INHIBITOR FIBRINOLISIS THROMBIN-ACTIVATABLE ALIAS PROKARBOKSI PEPTIDASE U

MICHAEL E. NESHEIM, JUDITH LEURS, DAN DIRK F. HENDRIKSInhibitor fibrinolisis trombin-activatable (TAFI) adalah glikoprotein plasma asam amino 401 yang bersirkulasi dalam konsentrasi kira-kira 5.0 g per ml. Ini adalah prekusor ion zink-dependen, enzim karboksipeptidase B-like, TAFIa yang ditunjuk, yang menekan fibrinolisis. Zat ini diaktifasi dengan proteolisis pada ikatan Arg92-Ala93. Amino bagian terminal adalah fragmen aktifasi, dan karboksi bagian terminal adalah enzim TAFIa. Trombin dan plasmin mampu mengaktifasi TAFI, tetapi mereka relatif tidak efisien dalam melakukannya. Aktifator fisiologisnya diduga adalah kompleks trombin-trombomodulin. Gen untuk TAFI terletak pada kromosom 13. Kromosom ini memiliki 11 eksn dan memiliki rentangan kira-kira 48 kb genomik DNA dan diekspresikan pada hepar.

Seperti pada kasus dengan banyak molekul biologis kompleks, TAFI membuat keberadaannya dikenal dalam beberapa laboratorium melalui penelitian yang independen dan tidak berhubungan, masing-masing menghasilkan suatu nama baru untuk sesuatu yang sebelumnya tidak diketahui. Sebagai akibatnya, protein tersebut mendapatkan beberapa sebutan, masing-masing, seperti yang dipelajari secara retrospektif, merujuk pada sesuatu yang sama. Di antara nama-namanya antara lain adalah prokarboksipeptidase U, plasma prokarboksipeptidase B, prokarboksipeptidase R, dan TAFI. Nama prokarboksipeptidase U diberikan karena protein tersebut merupakan prekusor dari enzim karboksipeptidase B-like tak stabil yang ditemukan dalam serum. Dinamakan plasma prokarboksipeptidase B karena merupakan prekusor enzim karboksipeptidase B-like yang homolog dengan prekusor prokarboksispeptidase B yang ditemukan dalam pankreas. Disebut prokarboksipeptidase R karena memiliki preferensi untuk pembuangan arginin, seperti ditunjukkan terhadap lisin, dari karboksi terminus protein dan peptida. Hal ini membedakan enzimtersebut dari enzim karboksipeptidase B-like lain pada plasma, yang dikenal sebagai karboksipeptidase N. Dinamakan TAFI karena ditemukan pada suatu penelitian untuk sesuatu yang menghasilkan inhibitor fibrinolisis sebagia respon terhadap aktifasi protrombin.

Bab ini memberikan informasi mengenai perkiraan keseimbangan antara deposisi dan pembuangan fibrin dan peranan jalur TAFI di dalamnya; aktifasi TAFI; mekanisme bagaimana TAFIa menekan fibrinolisis; TAFI dan jalur koagulasi dependen faktor XI; pemeriksaan untuk TAFI dan TAFIa; peranan fisiologis dan patofisiologis jalur TAFI; dan pembaharuan pada epidemiologi TAFI. Terdapat beberapa pembahasan baru mengenai TAFI.

KESEIMBANGAN ANTARA DEPOSISI DAN PEMBUANGAN FIBRINDi dalam sistem vaskulatur terdapat dua sistem kuat yang tertata dengan baik yang beroperasi baik untuk menghentikan aliran darah pada tempat luka atau untuk mempertahankan keenceran/fluiditas darah di tempat tainnya. Sistem-sistem ini secara berurutan dikenal sebagai kaskade koagulasi dan fibrinolisis. Sistem-sistem ini melibatkan protein plasma, membentuk elemen-elemen darah, khususnya platelet, dan sel-sel yang melapisi dinding pembuluh darah. Sistem ini bersifat laten, dan dengan demikian potensinya tidak nyata tanpa stimulasi yang berlebihan. Akan tetapi, ketika terpicu, sistem ini dapat sangat poten. Poin ini telah ditunjukkan, sebagai contoh, pada simpanse yang diinjeksi selama periode 30 detik dengan kuantitas kecil dari kombinasi faktor koagulasi darah Xa dan vesikel prokoagulan fosfolipid. Dalam waktu 1 menit, semua fibrinogen plasma telah diubah menjadi fibrin, dan jumlah platelet turun sampai nol. Respon koagulasi yang mengejutkan dan dramatis ini, yang mungkin diduga dapat menjadi fatal, tidak memiliki efek jangka panjang pada binatang karena hal tersebut segera diikuti dengan respon fibrinolitik yang sama potennya. Dalam waktu satu atau dua menit, tingkat aktifator plasminogen tipe jaringan (tPA) dalam sirkulasi telah naik kira-kira 800 kali lipat, dan semua fibrin yang telah terdeposisi dalam sistem vaskuler dilarutkan menjadi produk degradasi fibrin. Percobaan ini menunjukkan, pada sirkulasi sistemik, kejadian-kejadian yang diasumsikan dapat terjadi secara lokal ketika diperlukan untuk mencegah hilangnya darah lokal atau menghilangkan deposisi fibrin yang tidak sesuai.

Apresiasi selanjutnya dalam potensi sistem koagulasi dapat diperoleh dengan mempertimbangkan bahwa trombin yang ditambahkan dalam plasma sebesar 1 NIH U per mL akan menyebabkan suatu gumpalan dalam waktu kira-kira 15 detik. Akan tetapi, plasma tersebut memiliki protrombin yang cukup untuk menghasilkan kira-kira 150 NIH U trombin per mL jika diaktifasi sepenuhnya. Dengan demikian, bila sistem koagulasi teraktifasi sepenuhnya secara instan, darah akan sepenuhnya menjadi gel dalam waktu 1 atau 2 detik, dan langkah yang membatasi kecepatan tersebut adalah polimerasi fibrin. Sama seperti itu, plasmin yang dipertahankan pada tingkat kira-kira 2 nM akan menyebabkan lisis gumpalan fibrin dalam waktu kira-kira 30 menit. Plasma memiliki plasminogen di dalamnya dalam tingkat kira-kira 2.000 nM. Dengan demikian, jika plasminogen secara instan berubah menjadi plasmin, suatu gumpalan dapat diduga akan akan sepenuhnya terlarut dalam waktu kira-kira 2 detik. Pertimbangan-pertimbangan ini menunjukkan bahwa sistem koagulasi dan fibrinolisis memiliki potensi sangat kuat. Sistem tersebut juga cenderung merasionalisasi berbagai tingkat kontrol yang terdapat pada sistem-sistem ini sehingga sistem tersebut dapat melaksanakan fungsi masing-masing tanpa menyebabkan kerusakan yang merugikan pada host.

Keseimbangan antara deposisi dan pembuangan fibrin digambarkan pada Gambar 20-1.

