PURINOV… 8-O- A 8-S-CYKLONUKLEOSIDY ñ … sodn˝ a amoniak, doch·zÌ k intramolekul·rnÌ...

PURINOV… 8-O- A 8-S-CYKLONUKLEOSIDY ñ SYNT…ZA A VLASTNOSTI

ZLATKO JANEBA

⁄stav organickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »eskÈrepubliky, Flemingovo n·m. 2, 166 10 Praha 6, e-mail: [email protected]

Doölo dne 5.VIII. 1999

KlÌËov· slova: nukleosidy, nukleotidy, acyklickÈ analogy nu-kleosid˘, cyklizace

Obsah

1. ⁄vod2. PurinovÈ O-cyklonukleosidy3. PurinovÈ S-cyklonukleosidy4. PurinovÈ Se-cyklonukleosidy5. Reakce purinov˝ch cyclonukleosid˘6. Transformace purinovÈ b·ze v cyklonukleosidech7. Fyzik·lnÌ vlastnosti purinov˝ch cyclonukleosid˘8. AcyklickÈ analogy purinov˝ch cyklonukleosid˘

a cyklonukleotid˘9. Polynukleotidy obsahujÌcÌ purinovÈ cyklonukleosidy

1. ⁄vod

V oblasti chemie nukleosid˘ zaujÌmajÌ v˝znaËnÈ mÌstopurinovÈ deriv·ty modifikovanÈ v poloze C-8. NÏkterÈ z nichmajÌ v˝znamnÈ biologickÈ ˙Ëinky1, nap¯. 8-aminoadenosinvykazuje v˝raznou inhibici n·dorov˝ch bunÏk sarkomu 180a rezistenci v˘Ëi adenosindeaminase2. 8-Aminoderiv·ty puri-nov˝ch nukleosid˘ p¯itahujÌ z·jem z d˘vodu jejich strukturnÌpodobnosti se saxitoxinem, paralytick˝m toxinem vysky-tujÌcÌm se u mo¯sk˝ch obrnÏnek (Dinophyceae)3,4. 8-Ami-noderiv·ty guaninu v˝znamÏ inhibujÌ purinnukleosidfosfo-rylasu, klÌËov˝ enzym katabolismu purin˘5,6. 8-Merkapto-guanosin m· v˝raznÈ imunomodulaËnÌ ˙Ëinky, 7-alkyl-8--oxoguanosin (loxoribin) je studov·n pro sv˘j aktivaËnÌ vlivna proliferaci B-lymfocyt˘ a aktivaci p¯irozen˝ch zabÌjeË˘(NK-bunÏk)7,8.

Cyklonukleosidy se liöÌ od bÏûn˝ch nukleosid˘ tÌm, ûekromÏ glykosidickÈ vazby navÌc majÌ kovalentnÌ vazbu (buÔp¯Ìmo vych·zejÌcÌ z uhlÌkovÈho atomu nebo p¯es atom jin˝,nap¯. kyslÌk) mezi uhlÌkov˝m atomem 2í, 3í nebo 5í cukernÈË·sti a uhlÌkem nebo dusÌkem purinovÈho (pop¯. pyrimidino-vÈho) skeletu.

Na tomto mÌstÏ je pot¯eba zmÌnit se o nomenklatu¯e 8-cy-klonukleosid˘. Tak nap¯. 8,5í-O-cykloadenosin (I, obr. 1), coûje trivi·lnÌ n·zev, m˘ûe b˝t pojmenov·n jako 8,5í-anhydro-9--(β-D-ribofuranosyl)-8-hydroxyadenin, nebo takÈ (8R)-4-ami-no-8,9,10,11-tetrahydro-7H-8r,11c-epioxido-<1,3>oxazocino-

<3,2-e>purin-9c,10c-diol. Z d˘vodu p¯ehlednosti a srozumi-telnosti pouûÌv·m v tÈto pr·ci smÏsi trivi·lnÌho n·zvoslovÌa n·zvoslovÌ odvozenÈho od cukr˘, bÏûnÏ pouûÌvanÈho v che-mii nukleov˝ch kyselin.

PrvnÌ cyklonukleosid byl p¯ipraven roku 1951 LordemToddem a jeho kolegy9. N·slednÏ se cyklonukleosidy stalyst¯edem z·jmu v˝zkumu mnoha svÏtov˝ch pracoviöù. ObecnÏjsou povaûov·ny za univerz·lnÌ meziprodukty p¯i p¯ÌpravÏbiologicky d˘leûit˝ch nukleosid˘ a pro svou rigidnÌ strukturutakÈ za velmi vhodn˝ n·stroj pro jejich konformaËnÌ studie.

CÌlem tÈto pr·ce je podat p¯ehled o syntÈze a vyuûitÌcyklonukleosid˘ a jejich deriv·t˘. ZamÏ¯il jsem se pouze napurinovÈ 8-cyklonukleosidy, kterÈ obsahujÌ v poloze C-8 atomskupiny VI A periodickÈ soustavy prvk˘, tj. kyslÌk, sÌru, pop¯.selen. Nezab˝v·m se zde purinov˝mi 8-N-cyklonukleosidy,jejichû chemie je takÈ dosti bohat· (moûnost dalöÌ substitucena atomu dusÌku N-cyklonukleosidu)10-15. D·le se nezab˝v·m8-C-cyklonukleosidy, u nichû je atom uhlÌku cukernÈ Ë·stiv·z·n p¯Ìmo k uhlÌku C-8 purinovÈ b·ze16-21.

2. PurinovÈ O-cyklonukleosidy

SlouËeniny, kterÈ zapadajÌ do tÈto kategorie zahrnujÌ 8,2í-,8,3í- a 8,5í-cyklonukleosidy odvozenÈ od adenosinu, guanosi-nu a inosinu (pop¯. dalöÌch deriv·t˘ purinu).

ObecnÏ m˘ûe k tvorbÏ O-cyklonukleosidu dojÌt dvÏmazp˘soby (obr. 2). BuÔ hydroxyskupina na b·zi v poloze C-8atakuje elektrofilnÌ uhlÌk cukernÈ Ë·sti molekuly, nebo naopakhydroxyskupina na cukru atakuje elektrofilnÌ uhlÌk b·ze.

Obr. 2.

Obr. 1.

Chem. Listy 94, 355 ñ 370 (2000) Refer·ty

355

V˝znamnou osobnostÌ chemie nukleosid˘ a nukleotid˘ jeJaponec Morio Ikehara, kter˝ se takÈ zab˝val p¯Ìpravou a che-mick˝mi i fyzik·lnÌmi vlastnostmi cyklonukleosid˘22. JehopracovnÌ skupina v roce 1966 p¯ipravila 8,2í-anhydro-9-(β--D-arabinofuranosyl)-8-hydroxyadenin23 (VII), prvnÌ purino-v˝ cyklonukleosid obsahujÌcÌ O-anhydro vazbu (schÈma 1).2í,3í-O-Isopropylidenadenosin (II) byl bromov·n N-broma-cetamidem v chloroformu24, a po acetylaci, kyselÈm odstra-nÏnÌ isopropylidenovÈ funkce, tosylaci a n·slednÈ deacetylaci,byl bromderiv·t V p¯eveden na hydroxyderiv·t VI reakcÌ s oc-tanem sodn˝m v kyselinÏ octovÈ25. Cyklonukleosid VII bylzÌsk·n zah¯Ìv·nÌm 8-hydroxyderiv·tu VI s benzo·tem sodn˝mv DMF (cit.26).

