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KIMIKA ZIENTZIEN FAKULTATEA FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea Facultad de Ciencias Químicas Grado en Química TRABAJO FIN DE GRADO Estudio computacional sobre la influencia de los grupos activantes del dienófilo en reacciones de Diels-Alder Autora: Lia Sotorríos Manrique Dirigido por: Enrique Gómez Bengoa San Sebastián, septiembre de 2015 GIPUZKOAKO CAMPUSA CAMPUS DE GIPUZKOA Pº. Manuel de Lardizabal, 3 20018 DONOSTIA-SAN SEBASTIAN GIPUZKOA
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KIMIKA ZIENTZIEN FAKULTATEA
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea
Facultad de Ciencias Químicas
Grado en Química
TRABAJO FIN DE GRADO Estudio computacional sobre la influencia de los grupos activantes del dienófilo en
reacciones de Diels-Alder
Autora: Lia Sotorríos Manrique
Dirigido por: Enrique Gómez Bengoa
San Sebastián, septiembre de 2015
GIPUZKOAKO CAMPUSA CAMPUS DE GIPUZKOA
Pº. Manuel de Lardizabal, 3 20018 DONOSTIA-SAN SEBASTIAN
GIPUZKOA
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RESUMEN
En el presente trabajo se han estudiado las propiedades de la reacción de Diels-
Alder, centrando la atención en cómo afectan el número y el tipo de EWGs a la
reactividad del dienófilo. Para ello ha sido llevado a cabo un estudio
computacional, en el que se han empleado los numerosos recursos de la química
computacional para la comparación entre distintos dienófilos con el fin de
encontrar cuáles favorecen más la reacción. Esto se ha realizado tratando
computacionalmente los reactivos tanto en sus estados fundamentales como de
transición, obteniéndose abundante información relativa a su naturaleza,
geometría y energía.
ABSTRACT
In this project, the diverse properties of the Diels-Alder reaction are studied,
focusing on how the type and number of EWGs in the dienophile affect its
reactivity. For this, a computational research has been carried out: employing the
many resources of computational chemistry, numerous dienophiles were brought
into comparison with the purpose of finding which of them would be more
favorable. This was accomplished by computationally processing the reactants in
both ground and transition states, from which plenty of information relative to
their nature, geometry and energy was obtained.
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Símbolos y abreviaturas
η Dureza química
μ Potencial químico electrónico
ω+ Electrofilia absoluta
ω+k Electrofilia local
ζ Coordenada de reacción
∆G‡ Energía libre de activación
Bi Orden de enlace de Wiberg
Sy Sincronicidad
ADF Amsterdam Density Functional
ASA Activation-Strain Analysis
DFT Density Functional Theory
EDA Energy Decomposition Analysis
EDG Electron Donating Group
EWG Electron Withdrawing Group
G09 Gaussian 09
GGA Generalized Gradient Approximation
GTO Gaussian Type Orbital
H-F Hartree-Fock
H-K Hohenberg-Kohn
HOMO Highest Occupied Molecular Orbital
IRC Instrinsic Reaction Coordinate
LDA Local-Density Approximation
LUMO Lowest Unoccupied Molecular Orbital
NBO Natural Bond Orbital
SP Single Point
STO Slater Type Orbital
TS Transition State
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ÍNDICE
Resumen/Abstract ........................................................................................................................ 1
Símbolos y abreviaturas .............................................................................................................. 2
Índice ................................................................................................................................................. 3
1. Introducción ............................................................................................................................... 5
1.1. Justificación del trabajo ................................................................................................ 5
1.2. Objetivo .............................................................................................................................. 5
1.3. Reacción de Diels-Alder ................................................................................................ 6
1.3.1. Historia ..................................................................................................................... 6
1.3.2. Mecanismo.............................................................................................................. 7
1.4. Química orgánica computacional ........................................................................... 11
1.4.1. Historia ................................................................................................................... 11
1.4.2. Descripción ........................................................................................................... 11
1.4.3. Métodos de cálculo ............................................................................................ 12
1.4.4. Teoría del funcional de la densidad .............................................................. 13
2. Experimental ............................................................................................................................ 15
2.1. Funcionales ..................................................................................................................... 15
2.2. Conjuntos de funciones bases (Basis Sets) ........................................................... 17
2.3. Programas utilizados ................................................................................................... 18
2.4. Cálculos realizados ....................................................................................................... 20
2.4.1. Gaussian 09 ........................................................................................................... 20
2.4.1.1. Descripción ................................................................................................. 21
2.4.1.2. Input .............................................................................................................. 21
2.4.1.3. Output........................................................................................................... 22
2.4.1.4. Tipos de cálculo ......................................................................................... 23
2.4.2. Amsterdam Density Functional ..................................................................... 25
2.4.2.1. Descripción ................................................................................................. 25
2.4.2.2. Tipos de cálculo ......................................................................................... 25
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2.5. Reacciones estudiadas ................................................................................................ 27
3. Resultados y discusión .......................................................................................................... 31
3.1. Tratamiento de los datos ........................................................................................... 31
3.2. Demandas normal e inversa ...................................................................................... 34
3.3. Exotermicidad ................................................................................................................ 34
3.4. Regla endo ....................................................................................................................... 35
3.5. Conformaciones ............................................................................................................ 37
3.6. Mecanismo y sincronicidad ....................................................................................... 39
3.7. Dienófilos y reactividad ............................................................................................... 42
3.7.1. Reactividad de los EWGs .................................................................................. 42
3.7.2. Grado de sustitución .......................................................................................... 44
3.7.2.1. Dienófilos monosustituidos y disustituidos cis y trans .................. 46
3.7.2.2. Dienófilos disustituidos geminales y trisustituidos ....................... 47
3.7.2.3. Dienófilos tetrasustituidos .................................................................... 48
3.8. ASA y EDA ........................................................................................................................ 49
3.9. Trabajo de laboratorio ................................................................................................. 52
4. Conclusiones/Conclusions ................................................................................................... 54
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1. Introducción
1.1. Justificación del trabajo
La reacción de Diels-Alder es para los estudiantes de grado el primer contacto
con las reacciones pericíclicas. Esta reacción es presentada como una cicloadición
favorecida por la presencia de grupos electrón aceptores (EWG) en el dienófilo1,2.
Durante el desarrollo del grado, el alumno adquiere conocimientos de química
orgánica que le permiten conocer el porqué de esto mediante un estudio
cualitativo de la energía de los orbitales frontera HOMO y LUMO de la o las
moléculas que participan; la presencia de EWGs estabiliza el dienófilo bajando la
energía de sus orbitales de modo que la diferencia entre el orbital HOMO del
dieno y el LUMO del dienófilo es significativamente menor. Sin embargo, y como
se quiere demostrar en el presente trabajo, afirmar que la adición de grupos
electrón atractores al dienófilo siempre favorece la reacción no es del todo exacto.
Es importante tener en cuenta cómo favorecen la reacción (en el caso de que
así sea) cada uno de los grupos aceptores, lo que depende no solo de su capacidad
para estabilizar la carga y los orbitales, sino también de su tamaño y posición
tridimensional, sobre todo durante el estado de transición de la reacción. La única
forma de poder llevar a cabo este tipo de estudio es mediante la aplicación de la
química computacional, capaz de calcular con mayor o menor precisión la
geometría de las moléculas, su energía libre, la energía de sus orbitales, la
electrofilia de sus átomos, etc.
1.2. Objetivo
Este trabajo tiene como objetivo estudiar la reacción térmica de Diels-Alder
desde un punto de vista teórico utilizando las herramientas más actuales. Los
conocimientos de química computacional adquiridos durante el grado son
escasos, por lo que mediante el presente trabajo se pretende también manejar y
comprender el funcionamiento de algunos de los programas más útiles de la
química computacional.
1 L. G. Wade, Química Orgánica Vol.2 (7ª edición), Pearson Education, 2004 2 M. A. Fox, J. K. Whitesell, Química orgánica (2ª edición), Pearson Education, 2000
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Con los programas de cálculo y modelado molecular se quiere estudiar en
profundidad el mecanismo de la reacción y hacer una comparación entre las
energías de activación de diferentes reacciones alterando los sustituyentes del
dienófilo. Mediante la interpretación de estas energías se pretende estudiar el
efecto de dichos sustituyentes y explicar el porqué de tales efectos mediante el
cálculo de diferentes propiedades y parámetros de cada molécula.
Como último objetivo se plantea la comprobación de los resultados teóricos
experimentalmente llevando a cabo un pequeño estudio competitivo que
permita comparar la velocidad de reacción de distintos dienófilos con un mismo
dieno.
1.3. Reacción de Diels-Alder
1.3.1. Historia
Otto Diels (1876-1952) Kurt Alder (1902-1958)
A principios del siglo XX numerosos expertos en el campo de la química
orgánica estuvieron próximos al descubrimiento de las cicloadiciones [4+2] hasta
que, en el año 1928, el profesor Otto Diels y su alumno Kurt Alder consiguieron por
primera vez identificar correctamente los productos formados por la reacción
entre el ciclopentadieno y la quinona3. A pesar de la importancia de este
descubrimiento y su potencial en síntesis, no cobró relevancia ni se aplicó hasta
3 O. Diels, K. Alder, Liebigs Ann. Chem. 1928, 460, 98-122
- 7 -
que ambos fueron galardonados con el premio Nobel de química en el año 1950,
debido sobre todo a la territorialidad científica del momento y a la Segunda
Guerra Mundial4.