Gambar 20-1. Keseimbangan antara pembentukan dan penghancuran endapan fibrin. Protrombin (II) diaktifkan menjadi trombin (IIa) oleh kaskade koagulasi, dan terbentuk endapan fibrin. Selanjutnya, plasminogen (PLG) diaktifkan menjadi plasmin (PLN) oleh kaskade fibrinolisis, dan fibrin akan dihancurkan. Kompleks trombinase-trombomodulin (IIa-TM) mengaktifkan protein C (PC) dan trombin-activatable inhibitor fibrinolisis (TAFI) menjadi enzim-activated protein C (APC) dan TAFIa, yang berturut-turut menurunkan proses koagulasi dan kaskade fibrinolisis. Jalur TAFI menyediakan jalur yang menghubungkan antara dua kaskade sehingga aktivasi koagulasi menyebabkan penekanan fibrinolisis. FGN. fibrinogen. FDP, produk degradasi fibrin.

Sebagai respon terhadap kerusakan vaskuler, kaskade koagulasi menyebabkan upregulasi untuk mengubah protrombin menjadi trombin, yang kemudian mengubah fibrinogen menjadi fibrin, dengan demikian menghasilkan gumpalan darah yang familier. Sebagai respon terhadap fibrin, kaskade fibrinolisis dapat di-upregulasi untuk mengubah plasminogen menjadi plasmin, yang kemudian menghancurkan fibrin menjadi produk degradasi yang dapat larut. Ketika proses-proses ini seimbang dengan baik, peranan fisiologis dari sistem-sistem ini terealisasi. Akan tetapi, ketika tidak seimbang, perdarahan atau trombosis dapat terjadi. Sistem-sistem ini diregulasi pada banyak tingkatan, sebagian besar tidak digambarkan dalam gambar di atas. Satu mode yang sangat penting untuk regulasi koagulasi diindikasikan. Hal tersebut melibatkan jalur protein Cm sedangkan kompleks trombin-trombomodulin mengubah zymogen protein C menjadi enzim, activated protein C (APC), yang melalui lengkung umpan balik negatif, menyebabkan downregulasi pembentukan trombin. Penelitian dengan TAFI telah menunjukkan bahwa terdapat suatu lengkung umpan balik yang mirip pada sisi fibrinolitik dari keseimbangan tersebut. Pada kasus ini, kompleks trombin-trombomodulin mengaktifasi zymogen TAFI menjadi enzim TAFIa, yang menekan kaskade fibrinolitik. Karena TAFI diaktifasi dengan kompleks trombin-trombomodulin, jalur TAFI memberikan hubungan molekuler yang eksplisit antara kaskade koagulasi dan fibrinolisis, sedemikian sehingga aktifasi kaskade koagulasi dapat menekan aktifasi kaskade fibrinolisis. Pentingnya jalur protein C dalam regulasi kaskade koagulasi telah ditunjukkan dengan adanya trombosis berat pada keadaan kongenital tidak adanya protein C dan peningkatan risiko trombosis pada kondisi yang dikenal sebagai resistensi aktifasi protein C, sehubungan dengan faktor VLeiden. Apakah defek pada TAFI ada dan sejauh mana dapat dihubungkan dengan abnormalitas hemosatik masih belum diketahui.AKTIFASI INHIBITOR FIBRINOLISIS THROMBIN-ACTIVATABLETAFI diaktifasi dengan pemecahan proteolitik pada ikatan Arg92-Ala93. Enzim TAFI terdiri dari asam amino 93 sampai 401. Enzim-enzim yang diketahui mengkatalisasi pemecahan ini adalah trombin, plasmin, dan tripsin. Reaksi-reaksi yang dikatalisasi dengan trombin dan plasmin adalah sangat tidak efisien dibandingkan dengan banyak reaksi lainnya yang dikatalisasi dengan enzim-enzim ini. Efisiensi reaksi yang dikatalisasi dengan trombin, akan tetapi, distimulasi dengan suatu faktor 1,250 oleh trombomodulin. Besarnya peningkatan pencapaian oleh trombomodulin adalah mirip dengan peningkatan yang dicapai pada aktifasi protein C. Heparin menstimulasi aktifasi TAFI oleh plasmin, tetapi tidak pada cakupan yang sama dengan trombomodulin yang menstimulasi reaksi katalisasi-trombin. Karena trombomodulin sangat poten menstimulasi aktifasi TAFI dengan trombin, kompleks trombin-trombomodulin dianggap sebagai aktifator fisiologis.

Aktifasi TAFI adalah dependen ion kalsium. Hal ini menunjukkan dependensi monofasik pada konsentrasi ion kalsium dengan separuh efek maksimal pada konsentrasi kira-kira 0.25 mM. Hal ini sangat bertentangan dengan dependensi konsentrasi ion kalsium pada aktifasi protein C, yang adalah bifasik dengan puncak pada konsentrasi ion kalsium kira-kira 0.25 mM.

Kinetik aktifasi TAFI adalah konsisten dengan apa yang telah dirujuk sebagai model susunan paralel, enzim sentral. Menurut model ini, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 20-2, enzim trombin dapat berikatan baik dengan TAFI maupun trombomodulin untuk membentuk kompleks biner yang sesuai. Kompleks ini dapat berinteraksi selanjutnya untuk berikatan dengan komponen ketiga (baik TAFI maupun trombomodulin) untuk membentuk kompleks ternary trombin-trombomodulin-TAFI, dari mana dihasilkan enzim TAFIa. Tiga parameter dihubungkan dengan model ini: dissosiasi konstan untuk interaksi trombin-trombomodulin, Km untuk interaksi trombin TAFI, dan kcat, atau jumlah turnover, dari kompleks ternary. Tiga parameter tersebut berturut-turut dievaluasi sebesar 10 nM, 1 M, dan 1 per detik, berturutan. Jumlah Km adalah tinggi relatif terhadap konsentrasi plasma dari TAFI, seperti pada kasus dengan aktifasi protein C. Hal ini mengimplikasikan bahwa kecepatan aktifasi TAFI in vivo akan proporsional dengan konsentrasi plasma, yang pada kenyataannya telah ditunjukkan. Sebagai tambahan, tingkat plasma yang relatif rendah baik pada protein C dan TAFI, dibandingkan dengan nilai Km mereka, mengindikasikan bahwa mereka tidak akan berkompetisi secara nyata satu sama lain untuk kompleks trombin-trombomodulin, dan aktifasi dari keduanya akan terjadi secara simultan dengan sedikit atau tanpa gangguan dari satu sama lain. Aktifasi TAFI telah ditunjukkan tidak hanya dengan trombomodulin dapat larut tetapi juga dengan trombomodulin yang ditemukan pada sel-sel endotelial. Konsisten dengan kekurangan interferensi relatif dengan satu sama lain, kompetisi untuk aktifasi protein C oleh TAFI pada sel-sel endothelial, walaupun ada, hanyalah ringan bahkan pada konsentrasi TAFI beberapa kali lipat dibandingkan konsentrasi plasma. Hal yang sama teramati mengenai inhibisi aktifasi TAFI oleh protein C.