ObecnÏ je tedy p¯i syntÈze cyklonukleosid˘ prvnÌm kro-kem halogenace (p¯ev·ûnÏ bromace) nukleosidu. Bromacem˘ûe b˝t provedena u deriv·t˘ guanosinu bromem v kyse-linÏ octovÈ v p¯Ìtomnosti octanu sodnÈho24, u deriv·t˘ ade-nosinu N-bromacetamidem v chloroformu24, nebo, v p¯Ìpa-dÏ obou purinov˝ch nukleosid˘ smÏsÌ bromñdioxan v p¯Ì-tomnosti uhliËitanu v·penatÈho27,28. V˝tÏûek bromace byl

podstatnÏ zv˝öen pouûitÌm vodnÈho acet·tovÈho pufru29,30.Chloraci purinov˝ch nukleosid˘ do polohy 8 lze provÈst

za pouûitÌ tetrabutylammonium jodtetrachloridu31 nebo terc--butylhypochloritu32, aËkoliv v˝tÏûky jsou nÌzkÈ. LepöÌho v˝-sledku bylo dosaûeno pouûitÌm m-chlorperoxybenzoovÈ kyse-liny v DMF nebo DMA v p¯Ìtomnosti kyseliny chlorovodÌko-vÈ33. Chlor deriv·t IX velmi snadno podlÈh· intramolekul·rnÌcyklizaci na 8,2í-anhydro-9-(β-D-arabinofuranosyl)-8-hydro-xyadenin (VII) v p¯Ìtomnosti b·ze nebo i adsorpcÌ na silikagela n·slednou elucÌ (schÈma 2).

8-Hydroxyadenosin, jako v˝chozÌ l·tka pro intramole-kul·rnÌ cyklizaci, m˘ûe b˝t p¯ipraven reakcÌ 8-bromadenosi-nu s octanem sodn˝m v kyselinÏ octovÈ25 nebo v acetanhyd-ridu34.

Pro poË·teËnÌ potÌûe s cyklizacÌ 8-hydroxy-9-(3-O-tosyl--β-D-ribofuranosyl)adeninu z d˘vodu velkÈ sterickÈ distorze23

byl jako v˝chozÌ l·tka pouûit deriv·t 2í-deoxyadenosinu34.Jako dob¯e odstupujÌcÌ skupiny na cukernÈ Ë·sti molekulymohou b˝t pouûity nap¯. triisopropylbenzensulfonyl35,36, p--methylbenzensulfonyl (tosyl)28,37,38, cyklickÈ karbon·ty (2í,3í-

SchÈma 1

SchÈma 2


356

-karbon·t)39,40. 8-Bromadenosin (X) (pop¯. 8-bromguanosin)m˘ûe b˝t tosylov·n na 2í-hydroxylu p¯es 2í,3í-O-dibutylcÌnderiv·t XI (schÈma 3) (cit.41). N·sledn· cyklizace deriv·tu XIIIna cyklonukleosid VII probÌh· p˘sobenÌm b·ze (nap¯. hydro-xidem sodn˝m, amoniakem). StejnÏ lze tosylovat i 8-bromde-riv·t 5í-deoxyadenosinu na smÏs 2í-tosyl- a 3í-tosylderiv·-tu42.

P¯i reakci 8-brom-9-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-arabinofura-nosyl)adeninu s pomÏrnÏ bazick˝m nukleofilem, jako je me-thoxid sodn˝ a amoniak, doch·zÌ k intramolekul·rnÌ v˝mÏnÏbromu za vzniku 8,2í-anhydro-8-hydroxy-9-(β-D-arabinofu-ranosyl)adeninu43. Je-li k reakci pouûito mÈnÏ bazick˝ch nu-kleofil˘, nap¯. thiomoËoviny nebo azidu sodnÈho, dojde k p¯Ì-mÈ v˝mÏnÏ bromu za nukleofil za vzniku 8-thio- pop¯. 8-azi-doderiv·tu. V p¯ÌpadÏ 8-brom-9-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-xylo-furanosyl)adeninu dojde k p¯ÌmÈ substituci atomu bromu p¯Ì-sluön˝m nukleofilem (neutr·lnÌm i bazick˝m) aniû by doölok intramolekul·rnÌ reakci za vzniku 8,3í-cyklonukleosidu.

SyntÈza prvnÌho O-cyklonukleosidu guanosinu byla po-ps·na v roce 1967 Ikeharou44. Z 9-(5-O-acetyl-β-D-ribofura-nosyl)-8-hydroxyguaninu (XIV) byl p¯ipraven 2í,3í-di-O-me-sylderiv·t XV, kter˝ zah¯Ìv·nÌm na 100 ∞C v DMF s octanem

sodn˝m poskytl deriv·t 8,2í-O-cykloguanosinu XVI (schÈ-ma 4). Z toho lze usuzovat, ûe 2í-O-mesylskupina podlÈh·cyklizaci snadnÏji neû ta v poloze C-3í. P¯i pokusu zÌskat tÌmtopostupem deriv·t 8,5í-cykloguanosinu byl zah¯Ìv·nÌm 8--hydroxy-2í,3í-O-isopropyliden-5í-O-mesylguanosinu zÌsk·nN3,5í-cyklonukleosid.

Jednoduch˝m zp˘sobem p¯Ìpravy 8,5í-O-cykloadenosinu(I) je cyklizace bromderiv·tu XVII hydridem sodn˝m v bez-vodÈm dioxanu45,46 nebo kyanidem draseln˝m v DMF (cit.47)a n·slednÈ deblokov·nÌ cukernÈ Ë·sti 1 M vodn˝m roztokemkyseliny sÌrovÈ (schÈma 5). StejnÏ lze cyklizovat 8-brom--2í,3í-O-isopropylideninosin a 8-brom-2í,3í-O-isopropyli-denguanosin48. Pokus o cyklizaci nechr·nÏnÈho 8-bromade-nosinu (X) stejn˝m zp˘sobem vöak nebyl ˙spÏön˝49.

V roce 1992 byla japonsk˝mi autory pops·na elegantnÌmetoda p¯Ìpravy deriv·tu 8,5í-O-cycloadenosinu XVIII oxida-tivnÌ cyklizacÌ 2í,3í-O-isopropylidenadenosinu (II) s octanemoloviËit˝m (schÈma 5) (cit.50). KromÏ octanu oloviËitÈho51

mohou b˝t k cyklizaci pouûita dalöÌ oxidaËnÌ Ëinidla, jakochlorid mÏÔnat˝52, N-halogensukcinimid53 nebo oza¯ov·nÌ400 W vysokotlakou rtuùovou lampou (> 355 nm) v p¯Ìtom-nosti pyrimido[5,4-g]pteridintetraon N-oxidu54,55. Tato intra-

SchÈma 3

SchÈma 4


357

molekul·rnÌ reakce poskytuje novou metodu pro chemickoumodifikaci deriv·t˘ adenosinu.

Pro hladkou konverzi 2í,3í-O-isopropylidenadenosinu (II)na deriv·t cykloadenosinu XVIII je pot¯eba pouûÌt 1,2 ekviva-lentu octanu oloviËitÈho. V˝tÏûek reakce provedenÈ v reflu-xujÌcÌm suchÈm benzenu pod argonem byl 93 %. Nechr·nÏn˝adenosin za stejn˝ch podmÌnek neposkytl cyklick˝ produkt.D·le je z¯ejm˝ vliv N6-substituentu na pr˘bÏh reakce. Snad-nost oxidativnÌ cyklizace kles· v ¯adÏ 2í,3í-O-isopropyliden-deriv·t˘ N6-benzoyladenosinu, adenosinu, N6-methyladenosi-

nu a N6,N6-dimethyladenosinu. V˝razn˝ substituËnÌ efekt N6-benzoylskupiny je vysvÏtlov·n zv˝öenÌm nukleofility dusÌkuN7 v imidazolovÈm kruhu a tÌm jeho vÏtöÌ koordinaËnÌ schop-nosti v˘Ëi oloviËitÈmu iontu, jehoû koordinace v N7-poloze jeprvnÌm krokem oxidativnÌ cyklizace.

