Waldenströms makroglobulinemi

Stockholm 2017-10-21

Översikt över föreläsningen

1. Epidemiologi och orsak till sjukdom

2. Utredning

3. Symptom

4. Behandling

5. Framtid

Lymfom (lymfkörtelcancer)

• Aggressiva lymfom (=högmaligna)

Kräver snabb omhändertagande

Botbara med intensiv cytostatikabehandling

• Indolenta lymfom (=lågmaligna)

Svarar bra på behandling men tenderar att återkomma

Behandlas endast vid symptomgivande sjukdom och anses idag inte vara botbara (kroniska)

Waldenströms Makroglobulinemi

Jan Gösta Waldenström

1944

Incipient myelomatosis or essential hyperglobulinemia with fibrinogenopenia: a new syndrome? Acta Med Scand. 1944; 117:216-147

Epidemiologi

Vanligare hos män (2/3) och i den vita befolkningen

I Sverige: män 61 %

Medelålder vid diagnos: 73 år

(spridning 29 – 94 år, endast 2.7 % < 50 år)

Incidens WM/LPL (per millionen personer och år)

”worldwide” 3-4

Sverige 10,6 (WM 9,1)

Norrbotten 17,5 (WM 16.5)

MGUS Asymptomatisk WM WM

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Incidenceper million per year

Vad orsakar WM?

I de flesta fall okänt

I de flesta fall sporadisk sjukdom

Familjär anhopning

- Förstagradssläktingar till 2144 patienter WM/LPL hade 20 gånger ökad risk för att utveckla WM/LPL ( Kristinsson et al)

- Familjär förekomst i Norr- och Västerbotten (Brandefors et al)

Vad orsakar WM?

Kromosomavvikelser

Komplex genetik - Vanligaste avvikelsen: 6q del (30-50 %)

Somatisk mutation MYD88 L265P

90 % WM patients, roll i en signalväg i cellerna (NF-κB pathway)

Somatisk “WHIM-syndrome like” mutation av CXCR4 hos 25-30% av WM patienterna

Vad orsakar WM?

Kronisk immun stimulering

- Ökad risk för WM hos patienter autoimmuna sjukdomar som olika reumatiska sjukdomar (ex SLE, Sjögren´s syndrom), inflammatoriska tarmsjukdomar

- Ökad risk av WM hos patienter med infektioner såsom hepatit

WM - Definition

Enligt WHO

Indolent B-cellslymfom med:

• Infiltration av Lymfoplasmacytiskt Lymfom (LPL) i benmärg

och

• M-komponent av IgM typ oavsett storlek

(Denna definition används även av ”International workshop of WM”)

WM immunofenotyp

Benmärgsinfiltration– Små lymfoplasmacytiska lymfocyter

– Intertrabekulär växt

– Typisk immunfenotyp

Utredning

Blodprov

•Blodstatus

•Elektrolytstatus (albumin, kalcium, kreatinin, natrium, kalium)

•Urat

•Leverstatus (ALAT, ASAT, LD, GT, ALP, bilirubin)

•Beta-2-mikroglobulin

•Serum protein elektrofores med immunfixation

•Virusprover

Urinprov

•Dygnssamling av urin för protein elektrofores

Utredning

Bildundersökning

•Datortomografi hals, thorax och buk

Histologisk undersökning

•Benmärgsbiopsi och aspiration (morfologi, immunhistokemi, flödescytometri)

Ögonbottenundersökning

Annat

•P-fria lätta kedjor

•Direkt antiglobulin test vid misstänkt autoimmun hemolys, prov i termos pga ev köldagglutininer

•Serum viskositet kan övervägas (vid hyperviskositetssymtom eller M-komponent > 40g/L)

•Kryoglobuliner vid misstanke om kryoglobulinemi, prov i termos

•Lymfkörtelbiopsi på klinisk indikation vid lymfadenopati

Symptom

1. Symptom orsakade av tumörinfiltration

- Anemi(lågt blodvärde)– vanligaste behandlingsorsaken

- Låga vita blodkroppar, trombocyter eller blodplättar

- Förstorade lymfkörtlar, lever, mjälte

- Bing-Neel syndrom (CNS-engagemang)

- (Hud, mag-tarm kanalen, njurar, lungor)