Gambar 20-2 Model mekanisme aktivasi thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) oleh thrombin ditambah trombomodulin. Ini enzim pusat, model yang dibangun paralel dimana thrombin (IIa) berinteraksi baik dengan TAFI atau trombomodulin TM untuk membentuk kompleks biner yang sesuai. Kemudian ini berinteraksi lebih lanjut untuk membentuk kompleks trombinase-trombomudulinase-TAFI dimana TAFIa tumbuh. Trombin sendiri akan mengkatalisa aktivasi TAFI, tapi trombomodulin meningkatkan efisiensi proses dengan faktor 1250.Trombomodulin memiliki lima domain yang telah dikenali. Secara berurutan, dari amino-terminus, yaitu domain lectinlike, enam domain tandem epidermal growth factor (EGF)-like, suatu domain kaya chondroitin sulfat, suatu domain transmembran, dan suatu domain intraselular. Struktur minimal yang dibutuhkan untuk aktifasi protein C terdiri atas domain-domain EGF-like keempat, kelima, dan keenam, plus peptida kecil yang menghubungkan faktor pertumbuhan epidermal domain tiga dan empat. Struktur yang sama ini adalah perlu, tetapi tak mencukupi, untuk aktifasi TAFI. Sebagai tambahan, tiga belas residu yang terdiri atas lengkung disulfida ketiga dari domain faktor pertumbuhan epidermal ketiga diperlukan. Dengan demikian, walaupun elemen-elemen struktur trombomodulin yang diperlukan unruk aktifasi TAFI dan protein C yang efisien adalah mirip, keduanya tidak identik. Dua residu asam amino khususnya adalah membingungkan. Satu adalah Met388, yang ditemukan pada peptida kecil yang menghubungkan domain faktor pertumbuhan epidermal keempat dan kelima. Residu ini adalah penting untuk aktifasi protein C, tetapi tidak untuk aktifasi TAFI. Sebagai tambahan, residu ini dapat dioksidasi pada keadaan adanya neutrofil. Ketika hal ini terjadi, aktifitas dengan memperhatikan aktifasi protein C hilang, tetapi aktifitas dalam aktifasi TAFI tetap dipertahankan. Hal ini, pada waktunya, menunjukkan bahwa pada lingkungan inflamatori, pergeseran besar pada keseimbangan antara deposisi dan pembuangan fibrin, dapat terjadi karena trombosis, karena jalur antikoagulan melalui protein C akan sangat terlemahkan, tetapi jalur antifibrinolitik melalui TAFI tidak demikian. Residu lain yang mencolok adalah Phe376, yang berasa pada domain faktor pertumbuhan epidermal keempat. Ketika residu ini digantikan dengan alanine, aktifitas dalam aktifasi TAFI dipertahankan, tetapi aktifitas dalam ajtifasi protein C hilang; dengan demikian, Phe376 tampaknya sangat penting untuk protein C, tetapi tidak untuk aktifasi TAFI. Karena perbedaan pada elemen-elemen struktur trombomodulin yang diperlukan untuk dua reaksi, jalan keluar yang potensial untuk menciptakan bentuk rekombinan dari trombomodulin yang spesifik untuk protein C ataupun aktifasi TAFI.

Elemen-elemen struktur trombin yang diperlukan untuk dua reaksi saling tumpang tindih, tetapi tidak identik. Mutagenesis alanin-scaning dari trombin menunjukkan bahwa aktifasi TAFI maupun protein C bergantung pada residu trombin yang memetakan eksosite I, dimana diketahui trombomodulin. berikatan. Residu lainnya, akan tetapi, teridentifikasi yang secara selektif diperlukan untuk satu atau dua reaksi lainnya. Dengan demikian, suatu regio di bawah tempat aktif ditemukan diperlukan khususnya untuk aktifasi protein C, sedangkan regio lainnya di atas tempat aktif ditemukan perlu khususnya untuk aktifasi TAFI. Sebagai tambahan, penelitian mutagenesis dimana kunci residu triptofan dari trombin ditukar untuk fenilalanin menunjukkan bahwa Trp215 dari tempat aktif trombin adalah sangat penting dalam aktifasi protein C, tetapi tidak aktifasi TAFI, sedangkan sebaliknya adalah benar untuk Trp60d.

Elemen-elemen struktur dari TAFI yang memberi trombomodulin dependensi pada aktifasinya belum teridentifikasi sampai saat ini. Mereka, akan tetapi, tampaknya tidak memetakan asam amino yang terdiri atas posisi P6 sampai P3 di sekitar tempat pemecahan aktifasi. Penelititan mutagenesis dari region ini menunjukkan bahwa bahkan ketika beberapa dari residu tersebut digentikan dengan residu yang ditemukan di sekitar tempat pemecahan trombin pada rantai fibrinogen, dependensi penuh trombomodulin pada aktifasi TAFI dipertahankan, dan tidak ada efektifitas katalitik yang hilang. Yang luar biasa, ketika residu TAFI di sekitar tempat pemecahan digantikan dengan residu di sekitar tempat pemecahan protein C, TAFI mutan tidak diekspresikan dengan baik, dan aktifasinya dengan trombin-trombomodulin adalah sangat tidak efisien.MEKANISME THROMBIN-ACTIVATABLE FIBRINOLYSIS INHIBITOR YANG AKTIF MENSUPRESI FIBRINOLISIS

TAFIa adalah enzim karboksipeptidase B-like; dengan demikian, mengkatalisis pembuangan residu dasar (arginin dan lisin) dari terminal karboksi pada peptida atau protein tertentu. Sifat ini memberikan TAFIa kemampuannya untuk mensupresi fibrinolisis. Ketika trombin mengkatalisis pembuangan fibrinopeptida A dan B dari amino-terminal rantai A dan B dari domain fibrinogen E, monomer fibrinogen yang dipecah berikatan nonkovalen denan domain D dari molekul di sebelahnya dan terbentuk polimer fibrin, dengan demikian memberikan komponen proteinase mayor dari gumpalan darah yang familier. Polimer fibrin selanjutnya distabilisasi dengan ikatan isopeptida kovalen yang terbentuk antara domain D dari protomer fibrin di dekatnya pada gumpalan. Ikatan ini dibentuk melalui kerja faktor XIIIa.

