Tiotropium vs Salmeterol untuk Pencegahan

Eksaserbasi PPOK

LATAR BELAKANG

Pedoman pengobatan merekomendasikan penggunaan inhalasi bronkodilator long-acting untuk mengurangi gejala dan mengurangi risiko eksaserbasi pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), tetapi tidak menentukan apakah obat antikolinergik long-acting atau β2agonis adalah yang terbaik. Kami menyelidiki apakah tiotropium obat antikolinergik lebih unggul dari β2agonis salmeterol dalam mencegah eksaserbasi PPOK.

METODE

Dalam 1 tahun, secara acak, metode doubleblind, percobaan paralel kelompok, kami membandingkan efek pengobatan dengan 18 mg tiotropium sekali sehari dengan 50 mg salmeterol dua kali sehari pada kejadian eksaserbasi sedang atau berat di pasien dengan PPOK sedang sampai sangat berat dan riwayat eksaserbasi di tahun sebelumnya.

HASIL

Sebanyak 7.376 pasien secara acak dan diperlakukan dengan tiotropium (3707 pasien) atau salmeterol (3669 pasien). Tiotropium, dibandingkan dengan salmeterol, meningkatkan waktu untuk eksaserbasi pertama (187 hari vs 145 hari), dengan 17% pengurangan risiko (rasio hazard, 0,83; 95% confidence interval [CI], 0,77-0,90; P <0,001). Tiotropium juga meningkatkan waktu untuk eksaserbasi berat pertama (hazard ratio, 0.72; 95% CI, 0,61-0,85; P <0,001), mengurangi jumlah tahunan eksaserbasi sedang (0,64 vs 0,72; rasio tingkat, 0,89; 95% CI, 0,83-0,96; P = 0,002), dan mengurangi jumlah tahunan eksaserbasi berat (0,09 vs 0,13; Rasio tingkat, 0,73; 95% CI, 0,66-0,82; P <0,001). Secara keseluruhan, insiden serius dan efek samping yang mengarah ke penghentian pengobatan sama dalam dua kelompok. Ada 64 kematian (1,7%) pada kelompok tiotropium dan 78 (2,1%) pada kelompok salmeterol.

KESIMPULAN

Hasil ini menunjukkan bahwa, pada pasien dengan sedang sampai sangat berat PPOK, tiotropium lebih efektif daripada salmeterol dalam mencegah eksaserbasi. (Didanai oleh Boehringer Ingelheim dan Pfizer; Nomor ClinicalTrials.gov, NCT00563381.

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) adalah penyebab utama kecacatan dan kematian dunia. Eksaserbasi PPOK menunjukkan ketidakstabilan atau memburuknya status klinis pasien dan pengembangan penyakit yang dikaitkan dengan komplikasi, peningkatan risiko eksaserbasi berikutnya, memburuknya kondisi hidup, pengurangan status kesehatan dan aktivitas fisik, penurunan fungsi paru-paru, dan peningkatan risiko kematian.4-7 Karena itu pencegahan eksaserbasi merupakan tujuan utama dari pengobatan.1,2

Terapi dengan obat antikolinergik long-acting atau β2-agonis long-acting dianjurkan sebagai terapi pemeliharaan lini pertama pada pasien dengan PPOK sedang sampai sangat berat, 1,2 Karena kedua obat ini mengurangi gejala, meningkatkan kualitas hidup dan fungsi paru-paru, dan mengurangi risiko eksaserbasi dan rawat inap di rumah sakit.8-12 Namun, pedoman pengobatan tidak menentukan apakah obat antikolinergik long-acting atau β2-agonis adalah pengobatan yang disukai.1,2

Studi banding telah menunjukkan bahwa tiotropium dikaitkan dengan penurunan lebih besar dalam risiko eksaserbasi dan rawat inap-eksaserbasi terkait daripada salmeterol, meskipun perbedaan yang tidak signifikan.13,14 Ini adalah studi jangka pendek (dalam durasi 3 sampai 6 bulan) dan tidak dirancang dan didukung untuk mendeteksi perbedaan dalam risiko eksaserbasi. Pencegahan Eksaserbasi dengan Tiotropium pada PPOK (POET-PPOK) sidang secara khusus dirancang untuk secara langsung membandingkan efek tiotropium pada orang-orang daripada salmeterol pada risiko eksaserbasi sedang dan berat. Sebuah kelompok plasebo tidak termasuk dalam penelitian ini, karena ada bukti substansial keunggulan dari tiotropium dan salmeterol .8,12 Selanjutnya, perbandingan dua kelompok yang aktif pengobatan ini sejalan dengan relevansi baru tumbuh komparatif menurut penelitian efektivitas mengenai pengobatan tersebut.15,16