Figura 1. Primera reacción de Diels-Alder entre el ciclopentadieno y la quinona para dar el diaducto
1.3.2. Mecanismo
La reacción de Diels-Alder es una reacción orgánica pericíclica, en concreto una
cicloadición [4+2]5. La reacción se da entre un dieno conjugado y un alqueno al
que se denomina dienófilo, siendo el producto un anillo de seis miembros con una
insaturación. En la reacción toman parte los 4 electrones π del dieno y los 2 π del
dienófilo, rompiendo 3 enlaces π y formando un enlace π y 2σ Q. Los enlaces σ Q son
más fuertes que los π; esto hace que el producto de la reacción sea más estable
que la suma de los reactivos, es decir, más bajo en energía, lo que da lugar a una
reacción exotérmica.
La inmensa mayoría de las reacciones de Diels-Alder son concertadas, es decir,
con un solo estado de transición cíclico y sin la formación de intermediarios
durante el transcurso de la reacción6. La reacción es polar asincrónica7, excepto
en el caso de reacciones extremadamente simétricas. Sin embargo, también
existen casos excepcionales en los que los mecanismos por etapas son preferibles
energéticamente8.
4 K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, T. Montagnon, G. Vassilikogiannakis, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1668-1698 5 P. Y. Bruice, Organic Chemistry (4th edition), Prentince Hall, 2004 6 F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry: Part B: Reactions and Synthesis. New York: Springer, 2007 7 B. R. Beno, K. N. Houk, D. A. Singleton, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9984-9985 8 M. Linder, T. Brinck, J. Org. Chem. 2012, 77, 6563–6573
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Figura 2. Tres posibles mecanismos de la reacción de Diels-Alder9
Para explicar el mecanismo de esta reacción se utiliza la teoría de orbitales
moleculares frontera. El enlace se dará habitualmente entre el orbital molecular
ocupado de mayor energía (HOMO) del dieno y el orbital no ocupado de más baja
energía (LUMO)10. Al añadir EDGs al dieno, este será más rico en electrones y
aumentará la energía de su HOMO; por otro lado, si se añaden EWGs al dienófilo,
se retirará carga haciendo que baje la energía del LUMO. De este modo, con EDGs
en el dieno y/o EWGs en el dienófilo, la diferencia de energía entre el HOMO del
dieno y el LUMO del dienófilo será menor que la de sus equivalentes no sustituidos.
Existen varios tipos de Diels-Alder. Partiendo de reactivos como carbonilos e
iminas se pueden obtener los correspondientes heterociclos, reacción conocida
como hetero-Diels-Alder. La reacción puede ser intra o intermolecular y, bajo
ciertas condiciones, es reversible, siendo su reacción inversa conocida como
retro-Diels-Alder. Según la interacción entre los orbitales HOMO y LUMO, la
reacción puede ser de demanda electrónica normal o inversa.
9 M. Linder, A. J. Johansson, T. Brinck, Org. Lett. 2011, 14, 118-121 10 http://people.chem.ucsb.edu/kahn/kalju/chem109C/DielsAlder.html (31/08/2015)
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Figura 3. Diagrama de energía cualitativo para distintos dienófilos11
La inteacción habitual se da entre el HOMO del dieno y el LUMO del dienófilo,
situación conocida como demanda normal. Sin embargo también puede ser de
demanda inversa, en cuyo caso los orbitales que participan en el enlace son el
HOMO del dienófilo y el LUMO del dieno. Para ello se necesitan grupos contrarios,
es decir, debe haber EWG en el dieno y/o EDG en el dienófilo.
Figura 4. Formas resonantes para dienos y dienófilos de demanda normal
La reacción de Diels-Alder es altamente regioselectiva. Los grupos electrón
aceptores y dadores hacen que la carga esté repartida de forma irregular a lo
largo de la molécula. El EWG del dienófilo 1 disminuirá el coeficiente orbitálico del
C2, haciendo que esa posición sea más electrófila. En el caso de los dienos 2 y 3, el
EDG aumentará el coeficiente orbitálico de C4 y C1 respectivamente, haciendo
estas posiciones más nucleófilas.
11 R. Zeidan, Inverse Demand Diels-Alder Reactions, The Stoltz Group, California Institute of Technology, 2003
- 10 -
Figura 5. Posibles reacciones altamente regioselectivas
Cuanto mayor sea la diferencia entre los coeficientes orbitálicos de los átomos
cuyos orbitales se han de solapar, más regioselectiva será la reacción12. En la
reacción del dieno 2 con el dienófilo 1 el enlace se formará entre el C4 del dieno y
el C2 del dienófilo, dando lugar al aducto 4 mayoritariamente. En la reacción del
dieno 3 con el dienófilo 1, se unirán las posiciones C1 del dieno y C2 del dienófilo,
formándose casi exclusivamente el aducto 6.
En la reacción de Diels-Alder hay (excepto en los casos más sencillos) dos
estados de transición posibles que dan lugar a aductos distintos (excepto si hay
una simetría especial). Esto se debe que las moléculas pueden aproximarse de dos
formas; con el/los sustituyentes del dienófilo orientado hacia el sistema π del
dieno (estado de transición endo) u orientados en sentido contrario (estado de
transición exo).
Figura 6. Estados de transición endo y exo; reacción entre el ciclopentadieno y un alqueno monosustituido
La preferencia de las moléculas a reaccionar por el estado de transición endo es
conocido como regla endo. La explicación más aceptada para esta preferencia es
la existencia de una interacción favorable entre los sustituyentes del dienófilo y el
sistema π del dieno, puesto que, considerando solo factores estéricos, el estado
12 F. Fringuelli, A. Taticchi, The Diels-Alder Reaction: Selected Practical Methods, Jhon Wiley & Sons, 2002
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de transición exo debería verse favorecido13. Aun así, las razones últimas no están
claras y son tema de debate hoy en día14, puesto que se han encontrado ciertos
sustratos para los que la regla endo no se cumple.
1.4. Química orgánica computacional
1.4.1. Historia
La mecánica cuántica nació a mediados de los años veinte, pero hicieron falta
años para conseguir soluciones aproximadas para sistemas moleculares sencillos.
La aplicación de estos métodos a la química orgánica comenzó en los años treinta,
pero no fue hasta los años sesenta, a raíz de los resultados logrados para
moléculas multiatómicas y multielectrónicas, que se empezaron a aplicar
distintos métodos computacionales para el estudio de las propiedades de
moléculas orgánicas. Esta química floreció en los años ochenta con el desarrollo
de códigos que permitían la optimización de estados fundamentales y de
transición de forma automatizada15.
1.4.2. Descripción
Los métodos computacionales permiten el estudio de la naturaleza de
cualquier molécula orgánica, lo cual puede realizarse de dos formas16:
− Interpretativa: reproduciendo un experimento y obteniendo un
conocimiento detallado que permita explicar los resultados observados.
− Predictiva: estudiando modificaciones en la composición que permitan
obtener las propiedades deseadas.
Con las herramientas que nos proporciona la química computacional se puede,
entre otras muchas cosas:
− Calcular la energía de las moléculas durante su estado fundamental o
excitado.
13 Y. Kobuke, T. Sugimoto, J. Furukawa T. Fueno, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3633-3635 14 I. Fernández, F. M. Bickelhaupt, J. Comput. Chem. 2014, 35, 371-376 15 S. M. Bachrach, Computational Organic Chemistry, Jhon Wiley & Sons, 2007 16 http://www.uv.es/tunon/QComp/Sesion_QC_Entorno.pdf (31/08/2015)
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− Estudiar la reactividad de las moléculas y calcular sus constantes cinéticas.
− Determinar la geometría de las moléculas midiendo distancias de enlace,
ángulos, etc.
− Predecir los espectros de IR, UV y RMN mediante el estudio de las
propiedades espectroscópicas.
1.4.3. Métodos de cálculo
La química computacional ha dado lugar a numerosos métodos de cálculo que
difieren en su base teórica, exploran diferentes propiedades y proporcionan
distintos resultados. Dentro de los más habituales se encuentran:
− Mecánica molecular (MM): Este método trata los sistemas moleculares
mediante la mecánica clásica. Se basa en el cálculo de la energía potencial
de la molécula mediante el uso de un campo de fuerza.
− Métodos semiempíricos (SE): Se trata de métodos que sigue las directrices
del método de Hartree-Fock, pero realizan numerosas aproximaciones y
obtienen algunos parámetros de resultados experimentales.
− Método Ab Initio: Este método trata de resolver la ecuación de Schrödinger
aplicando solo las leyes de la mecánica cuántica, sin la aplicación de
métodos empíricos ni parámetros obtenidos experimentalmente.
− Teoría del funcional de la densidad (DFT): Es un método que tiene las
mismas bases que el Ab Initio, pero aplica correcciones empíricas. Se trata
de uno de los métodos más populares y es el seleccionado para todos los
cálculos del presente trabajo. En el siguiente apartado se encuentra una
explicación detallada del mismo.