Sebagai respon terhadap fibrin, pembuluh darah mampu melepaskan tPA, suatu enzim serin protease. Enzim ini kemudian mengkatalisis aktifasi glu plasminogen melalui suatu pemecahan tunggal proteolitik untuk membentuk glu plasmin, juga suatu serin protease. Aktifasi glu plasminogen distimulasi oleh suatu faktor kira-kira 500 dengan fibrin, suatu efek yang diduga menjaga aktifasi plasminogen terlokalisasi pada tempat gumpalan. Stimulasi ini terjadi melalui suatu mekanisme dimana fibrin bekerja sebagai template untuk ikatan glu plasminogen dan tPA. Setelah terbentuk, plasmin mulai mencerna gumpalan tersebut dengan mengkatalisasi pemecahan setelah residu arginin dan lisis yang terpilih dalam rantai , , dan pada region yang menghubungkan domain D dan E dari fibrin protomer. Pemecahan ini memaparkan residu karboksi-terminal lisis pada jalinan fibrin yang memberikan tempat ikatan tambahan, khususnya untuk glu plasminogen. Sebagai konsekuensinya, aktifitas kofaktor dari fibrin pada aktifasi glu plasminogen meningkat karena suatu faktor kira-kira 3, dan aktifasi glu plasminogen dipercepat. Sebagai tambahan, fibrin yang terpecah sebagian berperan sebagai kofaktor untuk suatu reaksi dimana peptida yang terdiri atas 77 asam amino pertama dari glu plasminogen dan glu plasmin dibebaskan dengan pemecahan yang dikatalisis dengan plasmin. Reaksi-reaksi ini menghasilkan spesies yang masing-masing dikenal sebagai lys plasminogen dan lys plasmin. Lys plasminogen adalah substrat yang jauh lebih baik untuk tPA daripada glu plasminogen (kira-kira 20 kali lipat). Dengan demikian, pembentukan (lys) plasmin selanjutnya dipercepat. Kedua fenomena ini (upregulasi dari aktifitas kofaktor fibrin dan generasi lys plasminogen) terdiri dari langkah-langkah umpan balik positif poten dalam proses aktifasi plasminogen. TAFIa menginterferensi dengan umpan balik positif ini dengan membuang residu arginin dan lisin karboksi-terminal yang baru terpapar ketika mereka muncul dalam fibrin. Dengan demikian hal ini mengeliminasi langkah-langkah umpan balik positif dalam aktifasi plasminogen dan memperlambat proses fibrinolisis.

TAFIa juga berfungsi dengan memodulasi inhibisi plasmin dengan antiplasmin. Baik glu dan lys plasmin adalah sangat cepat diinhibisi oleh antiplasmin, sedemikian sehingga plasmin bebas dalam plasma memiliki waktu paro kira-kira 0,1 detik. Fibrin, akan tetapi, sedikit melemahkan efek ini, sehingga konstanta kecepatan untuk inhibisi plasmin dengan antiplasmin tereduksi kira-kira tiga kali lipat dengan fibrin utuh. Ketika fibrin dimodifikasi oleh plasmin, besarnya efek ini meningkatkan tambahan 10 sampai 15 kali lipat, sedemikian sehingga konstanta kecepatan untuk inhibisi plasmin pada keadaan adanya fibrin yang dimodifikasi oleh plasmin adalah hanya sekitar 2% sampai 3% dari nilai yang ditemukan pada keadaan tidak adanya fibrin. Sebagai konsekuensi, plasmin sangat terlindungi dari inhibitor pada keadaan adanya fibrin, khususnya ketika baru terpapar residu lisin dan arginin karboksi-terminal. Efek net dari hal ini adalah pada peningkatan substansial dari tingkat keadaan tenang dari plasmin selama proses fibrinolisis, dengan demikian mempromosikan kecepatan dimana gumpalan tersebut dilarutkan. TAFIa, dengan membuang residu lisin dan arginin karboksi terminal, mengeliminasi sebagian besar dari efek protektif ini. Dengan demikian, pada keadaan adanya TAFIa, tingkat keadaan tenang dari plasmin adalah lebih rendah daripada tingkat pada keadaan tidak adanya TAFIa, dan proses fibrinolisis diperpanjang.

Efek lain yang lebih halus yang mungkin terjadi secara langsung pada pencernaan fibrin oleh plasmin. Fibrin dapat larut ketika rantai , , dan dari protomer yang berdekatan dalam polimer dipecahkan. Untuk domain D dan E yang berdekatan pada protomer di dekatnya untuk dipisahkan, harus terjadi enam pemecahan pada lokasi yang sama. Pencernaan yang mendalam, yang mencakup semua hubungan seperti tersebut, adalah tidak perlu untuk pelarutan seluruhnya, karena produk degradasi fibrin dapat dilepaskan sebagai keluarga molekul dengan berbagai berat molekuler, dengan berat molekul yang lebih besar memiliki banyak hubungan D, E yang tidak diputuskan sepenuhnya. Dengan demikian, fibrin dapat sepenuhnya larut dengan hanya suatu bagian dari semua hubungan D, E yang sepenuhnya dipecah. Pemecahan yang dilakukan oleh plasmin tidak terjadi secara acak, diduga karena residu lisin dan atau arginin karboksi-terminal yang baru yang dihasilkan dari pemecahan pada satu dari rantai , , dan cenderung mengikat plasmin dan melokalisasinya sehingga rantai lainnya dipecahkan pada tempat D, E yang sama. sebagai konsekuensinya, relatif sedikit pemecahan yang diperlukan untuk sepenuhnya melarutkan fibrin. Pada keadaan adanya TAFIa, akan tetapi, retensi plasmin ini tidak terjadi pada cakupan yang sama, dan lebih banyak pemecahan yang diperlukan untuk sepenuhnya melarutkan fibrin karena terjadi secara acak sepanjang jaringan fibrin. Hal ini juga dapat memperpanjang proses fibrinolisis.

Sebagian besar enzim koagulasi dan fibrinolisis dapat dilakukan downregulasi dengan inhibitor protease, khususnya dengan antithrombin, antiplasmin, dan plasminogen aktifator inhibitor-1 (PAI-1). TAFIa adalah pengecualian dalam masalah tersebut, sampai saat ini, tidak ada inhibitor fisiologisnya yang telah dilaporkan. Sebaliknya, TAFIa secara spontan kehilangan aktifitas, suatu efek yang diduga menunjukkan sarana bagaimana dowregulasi fisiologisnya. Kecepatan penguraian sangat tergantung pada temperatur, seperti temperatur tubuh waktu paro TAFIa kira-kira 10 menit, tetapi pada temperatur ruang mejadi kira-kira 2 jam, dan pada temperatur es menjadi stabil indefinitif. Karena TAFIa tidak stabil, supresi fibrinolitik hanya sementara, suatu efek yang sebagian menentukan potensi TAFI sebagai agen antifibrinolitik. Hilangnya aktifitas terjadi pada keadaan tidak adanya proteolisis, tetapi setelah TAFIa kehilangan aktifitas, lalu menjadi rentan terhadap proteolisis oleh trombin atau plasmin pada Arg302. Penelitian mutagenesis telah mengidentifikasi suatu region TAFIa yang terdiri atas residu 302 sampai 330 sampai mana kecenderungan untuk terurai dapat dihubungkan. Suatu polimorfisme yang terjadi secara alami ditemukan dalam region ini pada residu 325, yang terdiri treonin atau residu isoleusin. Varian TAFI yang kedua memiliki waktu paro dua kali lipat dibanding yang pertama; sebagai tambahan, kira-kira 60% lebih poten dibanding agen antifibrinolitik. Kira-kira 10% dari populasi adalah homozygot untuk varian yang lebih stabil dan 40% untuk yang kurang stabil. Apakah kecenderungan patologis berhubungan denan satu sama lain saat ini masih dalam pemeriksaan.

