

H

NN

NN

HNN

NN

H

1,2,3-triazol

δ+δ+δ+δ+δ−δ−δ−δ−

δ−δ−δ−δ−

1,2,4-triazol

1H 2H 1H

δ+δ+δ+δ+δ−δ−δ−δ−

δ−δ−δ−δ−

1H 1H 4H

benzotriazol

tetrazol

δ+δ+δ+δ+

TRIAZOLES Y TETRAZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS TAUTOMERICAS

20

N

H

H

H

H

H

H

HN

quinolina

.

..

. ..

....

..

δ−δ−δ−δ− δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

N

H

H

H

H

H NH

¨

. .. .

....

indolδ−δ−δ−δ−

δ+δ+δ+δ+

N N N N N

+

---

+

....+

N

H

N

H

N

H

N

H

N

H

-+

--

+

....+

BENZOHETEROCICLOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

21

N X

H

N XH N

H

X

N

XH

I II III IV

N O

H

N O

Me

N OMe

229 (3.85) 230 (3.78) 270 (3.55) 300 (3.70) 305 (3.70)

λmax(EtOH)log ε log ε log ε

N

OH

N

O

H

+

_

TAUTOMERIA DE DERIVADOS DE PIRIDINA

X=O, predominan I y III; X=N, predominan II y IV

22

N

N

HR

N

N+

H

H

N+

N

H

H

N

N

HR

No es posible distinguir un N de otro. Similar en pirazol

I II III IV

TAUTOMERIA EN AZOLES

Z

OH

Z

O

HH

Z OH Z OZ O

I II

Z=S predomina IZ=O, NR predomina II

I II III

Z=O, S, NR predomina I