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Método Características Ventajas Desventajas
MM - Basado en la
mecánica clásica
- Basado en campos
de fuerza con
parámetros
empíricos
- Tratamiento
computacional sencillo
- Apto para sistemas
muy grandes (>10000
átomos)
- Rápido
- No calcula propiedades
electrónicas
- Necesita datos
experimentales
- Cada campo de fuerzas
es aplicable a pocos
sistemas
SE - Basado en la
mecánica cuántica
- Utiliza parámetros
empíricos
determinados
experimentalmente
- Tratamiento
computacional sencillo
- Apto para sistemas
medianos (100 átomos)
- Rápido
- Necesita datos
experimentales
- Poco riguroso
Ab Initio - Basado en la
mecánica cuántica
- Tratamiento
matemático sin
parámetros
empíricos
- No necesita datos
experimentales
- Capaz de calcular
estados de transición y
estados excitados
- Aplicable solo a
sistemas pequeños
(decenas de átomos)
- Extremadamente caro
computacionalmente
- Muy lento
DFT - Basado en la
mecánica cuántica
- Mezcla el
tratamiento
matemático y
empíricas
- Tratamiento
computacional sencillo
- Apto para sistemas
grandes (1000 átomos)
- Relativamente rápido
- Poco preciso
- Muchos métodos entre
los que elegir con
resultados
significativamente
distintos
Tabla 1. Comparación entre distintos métodos de cálculo17
1.4.4. Teoría del funcional de la densidad
La teoría de Hartree-Fock y los métodos derivados de ella se basan en la
compleja función de onda multielectrónica. Esta resolución de la ecuación de
Schrödinger es útil para describir de forma exacta el comportamiento de sistemas 17 C. E. Dykstra, G. Frenking, K. Kim, G. Scuseria, Theory and Applications of Computational
Chemistry: The First Forty Years, Elsevier, 2011
- 14 -
sencillos; sin embargo, la extrema complejidad de sus ecuaciones hace que la
resolución numérica no sea una opción viable. Para sortear este problema, la DFT
trabaja, en vez de con la función de onda, con el funcional de la densidad
electrónica18, una magnitud mucho más simple que hace accesibles sistemas muy
complejos. El mayor problema que presenta esta teoría es que el funcional que
relaciona la densidad electrónica con la energía del sistema solo se conoce de
manera exacta en los casos más sencillos.
La DFT está basada en los teoremas de Hohenberg y Kohn19 y el modelo de
Kohn y Sham20. El primer teorema de H-K demuestra que las propiedades de un
sistema multielectrónico en su estado fundamental están determinadas por una
densidad electrónica que depende únicamente de las 3 coordenadas espaciales.
El segundo teorema de H-K define la energía del sistema y demuestra que la
densidad electrónica del estado fundamental es aquella que minimiza al
funcional de energía. Estos teoremas sentaron las bases para la reducción del
problema de los muchos cuerpos de N electrones con 3N coordenadas espaciales
a solo 3 coordenadas.
El método desarrollado por Kohn y Sham pretende encontrar una buena
aproximación del funcional21. Para ello utilizaron un sistema ficticio auxiliar en el
que no se considera la repulsión interelectrónica. Así el sistema se puede
representar mediante un determinante (determinante de Slater) cuyos elementos
son los orbitales que representan a cada uno de los electrones del sistema. Sin
embargo, al no considerar las interacciones entre electrones, el funcional tendrá
un componente que dependerá de la correlación electrónica (repulsión
interelectrónica) y de la interacción de canje o intercambio (interacción entre
partículas idénticas) cuyo valor se deberá aproximar, dando lugar a los distintos
funcionales: LDA, GGA…
A pesar de las aproximaciones obtenidas pueden llegar a ser muy precisas, la
DFT tiene serias dificultades a la hora de describir correctamente interacciones
intermoleculares, sobre todo las fuerzas de dispersión. Esto tiende a afectar
negativamente a la precisión de la DFT en sistemas dominados por fuerzas de
18 C. Fiolhais, F. Nogueira, M. Marques, A Primer in Density Functional Theory, Springer, 2003 19 P. Hohenberg, W. Kohn, Phys. Rev. 1964, 136, 864 20 W. Kohn, L.J. Sham, Phys. Rev. 1965, 140, 1133 21 P. P. Rushton, Towards a Non-Local Density Functional Description of Exchange and
Correlation, PhD thesis, University of Durham, 2002
- 15 -
dispersión, como en gases nobles que interactúan entre ellos, o en sistemas
donde las fuerzas de dispersión compiten significativamente con otros efectos,
como en el caso de las biomoléculas.
2. Experimental
2.1. Funcionales
La diferencia entre los numerosos funcionales radica en las aproximaciones
que se realizan en torno a las energías de correlación e intercambio. Los
funcionales más importantes son22:
− Aproximación de Densidad Local (LDA): Esta aproximación para el
funcional considera que en cada punto la energía de intercambio y
correlación depende solo de la densidad en dicho punto. El funcional da
muy buenos resultados para ciertas propiedades, pero es utilizado sobre
todo en métodos Ab Initio.
− Aproximaciones de gradiente generalizado (GGA): En este caso se
considera que la energía de intercambio y correlación no solo depende de
la densidad electrónica en ese punto sino que también depende del
gradiente de la densidad. Con este funcional se obtienen buenos
resultados en el cálculo de energías del estado fundamental y geometrías
moleculares. Al igual que la LDA, es más apropiado para Ab Initio.
− Híbridos: Estos funcionales mezclan una porción de la energía de
intercambio que se obtiene de la teoría de H-F con el intercambio y la
correlación obtenidos por otros métodos (empíricos o LDA y GGA). La
hibridación de GGA y LDA con la teoría de H-F mejora considerablemente
los resultados de propiedades como las frecuencias de vibración y las
longitudes de enlace. Estos son los funcionales más populares y los
escogidos para este proyecto; de entre los varios tipos de funcionales, han
sido elegidos:
o B3LYP23: Este funcional es con diferencia el funcional más popular
dentro de la DFT24, pues es adecuado para la mayoría de los
22 http://vergil.chemistry.gatech.edu/notes/DFT-intro.pdf (31/08/2015)
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sistemas orgánicos y además bastante rápido. Aunque sus
resultados no son buenos para compuestos que contienen
metales25 ni para moléculas en las que las fuerzas de dispersión son
importantes26, si es muy bueno para la optimización de la geometría
de las moléculas, por ello en este trabajo se ha elegido este
funcional para la determinación de las estructuras.
o BLYP-D327: Este moderno funcional, cada vez más popular, incluye
correcciones para la dispersión que están dando muy buenos
resultados, sobre todo en el caso de moléculas que presentan
enlaces de hidrógeno28. Se ha empleado este funcional en los
cálculos realizados con el programa ADF.
− Meta-GGA: Las consideraciones son similares a las GGA, pero este
funcional incluye también la segunda derivada de la densidad electrónica
(Laplaciano)29. Son más habituales los meta-GGA híbridos, que también
incluyen parámetros empíricos y presentan muy buenos resultados para
las fuerzas de dispersión, una de las mayores deficiencias de la DFT. Entre
los más importantes se encuentran los Minnesota Functionals, y de entre
ellos se ha elegido:
o M06-2X: Este moderno funcional, junto con otros M06, ha
demostrado ser más preciso que B3LYP en el cálculo de energías30,
aunque matemáticamente es más complejo y por lo tanto, los
cálculos son mucho más lentos. Este funcional ha sido utilizados en
este trabajo para calcular las energías, electrofilias, orbitales
HOMO/LUMO…
23 A.D. Becke, J.Chem.Phys. 1993, 98, 5648-5652 24 A. V. Arbuznikov, J. Struct. Chem. 2007, 48, S1-S31 25 http://www.icp.uni-stuttgart.de/~icp/mediawiki/images/b/b8/DFT.pdf (31/08/2015) 26 H. Kruse, L. Goerigk, S. Grimme, J. Org. Chem. 2002, 77, 10821-1834 27 S. Grimme, J. Antony, S. Ehrlich, H. Krieg, J. Chem. Phys. 2010, 132, 154104 28 W. Hujo, S. Grimme, Phys. Chem. Chem. Phys. 2013, 13, 13942-13950 29 F. Zahariev, S. S. Leang, M. S. Gordon, J. Chem. Phys. 2013, 138, 244108 30 Y. Zhao, D. G. Truhlar, Theor. Chem. Acc. 2008, 120, 215-241
- 17 -
2.2. Conjunto de funciones base (Basis Sets)
Los conjuntos de funciones base o Basis Sets son los que definen la forma y el
tamaño de los orbitales. Los orbitales moleculares se expresan como una
combinación lineal de funciones denominadas funciones base31. Estas funciones
están habitualmente centradas en los núcleos por lo que se les suele llamar
orbitales atómicos. Los orbitales atómicos se pueden describir mediante los
orbitales de tipo Slater (STO) de manera precisa, pero como son muy difíciles de
manejar computacionalmente, es más habitual utilizar varios orbitales gaussianos
(GTO) por cada STO, cuyas integrales son más fáciles de resolver.
Hoy en día hay cientos de conjuntos de funciones base compuestas por GTO.