METODE

Desain studi dan Pengawasan

Kami melakukan 1 tahun, acak, double-blind, percobaan parallel secara kelompok di 725 pusat kota di 25 negara untuk membandingkan efek dari tiotropium (Spiriva, Boehringer Ingelheim) dengan salmeterol (Serevent, GlaxoSmithKline) pada eksaserbasi sedang dan berat pada pasien dengan PPOK.17 eksaserbasi sedang-sangat berat penelitian dilakukan sesuai dengan ketentuan pedoman Deklarasi Helsinki (1996) dan Good Clinical Practice. Semua pasien diberikan informed consent tertulis sebelum prosedur penelitian dilakukan. Komite pengarah ilmiah (yang terdiri dari dua peneliti akademis dan peneliti klinis eksternal) dan tiga karyawan Boehringer Ingelheim mengembangkan desain dan konsep penelitian, menyusun rencana statistik, memiliki akses penuh ke data, dan menginterpretasikan data. Pemantauan di lokasi dan

manajemen situs yang didukung oleh organisasi penelitian kontrak (PAREXEL). Draft pertama naskah dan selanjutnya revisi ditulis oleh semua penulis, dan semua penulis membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Analisis statistik dilakukan oleh seorang karyawan dari sponsor. Semua penulis memiliki akses penuh ke data dan menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan analisis, serta kesetiaan dari studi untuk protokol. (Protokol, termasuk rencana analisis statistik, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.) Sebuah komite etik independen atau kelembagaan dewan peninjau di setiap pusat berpartisipasi dan disetujui protokol sebelum dimulainya penelitian. Selain itu, papan data dan keamanan pemantauan independen dan komite ajudikasi kematian dipaparkan (Bagian 10 dalam Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org).

Akhir Poin

Yang paing utama adalah waktu untuk eksaserbasi awal PPOK. Waktu untuk eksaserbasi awal terpilih sebagai alasan utama karena kurangnya pengaruh dari terapi tambahan atau dengan terjadinya beberapa eksaserbasi pada beberapa pasien. 17

Yang kedua adalah keamanan termasuk saat akhir percobaan, jumlah serangan, efek samping yang serius, dan kematian (Bagian 2 dalam Lampiran Tambahan). Eksaserbasi didefinisikan sebagai peningkatan atau onset baru yang lebih dari satu gejala PPOK (batuk, dahak, mengi, dyspnea, atau sesak dada), dengan setidaknya satu gejala yang berlangsung 3 hari atau lebih dan dokter mengharuskan pasien untuk memulai pengobatan dengan glukokortikoid sistemik, antibiotik, atau keduanya (kriteria untuk eksaserbasi sedang) atau untuk merawat inapkan pasien (kriteria untuk eksaserbasi berat). Penentuan akhir eksaserbasi itu dibuat atas dasar penilaian klinis peneliti. Data eksaserbasi (menurut percobaan), serta sumber daya kesehatan yang digunakan untuk mengobati eksaserbasi tersebut, dikumpulkan melalui kuesioner yang diberikan selama kunjungan klinik rutin dan kontak telepon. Ketika seorang peneliti melaporkan kasus pneumonia, ia harus mempertanyakan apakah penelitian tersebut telah dikonfirmasi oleh tatap langsung dengan pasien.

Pasien

Pasien yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian jika mereka setidaknya 40 tahun dan memiliki riwayat merokok dari 10 pak/tahun atau lebih, terdiagnosis PPOK, volume ekspirasi paksa dalam 1 detik (FEV1) setelah bronkodilatasi dari ≤70 % dari nilai prediksi, 18 rasio FEV1 kapasitas vital paksa (FVC) ≤70%, dan mempunyai riwayat setidaknya satu eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan glukokortikoid sistemik atau antibiotik atau rawat inap dalam tahun sebelumnya. Spirometri (FEV1 dan FVC) dilakukan pada kunjungan skrining sesuai dengan pedoman dari American Thoracic Society19 dan hanya digunakan untuk penilaian tingkat keparahan PPOK. Pengukuran pasca bronkodilator dilakukan 30 menit

setelah pasien menghirup 400 mg albuterol. Aliran puncak sehari-hari tercatat selama 4 bulan di subkelompok pasien, dalam hubungannya dengan analisis genotip (untuk rincian, lihat Bagian 5 dalam Lampiran Tambahan); Data tersebut tidak dilaporkan di sini. Keterangan lengkap mengenai kriteria eksklusi disediakan dalam Pasal 6 dalam Lampiran Tambahan.