V roce 1968 byla pops·na syntÈza α-cyklonukleosidu8,2í-anhydro-8-hydroxy-9-(α-D-xylofuranosyl)adeninu (XXII)(cit.56), vych·zejÌcÌ z9-(α-D-xylofuranosyl)adeninu (XXI), bro-macÌ a cyklizacÌ pomocÌ hydridu sodnÈho (schÈma 6) (cit.57).

P¯es odpovÌdajÌcÌ 8-bromderiv·t XXIII byl p¯ipraven 8,1í-

SchÈma 5

SchÈma 6

vodný

SchÈma 7


358

-anhydro-8-hydroxy-9-(2-β-D-psik ofuranosyl)adenin (XXIV),coû je v podstatÏ typ 8,1í-cyklonukleosidu (schÈma 7) (cit.58).

O-Cyklonukleosidy odvozenÈ od hypoxanthinu a 6-mer-kaptopurinu lze kromÏ derivatizace odpovÌdajÌcÌch cykloade-nosin˘ p¯ipravit cyklizacÌ p¯Ìsluön˝ch 2í- nebo 3í-TPS-deri-v·t˘ (2,4,6-triisopropylbenzensulfonylderiv·ty) 8-hydroxy-nukleosid˘ v p¯Ìtomnosti b·ze59.

ReakcÌ 8-hydroxymethyl deriv·tu XXVI s terc-butoxidemdraseln˝m ve smÏsi terc-butanolu a DMF byl p¯ipraven 8,2í--anhydro-9-(β-D-arabinofuranosyl)-8-hydroxymethyladenin(XXVII, schÈma 8) (cit.60).

V poslednÌ dobÏ byly p¯ipraveny anhydroderiv·ty odvoze-nÈ od karbocyklick˝ch analog˘ purinov˝ch a pyrimidinov˝chnukleosid˘61. D·le byly p¯ipraveny cyklonukleosidy, u nichûje pyrimidinov˝ kruh purinovÈho skeletu nahrazen substituo-van˝m benzenov˝m j·drem62.

3. PurinovÈ S-cyklonukleosidy

S-cyklonukleosidy purinov˝ch b·zÌ jsou v˝znamn˝mi pre-kursory v syntÈze nukleosidov˝ch analog˘ a p¯edevöÌm deo-xynukleosid˘ desulfuracÌ Raneyov˝m niklem.

PrvnÌ cyklonukleosid tohoto typu byl p¯ipraven v roce1963, a to takÈ (jako v p¯. prvnÌho O-cyklonukleosidu) v Ja-ponsku63. Kondenzace b·ze a cukru Davollovou metodou64

poskytla deriv·t XXVIII, kter˝ byl p¯eveden na 8-thioderiv·tXXIX reakcÌ s thiomoËovinou v n-butanolu (schÈma 9). 8,2í--Anhydro-9-(β-D-arabinofuranosyl)-2-chlor-8-merkaptoadenin(XXXI) byl p¯ipraven z thioderiv·tu XXIX za refluxu v me-thanolu v p¯Ìtomnosti methoxidu sodnÈho. Desulfurace 8,2í--S-cyklonukleosidu XXXI Raneyov˝m niklem a n·sledn· hy-drogenace nad palladiem na uhlÌ poskytla 2í-deoxyadenosin65.

TosylacÌ 5í-O-acetyl-8-bromadenosinu byly po deacetyla-

SchÈma 8i TsClii -butoxid draseln ,̋ -butanolterc terc

i ii

SchÈma 9

SchÈma 10


359

ci a dÏlenÌ zÌsk·ny 2í-O-tosyl-, 3í-O-tosyl- a 2í,3í-di-O-tosyl-deriv·t 8-bromadenosinu66. Reakce 3í-O-tosylderiv·tu XXXIIs thiomoËovinou v butanolu (pop¯. s hydrogensulfidem sod-n˝m v DMF (cit.67)) poskytla deriv·t XXXIII a n·sledn· desul-furace 3í-deoxyadenosin (Kordycepin, XXXIV, schÈma 10),v p¯ÌpadÏ 2í-O-tosyl- a 2í,3í-di-O-tosylderiv·tu byl zÌsk·n2í-deoxyadenosin. Vyjde-li se z deriv·tu 5í-deoxyadenosinu,lze takto p¯ipravit 2í,5í-dideoxyadenosin a 3í,5í-dideoxyade-nosin42. Jako dob¯e odstupujÌcÌ skupinu lze takÈ pouûÌt 2,4,6--triisopropylbenzensulfonyl (TPS)68. Ta byla pouûita i v p¯Ìpa-dÏ cyklizacÌ N6-dimethylderiv·t˘ adenosinu36.

K syntÈze S-cyklonukleosid˘ lze pouûÌt takÈ cyklickÈ2í,3í-karbon·ty. 8-Merkaptoadenosin (XXXV) poskytne za-h¯Ìv·nÌm s difenylkarbon·tem a hydrogenuhliËitanem sodn˝mv DMF 8,2í-S-cykloadenosin (XXXVII, schÈma 11) (cit.39),nebo lze nejprve p¯ipravit cyklick˝ 2í,3í-karbon·t 8-bromade-nosinu a ten n·slednÏ cyklizovat thiomoËovinou v butanolu69.StejnÏ lze postupovat i v p¯ÌpadÏ 2í,3í-O-sulfinylderiv·t˘8-bromadenosinu70.

Difenylkarbon·t, jako cyklizaËnÌ Ëinidlo, byl pouûit k cy-

klizaci dalöÌch nukleosid˘, obsahujÌcÌch jako purinovou b·zi8-merkaptoguanin, 6,8-dimerkaptopurin, 2-amino-6,8-dimer-kaptopurin, 8-merkaptoxanthin a 8-merkaptohypoxanthin71-73.

8-Methylthioderiv·t α-ribosidu XXXVIII poskytl p˘sobe-nÌm methoxidu sodnÈho nebo hydroxidu sodnÈho 8,3í-cyklo-nukleosid XXXIX za odötÏpenÌ methanthiolu (schÈma 12).P¯ÌsluönÈ β-ribosidy za totoûn˝ch podmÌnek cyklonukleosidynetvo¯Ì74.

BromacÌ a n·sledn˝m chr·nÏnÌm 9-(β-D-xylofuranosyl)-adeninu byl p¯ipraven 3í,5í-O-isopropylidenderiv·t XL, kter˝po tosylaci poskytl reakcÌ s hydrogensulfidem sodn˝m 8,2í--anhydro-9-(3,5-O-isopropyliden-β-D-xylofuranosyl)-8-mer-kaptoadenin (XLII, schÈma 13) (cit.57).

Adenosin 5í-monofosf·t (AMP) a jeho 8-bromderiv·t XLIIIjsou v alkalickÈm prost¯edÌ p¯ednostnÏ tosylov·ny do 2í po-lohy75,76. V p¯ÌpadÏ bromderiv·tu XLIII lze tosylacÌ a n·sled-nou reakcÌ se sirovodÌkem v pyridinu, pop¯. s hydrogensulfi-dem sodn˝m ve smÏsi vodañDMF p¯ipravit 8,2í-S-cyklonu-kleotid XLV, po jehoû desulfuraci se zÌsk· 2í-deoxyadenosin5í-monofosf·t (XLVI, schÈma 14).