Los más pequeños se conocen como conjunto mínimo de bases y están
compuestas por el número mínimo de bases necesarias para describir todos los
electrones en cada átomo, considerando todos los orbitales con una misma
ecuación. Sin embargo es conocido que no todos los orbitales tienen la misma
forma, por lo que se desarrollaron los conjuntos doble-, triple- y cuádruple-zeta
que aumentan el número de ecuaciones con la que se describe el orbital32. Tratar
todos los orbitales como doble-zeta llevaría demasiado tiempo por lo que solo se
aplica a los orbitales de valencia, mientras que los electrones de la capa interna se
describen con un solo orbital.
Para una mejor descripción de los orbitales se utilizan además funciones de
polarización y de difusión. Las funciones de polarización añaden flexibilidad al
conjunto de funciones base, permitiendo una mayor asimetría del orbital. Las
funciones de difusión son necesarias para una correcta descripción de los aniones
y de los enlaces débiles como los enlaces de hidrógeno33.
Hay distintas notaciones para representar los conjuntos de funciones base.
Una de las más comunes es la notación de Pople34:
31 W.J. Hehre, A Guide to Molecular Mechanics and Quantum Chemical Calculations,
Wavefunction, Inc. 2003 32 https://www.shodor.org/chemviz/basis/teachers/background.html (31/08/2015) 33 http://www.helsinki.fi/kemia/fysikaalinen/opetus/jlk/luennot/Lecture5.pdf (31/08/2015) 34 R. Ditchfield, W.J. Hehre, J.A. Pople, J. Chem. Phys. 1971, 54, 724–728
- 18 -
Figura 7. Notación de Pople para un conjunto doble-zeta
A la notación básica representada en la figura 7 hay que añadir las funciones de
polarización, representadas con un asterisco, y las de difusión, con el símbolo +.
En el caso de que esas funciones se apliquen también a los átomos más ligeros (H
y He), el símbolo correspondiente se duplica. Por otro lado, si se tratara de un
conjunto triple-zeta (o cuádruple, quíntuple, etc.), se indicaría el número de
funciones gaussianas siguiendo el esquema.
Para el presente trabajo se han utilizado distintos conjuntos de funciones base
según el funcional que fuera necesario. Para el funcional B3LYP se ha aplicado el
conjunto 6-31G**, un conjunto estándar adecuado para un nivel sencillo de
cálculo. En el caso del funcional M06-2X, se ha utilizado un conjunto triple-zeta
con dispersión, 6-311+G**, apto para cálculos más complejos. Para el funcional
BLYP-D3 se ha aplicado el conjunto TZ2P+, puesto que los conjuntos de funciones
bases anteriores no se encuentran implementados en el programa ADF. No sigue
la nomenclatura de Pople pero sería el equivalente a 6-311+G**; se trata de un
conjunto triple-zeta (TZ) con doble polarización (2P) y función de dispersión (+).
2.3. Programas utilizados
La extrema complejidad de los cálculos necesita de una capacidad de
computación enorme, por lo que han sido realizados en el clúster Arina del
Servicio General de Informática (SGI) de la UPV/EHU35. Un clúster es un conjunto
de ordenadores unidos entre sí por una red de alta velocidad que se comportan
35 http://www.ehu.eus/sgi/recursos/cluster-arina (31/08/2015)
- 19 -
como uno solo, con mucha mayor potencia y rendimiento que un ordenador
común. En los servidores del clúster Arina hay disponibles multitud de programas
tanto de cálculo como de modelado molecular. Para la realización del presente
proyecto ha sido utilizado software libre y algunos de los programas disponibles
en Arina. Entre ellos destacan:
− Avogadro: Es un visor y editor molecular avanzado multiplataforma,
compatible con multitud de extensiones de archivo y de un manejo
sencillo e intuitivo. Este programa se ha sido utilizado principalmente para
dibujar las moléculas en su estado fundamental y la obtención de las
coordenadas de dichas moléculas, con las que posteriormente se realizan
los cálculos.
Figura 8. Interfaz del Avogadro, mostrando una molécula de etileno
− Molden: Se trata de un programa de pre y postprocesado de estructuras
electrónicas y moleculares. Se ha empleado como herramienta de
visualización de los resultados obtenidos mediante el programa Gaussian
09.
- 20 -
Figura 9. Interfaz del Molden, mostrando una molécula de etileno
− Gaussian 09 y ADF: Son dos programas de cálculo de uso en química
teórica. Más adelante se explica su funcionamiento en profundidad.
− Otros visores y editores: En casos puntuales se han utilizado otros
programas como Jmol, Chem3D y ChemDraw, GaussView y CYLview.
− Programas auxiliares: Para poder trabajar en el servidor Arina, se ha
utilizado SSH (Secure SHell). Es un programa que sirve para acceder y
manejar un ordenador remoto a través de una red mediante comandos.
También se ha utilizado el programa X2Go, similar al SSH pero capaz de
soportar interfaces gráficas.
2.4. Cálculos realizados
Con los programas de cálculo Gaussian 09 y ADF se pueden realizar distintos
tipos de cálculos de cuyos resultados se obtienen diferentes propiedades de una
molécula y se sacan distintas conclusiones. La inmensa mayoría de los cálculos
han sido realizados utilizando el programa G09, mientras que el programa ADF se
ha utilizado para hacer dos tipos de análisis específicos.
- 21 -
2.4.1. Gaussian 09
2.4.1.1. Descripción
Gaussian 09 es la última versión del software para química computacional
desarrollado por John Pople y su grupo de investigación. Partiendo de las leyes
fundamentales de la mecánica cuántica, este programa es capaz de predecir
energías, estructuras moleculares, frecuencias vibracionales y propiedades de
moléculas y reacciones en una amplia variedad de entornos químicos. El
programa puede aplicarse tanto a especies estables como a compuestos que son
difíciles o incluso imposibles de observar experimentalmente36.
El programa se encuentra en los servidores del clúster Arina y no dispone de
interfaz. Los cálculos se realizan mediante un sistema input/output.
2.4.1.2. Input
Para trabajar con este programa es necesario primeramente crear un input. El
input es un archivo de extensión “.com” que deberá tener el siguiente aspecto:
Figura 10. Input completo para la optimización del butadieno
Las primeras tres líneas son idénticas para todos los cálculos y se corresponden
con: la memoria disponible para el cálculo, el número de procesadores implicados
36 http://www.gaussian.com/g_prod/g09.htm (31/08/2015)
- 22 -
y el comando de inicio del G09. En la siguiente línea se deben especificar el
funcional y el conjunto de funciones base a utilizar separados por una barra,
seguidos por el o los comandos que indican el tipo de cálculo a realizar (en este
caso, optimización y frecuencias). Después, entre dos líneas en blanco se
especifica el título y por último las características de la molécula: en la primera
línea la carga y la multiplicidad de espín y seguidamente las coordenadas XYZ de
la molécula.
2.4.1.3. Output
Una vez el programa ha realizado el cálculo, crea una carpeta con el input y
habitualmente un solo archivo output de extensión “.log”. Dependiendo del tipo
de cálculo realizado, el output tendrá una serie de datos distintos. En la siguiente
figura se muestra una pequeña parte de un output:
Figura 11. Parte del output de un Single Point
Se trata de una parte del output de un cálculo muy sencillo que, entre otras
cosas, nos permite obtener la energía de la molécula y de los orbitales en Hartrees.
En la imagen se muestran las primeras líneas, correspondientes al inicio del
cálculo, y las últimas, que indican la terminación y duración del mismo.
LUMO
HOMO
Energía
- 23 -
Se observa claramente que se trata de un cálculo muy corto, pues ha llevado
menos de un minuto, pero los cálculos más complejos llevan ente horas y días. El
output lleva muchísima más información de la mostrada: un input ocupa
aproximadamente 1 KB mientras que un output ocupa entre 10 y 1000 veces más.
2.4.1.4. Tipos de cálculo
En la figura 12 se muestra un pequeño esquema que incluye algunos de los
cálculos realizados.
Figura 12. Esquema de algunos tipos de cálculo
− Opt: La optimización de la geometría es un procedimiento que trata de
encontrar el mínimo de energía de la molécula. El método calcula la
energía de la estructura inicial y realiza pequeños cambios en la geometría
hasta alcanzar un mínimo. Es importante tener en cuenta que este cálculo
no tiene por qué encontrar el mínimo global de la molécula, sino que
puede tratarse de un mínimo local. Esto es debido a que el procedimiento
no tiene libertad suficiente como para realizar grandes cambios
conformacionales, de modo que no puede, por ejemplo, convertir la
conformación de “bote” de una molécula de ciclohexano en una
conformación de “silla”. De este cálculo se obtienen, entre otros: las
coordenadas optimizadas de la molécula, los ángulos y las distancias de
enlace optimizadas, las energías de los orbitales HOMO y LUMO…
Ts
Opt
Opt
IRC IRC
ModRedundant
E
Transcurso de la reacción
- 24 -
− TS: Se trata de una optimización que busca el estado de transición de la
reacción. Para poder encontrarlo, la conformación y posición de las
moléculas implicadas que se especifican en el input tienen que ser muy
parecidas a las del estado de transición, o el cálculo fallará. Para ello se
utiliza el ModRedundant.