Prosedur

Setelah periode 2 minggu, pasien yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan untuk menerima, selama 1 tahun, baik 18 ug tiotropium sekali sehari, dengan HandiHaler inhalasi (Boehringer Ingelheim), ditambah plasebo dua kali sehari, dipakai dengan menekankan, sesuai ukuran dosis inhaler, atau 50 ug salmeterol dua kali sehari melalui penekanan, sesuai ukuran dosis inhaler, ditambah plasebo sekali sehari, dengan Handi-Haler (untuk rincian, lihat Bagian 7 dalam Lampiran Tambahan). Semua pasien diberi instruksi dalam penggunaan HandiHaler, inhaler diukur dosisnya pada kunjungan 1 (screening) dan 2 (pengacakan). Penggunaan obat pada didefinisikan sebagai terapi awal pasien menerima bersamaan pada saat kunjungan skrining (kunjungan 1). Selama jangka waktu ini , pasien yang menerima tiotropium diminta untuk beralih ke 40 ug ipratropium empat kali sehari, dan terapi ini dihentikan pada saat dilakukan pengacakan. Pasien yang menerima β2-agonis long-acting diizinkan untuk melanjutkan penggunaan obat yang telah berjalan. Pasien yang menerima kombinasi fixeddose dari β2-agonis long-acting dan glukokortikoid inhalasi diperintahkan untuk beralih ke menghirup glukokortikoid monoterapi pada awal fase pengobatan penelitian. Pasien diizinkan untuk melanjutkan pengobatan biasa untuk mereka yang PPOK, kecuali untuk obat antikolinergik dan longacting β2-agonis, selama fase pengobatan double-blind.

Tata Cara

Setelah pengacakan, kunjungan klinik dijadwalkan pada bulan 2, 4, 8, dan 12, dan panggilan telepon bulanan dijadwalkan diantara kunjungan. Pasien menyelesaikan catatan harian, dan catatan dikaji pada setiap kunjungan studi untuk menilai kepatuhan terhadap pengobatan dan untuk menentukan apakah gejala pernapasan memenuhi kriteria untuk eksaserbasi. Kepatuhan tidak sistematis dinilai selama persidangan. Selama kunjungan klinik dan panggilan telepon bulanan, kuesioner diberikan untuk mengumpulkan rincian tentang eksaserbasi PPOK. Efek samping yang mengarah ke penghentian pengobatan dan efek samping yang serius termasuk peristiwa yang fatal dicatat pada saat setiap kunjungan klinik. Pasien yang prematur dihentikan pengobatan diikuti status vital (yaitu, apakah mereka masih hidup, dan jika mereka telah meninggal, penyebab utama kematian) sampai akhir masa pengobatan yang direncanakan dari 360 hari. Informasi mengenai status penting dianggap lengkap untuk pasien yang menghadiri semua kunjungan sepanjang hari 360 dan bagi mereka yang prematur

dihentikan studi obat tapi yang status penting dikonfirmasi pada hari ke 360. Pengungkapan prosedur pengacakan dan prosedur untuk menyembunyikan pengobatan tugas yang diberikan di Bagian 8 dalam Lampiran Tambahan.

Analisis Statistik

Kami memperkirakan bahwa dengan ukuran sampel sekitar 6800 pasien (3400 di masing-masing kelompok perlakuan), studi ini akan memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi penurunan 10% dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol dalam risiko eksaserbasi pertama, dengan dua-tes sisi untuk hipotesis nol dari rasio bahaya dari 1 pada tingkat signifikansi 0,05. Sebuah reestimation prespecified dari ukuran sampel (dengan tugas pengobatan tersembunyi) atas dasar tingkat kejadian diperkirakan dilakukan menjelang akhir fase rekrutmen awalnya direncanakan dan mengakibatkan peningkatan ukuran sampel dengan total 7350 pasien (Bagian 9 dalam Lampiran Tambahan).