SchÈma 11

SchÈma 12

SchÈma 13

vodný


360

Podobn˝m zp˘sobem byl p¯ipraven 5í-deoxyguanosin27.8-Bromguanosin byl mesylchloridem v pyridinu p¯eveden na2í,5í-di-O-mesylderiv·t, ten reakcÌ s thiomoËovinou poskytl8,5í-S-cyklonukleosid, kter˝ po desulfuraci Raneyov˝m ni-klem a po alkalickÈm ötÏpenÌ 2í-mesylovÈ skupiny dal 5í-de-oxyguanosin. VhodnÏjöÌ v˝chozÌ l·tkou pro cyklizaci se jevÌ8-brom-2í,3í-O-isopropylidenguanosin77.

Z 8-brom-9-(2-mesitylensulfonyl-β-D-ribofuranosyl)gua-ninu lze reakcÌ s hydrogensulfidem sodn˝m p¯ipravit p¯Ìsluön˝8,2í-S-cyklonukleosid a jeho n·slednou desulfuracÌ 2í-deoxy-guanosin78.

Pro p¯Ìpravu 8,5í-S-cykloadenosinu (IL) byl jako v˝chozÌl·tka p¯ipraven 8-bromderiv·t XLVII (schÈma 15) (cit.79). Tenbyl rozpuötÏn v pyridinu a sirovodÌk byl probubl·v·n tÌmtoroztokem za laboratornÌ teploty. ZÌskan˝ cyklonukleosid XLVIIIposkytl zah¯Ìv·nÌm v 98 % kyselinÏ mravenËÌ 8,5í-S-cyklo-adenosin (IL), jehoû desulfuracÌ byl p¯ipraven 5í-deoxyadeno-sin. K cyklizaci lze pouûÌt takÈ smÏs pyridinu a vodnÈhoroztoku hydrogensulfidu sodnÈho za chlazenÌ80. TakÈ lze nej-prve reakcÌ brom deriv·tu XVII s hydrogensulfidem sodn˝mv ethanolu p¯ipravit 8-merkaptoderiv·t, kter˝ n·slednÏ za pod-mÌnek tosylace poskytne p¯Ìsluön˝ cyklick˝ deriv·t XLVIII(cit.81).

8,5í-S-Cyklonukleosidy je moûno takÈ p¯ipravit tak, ûe senejprve vytvo¯Ì 8,5í-S-anhydro vazba reakcÌ 8-merkaptoade-ninu (L), resp. jeho sodnÈ nebo draselnÈ soli s vhodnÏ chr·-nÏn˝m cukrem (nap¯. deriv·t LI), a teprve pak se vytvo¯ÌN9-glykosidick· vazba82,83. Takto byl p¯ipraven i cyklonukleo-sid LIV (schÈma 16). TÌmto postupem se zamezÌ vzniku N3,5í-cyklick˝ch deriv·t˘ adeninu, kterÈ se jinak tvo¯Ì pomÏrnÏsnadno9,44,84,85.

ObecnÏ m˘ûe b˝t hydroxylov· skupina nahrazena öirokou¯adou nukleofil˘ za podmÌnek reakce dle Mitsunoba86. 8,5í--Anhydro-9-(2,3-O-isopropyliden-β-D-ribofuranosyl)-8-mer-kaptoadenosin (XLVIII, 68 %) byl p¯ipraven p¯ikap·nÌm 1ekvivalentu trifenylfosfinu a diethylazodicarboxyl·tu (DEAD)v suchÈm DMF k roztoku 8-merkaptoderiv·tu LV v DMF(schÈma 17) (cit.87). Jelikoû aminy za tÏchto podmÌnek tvo¯ÌN-fosfinfosfa-λ5-azeny (cit.88), reaguje vznikl˝ cyklonukleo-sid n·slednÏ s p¯ebytkem trifenylfosfinu na N-[8,5í-anhydro-2í,3í-O-isopropyliden-8-merkaptopurin-6-yl]trifenylfosfa-λ5--azen (LVI). Ten vznik· ve vysokÈm v˝tÏûku (87 %), pouûijÌ-lise 2 ekvivalenty trifenylfosfinu a diethylazodicarboxyl·tu.

8,2í-S-Cykloadenosin (XXXVII) lze p¯ipravit reakcÌ 3í,5í--O-(tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)deriv·tu LVII s trifenyl-fosfinem a diethylazodicarboxyl·tem (DEAD) v THF za pod-

SchÈma 14

SchÈma 15


361

mÌnek dle Mitsunoba89 a n·sledn˝m odchr·nÏnÌm tetrabutyl-ammonium fluoridem (TBAF) (schÈma 18) (cit.89).

4. PurinovÈ Se-cyklonukleosidy

Chemie purin˘ substituovan˝ch v poloze 8 atomem selenunenÌ p¯Ìliö bohat·. P¯es analogickÈ prvky chemie sÌry a selenuje t¯eba se slouËeninami obsahujÌcÌmi selen zach·zet velmiopatrnÏ z d˘vodu jejich znaËnÈ toxicity. Jako prvnÌ cyklonu-kleosid obsahujÌcÌ atom selenu byl p¯ipraven 2,2í-cyklo-2-se-lenocytidin90.

8-Selenoadenosin (LIX) m˘ûe b˝t p¯ipraven reakcÌ 8-brom-deriv·tu X s diselenidem sodn˝m Na2Se2 v ethanolu v p¯Ìtom-nosti ethoxidu sodnÈho91 nebo se selenomoËovinou v absolut-nÌm ethanolu (schÈma 19) (cit.92). 8-Selenoadenosin (LIX)reakcÌ s 2-acetoxyisobutyrylchloridem v acetonitrilu za labo-ratornÌ teploty a n·slednou reakcÌ s methanolick˝m roztokemchlorovodÌku poskytl 8,2í-Se-cykloadenosin (LX) v 54 % v˝-tÏûku92.

5. Reakce purinov˝ch nukleosid˘

Jak jiû z v˝öe uvedenÈho Ë·steËnÏ vyplynulo, cyklonu-kleosidy mohou b˝t v˝hodnÏ pouûity jako meziprodukty k p¯Ì-pravÏ r˘znÏ modifikovan˝ch deriv·t˘ nukleosid˘ a nukleo-tid˘, nap¯. transformace ribonukleosid˘ na deoxynukleosidynebo arabinonukleosidy atd.

S-Cyklonukleosidy mohou b˝t snadno desulfurov·ny po-uûitÌm Raneyova niklu na odpovÌdajÌcÌ deoxynukleosidy93. Naz·kladÏ tÏchto pozorov·nÌ byl vysloven i p¯edpoklad o moûnÈtransformaci ribonukleosid˘ na p¯ÌsluönÈ deoxyderiv·ty v ûi-v˝ch buÚk·ch94.

Desulfurace tedy poskytuje alternativnÌ syntÈzu p¯ÌrodnÌ-ho antibiotika Kordycepinu (3í-deoxyadenosinu, XXXIV)(cit.68,95,96), p¯ipravenÈho nÏkolika jin˝mi postupy97-100.

Pouûije-li se jako v˝chozÌ l·tka 2í-deoxyadenosin, lzep¯ipravit 8,3í-S-cykloderiv·t, kter˝ po desulfuraci poskytne2í,3í-dideoxyadenosin28. Reakce lze prov·dÏt i s adenosin-5í--monofosf·tem75.