− ModRedundant: Es un procedimiento que permite, al igual que en la
optimización, encontrar un mínimo de energía local, pero definiendo
previamente ciertas características de la geometría. Se utiliza sobre todo
para fijar el ángulo o la distancia entre dos átomos. Suele ser utilizado
como un cálculo previo al TS; se pueden dibujar las moléculas a la distancia
y con la conformación se sospecha serán más semejantes a las del TS y fijar
los átomos entre los que se debe formar el enlace, de forma que se buscará
el mínimo alterando solo el resto de los átomos.
− Freq: Este cálculo nos da las frecuencias de vibración de la molécula e
incluye también un apartado de termoquímica. Con él se pueden obtener
las frecuencias armónicas, constantes de fuerza, entalpía, entropía, energía
libre… Se suele utilizar de manera conjunta con optimizaciones en un
mismo input, sobre todo con un TS, puesto que los estados de transición se
pueden identificar por su frecuencia vibracional negativa.
− Single Point (SP): Se trata de un cálculo muy simple que nos da la energía
de la molécula especificada en el input, sin alterarla.
− Instrinsic Reaction Coordinate (IRC): Utilizando la estructura del estado de
transición como geometría inicial, un IRC calcula la ruta de reacción de
mínima energía en aproximadamente 10-15 pasos. Partiendo del TS puede
haber dos IRC, uno hacia la formación de los reactivos y otro hacia la
formación de los productos (forward y reverse).
− NBO: Este comando (Natural Bond Orbital) realiza un análisis de población
de la o las moléculas indicadas del cual se puede obtener la carga natural
de cada átomo, el orden de enlace…
- 25 -
2.4.2. Amsterdam Density Functional
2.4.2.1. Descripción
El ADF es un programa utilizado en química computacional para entender y
predecir la estructura química y la reactividad de las moléculas mediante la DFT.
Es especialmente eficaz en el caso de metales de transición y elementos
pesados37.
Figura 13. Interfaz del ADF
Al igual que el ADF este programa se encuentra en los servidores del clúster
Arina, pero sí que dispone de una interfaz. De los varios archivos generados tras el
cálculo, el output se corresponde con el de extensión “.out” y tiene un aspecto
muy similar al output del G09.
2.4.2.2. Tipos de cálculo
Con el ADF se pueden realizar multitud de cálculos, al igual que con el G09. Sin
embargo, en este caso se ha utilizado para un tipo de cálculo que no se puede
realizar mediante G09; un análisis de fragmentos. Mediante el análisis de
fragmentos se puede estudiar la energía de interacción entre las moléculas a la
37 https://www.scm.com/ADF/ (31/08/2015)
- 26 -
distancia y conformación deseada, como por ejemplo, durante el estado de
transición. Con esta información se pueden llevar a cabo dos tipos de análisis38:
- Activation-Strain Analysis (ASA): Este análisis consiste en el estudio de los
reactivos según se acercan al estado de transición desde su estado de equilibrio.
La energía ∆E (ζ) se descompone, a lo largo de la coordenada de reacción ζ, en
energía de deformación ∆Estrain (ζ) y energía de interacción ∆Eint (ζ):
∆E (ζ ) = ∆Eint (ζ ) + ∆Estrain (ζ ) (1)
La energía de deformación ∆Estrain (ζ) viene determinada por la rigidez de los
reactivos y, por extensión, de los grupos que deben reorganizarse para alcanzar el
estado de transición. La energía de interacción ∆Eint (ζ) entre reactivos depende de
su estructura electrónica y de cómo están orientados según se van acercando. Así,
se puede analizar cómo estas dos fuerzas afectan a la energía de activación de
una reacción.
- Energy Decomposition Analysis (EDA): La energía de interacción anteriormente
descrita se puede descomponer en cuatro términos con significado físico:
∆Eint (ζ ) = ∆Velstat + ∆EPauli + ∆EOI + ∆Edisp (2)
El potencial electrostático ∆Velstat se corresponde con la clásica interacción
electrostática entre las cargas de los reactivos y suele ser atractivo. La repulsión
de Pauli ∆EPauli incluye todas las interacciones desestabilizantes entre orbitales
ocupados y la repulsión estérica, por lo que es un término habitualmente
repulsivo. La interacción orbital ∆EOI, normalmente atractiva, tiene en cuenta por
un lado la transferencia de carga, es decir, la interacción entre los orbitales
ocupados de un fragmento y los no ocupados de otro (HOMO/LUMO), y por otro
lado la polarización, que es la combinación entre orbitales vacíos y ocupados de
un mismo fragmento por presencia del otro fragmento. Por último, el término
∆Edisp tiene en cuenta las fuerzas de dispersión, también atractivas. Con los valores
de estas energías que se obtienen mediante el análisis de fragmentos del ADF, se
puede estudiar el peso que tiene cada una de las fuerzas en la interacción entre
los dos reactivos y como varía con la coordenada de reacción.
38 I. Fernández, F. M. Bickelhaupt, J. Comput. Chem. 2014, 35, 371-376
- 27 -
2.5. Reacciones estudiadas
Para el presente trabajo se han realizado, utilizando los programas G09 y ADF,
más de 900 cálculos que han consumido un tiempo de cálculo equivalente a unos
800 días. Se han estudiado computacionalmente multitud de dienófilos en sus
reacciones con tres dienos distintos:
Dieno Ref. Nombre
1 1,3-Butadieno
2 Dieno de Danishefsky
Trans-1-metoxi-3-trimetilsililoxi-1,3-butadieno
3 Trans-1-metoxi-3-dimetilterc-butilsililoxi-1,3-butadieno
Tabla 2. Tres dienos utilizados en el estudio computacional
El dieno 1 se ha utilizado con 46 dienófilos distintos, pues es el más sencillo y el
mejor para la comparación del efecto de los sustituyentes en el dienófilo. Los
dienos 2 y 3 se han estudiado en menor medida; a diferencia del butadieno, que
es poco reactivo, estos dienos ofrecen la posibilidad de ser utilizados en el
laboratorio para la comprobación de los resultados obtenidos, por lo que fueron
estudiados computacionalmente junto con tres de los dienófilos y utilizados en el
laboratorio con dos de ellos. Los dienófilos tratados han sido los siguientes:
Dienófilo Ref. Nombre
4 Etileno
5 Propileno
6 Metil vinil éter
7 Acrilato de metilo a
- 28 -
8 Fumarato de dimetilo a
9 Maleato de dimetilo a
10 1,1-di(metoxicarbonil)etileno
11 1,1,2-tri(metoxicarbonil)etileno
12 1,1,2,2-tetra(metoxicarbonil)etileno
13 Acrilato de terc-butilo
14 Fumarato de diterc-butilo
15 Maleato de diterc-butilo
16 1,1-di(terc-butoxicarbonil)etileno
17 1,1,2-tri(terc-butoxicarbonil)etileno
18 1,1,2,2-tetra(terc-butoxicarbonil)etileno
19 Anhídrido maleico
- 29 -
20 Dianhídrido de ácido etilentetracarboxílico
21 Acrilonitrilo
22 Trans-1,2-dicianoetileno
23 Cis-1,2-dicianoetileno
24 1,1-dicianoetileno
25 1,1,2-tricianoetileno
26 1,1,2,2-tetracianoetileno
27 Trifluorometiletileno
28 Trans-1,2-bis(trifluorometil)etileno
29 Cis-1,2-bis(trifluorometil)etileno
30 1,1-bis(trifluorometil)etileno
31 1,1,2-tris(trifluorometil)etileno
- 30 -
32 1,1,2,2-tetraquis(trifluorometil)etileno
33 Acroleína
34 Fumaraldehido
35 Malealdehido
36 1,1-dicarbaldehidoetileno
37 1,1,2-tricarbaldehidoetileno
38 1,1,2,2-tetracarbaldehidoetileno
39 Ácido acrílico
40 Ácido fumárico
41 Ácido maleico
42 Ácido 2-metilenmalónico
43 1,1,2-tricarboxietileno
44 1,1,2,2- tetracarboxietileno
- 31 -
45 Fluoroetileno
46 Cloroetileno
47 Bromoetileno
48 Iodoetileno
49 Acrilato de etilob
50 Fumarato de dietilob
Tabla 3. Dienófilos tratados computacionalmente en su reacción con el 1,3-butadieno (1). a También
tratados con los dienos 2 y 3. b Utilizados en el laboratorio
3. Resultados y discusión
3.1. Tratamiento de los datos
Los datos en bruto obtenidos mediante los programas G09 y ADF de cada
reacción han sido colocados en una hoja de cálculo y transformados de modo que
la información pueda interpretarse de forma correcta. No todas las reacciones
han recibido el mismo tratamiento ni han sido estudiadas en la misma
profundidad. A continuación se muestra como ejemplo la hoja correspondiente a
la reacción entre el 1,3-butadieno (1) y el etileno (4):
- 32 -
Figura 14. Hoja de cálculo correspondiente a la reacción entre el 1,3-butadieno y el etileno. En gris, los
datos obtenidos directamente del output de los cálculos.
- 33 -
De la optimización y cálculo de las frecuencias de los reactivos, productos y TS
en B3LYP/6-31G**, se obtienen las energías libres en Hartrees que se pasan a Kcal.