Analisis spesifikasi dan keamanan termasuk semua pasien yang mengalami pengacakan dan yang menerima setidaknya satu dosis obat . yang terpenting pada penelitian pertama dan kedua dianalisis dengan menggunakan model regresi Cox proportional- termasuk istilah untuk pengumpulan dan pengobatan; pooling dilakukan untuk perhitungan pusat studi yang merekrut,kurang dari empat pasien. Nilai P dihitung dengan menggunakan Wald chi-square statistik. Kaplan-Meier plot dibangun, dan tes log-rank juga dilakukan.

Jumlahnya dibandingkan antar kelompok percobaan dengan menggunakan regresi Poisson dengan koreksi untuk pengacakan dan penyesuaian untuk hasil pengobatan. Untuk memungkinkan perbedaan yang jelas antar peristiwa, episode individu eksaserbasi harus dipisahkan oleh celah minimal 7 hari.

Sesuai dengan desain penelitian, eksaserbasi tidak sistematis ditindaklanjuti setelah penghentian lebih awal pasien dari pengobatan.17 Oleh karena itu, dalam analisis efikasi, hanya eksaserbasi dengan onset selama ini pasien menerima perawatan yang included.7, 20 Pasien yang menarik diri dari percobaan lebih awal tanpa pernah eksaserbasi dianggap sebagai memiliki tidak eksaserbasi, dan dalam analisis data mereka disensor pada saat penarikan. Dalam analisis kedua, tidak ada koreksi untuk beberapa pengujian yang telah dibuat.

Analisis subkelompok dilakukan saat awal dan akhir dengan menggunakan model yang dijelaskan di atas, dengan persyaratan tambahan untuk subkelompok dan interaksi subkelompok dengan percobaan. Sebuah analisis subkelompok dilakukan sesuai dengan pasien yang menerima glukokortikoid inhalasi secara konsisten selama masa pengobatan dibandingkan pasien yang tidak menerima glukokortikoid inhalasi selama masa pengobatan. Tingkat kejadian efek samping yang serius dihitung sebagai

jumlah pasien dengan kejadian dibagi dengan waktu resiko. Tingkat kematian dari setiap penyebab dianalisis dengan menggunakan regresi Cox, dengan pengobatan sebagai kovariat. Sebuah analisis Kaplan Meier juga dilakukan.

HASIL

Pasien

Pasien yang terdaftar antara Januari 2008 dan April 2009. Sebanyak 7.384 pasien mengalami pengacakan, dan 7.376 pasien (3707 dalam kelompok tiotropium dan 3669 pada kelompok salmeterol) menerima setidaknya satu dosis obat (Gbr. 1). Karakteristik dasar dari pasien, termasuk kondisi hidup bersama, yang seimbang antara kelompok perlakuan (Tabel 1, dan Pasal 11 dalam Lampiran Tambahan). Lebih sedikit pasien dalam kelompok tiotropium dibandingkan kelompok salmeterol menarik diri dari penelitian prematur: 585 pasien (15,8%) vs 648 pasien (17,7%) (rasio hazard dengan tiotropium, 0,88; 95% confidence interval [CI], 0,78-0,98 ; P = 0,02). The Kaplan-Meier plot untuk waktu untuk penghentian pengobatan ditunjukkan pada Gambar 2A. Koleksi status penting sampai hari 360 adalah lengkap untuk 99,1% dari pasien.

Eksaserbasi

Ada 4411 episode individu eksaserbasi antara 2.691 pasien; 44% dari pasien dengan eksaserbasi PPOK memiliki moderat pada awal sidang (tahap II PPOK, menurut klasifikasi Global Initiative untuk Obstruktif Kronis Penyakit Paru [GOLD], 1 yang menentukan empat tahap PPOK mulai dari tahap I, yang menunjukkan penyakit ringan, untuk tahap IV, menunjukkan penyakit yang sangat parah). Waktu untuk eksaserbasi pertama meningkat sebesar 42 hari dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol (187 hari vs. 145 hari, yang mewakili waktu sampai setidaknya 25% dari pasien [kuartil pertama] memiliki eksaserbasi pertama ), yang berhubungan dengan pengurangan 17% risiko dengan tiotropium (rasio hazard, 0,83; 95% CI, 0,77-0,90; P <0,001). Gambar 2B menunjukkan plot Kaplan-Meier untuk waktu untuk eksaserbasi pertama. Mengingat fakta bahwa kurang dari 50% dari pasien memiliki eksaserbasi (2691 dari 7376 pasien [36,5%]), itu tidak mungkin untuk menghitung waktu rata-rata untuk eksaserbasi pertama; Oleh karena itu, waktu untuk eksaserbasi pertama di kuartil pertama pasien dihitung sebagai gantinya.