PurinovÈ S-cyklonukleosidy jsou st·lÈ v˘Ëi mÌrnÈ kyselÈ

SchÈma 16

SchÈma 17

N PPh3


362

i bazickÈ hydrol˝ze65,96,101, kdeûto siln· kysel· nebo bazick·hydrol˝za vede ke ötepenÌ jak S-anhydro vazby, tak i glykosi-

dickÈ vazby, pop¯. i k destrukci purinovÈho kruhu. Naprotitomu ke ötÏpenÌ O-anhydro vazby purinov˝ch nukleosid˘

SchÈma 18

SchÈma 19

SchÈma 20


363

doch·zÌ snadno za mÌrn˝ch podmÌnek17,22,25,27. Nap¯. kysel·hydrol˝za 8,2í-anhydro-9-(β-D-arabinofuranosyl)-8-hydroxy-adeninu (VII) poskytne 8-hydroxyderiv·t arabinofuranosyl-adeninu LXI, reakcÌ s benzo·tem sodn˝m v DMF se zÌsk·deriv·t 8-hydroxyadenosinu (LXII, schÈma 20). Tedy kyselekatalyzovan· reakce zachov·v· konfiguraci na C-2í uhlÌku,

atakem benzo·tov˝m aniontem doch·zÌ k inverzi konfigurace.V p¯ÌpadÏ S- a N-cyklonukleosid˘ doch·zÌ p¯i kyselÈ hy-

drol˝ze p¯ev·ûnÏ ke ötÏpenÌ N-glykosidickÈ vazby, zatÌmcou O-cyklonukleosid˘ jsou ötÏpenÌ N-glykosidickÈ vazby a 5í,8--anhydro vazby reakcemi konkurenËnÌmi102.

Zah¯Ìv·nÌm 8,2í- (VII) nebo 8,5í-anhydro-9-(β-D-arabino-

SchÈma 21

SchÈma 22

i 0,01 M vodn˝ NaOHii 1,25 M vodn˝ NaOH

i ii

SchÈma 23

SchÈma 24


364

furanosyl)-8-hydroxyadeninu (LXIII) ve vodnÈm 0,01 M roz-toku hydroxidu sodnÈho doch·zÌ k vytvo¯enÌ rovnov·ûnÈ smÏ-si obou, tj. smÏsi 8,2í- a 8,5í-cyklonukleosid˘ (VII:LXIII, 3:2,schÈma21)(cit.103). 8,2í-Cykloadenosin (VII) p˘sobenÌm 1,25 Mroztoku hydroxidu sodnÈho ve smÏsi DMSO a voda poskytuje2í,3í-anhydroderiv·t LXIV (cit.104). Za mÌrnÏ alkalick˝ch pod-mÌnek lze opÏt zÌskat v˝chozÌ 8,2í-cykloadenosin (VII).

P¯i zah¯Ìv·nÌ ochr·nÏnÈho 8,2í-anhydro-9-(β-D-arabino-furanosyl)-8-hydroxyadeninu LXV v pyridinu s p¯ebytkemsirovodÌku byl p¯ipraven 8-merkaptoderiv·t arabinofurano-syladeninu LXVI (schÈma 22) (cit.105), p¯i jeho zah¯Ìv·nÌ vesmÏsi pyridinu a kapalnÈho amoniaku v autokl·vu vznik·smÏs 8-amino-9-(β-D-arabinofuranosyl)adeninu a 8,5í-anhy-dro-9-(β-D-arabinofuranosyl)-8-hydroxyadeninu106,107. 8,2í-a 8,3í-O-Cyklonukleosidy adeninu mohou b˝t tosylov·ny na5í-hydroxylu a tyto tosylderiv·ty poskytnou zah¯Ìv·nÌm s hy-drogensulfidem sodn˝m v DMF p¯ÌsluönÈ 8,5í-S-cyklonu-kleosidy108.

Je-li 8,2í-O-cykloadenosin zah¯Ìv·n s r˘zn˝mi aminy pop¯.s hydrazinem, poskytne p¯ÌsluönÈ 8-amino, pop¯. 8-hydrazinoderiv·ty 9-(β-D-arabinofuranosyl)adeninu38,109.

Byla takÈ pops·na p¯emÏna S- na O-cyklonukleosid, kon-krÈtnÏ 8,3í-anhydro-8-merkapto-9-(β-D-xylofuranosyl)adeni-nu (XXXIII) na 8,5í-O-cyklonukleosidy LXIX a LXXI p¯essulfoxidov˝ meziprodukt LXVII (schÈma 23) (cit.110). Oxidacecyklonukleosid˘ na cyklickÈ 8-sulfoxidy se prov·dÌ N-brom-sukcinimidem nebo kyselinou peroxymravenËÌ111. ätÏpenÌ S--anhydro vazby cyklonukleosidu m˘ûe takÈ probÌhat p¯essulfoniov˝ meziprodukt112.

P¯i zah¯Ìv·nÌ ochr·nÏnÈho 8,5í-O-cykloadenosinu XVIIIs chloridem sodn˝mv DMSO na130ñ140 ∞C pod dusÌkem dojdek p¯esmyku na N3,5í-cyklonukleosid LXXII (schÈma 24) (cit.85).

Reakce 8,5í-anhydro-8-hydroxy-9-(2,3-O-isopropyliden--β-D-ribofuranosyl)adeninu (XVIII) s p¯ebytkem hydridu sod-nÈho v DMF poskytne slouËeninu LXXIII (schÈma 25), kter·obsahuje exocyklickou dvojnou vazbou22. Tato slouËenina sestrukturnÏ podob· antibiotiku angustmycinu A (decoyinin,LXXIV) (cit.113,114).

PodobnÏ jako byly p¯i tvorbÏ internukleotidovÈ vazbypouûity pyrimidinovÈ cyklonukleosidy115-119, bylo v roce 1968pops·no vyuûitÌ deriv·tu 8,5í-cyklonukleosidu k p¯ÌpravÏ di-nukleosidfosf·tu46. Doch·zÌ k ataku nukleosidfosf·tovÈho ani-ontu na uhlÌk C-5í cyklonukleosidu. Tak byl za refluxu 2í,3í--O-isopropylidenderiv·tu 8,5í-O-cycloadenosinu s tri-n-buty-lammonium-3í-uridyl·tem v DMF p¯ipraven uridyl-(3í-5í)-8--hydroxy-2í,3í-O-isopropylidenadenosin.

Metoda pro fosforylaci p¯irozen˝ch ribonukleosid˘, vyvi-nut· v roce 1969 Yoshikawou120, byla vyuûita k syntÈze 5í-mono a 5í-difosf·t˘ 8,2í-S-cyklonukleosid˘ pouûit˝ch proenzymovÈ studie121. Chemickou fosforylacÌ byly d·le p¯ipra-veny 5í-monofosf·ty 8,2í- a 8,3í-O-cyklonukleosid˘, taktÈûpouûitÈ ke studiu substr·tovÈ specifity nÏkter˝ch enzym˘122,123.

6. Transformace purinovÈ b·zev cyklonukleosidech

ReakcÌ 8,2í-anhydro-9-(β-D-arabinofuranosyl)-8-hydro-xy-6-merkaptopurinu s methyljodidem lze p¯ipravit p¯Ìsluön˝cyklonukleosid 6-methylmerkaptopurinu a ten desulfuracÌ Ra-neyov˝m niklem p¯evÈst na cyklonukleosid purinu59.