Sobre las estructuras optimizadas se realiza un SP en M06-2X/6-311+G**, del que
se sacan las energías y, con la suma de las correcciones a la energía libre que
también se obtienen del cálculo anterior, se consiguen las energías libres en un
nivel de cálculo superior. Con los datos de esta primera tabla y unas simples restas
se obtiene la diferencia de energía libre entre la suma de los reactivos y el estado
de transición y el aducto.
Con el SP, del dienófilo en M06-2X/6-311+G** se ha obtenido también la
energía en Hartrees de los orbitales HOMO y LUMO, y con ella la dureza química η,
el potencial químico electrónico μ y la electrofilia absoluta ω+ (segunda tabla)
mediante las siguientes expresiones39:
� =����� −����
2� =
����� +����
2�� =
��
2�
Para la última tabla se han realizado cálculos NBO en M06-2X/6-311+G** para el
dienófilo neutro, con carga positiva y con carga negativa, obteniendo en cada
caso la carga natural de los dos átomos de interés. Las electrofilias locales se
calculan aplicando las fórmulas40:
��� = ����� − ���� + 1� ��
� = ����� (4)
donde fk+ se corresponde con la función de Fukui para un átomo k, qk se refiere
a la carga y N es el número de electrones (0 en este caso). Con las cargas de N y N-
1 se podrían calcular los equivalente nucleofílicos.
Las distancias entre los átomos que forman los nuevos enlaces Qσ se pueden
medir directamente de la geometría del estado de transición utilizando cualquier
editor molecular. En cuanto a la gráfica, solo es necesaria la representación de las
energías libres con respecto al transcurso de la reacción.
Examinando toda la información obtenida se procede a describir la reacción de
Diels-Alder, examinando su mecanismo y sus propiedades. Más adelante se
realiza una comparación entre las distintas reacciones, centrada en los dienófilos
y sus sustituyentes.
39 P. Geerlings, F. De Proft, W. Langanaeker, Chem. Rev. 2003, 103, 1793 40 P. Pérez, L. R. Domingo, M. Duque-Noreña, E. Chamorro, THEOCHEM, 2009, 895, 86-91
- 34 -
3.2. Demandas normal e inversa
Como ya se ha mencionado anteriormente, la reacción de Diels-Alder puede
ser de demanda normal o inversa. Para comprobarlo numéricamente se han
escogido tres dienófilos: el etileno (4), el acrilato de metilo (7) y el propileno (5):
Figura 15. Diagrama de energía (eV) para tres dienófilos distintos
Tras la optimización de las estructuras y el cálculo del TS en B3LYP/6-31G**, se
han realizado SP del 1,3-butadieno y de los dienófilos durante el TS (por separado)
en M06-2X/6-311+G**. Así se ha obtenido la energía (en eV) de los orbitales HOMO
(H) y LUMO (L) de cada reactivo y se ha representado en un diagrama de energía.
En la figura 15 se observa como en el caso del etileno (4) y del acrilato de metilo
(7) la diferencia de energía es menor entre el HOMO del dieno y el LUMO del
dienófilo, lo que se correspondería con una Diels-Alder de demanda normal. De
hecho, la diferencia de energía es menor en el segundo caso, debido a la presencia
de un EWG.
En el caso del propileno (5), se observa el caso de demanda inversa, en el que la
diferencia de energía menor se da entre el HOMO del dienófilo y el LUMO del
dieno, causado por el metilo (EDG).
3.3. Exotermicidad
Para comprobar la exotermicidad de la reacción, se ha utilizado la reacción
básica de Diels-Alder entre el 1,3-butadieno (1) y el etileno (4). Con la energía de la
geometría más estable de los reactivos (en ambos estados, fundamental y de
transición) y del aducto, se ha realizado el presente esquema:
- 35 -
Figura16. Energías libres relativas (Kcal) a los productos iniciales
El producto de la reacción es 21.74 Kcal más estable que la suma de los
reactivos, por lo que esta reacción es claramente exotérmica (en realidad
exergónica, por tratarse de energía libre de Gibbs). El resultado ha sido similar
para todos los casos estudiados; aunque las energías varían notablemente, todas
las reacciones han resultado ser exotérmicas.
3.4. Regla endo
Para comprobar si la regla endo se cumple en una determinada reacción es
necesario calcular las energías de los dos estados de transición posibles.
Comparando estas energías, es sencillo llegar a la conclusión si la regla se cumple,
si no se cumple, o si no hay una preferencia clara por uno los dos estados. Se ha
realizado la tabla 4 con los resultados para los dienófilos monosustituidos y
disustituidos cis, pues los trans solo tienen un estado de transición posible en la
reacción con el 1,3-butadieno (1).
- 36 -
Dienófilos monosustituidos
∆G‡ Dienófilos disustituidos-cis
∆G‡
Endo Exo Endo Exo
25.99 26.23
25.63 26.01
26.26 26.43
24.83 25.84
27.86 27.52
25.72 25.63
28.13 27.98
24.99 25.14
23.62 24.66
21.57 22.92
25.41 25.63
25.99 25.63
Tabla 4. Energías de activación para los estados de transición endo y exo
A pesar de que en todos los casos la energía de ambos estados de transición no
es la misma, es extremadamente importante remarcar que los cálculos no son
exactos y llevan cierto error. Se considera que el error de los cálculos es de
aproximadamente 1 Kcal, por lo que en la mayoría de las reacciones
representadas en la tabla 4 no se puede afirmar con seguridad si la regla endo se
cumple o no. Aunque parece que en general la regla sí se cumple, solamente
puede afirmarse en el caso de los dienófilos 15, 33 y 35, puesto que la ∆G‡ del
estado de transición endo es más de 1Kcal menor que la del estado de transición
exo.
- 37 -
3.5. Conformaciones
Al optimizar una molécula para obtener su mínimo de energía hay que tener en
cuenta las distintas conformaciones posibles, puesto que los cálculos buscan un
mínimo local. Para encontrar la conformación más estable de un sustrato, es
necesario realizar un cálculo opt de cada conformación. Como ejemplo se
muestra el dienófilo 9:
Figura 17. Conformaciones a, b y c del maleato de dimetilo (9)
Al dibujar el maleato (9) en dos dimensiones las conformaciones posibles son
tres, aunque parece lógico pensar que la molécula no será completamente plana.
De hecho, tras la optimización, se observa claramente el giro de los ésteres
metílicos:
a b c
Figura 18. Conformaciones a, b y c optimizadas del maleato de dimetilo (9)
En las tres conformaciones se observa como uno de los ésteres tiende a
posicionarse de forma perpendicular con respecto al otro. En la figura 19 se
muestra la energía relativa de cada conformación.
- 38 -
Figura 19. Energía relativa (Kcal) de cada conformación del maleato de dimetilo (9)
Siendo el error del cálculo aproximadamente de 1 Kcal, es imposible
diferenciar entre las conformaciones b y c, aunque sí que se podría considerar a
ambas ligeramente más estables que la conformación a.
Cuando las moléculas se aproximan para reaccionar es probable que sufran
cambios en su conformación, por lo que también es interesante comparar las
conformaciones durante el estado de transición. Los resultados de las energías de
activación del dienófilo 9 con el dieno 1 se muestran en la siguiente tabla:
TS ∆G‡ (Kcal)
Conf. a Conf. b Conf. c
Endo 28.22 27.12 25.63
Exo 26.64 26.31 26.01
Tabla 5. Energías de activación para las distintas conformaciones y estados de transición
El en caso del estado de transición exo, la conformación del maleato (9) no
parece afectar demasiado a la energía de activación. Sin embargo, en el estado de
transición endo sí que parece haber diferencias considerables, de más de 1 Kcal.
Por lo tanto, se puede afirmar que la conformación c es la que da lugar al estado
de transición más estable, pues su energía de activación es significativamente
menor.
3.6. Mecanismo y sincronicidad
- 39 -
Se ha estudiado el mecanismo concertado de la reacción de Diels-Alder, que en
muchos casos es asincrónico. Una forma muy sencilla de verificarlo es midiendo la
distancia entre los átomos que deben formar los nuevos enlaces σ durante el
estado de transición. Si las distancias son las mismas o muy similares, la reacción
será totalmente concertada y sincrónica, mientras que varían significativamente,
la reacción se considerará asincrónica.
En las siguientes figuras se muestran tres estados de transición del 1,3-
butadieno (1) con los dienófilos 7, 8 y 10.
Figura 20. Estado de transición de la reacción entre el dieno 1 y el dienófilo 8 (distancias en Å)
En el primer ejemplo la diferencia entre las distancias es prácticamente nula.
Se puede considerar que la reacción es concertada y totalmente sincrónica
debido a la simetría del dienófilo.
Figura 21. Estado de transición endo de la reacción entre el dieno 1 y el dienófilo 7(distancias en Å)
En caso de la reacción de la figura 21 sí se aprecia cierta asincronía puesto que
la diferencia entre ambas distancias es de 0.4 Å.
- 40 -
Figura 22. Estado de transición de la reacción entre el dieno 1 y el dienófilo 10 (distancias en Å)
En este último caso la asincronía es más que evidente. La diferencia entre las
distancias es tal que debería considerarse la posibilidad de que, para esta reacción
particular, el mecanismo por etapas fuera posible. La densidad de carga negativa
que se forma en el carbono unido a los dos ésteres metílicos se puede repartir
entre estos dos grupos, estabilizando la molécula mejor de lo que lo haría un solo
grupo (como en el caso de dienofilo 7). Por ello durante el TS, el carbono
disustituido (que es bastante estable) no necesita interaccionar tanto con el 1,3-
butadieno (1), quedando más alejado.