Tiotropium dibandingkan dengan salmeterol secara signifikan mengurangi risiko eksaserbasi sedang sebesar 14% (rasio hazard, 0,86; 95% CI, 0,79-0,93; P <0,001) dan eksaserbasi berat 28% (rasio hazard, 0,72; 95% CI, 0,61-0,85; P <0,001). The Kaplan-Meier plot untuk waktu eksaserbasi parah pertama ditunjukkan pada Gambar 2C. Selain itu, tiotropium mengurangi risiko eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan glukokortikoid sistemik sebesar 23% (rasio hazard, 0,77; 95% CI, 0,69-0,85; P <0,001), eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan antibiotik sebesar 15% (rasio hazard, 0,85; 95% CI, 0,78-0,92; P <0,001), dan eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan baik glukokortikoid sistemik dan antibiotik sebesar 24% (rasio hazard, 0,76; 95% CI, 0,68-0,86; P <0.001) (Bagian 3 dalam Lampiran Tambahan).

Tingkat tahunan eksaserbasi adalah 0,64 pada kelompok tiotropium dan 0,72 pada kelompok salmeterol, sesuai dengan pengurangan 11% dalam tingkat eksaserbasi dengan tiotropium (rasio tingkat, 0,89; 95% CI, 0,83-0,96; P = 0,002). Pengobatan dengan tiotropium secara signifikan mengurangi tingkat tahunan eksaserbasi moderat sebesar 7% (0.54 vs 0,59; rasio tingkat, 0,93; 95% CI, 0,86-1,00; P = 0,048) dan tingkat tahunan eksaserbasi berat oleh 27% (0,09 vs . 0,13; rasio tingkat, 0,73; 95% CI, 0,66-0,82; P <0.001) (Bagian 3 dalam Lampiran Tambahan). Selain itu, tiotropium mengurangi tingkat eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan glukokortikoid sistemik sebesar 18% (0,33 vs 0,41; rasio tingkat, 0,82; 95% CI, 0,76-0,90; P <0,001), eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan antibiotik oleh 10 % (0,53 vs 0,59; rasio tingkat, 0,90; 95% CI, 0,84-0,97; P = 0,004), dan eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan baik glukokortikoid sistemik dan antibiotik sebesar 20% (0,23 vs 0,28; rasio tingkat, 0,80; 95% CI, 0,73-0,88; P <0.001) (Bagian 3 dalam Lampiran Tambahan).

Efek dari tiotropium dibandingkan dengan salmeterol pada waktu untuk eksaserbasi pertama dan tingkat tahunan eksaserbasi per pasien yang konsisten di seluruh subkelompok dikelompokkan menurut umur, jenis kelamin, status merokok (perokok aktif vs perokok pasif), tingkat keparahan PPOK (GOLD stage ), indeks massa tubuh, dan penggunaan atau tidak menggunakan glukokortikoid inhalasi pada awal (Gambar. 3, dan Pasal 4 dalam Lampiran Tambahan). Pasien dengan indeks massa tubuh rendah atau PPOK sangat parah tampaknya mendapatkan manfaat paling banyak dari terapi tiotropium (Gbr. 3). Namun, nilai P untuk tes dari interaksi antara efek pengobatan dan subkelompok adalah 0,17 untuk subkelompok sesuai dengan indeks massa tubuh dan 0,05 untuk subkelompok sesuai dengan tahap GOLD. Dalam analisis, penurunan serupa dalam risiko eksaserbasi dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol diamati antara 2.932 pasien yang menggunakan glukokortikoid inhalasi bersamaan selama masa studi-pengobatan (rasio hazard, 0,91; 95% CI, 0,82 untuk 1,02), serta antara 4046 pasien yang tidak menggunakan glukokortikoid inhalasi setiap saat selama masa studi-pengobatan (rasio hazard, 0,81; 95% CI, 0,72-0,91). Dalam analisis subkelompok pasien yang menerima glukokortikoid inhalasi pada awal tetapi tidak menerima mereka selama masa studi pengobatan dibandingkan pasien yang menerima glukokortikoid inhalasi pada awal dan terus menerima mereka selama masa pengobatan studi, tingkat eksaserbasi tahunan di kelompok tiotropium adalah 0.67 (95% CI, 0,57-0,79) di antara 395 pasien yang menghentikan penggunaan glukokortikoid inhalasi, dibandingkan dengan 0,78 (95% CI, 0,73-0,85) di antara 1.452 pasien yang terus menerima mereka; tingkat eksaserbasi tahunan pada kelompok salmeterol adalah 0,86 (95% CI, 0,74-0,99) di antara 416 pasien yang menghentikan penggunaan glukokortikoid inhalasi, dibandingkan dengan 0,81 (95% CI, 0,75-0,88) di antara 1.401 pasien yang terus untuk menerima.