Ketika waktu untuk melisiskan suatu gumpalan diukur in vitro pada berbagai input konsentrasi TAFIa, hal ini meningkat pada konsentrasi rendah dan pada akhirnya tampak mencapai plateau. Khas, waktu untuk lisis pada plateau adalah tiga sampai empat kali dibandingkan dengan yang teramati pada keadaan tidak adanya TAFIa. Konsentrasi yang diperlukan untuk mendapatkan perpanjangan separuh maksimal adalah khas kira-kira 1 nM, suatu konsentrasi yang hanya kira-kira 1% dari konsentrasi plasma zymogen TAFI. Dengan demikian, walaupun TAFIa tidak tampak sepenuhnya mengeliminasi fibrinolisis, bahkan pada tingkat yang relatif tinggi, adalah sangat poten pada fraksi kecil itu saja dari TAFI yang tersedia yang diperlukan untuk diaktifasi untuk memiliki efek yang cukup besar. Besarnya perpanjangan maksimal yang didapatkan dengan TAFIa adalah berbanding lurus dengan stabilitasnya. Varian-varian dengan waktu paro yang relatif rendah dengan demikian menunjukkan hanya peningkatan maksimal kecil, sedangkan dengan waktu paro yang panjang menunjukkan sebaliknya. Pada kenyataannya, penelitian mutagenesis telah menunjukkan bahwa perpanjangan maksimal adalah berbanding lurus dengan waktu paruh dari varian tesebut. Suatu contoh ditunjukkan pada Gambar 20-3. Observasi ini telah terbukti sulit untuk dirasionalisasi, karena harapannya adalah bahwa waktu paruh yang relatif pendek dapat diimbangi dengan peningkatan konsentrasi TAFIa. Penelitian selanjutnya, akan tetapi, memberikan penjelasan untuk ini dan menutup keanehan dari sistem fibrinolitik dan regulasinya oleh TAFIa. Penelitian-penelitian menunjukkan bahwa dependensi konsentrasi TAFIa pada perpanjangan lisis tidak ditunjukkan dengan baik dengan fungsi saturasi, tetapi lebih baik dengan relasi, sedangkan waktu lisis meningkat secara linear berkenaan dengan konsentrasi TAFIa sampai dengan suatu nilai kritikal, dan kemudian selanjutnya secara logaritmikal. Dengan demikian, hubungan waktu lisis versus konsentrasi TAFIa tidak menunjukkan plateau yang sebenarnya; hubungan ini memberikan hanya kesan superfisial plateau karena perubahan linear menjadi logaritmik dalam hubungan tersebut. Penjelasan untuk perubahan ini berdasarkan pada proposisi bahwa selama TAFIa ada pada atau di atas nilai ambang batas kunci, degradasi fibrin utamanya terhenti, hanya untuk dimulai kembali setelah TAFIa terurai menjadi suatu tingkatan di bawah nilai ambang batas. Waktu interval dimana tingkat TAFIa tetap diatas ambang batas ditentukan dengan konsentrasi input awal TAFIa dan waktu paronya untuk tugas penguraian pertama. Dengan demikian, walaupun TAFIa mungkin, pada prinsipnya, sepenuhnya mensupresi fibrinolisis, hal ini tampaknya tidak demikian karena terjadi penguraian. Karboksipeptidase stabil (pankreatik karboksipeptidase B), akan tetapi, dapat hampir menghentikan fibrinolisis jika ada pada tingkat yang cukup tinggi. Jika TAFIa dihasilkan secara akut, dan kemudian diuraikan, efeknya adalah untuk menunda, tetapi tidak mengeliminasi, fibrinolisis yang sebenarnya. Jika TAFIa dihasilkan secara kronik, akan tetapi, sedemikian sehingga diisi kembali seiring dengan waktu, dapat terbentuk situasi dimana fibrinolisis akan dieliminasi sepanjang stimulus koagulan masih ada. Apakah hal ini dapat atau benar-benar terjadi in vivo tidak diketahui. Peningkatan ini menimbulkan keingintahuan mengenai kemungkinan-kemungkinan, walaupun pada kondisi yang sama, TAFIa dapat berfungsi sebagai inhibitor absolut untuk fibrinolisis.

Gambar 20-3 Perpanjangan proses fibrinolisis oleh varian thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) dengan waktu paruh yang berbeda. Waktu untuk memecah clot diperpanjang ketika TAFIa terlibat. Pseudosaturasi muncul dalam hubungan antara waktu yang dibutihkan untuk melisiskan dan konsentrasi TAFIa. Perpanjangan maksimum tergantung pada waktu paruh TAFIa. Data yang ditunjukkan melalui gambar lingkaran padat diperoleh dengan varian TAFIa yang memiliki treonin di posisi 325 dan waktu paruh 10 menit. Data yang ditunjukkan melalui gambar persegi padat diperoleh dari varian TAFIa yang memiliki isoleusin pada posisi 325 dan waktu paruh 20 menit. Data lain diperoleh dari perpaduan keduanya. Mereka memberi waktu lisis yang maksimal, diantara yang paling ekstrim, seperti yang ditunjukkan di dalam insert, dimana TAFI-TI adalah proporsi sampel yang mengandung varian Ile325. [dari Schneider M, Boffa M, Stewart R, et al. dua varian TAFI yang muncul secara alami (Thr-325 dan Il-325) berbeda secara substansial sehubungan dengan stabilitas suhu dan aktivitas antifibrinolitik terhadap enzim. J Biol Chen 2002; 277 (2): 1021 1030.]