Una forma más rigurosa de representar la asincronía de la reacción es
mediante el cálculo de la sincronicidad Sy. Para ello se utilizan las siguientes
expresiones41:
(5)
donde n es el número de enlaces que se somete a la comparación, δBi es la
variación en cada orden de enlace de Wiberg y δBAV es valor medio de ambos
órdenes de enlace:
(6)
41 I. Fernández, F. P. Cossío, A. de Cózar, A. Lledós, J. L. Mascareñas, Chem. Eur. J. 2010, 16, 12147-12157
- 41 -
Bi se corresponde con el orden de enlace de Wiberg en el estado de transición
(TS), en los reactivos (R) y en los productos (P). Los órdenes de enlace se obtienen
a partir de la estructura optimizada mediante un análisis de poblaciones y la
sincronicidad queda expresada como un tanto por uno, donde 1 equivale a una
reacción totalmente sincrónica.
Se han calculado también las electrofilias locales durante el TS de los carbonos
del dienófilo realizando 3 análisis de población para cada dienófilo: uno neutro,
uno con carga positiva y uno con carga negativa. Seguidamente se han
relacionado con la distancia y la sincronicidad en la tabla 6:
Dienófilo Distancia (Å) con
respecto al dieno 1 ω+
K (eV) Sy
2.23 0.85
0.98
2.28 0.86
2.09 1.16
0.78
2.49 0.55
1.98 1.03 0.46
2.81 0.52
Tabla 6. Relación entre las distancias de formación de enlace y las electrofílias
Como es lógico, la sincronicidad está directamente relacionada con las
distancias. En cuanto a las electrofilia locales, en el caso del dienófilo 8 son
prácticamente idénticas, mientras que en el caso de los dienófilos 7 y 9 la
diferencia es significativa. Hay que tener en cuenta que, en el caso del dienófilo 9,
hay un éster metílico más sobre el que se puede repartir la carga, por eso la
diferencia entre las electrofilias locales de sus dos átomos no es mayor que en el
caso del acrilato (7).
3.7. Dienófilos y reactividad
- 42 -
Con la adecuada interpretación de la información obtenida mediante los
programas de cálculo y las herramientas computacionales, es posible llevar a
cabo una comparación entre la reactividad de los dienófilos estudiados. Además
de determinar su reactividad mediante las diferencias en la energía de activación,
es interesante también buscar el porqué de esta diferencia.
3.7.1. Reactividad de los EWG
Comparando la energía de activación de los dienófilos con un solo EWG, se
puede hacer una comparación entre éstos y hallar cuales son lo que favorecen
más la reacción. En la siguiente tabla se muestran los dienófilos monosustituidos,
su electrofilia absoluta y, en su reacción endo con el 1,3-butadieno (1), ∆G‡.
Dienófilo ∆G‡ (Kcal) ω+ (eV)
25.99 2.90
26.26 2.75
27.86 3.21
28.13 2.46
23.62 3.46
25.41 3.11
31.82 2.01
- 43 -
31.32 2.10
30.39 2.15
30.60 2.12
Tabla 7. Dienófilos, electrofilias y ∆G‡ en la reacción endo con 1,3-butadieno (1)
Lo que determina la reactividad de cada sustrato es ∆G‡, por lo que se puede
predecir que los EWG favorecerán la reacción de Diels-Alder siguiendo el orden:
CHO > COOH, COOMe, COOtBu > CN, CF3 > I, Br > Cl, F
El porqué de este orden no parece de todo claro. Parece evidente la presencia
de una relación entre los dos parámetros; cuanto más electrófilo es el dienófilo,
menor es la energía de activación. Sin embargo, el dienófilo 21 presenta el
comportamiento contrario; a pesar de ser más electrófilo que los dienófilos 7 y 13,
su ∆G‡ es mayor en vez de menor.
Una posible explicación de esta excepción es el papel que tiene la interacción
entre orbitales en la reacción de Diels-Alder. Puede que la molécula 21, a pesar de
ser electrófila, no presente una distribución de los orbitales adecuada para
interaccionar con los orbitales del dieno 1. Hay que tener en cuenta que la tabla 7
contiene los resultados de la reacción endo, donde la interacción entre orbitales
es más alta. La consideración de que la interacción del dienófilo 21 es mala
también puede apoyarse en los resultados de la tabla 4: tanto el dienófilo 21
como el 23 presentan una ligera preferencia por el estado de transición exo (∆G‡
en ese caso es menor) en el que las interacciones entre orbitales son menos
importantes, aunque la diferencia se encuentra dentro del margen de error de los
cálculos.
- 44 -
3.7.2. Grado de sustitución
Se ha realizado una comparativa de las energías de activación de la reacción
del dieno 1 con los dienófilos agrupados según el tipo de sustituyente. Los
resultados se presentan en la siguiente tabla:
Dienófilo ∆G‡ (Kcal) Dienófilo ∆G‡ (Kcal)
25.99
26.26
22.38
22.95
25.63
24.83
21.20
22.80
24.84
26.52
23.14
23.59
20.80
9.14
27.86
28.13
- 45 -
24.56
24.77
25.72
24.99
21.00
22.88
21.34
19.80
18.50
19.02
23.62
25.41
19.72
21.21
21.57
25.99
14.76
20.08
18.60
22.05
- 46 -
17.46
22.67
Tabla 8. ∆G‡ de las reacciones entre el dieno 1 y varios dienófilos (TS endo)
En los casos de los nitrilos y los trifluorometilos la tendencia es clara; cuanto
más sustituido está el dienófilo, menor es la energía de activación, pues éste es
más reactivo. Sin embargo, en el resto de los grupos la tendencia se rompe en dos
puntos: todos tienen como dienófilo más reactivo el gem-disustituido en vez del
tetrasustituido y en el caso de ácido y el éster metílico, el dienófilo cis-disustituido
no es más reactivo que el monosustituido. A continuación, utilizando los ésteres
metílicos como ejemplo, se intenta explicar el porqué de estos hechos.
3.7.2.1. Dienófilos monosustituidos y disustituidos cis y trans
Es de esperar que los isómeros trans den lugar a una ∆G‡ más baja que los cis
por el simple hecho de ser más estables, pero ambos deberían ser en principio
mejores dienófilos que el correspondiente sustrato monosustituido.
Dienófilo
ω+ (eV) 2.90 4.42 3.86
Tabla 9. Dienófilos y sus electrofilias
Esto se ve respaldado por los resultados de la tabla 9, donde el maleato (9) es
menos electrófilo que el fumarato (8), pero bastante más que el acrilato (7). Esto
nos indica que el estado de transición del maleato (9) debe ser significativamente
distinto con respecto al del fumarato (8) haciendo que sea peor dienófilo que este
último.
- 47 -
Figura 23. Orbital LUMO de los dienófilos 7, 8 y 9 respectivamente durante el TS endo
En la figura 23 se muestran el orbital LUMO durante el TS por la cara con la que
cada dienófilo reacciona con el dieno 1. Las imágenes muestran algo muy
interesante: el orbital LUMO del maleato (9) es más parecido al del acrilato (7) que
al del fumarato (8). Esto se debe a que uno de los ésteres (el inferior) prefiere
posicionarse de forma perpendicular al plano de la molécula, probablemente
debido al impedimento estérico entre su carbonilo y el del éster adyacente. Así,
parece que no está participando en la reacción, sino que está más bien “colgando”
del etileno sin favorecer ni desfavorecer la reacción.
Dienófilo
Átomo 1 2 3 4 5 6
Distancia (Å) 2.49 2.09 2.23 2.28 2.58 2.09
ω+k 0.55 1.16 0.85 0.86 0.74 1.06
Tabla 10. La distancia entre los carbonos que reaccionan con el dieno 1 y su electrofilia
Esto se observa también en la tabla 10: a pesar de que el maleato (9) es
teóricamente simétrico, su asincronía es similar a la del acrilato, mientras que el
fumarato (8) da una reacción totalmente sincrónica. Además la electrofilia local
de los dos carbonos del fumarato (8) es idéntica mientras que en el acrilato (7) y el
maleato (9) uno de los carbonos es mucho más electrófilo que el otro.
- 48 -
3.7.2.2. Dienófilos disustituidos geminales y trisustituidos
La electrofilia ω+ del dienófilo con sustitución geminal (10) es de 3.32 eV, más
alta que la del acrilato (7) pero menor que la de los isómeros cis y trans (tabla 9).
Según los resultados del apartado de asincronía, la reacción del dieno 1 con el
dienófilo 10 es extremadamente asincrónica por las razones ya descritas.
En el caso del dienófilo 11, la energía de activación es menor que la del
dienófilo monosustituido y el disustituido cis, pero mayor que la del disustituido
trans y, sobre todo, que el de sustitución geminal.
Figura 24. Orbital LUMO de los dienófilos 10 y 11
Al igual que ocurría con el acrilato (7) y el maleato (9), la forma de los orbitales
es prácticamente la misma. En este caso la energía de activación no es que no
varíe, sino que aumenta considerablemente, por lo que el éster metílico inferior
no solo no favorece la reacción sino que, debido probablemente a factores
estéricos, la entorpece.