KESELAMATAN

Sebanyak 545 pasien (14,7%) pada kelompok tiotropium dan 606 (16,5%) pada kelompok salmeterol melaporkan efek samping yang serius selama studi pengobatan periode (Tabel 2). Efek samping yang paling umum yang serius dengan frekuensi 0,5% atau lebih besar adalah eksaserbasi PPOK, yang terjadi pada 270 pasien (7,3%) pada kelompok tiotropium dan 335 (9,1%) pada kelompok salmeterol (Pasal 12 dalam Tambahan ).

Sebanyak 180 kasus pneumonia dilaporkan, dimana 158 (87,8%) yang dikonfirmasi radiologis (70 pada kelompok tiotropium dan 88 pada kelompok salmeterol). Ada lebih banyak pasien dengan setidaknya satu episode radiologis dikonfirmasi pneumonia di antara mereka yang menerima pengobatan bersamaan dengan glukokortikoid inhalasi selama minimal 1 hari selama masa studi pengobatan dibandingkan mereka yang tidak

menerima glukokortikoid inhalasi selama masa studi pengobatan - 89 dari 3330 pasien (2,7%), di antaranya 72 diperlukan rawat inap, dibandingkan dengan 59 dari 4046 pasien (1,5%), di antaranya 46 rumah sakit yang dibutuhkan.

Ada 142 kematian selama masa pengobatan yang direncanakan dari 360 hari (termasuk kematian di antara pasien yang telah ditarik dari studi prematur dan yang status penting tercatat 360 hari): 64 pada kelompok tiotropium dan 78 pada kelompok salmeterol (rasio hazard dengan tiotropium, 0,81; 95% CI, 0,58-1,13). Tambahan Informasi yang diberikan dalam Bagian 13 dalam Lampiran Tambahan.

DISKUSI

Tiotropium, dibandingkan dengan salmeterol, secara signifikan menekan waktu untuk eksaserbasi pertama sedang atau berat PPOK dan secara signifikan menurunkan tingkat eksaserbasi pertahunnya pada pasien dengan PPOK sedang sampai sangat berat. Manfaat dengan tiotropium terlihat konsisten di semua sub kelompok utama yang dibandingkan dalam percobaan ini dan dari penggunaan glukokortikoid inhalasi.

Percobaan selama 1 tahun ini dirancang dan didukung untuk mengetahui akhir dari eksaserbasi sedang dan berat, salah satu dari hasil-pasien yang paling relevan, dengan efek penting pada keluarga pasien, perawat, penyedia layanan kesehatan.4-6 Setiap eksaserbasi yang dapat dihindari akan bermanfaat dari sudut pandang pasien dan sistem perawatan kesehatan dan merupakan tujuan utama dalam pengobatan PPOK.1,2

Sebelumnya uji coba jangka panjang yang besar, telah menunjukkan bahwa kedua salmeterol dan tiotropium mengurangi tingkat eksaserbasi.8,12 Namun, sampai saat ini, belum ada bukti yang cukup dari perbandingan langsung dari dua obat; Oleh karena itu, pedoman saat ini belum mendukung agen long-acting satu dan yang lain untuk pasien dengan PPOK.1,2

The Kaplan-Meier menganalisis waktu untuk eksaserbasi pertama dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol menjadi jelas manfaatnya pada awal sekitar 1 bulan setelah memulai pengobatan dan dipertahankan selama periode penelitian 1 tahun. Dengan demikian, tampaknya tidak mungkin bahwa ada perbedaan dalam pemakaian tiotropium dan salmeterol yang menyebabkan penghentian awal pengobatan pasien dalam kelompok yang tidak memiliki respon terhadap obat tersebut. Tiotropium dan salmeterol bukan hanya telah terbukti mengurangi keterbatasan aliran udara dan hiperinflasi, tetapi juga secara langsung atau tidak langsung berpengaruh pada berbagai aspek inflammation paru.21,22 Namun, relevansi mekanisme ini berhubungan dengan perbedaan eksaserbasi yang tetap diamati pada akhir penentuan. Perbedaan yang diamati mungkin karena perbedaan dalam sistem aerosolizing, ukuran partikel aerosol, atau distribusi obat di paru-paru yang juga tidak diketahui.