Cykloinosiny a jejich deriv·ty mohou b˝t kromÏ p¯ÌmÈcyklizace p¯ipraveny takÈ deaminacÌ p¯Ìsluön˝ch cykloadeno-sin˘ kyselinou dusitou v 80 % kyselinÏ octovÈ p¯i 40 ∞C

SchÈma 25

SchÈma 26


365

(cit.46,59). PodobnÏ byly deaminacÌ 8,2í-anhydro-9-(β-D-ara-binofuranosyl)-8-merkaptoadeninu, 8,3í-anhydro-8-merkap-to-9-(β-D-xylofuranosyl)adeninu a 8,5í-anhydro-8-merkapto--9-(β-D-ribofuranosyl)adeninu s dusitanem barnat˝m v kyse-linÏ octovÈ zÌsk·ny odpovÌdajÌcÌ S-cykloinosiny. Ty byly d·letransformov·ny na p¯ÌsluönÈ 8-S-cyklonukleosidy 6-merkap-topurinribosidu pomocÌ sulfidu fosforeËnÈho v pyridinu124,pop¯. na S-cyklonukleosidy odvozenÈ od nebularinu [9-(β-D--ribofuranosyl)purinu] buÔ cestou zahrnujÌcÌ katalytickou re-dukci 6-chlorderiv·t˘, nebo oxidativnÌ desulfuracÌ 6-thiode-riv·t˘125.

K modifikaci cyklonukleosid˘ lze vyuûÌt i Dimrothovap¯esmyku126. 8,5í-S-Cykloadenosin (IL) byl nejd¯Ìve methy-lov·n do polohy N1 adeninu p¯ebytkem methyljodidu v DMFza laboratornÌ teploty a zÌskan˝ methylderiv·t LXXV za pod-mÌnek Dimrothova p¯esmyku (vodn˝ roztok o pH 8ñ9) poskytlN6-methylderiv·t 8,5í-S-cykloadenosinu LXXVI (schÈma 26)(cit.101).

OxidacÌ 8,2í-, 8,3í- a 8,5í-S-cykloadenosinu kyselinoumonoperoxyftalovou byly p¯ipraveny p¯ÌsluönÈ N1-oxidy cy-kloadenosinu127.

7. Fyzik·lnÌ vlastnosti purinov˝chcyklonukleosid˘

Byly studov·ny chiroptickÈ vlastnosti cyklonukleosid˘128-130.U β-cyklonukleosid˘ odvozen˝ch od adeninu vzr˘st· hodnotarotaËnÌ sÌly v ¯adÏ 8,2í- < 8,3í- < 8,5í- jak u O-cyklonukleo-sid˘, tak i u jejich S-analog˘131. Vöechny tyto l·tky vykazujÌv absorpËnÌm maximu pozitivnÌ Cotton˘v efekt. U α-cyklo-nukleosid˘ platÌ totÈû, pokud jde o hodnoty rotaËnÌ sÌly, aleCotton˘v efekt je negativnÌ.

8,5í-Anhydro-9-(2,3-O-isopropyliden-β-D-ribofuranosyl)--8-merkaptoadenin (XLVIII) byl krystalov·n ze smÏsi buta-nolñvoda a poskytl bezbarvÈ jehlicovitÈ krystaly, hexago-n·lnÌ, pat¯ÌcÌ do P63 prostorovÈ grupy132. Atom sÌry je lokali-zov·n na protilehlÈ stranÏ atomu kyslÌku furanosy (na stranÏ2í- a 3í-vodÌkov˝ch atom˘). Tento S-cykloadenosin m· takÈfixov·nu anti konformaci a torznÌ ˙hel cukr ñ b·ze je kolem60∞.

Hmotov· spektra purinov˝ch 8-cyklonukleosid˘ jsou cha-rakteristick· nejen p¯ÌtomnostÌ intenzivnÌho pÌku molekulo-vÈho iontu, ale takÈ pÌk˘ odpovÌdajÌcÌch 8-hydroxy- pop¯.8-merkaptoadeninu a jejich protonovan˝ch forem133.

8. AcyklickÈ analogy purinov˝chcyklonukleosid˘ a cyklonukleotid˘

Analogy nukleosid˘, kterÈ majÌ cukern˝ zbytek nahrazen¯etÏzcem nesoucÌm hydroxylovÈ funkce, tzv. acyklickÈ analo-gy nukleosid˘, p¯itahujÌ velk˝ z·jem proto, ûe se v tÈto skupinÏvyskytujÌ slouËeniny s vysok˝m biologick˝m ˙Ëinkem, nap¯.virostatika acyclovir (Zovirax)134,135 nebo ganciclovir (Cyto-vene)136. Pro sv˘j protivirov˝ ˙Ëinek i dalöÌ efekty na prolife-rujÌcÌch systÈmech byl studov·n dalöÌ ze skupiny acyklick˝chanalog˘, 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyl)adenin (DHPA) (cit.137).

VÏtöina nukleofilnÌch reakcÌ v imidazolovÈm kruhu adeni-novÈ b·ze substituovanÈ bromem v poloze C-8 proveden˝chu deriv·t˘ s blokovan˝mi hydroxylov˝mi funkcemi probÌh·stejnÏ jako u nukleosid˘, tj. se vznikem slouËenin substituo-van˝ch v poloze C-8 p¯Ìsluön˝m nukleofilem. Tak probÌhajÌi reakce s amoniakem za vzniku 8-aminoderiv·tu. Uk·zalo sevöak, ûe u l·tek s voln˝mi hydroxyskupinami m· tato reakceanom·lnÌ pr˘bÏh. Reakce s amoniakem nebo prim·rnÌm ami-nem probÌh· za vzniku 8-hydroxyadeninovÈho deriv·tu ne-soucÌho amino (pop¯. substituovanou amino) skupinu na po-strannÌm ¯etÏzci138,139. Tato reakce je spojena se vznikemacyklickÈho analogu nukleosidu, kter˝ se otev¯e nukleofilnÌmatakem ze strany acyklickÈho ¯etÏzce a poskytne 8-hydroxy-deriv·t s nukleofilnÌ skupinou na postrannÌm ¯etÏzci. Tak bylanap¯. amonol˝zou 9-(3-hydroxypropyl)-8-bromadeninu (LXXVII)zÌsk·na smÏs 8-hydroxyderiv·tu LXXVIII a cyklickÈho deri-v·tu LXXIX (schÈma 27) (cit.139).

Jako model pro intramolekul·rnÌ cyklizace acyklick˝chanalog˘ cyklonukleosid˘ byla zvolena skupina 9-(2,3,4-tri-hydroxybutyl)deriv·t˘ 8-bromadeninu LXXXI (schÈma 28),specificky blokovan˝ch v poloh·ch 2 a 3 postrannÌho ¯etÏzcetvorbou 1,3-dioxolanu (isopropylidenderiv·tu). K cyklizacÌmbyla pouûita r˘zn· Ëinidla, jako vodn˝ amoniak, terc-butoxiddraseln˝, hydrid sodn˝ a 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undec-7-en(DBU) (cit.140). PodobnÏ jako u nukleosid˘ lze takÈ p¯Ìmocyklizovat 9-(2,3,4-trihydroxybutyl)adeniny LXXX pomocÌ oc-tanu oloviËitÈho v benzenu nebo toluenu50. Byly studov·nychiroptickÈ vlastnosti vöech Ëty¯ opticky aktivnÌch stereoizo-mer˘ LXXXII.

Pro svÈ farmakochemickÈ ˙Ëinky byla studov·na skupinaacyklick˝ch analog˘ S-cyklonukleosid˘, kde atom sÌry je dopolohy 8 purinovÈ baze v·z·n p¯es alkylov˝ m˘stek141.

Bylo p¯ipraveno mnoûstvÌ deriv·t˘, u nichû je N9-poloha(pop¯. N7) purinovÈ b·ze spojena s atomem kyslÌku, sÌry nebo

SchÈma 27


366

i dusÌku v poloze C-8 spojena alkylem, kter˝ nenese û·dnouhydroxyskupinu142-146,8. TakovÈ slouËeniny vöak jiû nelze po-vaûovat za analogy nukleosid˘ v pravÈm slova smyslu, neboùi p¯Ìpadn· jedin· hydroxyskupina v ¯adÏ O-cyklick˝ch l·tekje v·z·na anhydro vazbou.