3.7.2.3. Dienófilos tetrasustituidos
- 49 -
Figura 25. Orbital LUMO de los dienófilos 8 y 12
La comparación entre el fumarato (8) y el dienófilo tetrasustituido (12) resulta
muy aclaratoria. Ocurre algo similar a los dos casos anteriores; no todos los
ésteres participan en la reacción. En este caso, solo dos ésteres participan, en
posición trans, mientras que los otros dos están en posición perpendicular al
plano de reacción. Comparando las energías de activación se deduce que al igual
que en el caso de los trisustituidos, estos dos ésteres no solo no participan, sino
que estorban durante el estado de transición.
Viendo los resultados del apartado 3.7.2, se puede llegar a la conclusión de que
una mayor sustitución favorece la reacción, pero la asincronía y la conformación
durante el TS son también factores importantes. Así, hay que tener en cuenta
estos 3 efectos excepto en los casos en los que solo hay una conformación de los
sustituyentes posible, como con los nitrilos y los trifluorometilos.
3.8. ASA y EDA
Tras el cálculo de los IRC forward y reverse con el programa G09, se han
realizado los análisis EDA y ASA en el ADF. Se han aplicado a las reacciones entre
el dieno 3 y los dienófilos 7, 8 y 9.
A continuación se muestra la superposición de las gráficas del ASA obtenidas
para el acrilato (7) en los estados de transición endo y exo. En ella se representan
las energías de activación, deformación (strain) e interacción de cada TS frente a
la distancia entre los carbonos que forman en primer enlace.
- 50 -
Figura 26. ASA del acrilato (7) para los TS endo (línea sólida) y exo (línea discontínua)
En la figura 26 se observa cómo, a medida que el dieno y el dienófilo se acercan
todas las energías aumentan. Los dos TS ocurren a distancias muy similares y la
energía de activación es prácticamente la misma. No obstante, las energías de
deformación e interacción no son las mismas; en el TS exo ambas son más fuertes
en la misma medida, dando como resultado la misma suma. Esto es debido a la
deformación que debe sufrir el dienófilo durante el estado de transición endo,
más impedido estéricamente, que se ve compensado con un aumento de la
energía de interacción. Así la regla endo se cumplirá en función del equilibrio
entre estas dos energías; si un aumento de la deformación (estado endo) no lleva
a un aumento suficiente de la energía de interacción, la regla no se cumplirá y el
TS exo será el preferido.
Las gráficas resultantes de la representación de los resultados obtenidos por
EDA son muy similares entre reacciones del mismo tipo, por lo que a continuación
se muestra como ejemplo la correspondiente a la reacción endo entre el dieno 3 y
el dienófilo 9.
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
1,81,922,12,22,32,42,52,62,7
∆E (Kcal)
Distancia (Å)
Strain endo
Strain exo
Act. endo
Act. exo
Int. endo
Int. exo
TS endo
TS exo
- 51 -
Figura 27. Análisis EDA de la reacción del dieno 3 con el dienófilo 9 (endo)
Cuando los dos reactivos comienzan a acercarse, las interacciones orbitales y
electrostáticas se hacen más negativas mientras que la repulsión de Pauli
aumenta, manteniendo el ∆EInt (la suma todas las energías) estable. A medida que
la reacción se acerca al TS las interacciones orbitálicas aumentan en mayor
medida que la repulsión de Pauli, de modo que la energía de interacción baja
favoreciendo la reacción. El ∆EOI expresa la interacción entre los orbitales HOMO y
LUMO, por eso aumenta cuando éstos están lo suficientemente cerca como para
interactuar.
Mediante el análisis ASA se obtienen las energías de activación, por lo que se ha
hecho una comparación entre las reacciones del dieno 3 (TS endo) con los tres
dienófilos, tanto las obtenidas con el ADF (BLYP-D3/TZ2P+) como las calculadas
con el G09 (BLYP-D3/TZ2P+):
Dienófilo
∆E‡ (M06-2X/6-311+G**) 28.96 26.22 28.06
-100
-50
0
50
100
150
1,922,12,22,32,42,52,62,72,8
∆E (Kcal)
Distancia (Å)
Pauli
Electr.
OI
Disp.
Int.
TS
- 52 -
∆E‡ (BLYP-D3/TZ2P+) 24.81 31.99 25.60
∆E‡ (M06-2X/6-311++G**) 23.79 24.06 25.62
Tabla11. ∆Ea‡ (Kcal) calculadas en BLYP-D3/TZ2P+ y M06-2X/6-311+G**
Los resultados de las energías de activación con M06-2X/6-311+G** (del G09)
son similares a las correspondientes reacciones con el 1,3-butadieno (1), pero el
resultado obtenido mediante BLYP-D3/TZ2P+ (del ADF) para el fumarato (8) es
mucho más alto en comparación con los otros dos dienófilos. A la vista de esta
diferencia, se repitieron los cálculos utilizando un nivel de cálculo distinto (M06-
2X/6-311++G**) y las energía de activación obtenidas resultaron ser un término
medio, en el que el fumarato (8) es menos reactivo, pero con una mucho menor
diferencia con respecto al acrilato (7) que en el caso del BLYP-D3/TZ2P+.
La disconformidad entre distintos tipos de funcionales y conjuntos de
funciones base es habitual en la química computacional y, con el objetivo de
aclarar esta discrepancia entre los métodos, se han realizado en el laboratorio
unos pequeños experimentos. Es importante recalcar que el estudio
computacional ha sido llevado a cabo en estado gaseoso, ya que la adición de
interacciones con el disolvente alarga y complica los cálculos. Por ello, si se
consiguieran unos resultados satisfactorios en el laboratorio, sería necesaria la
reelaboración de los cálculos, esta vez teniendo en cuenta el disolvente.
3.9. Trabajo de laboratorio
Una buena forma de comparar la reactividad de dos moléculas distintas con un
mismo reactivo es mediante un ensayo competitivo. Al poner las dos moléculas a
comparar con una cantidad de reactivo inferior a la estequiométrica, se puede
observar cómo al inicio de la reacción la concentración de una de ellas disminuye
más rápidamente; esa será la molécula más reactiva.
Antes de comenzar con el ensayo competitivo se han de realizar las reacciones
por separado para poder identificar correctamente tanto los reactivos como los
- 53 -
productos, en este caso, por RMN. Se emplearon los dienos 2 y 3 y los dienófilos
49 y 5042:
Las reacciones se realizaron con 0.05 mmol de reactivos y 0.5 mL de cloroformo
deuterado en un tubo de RMN para poder llevar a cabo un control cinético de la
reacción. Primero se intentó utilizar el dieno de Danishefsky (2), pero en ambos
casos se daba la hidrólisis del reactivo, como se muestra en las figuras 28 y 29.
Figura 28.Espectro de RMN a t=0 del dieno 2 + dienófilo 49
42 Los reactivos fueron escogidos de etilo en vez de metilo por su mayor disponibilidad
1’ 2’
3’ 4’
5’
6’
1 2 3 4
5
- 54 -
Figura 29. Espectro de RMN a t=18h del dieno 2 + dienófilo 49 (producto de hidrólisis en verde)
En la figura 28, tras 18 horas de reacción, el reactivo de Danishefsky ha
desaparecido mientras que el acrilato permanece intacto. Las nuevas señales se
corresponden con el dieno de Danishefsky (2) hidrolizado, otros productos de la
hidrólisis e impurezas.
Los resultados para las dos reacciones con el dieno 3 fueron similares; los
dienófilos no reaccionaban pero se observaba la desaparición del dieno, esta vez
por descomposición en productos no identificados.
Debido a los malos resultados se consideró que la comprobación de los
cálculos en el laboratorio resultaría demasiado complicada y laboriosa, por lo que
se decidió finalizar el proyecto como un estudio únicamente computacional.
4. Conclusiones
La química computacional ha resultado ser una herramienta muy útil para la
comparación entre dienófilos; su capacidad para estimar geometrías,
propiedades y energías de las moléculas durante los estados fundamentales y de
1 2
4
5
3 1’’ 2’’
3’’
4’'
- 55 -
transición puede ayudarnos a comparar entre distintos dienófilos y predecir la
reactividad de cada uno.
Podemos concluir que la reacción de Diels-Alder en general sí ve favorecida por
la presencia de EWGs en el dienófilo, pero la reactividad final de éste dependerá
en gran medida tanto del tipo como del número de sustituyentes. La
conformación y las interacciones del dienófilo con el dieno en el estado de
transición parecen jugar un papel esencial, pues tienen un impacto considerable
en la energía de activación de la reacción.
4. Conclusions
Computational chemistry proves to be a powerful tool which, by estimating the
properties, geometries and energies of the molecules at their ground and
transition states, can help us comparing several dienophiles in order to find and
predict each one’s reactivity.
We can conclude that, as the theory states, the Diels-Alder reaction is indeed
favored by the presence of EWGs in the dienophile, but its final reactivity depends
on both the number and the type of the substituents. The conformation and
interactions of the dienophile with the diene during the transition state seem to
play a key role, since they have a significant impact on the activation energy of the
reaction.