Kombinasi dari pseudosaturasi sehubungan antara waktu untuk melisiskan suatu gumpalan dan konsentrasi TAFIa, dan kecenderungan untuk inhibitor reversibel TAFIa untuk menstabilisasi, meningkatkan hubungan kompleks antara efek fibrinolisis dan konsentrasi dari inhibitor tersebut. Dengan demikian, ketika inhibitor reversibel TAFIa diperiksa in vitro untuk efeknya pada waktu melisiskan sebuah gumpalan, keduanya memperpanjang dan meningkatkankan lisis, tergantung dari dosisnya. Khas, pada konsentrasi yang relatif rendah, inhibitor tersebut akhirnya memperlambat fibrinolisis, kadang dengan batas yang cukup besar, karena mereka menstabilisasi populasi TAFIa tetapi tidak sepenuhnya menginhibisi semua molekul TAFIa. Hanya pada konsentrasi yang relatif tinggi mereka mampu menginhibisi dengan cukup seluruh populasi untuk mengatasi efek stabilisasi.JALUR KOAGULASI INHIBITOR FIBRINOLISIS THROMBIN-ACTIVATABLE DAN DEPENDEN FAKTOR XI Ketika gumpalan dipacu pada darah utuh atau plasma, suatu rangkaian kejadian terjadi yang secara kolektif telah dirancang, secara berurutan, fase inisiasi, propagasi, dan terminasi. Pada fase inisiasi, terjadi peristiwa seperti aktifasi platelet, aktifasi faktor V dan faktor VIII,dan aktifasi protrombin pada tingkat yang rendah. Pada akthir pase inisiasi, terjadi penggumpalan, pada saat ini, kira-kira 1% atau 2% dari protrombin yang telah teraktifasi. Hal ini kemudian diikuti dengan fase propagasi dimana jalur dependen faktor XI dipicu, diduga melalui aktifasi faktor XI oleh trombin, dan terjadi aktifasi masif protrombin dalam gumpalan. Hal ini kemudian diikuti dengan fase terminasi dimana reaksi kaskade koagulasi mereda dan trombin dikonsumsi oleh anti trombin. Sampel plasma dengan defek pada jalur dependen faktor XI, seperti pasien dengan hemofilia A atau B berat, menunjukkan fase inisiasi, tetapi tidak pembentukan trombin yang intens pada fase propagasi.

Beberapa penyelidik segera menyadari bahwa ketika penggumpalan dan selanjutnya fibrinolisis diinduksi dengan penambahan tPA dan trombin pada plasma normal, atau pasien yang mengalami defek pada jalur dependen faktor XI, fibrinolisis terjadi awal pada plasma yang defektif. Sebagai contoh, gumpalan yang terbentuk pada plasma normal akan lisis pada kondisi yang sama selama 2 jam, dan yang terbentuk pada plasma defisien akan lisis dalam waktu kira-kira 30 menit. Fenomena ini adalah rancangan lisis prematur. Mekanisme untuk hal ini selanjutnya tampak dependen pada jalur TAFI, pada plasma normal menunjukkan lisis prematur ketika TAFIa diinhibisi, dan lisis normal dapat kembali pada plasma hemofilia dengan mempromosikan aktifasi TAFI. Penelitian-penelitian ini dan penelitian lainnya menunjukkan bahwa tingkat trombin yang masif yang terbentuk sementara waktu setelah penggumpalan pada plasma normal adalah cukup, bahkan pada keadaan tidak adanya trombomodulin, cukup untuk mengaktifasi kumpulan TAFI untuk selanjutnya menekan fibrinolisis. Hal ini menunjukkan konsep bahwa peranan jalur koagulasi dependen faktor XI adalah untuk mensupresi fibrinolisis melalui aktifasi TAFI, dengan demikian menstabilisasi gumpalan yang baru terbentuk. Konsep dari lisis prematur juga telah membawa hipotesis bahwa perdarahan pada hemophilia disebabkan juga karena kegagalan untuk memicu jalur TAFI dan dengan demikian menekan fibrinolisis dengan pembentukan gumpalan pada awalnya. Hipotesis ini, walaupun sangat masuk akal, belum diuji secara sistematik.PEMERIKSAAN UNTUK INHIBITOR FIBRINOLISIS THROMBIN-ACTIVATABLE DAN INHIBITOR FIBRINOLISIS THROMBIN-ACTIVATABLE AKTIF Sejumlah pemeriksaan untuk TAFI dan TAFIa telah digambarkan, dan beberapa tersedia secara komersial. Pemeriksaan untuk TAFI adalah pemeriksaan imunologis berdasarkan pada pengukuran antigen atau pemeriksaan fungsional berdasarkan pada aktifitas TAFIa setelah aktifasi sepenuhnya dari TAFI oleh trombin-trombomodulin. Sebagian pemeriksaan imunologis sedikit terpengaruh karena memiliki respon yang berbeda pada berbagai bentuk antigen yang dapat timbul karena proteolisisnya. Sebagai tambahan, beberapa pemeriksaan telah menunjukkan respon yang sangat berbeda terhadap Ile325/Thr325 isoform dari TAFI. Pemeriksaan tersebut telah digunakan untuk menentukan konsentrasi TAFI rata-rata dan distribusinya secara rata-rata pada beberapa populasi besar. Perbedaan substansial pada rata-rata telah dilaporkan pada beberapa grup, tetapi semua melaporkan distribusi konsentrasi yang cukup luas. Variasi individual telah dilaporkan ditentukan sebagian besar oleh genetik, bertentangan dengan lingkungan. Perbedaan pada nilai rata-rata yang dilaporkan oleh grup yang berbeda dapat mencerminkan perbedaan pada konsentrasi yang ditunjukkan untuk menilai standar daripada perbedaan yang sebenarnya antara populasi yang dipelajari.