Bylo p¯ipraveno mnoho acyklick˝ch analog˘ nukleotid˘.DvÏ v˝raznÈ skupiny l·tek byly detailnÏ studov·ny pro svÈ

antivirovÈ in vitro a in vivo ˙Ëinky: N-(2-fosfonomethoxy-ethyl) (PME) a (S)-N-(3-hydroxy-2-fosfonomethoxypropyl)(HPMP) deriv·ty heterocyklick˝ch b·zÌ147,148. Z diisopropyl-esteru (S)-8-brom-9-(3-hydroxy-2-fosfonomethoxypropyl)ad e-ninu LXXXIII byl reakcÌ s hydridem sodn˝m v DMF p¯ipra-ven p¯Ìsluön˝ cyklick˝ HPMPA deriv·t LXXXIV (schÈma 29)(cit.149).

SchÈma 28

SchÈma 29

SchÈma 30


367

9. Polynukleotidy obsahujÌcÌ purinovÈcyklonukleosidy

Podle ˙mluvy se polynukleotidovÈ sekvence kreslÌ sv˝m5í-koncem vlevo, 3í-koncem vpravo. Triplet adenylyl-3í,5í-uri-dylyl-3í,5í-guanosin m˘ûe b˝t zkr·cenÏ zaps·n jako ApUpG(nebo jen AUG) (cit.150). Strategie chemickÈ syntÈzy oligo-nukleotid˘ je podobn· syntÈze polypeptid˘. VhodnÏ chr·nÏn˝nukleotid je p¯ipojen k rostoucÌmu konci oligonukleotidovÈho¯etÏzce, odstranÌ se chr·nÌcÌ skupina a dÏj se opakuje.

Tak nap¯Ìklad dinukleosidmonofosf·t O-cykloadenosinu,8,2í-anhydro-9-(β-D-arabinofuranosyl)-8-hydroxyadeninfos-foryl-(3í,5í)-8,2í-anhydro-9-(β-D-arabinofuranosyl)-8-hydro-xyadenin (LXXXVII, zkr·cenÏ AOpAO, hornÌ index O znaËÌ, ûese jedn· o O-cyklonukleosid), byl p¯ipraven z 5í-monome-thoxytritylderiv·tu 8,2í-O-cykloadenosinu LXXXV a vhodnÏochr·nÏnÈho 8,2í-anhydro-9-(β-D-arabinofuranosyl)-8-hydro-xyadenin-5í-fosf·tu LXXXVI za pouûitÌ N,Ní-dicyklohexyl-karbodiimidu (DCC) jako kondenzaËnÌho Ëinidla (schÈma 30)(cit.151).

Byla p¯ipravena a studov·na ¯ada dalöÌch dinukleosidfos-f·t˘ obsahujÌcÌch 8,2í-O-cykloadenosin152, 8,2í-S-cykloade-nosin153,154 (jeho desulfuracÌ Ra-Ni lze p¯ipravit dinukleosid-fosf·t odvozen˝ od 2í-deoxyadenosinu155), dinukleosidfosf·tyASpUO a UOpAS (hornÌ index S znaËÌ, ûe se jedn· o S-cyklo-nukleosid)156, dinukleosidfosf·ty obsahujÌcÌ 8,2í-S-cykloade-nosin a 8,2í-S-cykloinosin157 a mnoho dalöÌch158 a byly stu-dov·ny jejich chemickÈ a fyzik·lnÌ vlastnosti159.

Syntetizov·na byla d·le ¯ada trinukleotid˘ a dalöÌch oligo-a polynukleotid˘160,169 obsahujÌcÌch cyklonukleosidy a bylostudov·no jejich tvo¯enÌ komplex˘ s r˘zn˝mi polynukleoti-dy161-164.

Jiû bylo zmÌnÏno, ûe konformace molekuly v purinov˝chcyklonukleosidech je do znaËnÈ mÌry fixov·na. TotÈû platÌo cyklonukleosidech tvo¯ÌcÌch souË·st oligonukleotidovÈho¯etÏzce. To umoûÚuje studovat vztah mezi konformacÌ a bio-logickou funkcÌ. Nap¯. byly p¯ipraveny analogy tripletu AUG,kter˝ je rozezn·v·n jako iniciaËnÌ nebo vnit¯nÌ kodon amino-kyseliny methioninu p¯i proteosyntÈze165, kde adenosin bylnahrazen 8,2í-O-cykloadenosinem166, 8,5í-O-cykloadenosi-nem167, 8,2í-S-cykloadenosinem, 8,5í-S-cykloadenosinem (pop¯.formycinem a dalöÌmi nukleosidy s modifikovanou adenino-vou b·zÌ168). Tyto analogy se liöÌ torznÌmi ˙hly modifikova-n˝ch adeninov˝ch b·zÌ kolem glykosidickÈ vazby, Ëehoû bylovyuûito p¯i studiu simulace vazby Met-tRNA k ribosomu169.

LITERATURA

1. DoskoËil J., Hol˝ A.: Collect. Czech. Chem. Commun.42, 370 (1977).

2. Bloch A., Mihich E., Nichol C. A., Robins R. K., WhistlerR. H.: Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 7, 7 (1966).

3. Rapoport H.: Science 151, 860 (1966).4. Scheuer P. J.: Acc. Chem. Res. 10, 33 (1977).5. Shewach D. S., Chern J.-W., Pillote K. E., Townsend L.

B., Daddona P. E.: Cancer Research 46, 519 (1986).6. Sircar J. C., Kostlan C. R., Pinter G. W., Suto M. J.,

Bobovski T. P., Capiris T., Schwender C. F., Dong M. K.,Scott M. E., Bennett M. K.: Agents Action 21, 253(1987).

7. Bonnet P. A., Robins R. K.: J. Med. Chem. 36, 635 (1993).8. Reitz A. B., Goodman M. G., Pope A. L., Argentieri D.

C., Bell S. C., Burr L. E., Chourmouzis E., Come J.,Goodman J. H., Klaubert D. H., Maryanoff B. E., McDo-nell M. E., Rampulla M. S., Schott M. R., Chen R.: J.Med. Chem. 37, 3561 (1994).

9. Clark V. M., Todd A. R., Zussman J.: J. Chem. Soc. 1951,2952.

10. Kaneko M., Shimizu B.: Tetrahedron Lett. 33, 3113 (1971).11. Ogilvie K. K., Slotin L. A., Westmore J. B., Lin D. C. K.:

J. Heterocycl. Chem. 9, 1179 (1972).12. Sasaki T., Minamoto K., Itoh H.: J. Org. Chem. 43, 2320

(1978).13. SasakiT.,MinamotoK., ItohH.:Tetrahedron36,3509(1980).14. Belmont P., Alarcon K., Demeunynck M., Lhomme J.:

Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 233 (1999).15. Minamoto K., Fujiki Y., Shiomi N., Uda Y., Sasaki T.: J.

Chem. Soc. Perkin Trans. I 1985, 2337.16. Harper P. J., Hampton A.: J. Org. Chem. 37, 795 (1972).17. Duong K. N. V., Gaudemer A., Johnson M. D., Quillivic

R., Zylber J.: Tetrahedron Lett. 1975, 2997.18. Matsuda A.: Nucleic Acid Res., Special Issue 2, s13 (1976).19. Matsuda A., Tezuka M., Ueda T.: Tetrahedron 34, 2449

(1978).20. Gani D., Johnson A. W.: J. Chem. Soc., Perk. Trans. 1

1982, 1197.21. Romieu A., Gasparutto D., Cadet J.: Chem. Res. Toxicol.