Tingkat eksaserbasi tahunan dalam penelitian ini lebih rendah dibandingkan dengan percobaan besar yang melibatkan pasien dengan PPOK, seperti Percobaan besar dengan inhalasi Steroid dan long-acting β2 Agonis (TRISTAN) 23 dan percobaan menuju Revolusi PPOK dalam bidangKesehatan (TORCH; ClinicalTrials. nomor gov, NCT00268216), 8 serupa dengan dampak potensi jangka panjang percobaan terhadap fungsi Tiotropium (UPLIFT, NCT00144339), 12 dan lebih tinggi dibandingkan dalam percobaan 1 tahun terakhir membandingkan efektivitas β2-agonists.24 variabilitas ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam kriteria inklusi dan obat bersamaan, seperti glukokortikoid inhalasi, bahwa pasien diizinkan untuk menerima. Dalam uji coba kami, konsisten dengan rekomendasi pedoman saat ini, terapi bersamaan dengan glukokortikoid inhalasi diizinkan tapi tidak wajib, karena populasi pasien termasuk sebagian besar pasien dengan PPOK sedang (tahap II GOLD). Sekitar 40% dari pasien menerima terapi bersamaan dengan glukokortikoid inhalasi secara konsisten selama masa studi pengobatan. Dalam analisis post hoc, pengobatan dengan tiotropium menurunkan risiko eksaserbasi lebih dari melakukan pengobatan dengan salmeterol baik pada pasien yang menerima glukokortikoid inhalasi dan pada mereka yang tidak menerima, menunjukkan bahwa manfaat dari tiotropium lebih bagus dari penggunaan inhalasi glukokortikoid.

Selain itu, tingkat eksaserbasi antara pasien dalam kelompok tiotropium yang menerima glukokortikoid inhalasi pada awal tetapi tidak terus menerus menerima selama masa percobaan tidak lebih tinggi daripada mereka yang menerima glukokortikoid inhalasi pada awal dan terus menerima mereka selama percobaan. Temuan ini konsisten dengan hasil PPOK dan Seretide: a Multi-Center Intervention and Characterization (Cosmic), yang menunjukkan bahwa penghentian fluticasone selama 1 tahun setelah 3 bulan pemakaian dalam periode dengan kombinasi tetap fluticasone dan salmeterol tidak berhubungan dengan peningkatan eksaserbasi sedang atau berat.25

Perbedaan antara 2 kelompok ada di proporsi pasien menghentikan pengobatan yang terlihat dalam penelitian lain yang melibatkan pasien dengan PPOK dan yang paling sering dikaitkan dengan perbedaan relatif dalam efikasi, keamanan, atau kedua agen yang digunakan dalam study.7,12,6,27 Demikian pula, kami mengamati tingkat signifikan yang lebih tinggi dari penghentian dini pengobatan pada kelompok salmeterol dibandingkan kelompok tiotropium. Namun, dibandingkan dengan perbedaan antara kelompok yang telah terlihat dalam studi plasebo-terkontrol, perbedaan mutlak cukup kecil (1,9 poin persentase). Kedua tiotropium dan salmeterol memiliki profil keselamatan yang telah dijelaskan dengan baik di literature.28-31 Secara keseluruhan, kejadian efek samping yang serius, efek samping yang mengarah ke penghentian pengobatan, dan kejadian yang fatal dibuat sama di seluruh perawatan.

Singkatnya, di antara pasien dengan PPOK riwayat eksaserbasi sedang dan sangat berat, tiotropium lebih efektif dibandingkan salmeterol di semua eksaserbasi yang dinilai dan di semua sub kelompok utama. Hasil uji coba besar ini menyediakan data yang menjadi dasar pilihan terapi bronkodilator long-acting untuk pengobatan pemeliharaan PPOK.