Penilaian untuk enzim TAFIa adalah berdasarkan pada pemeriksaan dari fungsi karboksipeptidase B-like dengan berbagai substrat. Penilaian ini adalah rumit karena adanya tingkat yang relatif tinggi dari enzim karboksipeptidase B-like yang terus aktif, yang dikenal sebagai karboksipeptidase N, dalam plasma. Konsentrasinya kira-kira 100nM, yang adalah sekitar 100 kali lipat dibandingkan tingkat dimana TAFIa akan memiliki efek signifikan pada fibrinolisis. Dengan demikian, mendeteksi TAFIa pada tingkat dalam range 1nM, sebagai contohnya, membutuhkan substrat yang sangat selektif untuk TAFIa atau inhibitor yang sangat spesifik untuk karboksipeptidase N. Tidak ada substransi sintetik dengan spesifitas absolut yang telah dideskripsikan sampai saat ini, tetapi penggunaan yang bijaksana dari substrat yang selektif parsial telah mengindikasikan bahwa tingkat basal endogen dari TAFIa adalah kurang dari 100 pM. Pemeriksaan lain telah dideskripsikan untuk TAFIa bahwa pada basis kemampuannya untuk menyebabkan downregulasi aktifasi plasminogen. Pada pemeriksaan ini, produk-produk degenerasi fibrin dapat larut dengan berat molekular tinggi diinkubasi selama suatu periode tertentu dengan sampel plasmin yang mengandung TAFIa. Selanjutnya, aktifitas kofaktor residual dari produk degradasi fibrin diukur dalam pemecahan derivat plasminogen fluorescent dengan aktifator plasminogen kelelawar pengisap darah. Pemeriksaan ini adalah sangat spesifik untuk TAFIa, bertentangan dengan karboksipeptidase N, dan responnya terhadap TAFIa pada sampel pada tingkat yang berkisar dari 5 sampai dengan 200 pM. Dengan demikian, menjadi sangat spesifik dan sangat sensitif. Penggunaannya pada lima sampel plasma segar yang baru diambil dari sukarelawan yang tampak sehat menunjukkan tingkat basal plasma TAFIa sebesar 11 pM. Hal ini hanya sekitar 0.01% dari tingkat TAFI pada plasma, menunjukkan sangat sedikit aktifasi sistemik jalur TAFI pada kondisi basal. AKTIFASI INHIBITOR FIBRINOLISIS THROMBIN-ACTIVATABLE IN VITRO DAN IN VIVOBukti-bukti tak langsung untuk aktifasi TAFI pada penggumpalan in vitro diberikan dengan waktu fibrinolisis selanjutnya ketika aktifator plasminogen disertakan dalam percobaan. Waktu untuk mendapatkan lisis setelah penggumpalan cukup tereduksi ketika inhibitor karboksipeptidase B disertakan. Hasil yang secara kuantitatif cukup mirip didapatkan jika diikutkan suatu antibodi monoklonal diarahkan pada TAFI yang mencegah aktifasinya. Dari pengamatan tersebut, kesimpulan yang dicapai adalah bahwa aktifasi TAFI terjadi setelah penggumpalan pada plasma. Penelitian untuk secara langsung mengukur TAFIa seiring dengan waktu, ketika terbentuk suatu gumpalan melalui kaskade koagulasi dan selanjutnya lisis karena tPA yang diikutkan, telah menunjukkan bahwa TAFIa dibentuk segera setelah penggumpalan. Konsentrasinya menunjukkan puncak sementara yang terurai dengan waktu paruh kira-kira 10 menit. Trombin yang diduga sebagai aktifator, diproduksi setelah gumpalan terbentuk. Beberapa saat kemudian, terjadi fibrinolisis, dan hal ini disertai dengan lonjakan sementara kedua dari aktifitas TAFIa; dalam hal ini plasmin diduga sebagai aktifator. TAFIa yang dihasilkan pada puncak pertama tampaknya menunda fibrinolisis, tetapi yang terjadi pada puncak kedua tidak, karena kemungkinan TAFIa terlambat terbentuk pada rangkaian kejadian. Bukti-bukti untuk aktifasi TAFI pada penggumpalan spontan darah utuh disediakan dengan peningkatan sementara pada aktifitas karboksipeptidase B-like pada serum. Aktifitas ini tidak stabil dan dengan demikian tampak hanya sementara. Kemunculan ini, secara retrospektif, memberikan petunjuk pertama akan adanya TAFI. Penelitian-penelitian trombolisis pada model binatang secara tidak langsung mengindikasikan bahwa TAFI dapat diaktifasi in vivo dan bahwa TAFI dapat memperlambat fibrinolisis. Suatu penelitian yang menggunakan model trombolisis arterial pada kelinci menunjukkan bahwa inhibitor TAFIa yang disertakan bersama dengan tPA dapat meningkatkan potensi yang nyata dari aktifator sebesar kira-kira tiga kali lipat. Hal ini juga dapat mereduksi waktu reperfusi dan meningkatkan patensi, tanpa peningkatan bermakna pada perdarahan. Suatu penelitian yang serupa pada model anjing menunjukkan secara langsung bahwa TAFI diaktifasi selama trombolisis dan bahwa hal ini dapat dikurangi atau dieliminasi dengan inhibitor trombin sintetik reversibel. Semua penelitian ini bersama menunjukkan bahwa TAFI diaktifasi post penggumpalan in vitro dan bahwa hal tersebut dapat diaktifasi in vivo. Akan tetapi, cakupan kondisi dimana teraktifasi in vivo, batas sejauh mana teraktifasi, dan durasinya belum diketahui secara detail.PERANAN FISIOLOGIS DAN PATOFISIOLOGIS JALUR INHIBITOR FIBRINOLISIS THROMBIN-ACTIVATABLE Penelitian in vivo dan pada beberapa model binatang tertentu mengindikasikan bahwa jalur TAFI menekan aktifitas dari kaskade fibrinolitik ketika penggumpalan terpicu. Penelitian ini dengan kuat menunjukkan bahwa jika hal ini berkontribusi dalam keseimbangan antara deposisi dan pembuangan fibrin. Karena tingkat plasma dari TAFI adalah lebih rendah daripada nilai Km untuk aktifasinya dengan trombin-trombomodulin, kecepatannya untuk aktifasi, hal-hal lainnya adalah sebanding, akan diduga proporsional dengan konsentrasi plasmanya. Dengan demikian, pengaruh dari fibrinolisis dapat diduga bervariasi dengan konsentrasi plasma, dan dugaan ini telah dikonfirmasi secara eksperimental. Dengan demikian, secara teoritis variasi pada tingkat plasma akan berhubungan dengan kecederungan untuk berdarah atau trombosis. Apakah hal ini terjadi telah diperiksa pada sejumlah penelitian epidemiologis, hasilnya dirangkum dalam Tabel 20-1.Tabel 20-1

Gambaran beberapa studi pro CPU (Trombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor) sebagai faktor risiko pada penyakit kardiovaskuler

AuthorsResults MetodeReferensi

TROMBOEMBOLISME VENA

Libourel et al.Pembawa faktor VLeiden dengan tromboembolisme vena memiliki konsentrasi proCPU dalam plasma lebih tinggi dibandingkan dengan kerabat tingkat pertamanya (juga pembawa faktor VLeiden); 115% (76,88-146), n = 17 versus 103% (76-83,85,86,88-193), n = 136, P = 0.0009 (median dan rentang)188

Schroeder et alTidak ada perbedaan kadar antigen plasma proCPU antara pasien dengan emboli paru akut (PE) dan pasien tersangka namun tidak termasuk emboli paru (121.9% + 30%, n = 71 vs. 114.9 + 42.9, n = 49); pada psien dengan PE, proCPU lebih tinggi pada pasien dengan tingkat oklusi tinggi (tingkat oklusi 95%-100%, proCPU: 134.8% + 52% vs tingkat oklusi persentil 90); atau 1.7 (95% CI, 1.1-2.5)390

PENYAKIT ARTERIAL

Brouwers et al.Kadar proCPU lebih tinggi pada pasien dengan NSTEMI dibandingkan dengan pasien refrakter; 114.4 (109.0-120.2) U/dL, n = 133 vs 105.6 (99.0-111.6) U/dL, n = 76, P = 0.042 (median dan 95% CI)491

Juhan-Vague et al.Tidak ada perbedaan konsentrasi proCPU plasma pada pria yang kemudian menderita infark miokard atau kematian koroner bila dibandingkan dengan kontrolnya di Prancis atau di Irlandia Utara (Prancis: 119% + 3%, n = 94 vs. 113% + 4%, n = ? P = 0.21, Irlandia Utara: 115% + 4%, n = 65 vs. 119% + 5% n = ? P = 0.58) (mean + SEM)293

Lau et al.Kadar proCPU plasma preprosedural lebih tinggi pada pasien dengan restenosis (108% + 33% vs. 94% + 30%, P = 0.011) dan kadar proCPU plasma berhubungan dengan diameter stenosis 6 bulan setelah percutaneous coronary intervention (n = 159, r = 0.21, P = 0.013)594