Symptom

2. Symptom orsakade av IgM M-komponenten

Hyperviskositet (15-20 % vid diagnos)

IgM > (30) – 40 g/l

• Huvudvärk, yrsel

• Synrubbningar, öronsus

• Blödningar

• Cirkulationsrubbningar

Symptom

2. Symptom orsakade av IgM M-komponenten

Kryoglobulinemi - ca 10 %

- Immunkomplex som faller ut i kyla –

- Provtagning i obruten värmekedja

Njursvikt, Raynauds fenomen, hudutslag, led- och muskelsmärta, neuropati

Symptom

2. Symptom orsakade av IgM M-komponenten

Köldhemolys

- Antikroppar som binder till den röda blodkroppen som hemolyserar (sönderfaller) vid nedkylning

Hemolytisk anemi dvs sönderfall av röda blodkroppar, acrocyanos, Raynauds fenomen

Symptom

2. Symptom orsakade av IgM M-komponenten

AL-Amyloidos – 7%

Deposition i vävnad av amyloid (vanligen lätta kedjor av lambdatyp)

Organpåverkan: påverkan av involverat organ: hjärta, njurar, lever, nerver viktförlust, ödem, hepatomegali, makroglossi

Symptom

2. Symptom orsakade av IgM M-komponenten

IgM relaterad neuropati – ca 20-30%

• Nervskidan (myelinet) påverkas

• Antikroppar mot MAG (Myelin Associerat Glykoprotein)

Symptom

2. Symptom orsakade av IgM M-komponenten

Autoimmun trombocytopeni

Deposition i vävnaden – Schnitzlers syndrom, njurpåverkan, påverkan på tarm

Symptom

3. B-symptom

• Viktnedgång

• Feber

• Nattliga svettningar

• Trötthet

IgM MGUS

Asymtomatisk WM

Symptomatisk WM

Nationella riktlinjer - primärbehandling

Vid val av behandling tas hänsyn till ålder, samsjuklighet, sjukdomspresentation, ev. framtida stamcellskörd, behandlingsmål

Hur behandlar vi WM I Sverige?

1 = Chlorambucil

2 = Fludarabin

3 = Bendamustin

4 = CHOP-liknande

5 = Cyclophosphamid

innehållande (DRC)

6 = Övrigt

n = 203

Endast ca ¼ av patienterna var behandlingskrävande vid diagnos

Sammanställning av vanliga behandlingsregimer

Regim ORR VGPR/CR TTP (mån)

Rituximab x 4 25 – 20 % 0 – 5 % 13

Rituximab x 8 40 – 45 % 5 – 15 % 16 - 22

Cyklofosfamidinne-hållande

70 – 80 % 20 – 25 % 30 - 36

Nukleosidanalog + Rituximab

70 – 90 % 20 – 30 % 36 - 62

Proteazom hämmare + rituximab

70 – 90 % 20 – 40 % 42 - 66

R-bendamustin 90 % 30 – 40 % 69

Rituximab flare

ResponsbedömningFrån PR to CR

PR

CR

Behandling av återfall

• Om lång tid sedan senaste behandlingen – återupprepa den föregånde behandlingen

• Om snabbt återfall – välj någon annan behandlingsregim

Ibrutinib för behandling av relapserande/refraktär WM

Behandlingsvar påverkas ffa av mutation i CXCR4

Behandlingssvar 90 %

Ibrutinib 420mg/dag under 2 år, eller tills progress eller toxicitet (n = 63)

Treon et al N Engl J Med. 2015 Apr 9;372(15)

Framtid

• BTK-hämmare tex ibrutinib (BGB-3111)

• BCL-2 hämmare tex venetoclax

• ”check-point” hämmare tex pembrolizumab, nivolumab

• Monoklonala antikroppar mot t.ex. CD38 och SLAMF-7

• PI3Kδ-hämmare tex idelalisib

• Proteasomhämmare tex karlfilzomib, ixazomib

• Immunmodulerare tex lenalidomid, pomalidomid, thalidomid

• mTOR-hämmaren, tex everolimus

Kliniska studier!

Ökad förståelse för sjukdomens biologi, nya behandlingsmöjligheter

Tack för Er uppmärksamhet!