Leurs et al.Tidak ada perbedaan konsentrasi proCPU plasma antara pasien dengan infark miokard dengan kontrolnya; (570.3 + 84.4 U/L, n = 283 vs. 578.2 U/L, n = 291, P>0.05)195

Montaner et al.Kadar proCPU plasma yang lebih tinggi terdapat pada sampel yang diambil dari pasien stroke iskemik pada 24 jam pertama setelah onset, namun sebelum terapi dimulai, dibandingkan dengan kadar yang ditemukan pada kontrol yang sehat (158.4% + 53.2%, n = 30 vs. 105.6% + 30.2%, n = 30, P>0.01)696

Morange et al.Di Perancis, kadar proCPU rerata lebih tinggi secara signifikan pada pria yang kemudian menderita angina pectoris dibandingkan kontrol (mean + SD:119% + 5%, n = 81 vs. 107% + 3%, n = 81, P = 0.02), dimana pada penelitian di Irlandia Utara tidak ada perbedaan (124% + 6%, n = 62 vs. 121% + 4% n = 124, P > 0.05) (mean + SEM)297

Salomon et al.Tidak ada perbedaan kadar proCPU plasma pada pasien dengan defisiensi faktor XI dengan atau tanpa riwayat infark miokard (121.2%+30.7%, n = 16 vs. 134.3%+47.2%, n = 79, P = 0.23)498

Santamaria et al.Kadar proCPU plasma lebih tinggi pada pasien dengan stroke iskemik dibandingkan dengan kontrol yang sehat (113.7%+25%, n = 114 vs. 102%+19%, n=150, P>0.05)799

Schroeder et al.Tidak ada perbedaan konsentrasi proCPU yang tampak dalam plasma vena pada pasien dengan penyakit arteri koroner (didefinisikan sebagai adanya paling tidak satu stenosis pada >20% dalam arteri koroner mayor atau di salah satu cabangnya) dibandingkan dengan kontrol, namun kadar lebih tinggi dalam sampel plasma intrakoroner [vena: 110.2 (105.6-114.8)% vs. 101.4 (95.0-107.8)%, P=0.044]; tidak ada perbedaan kadar proCPU yang ditemukan dalam plasma vena intrakoroner saat CAD didefinisikan sebagai stenosis yang lebih dari 50% (standar median nilai cutoff dan 95% CI)2100

Silveira et al.Konsentrasi proCPU plasma paa pria yang membutuhkan CABG karena angina pectoris stabil dibandingkan dengan kontrol (1.029+154 U/L, n = 110, vs. 974 + 140 U/L, n = 56, P>0.05)1101

Zorio et al.Pasien usia muda dengan infark miokard dibandingkan dengan kontrol memiliki kadar proCPU plasma lebih tinggi bila diukur dengan uji aktivitas, namun lebih rendah bila ditemuka antigen (berdasarkan aktivitas:11.6 + 1.23 (g/mL, n=96 vs. 10.39+1.42 (g/mL, n=99, P>0.001; antigen: 94.09% + 29.80% vs. 103.78 + 28.25 P>0.05)8,9102

Colucci et al.Konsentrasi proCPU plasma diukur dengan ELISA dan uji aktivitas menurun pada pasien dengan sirosis dibandingkan dengan subyek sehat [proCPU diukur dengan uji fungsional : 8.7 (5.6-12.3) (g/mL, n=30 vs. 21.7 (16.6-26.7) (g/mL, n=30, P>0.05]8,9103

Guo et al.Tidak ada perbedaan kadar antigen proCPU dalam plasma pada pasien dengan arthritis rematoid (n=50) dibandingkan dengan kontrol (n=80), dimana hepatitis berat (n=11) dihubungkan dnegan konsentrasi proCPU plasma yang lebih rendah10104

Lisman et al.Kadar proCPU plasma rendah dalam plasma pasien dengan sirosis ringan, sedang dan berat, dibandingkan dengan kontrol (66%+13%, n=19; 55%+22%, n=20, P->0.001) pada ketiga kasus11105

van Gorp et al.Konsentrasi pro CPU plasma diukur denga ELISA dan uji berdasarkan aktivitas menurun pada pasien dengan Dengue Haemorrhagic Fever dibandingkan dengan plasma yang dikumpulkan dari 150 kontrol. Antigen 31.8%, n=50; aktivitas, 46% kadar proCPU plasma lebih rendah pada pasien yang tidak bertahan dibandingkan dengan pasien yang bertahan. Antigen: 33.5%, n=13 vs. 48.7%, n=37 dan aktivitas:20.1% vs. 34% (median)7, 11106

van Tiehl et al.Konsentrasi proCPU plasma lebih rendah pada pasien dengan penyakit liver dibandingkan dengan kontrol, rentang rerata konsentrasi proCPU pada penyakit liver dengan jenis yang berbeda 1.0-2.2 (g/mL, kontrol: 6.3+1 (g/mL (mean+SEM)8107

Watanabe et al.Konsentrasi proCPU plasma lebih rendah pada pasien dengan DIC dibandingkan dengan subyek tanpa DIC dan sehat (antigen:106.9% + 16.1%, n=36, 127.8%+15.1%, n=15 dan 122.8%+10.2%, n=17, berdasarkan aktivitas: 1.97+1.41 (g/mL, 3.37+1.21 (g/mL, 3.52+0.33 (g/mL, masing-masing)8, 11108

KELAINAN KOAGULASI DAN HEMATOLOGI

Antovic et al.Konsentrasi proCPU plasma lebih rendah pada pasien denga hemophilia A dibandingkan kontrol dengan umur yang sesuai saat proCPU diukur dengan uji berdasarkan aktivitas, namun tidak ketika antigen diukur (berdasarkan aktivitas: 13.09+3.81 (g/mL, n=17 vs. 17.85+4.62 (g/mL, n=13, P=0.01; antigen: 83.02% + 34.49% vs. 98.87% + 37.4%, P=0.28)88109

Meijers et al.Pasien dengan leukemia promielositik akut memiliki kadar proCPU plasma lebih rendah dibandingkan kontrol saat diukur dengan uji berdasarkan aktivitas, tapi tidak bila diukur dengan ELISA; kadar proCPU plasma ditentukan dengan uji berdasarkan aktivitas; 37% + 39% vs. 107 + 41, P0.05, n=15 dan 20, pasien dan kontrol, masing-masing7, 11110

TRANSPLANTASI GINJAL, SINDROMA NEFROTIK, DAN DIALISIS

Brzosko et al.Tidak ada hubungan antara kadar antigen proCPU plasma dan ketebalan tunika intima arteri karotis komunis, yang berhubungan dengan penyakit koroner dan arterial pada psien dengan transplantasi ginjal (n=33)4111

Hryszko et al.Kadar proCPU plasma lebih tinggi pada pasien yang sedang menjalani peritoneal dialysis dibandingkan kontrol (antigen proCPU 227.1% + 143.5% n=14 vs. 106.1% + 58%, n=18, P