12, 412 (1999).22. Ikehara M.: Acc. Chem. Res. 2, 47 (1969).23. Ikehara M., Tada H., Muneyama K., Kaneko M.: J. Am.

Chem. Soc. 88, 3165 (1966).24. Holmes R. E., Robins R. K.: J. Am. Chem. Soc. 86, 1242

(1964).25. Ikehara M., Tada H., Muneyama K.: Chem. Pharm. Bull.

13, 1140 (1965).26. Ikehara M., Tada H., Kaneko M.: Tetrahedron 24, 3489

(1968).27. Ikehara M., Muneyama K.: Chem. Pharm. Bull. 13, 639

(1965).28. .Ikehara M., Kaneko M.: Chem. Pharm. Bull. 18, 2441

(1970).29. Ikehara M., Uesugi S., Kaneko M.: Chem. Commun.

1968, 7.30. Ikehara M., Kaneko M.: Tetrahedron 26, 4251 (1970).31. Brentnall H. J., Hutchinsosn D. W.: Tetrahedron Lett. 25,

2595 (1972).32. Ikehara M., Ogiso Y., Maruyama T.: Chem. Pharm. Bull.

25, 575 (1977).33. Ryu E. K., MacCoss M.: J. Org. Chem. 46, 2819 (1981).34. IkeharaM.,KanekoM.:Chem.Pharm.Bull.15,1261(1967).35. IkeharaM.,KanekoM.:Chem.Pharm.Bull.18,2401(1970).36. IkeharaM.,MorisawaH.:Chem.Pharm.Bull.19,2593(1971).37. Mian A. M., Harris R., Sidwell R. W., Robins R. K.,

Khwaja T. A.: J. Med. Chem. 17, 259 (1974).38. Kaneko M., Kimura M., Nishimura T., Shimizu B.:

Chem. Pharm. Bull. 25, 2482 (1977).39. Ogilvie K. K., Slotin L.: J. Org. Chem. 36, 2556 (1971).40. Ikehara M., Tezuka S.: Tetrahedron Lett. 12, 1169 (1972).41. Ikehara M., Maruyama T.: Tetrahedron 31, 1369 (1975).42. Ikehara M., Miki H., Hasegawa A.: Chem. Pharm. Bull.

27, 2647 (1979).


368

43. Reist E. J., Calkins D. F., Fisher L. V., Goodman L.: J.Org. Chem. 33, 1600 (1968).

44. Ikehara M., Muneyama K.: J. Org. Chem. 32, 3039 (1967).45. Ikehara M., Kaneko M.: J. Am. Chem. Soc. 90, 497

(1968).46. Nagpal K. L., Dhar M. M.: Tetrahedron Lett. 1, 47 (1968).47. Naka T., Honjo M.: Chem. Pharm. Bull. 24, 2052 (1976).48. Srivastava P. C., Nagpal K. L., Dhar M. M.: Indian J.

Chem. 7, 1 (1969).49. Ikehara M., Kaneko M., Okano R.: Tetrahedron 26, 5675

(1970).50. Kitade Y., Makino T., Hirota K., Maki Y.: Nucleosides

Nucleotides 11, 365 (1992).51. Kameyama K., Sako M., Hirota K., Maki Y.: J. Chem.

Soc., Chem. Commun. 1984, 1658.52. Kitade Y., Nakanishi R., Sako M., Hirota K., Maki Y.:

Chem. Pharm. Bull. 39, 1902 (1991).53. Maki Y., Sako M., Saito T., Hirota K.: Heterocycles 27,

347 (1988).54. Sako M., Shimada K., Hirota K., Maki Y.: J. Chem. Soc.,

Chem. Commun. 1986, 1704.55. Sako M., Makino T., Kitade Y., Hirota K., Maki Y.: J.

Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 1801.56. Ikehara M., Kaneko M., Nakahara Y.: Tetrahedron Lett.

45, 4707 (1968).57. Ikehara M., Nakahara Y., Yamada S.: Chem. Pharm.

Bull. 19, 538 (1971).58. Zavgorodny S. G.: Tetrahedron Lett. 31, 3003 (1981).59. Ikehara M., Muraoka M.: Chem. Pharm. Bull. 24, 672

(1976).60. Ueda T., Nomoto Y., Matsuda A.: Chem. Pharm. Bull.

33, 3263 (1985).61. Urata H., Miyagoshi H., Yumoto T., Akagi M.: J. Chem.

Soc., Perkin Trans. 1 1999, 1833.62. Zou R., Drach J. C., Townsend L. B.: J. Med. Chem. 40,

811 (1997).63. Ikehara M., Tada H.: J. Am. Chem. Soc. 85, 2344 (1963).64. Davoll J., Lowy B. A.: J. Am. Chem Soc. 73, 1650 (1951).65. Ikehara M., Tada H.: J. Am. Chem. Soc. 87, 606 (1965).66. Ikehara M., Tada H.: Chem. Pharm. Bull. 15, 94 (1967).67. Ikehara M., Maruyama T., Miki H.: J. Carbohydr. Nuc-

leosides Nucleotides 4, 409 (1977).68. Ikehara M., Kaneko M.: Tetrahedron 26, 4251 (1970).69. Ogilvie K. K., Slotin L.: J. Chem. Soc. D. 16, 890 (1971).70. Sowa T., Tsunoda K., Iizuka K., Sako K.: Ger. Offen. 2,

351, 555; Chem. Abstr. 81, 25909 (1974).71. Kaneko M., Kimura M., Shimizu B.: Chem. Pharm. Bull.

20, 635 (1972).72. Ogilvie K. K., Slotin L., Westmore J. B., Lin D.: Can. J.

Chem. 50, 2253 (1972).73. Ogilvie K. K., Slotin L., Westmore J. B., Lin D.: J.

Heterocyclic Chem. 9, 1179 (1972).74. Rokos H., Hakspiel B., Harzer G.: Nucleic Acid Res.,

Special Issue 1, s13 (1975).75. Ikehara M., Uesugi S.: Tetrahedron Lett. 10, 713 (1970).76. Ikehara M., Uesugi S.: Tetrahedron 28, 3687 (1972).77. Ikehara M., Muneyama K.: J. Org. Chem. 32, 3042 (1967).78. Ogilvie K. K., Slotin L., Westmore J. B., Lin D.: Can. J.

Chem. 50, 1100 (1972).79. Ikehara M., Kaneko M., Sagai M.: Chem. Pharm. Bull.

16, 1151 (1968).

80. Ikehara M., Kaneko M., Sagai M.: Tetrahedron 26, 5757(1970).

81. Nagpal K. L., Srivastava P. C., Dhar M. M.: Indian J.Chem. 9, 183 (1971).

82. Mizuno Y., Kaneko Ch., Oikawa Y., Ikeda T., Itoh T.: J.Am. Chem. Soc. 94, 4737 (1972).

83. Mizuno Y., Kaneko Ch., Oikawa Y.: J. Org. Chem. 39,1440 (1974).

84. Verheyden J. P. H., Moffatt J. G.: J. Am. Chem. Soc. 86,2093 (1964).

85. Ikehara M., Tanaka S.: Tetrahedron Lett. 6, 497 (1974).86. Mitsunobu O.: Synthesis 1981, 1.87. Chern J.-W., Kuo Ch.-Ch., Chang M.-J., Liu L.-T.: Nu-

cleosides Nucleotides 12, 941 (1993)88. Bittner S., Assaf Y., Krief P., Pomerantz M., Ziemnicka

B. T., Smith C. G.: J. Org. Chem. 50, 1712 (1985).89. Tenenaka K., Tsuji T., Muraoka M.: Nucleosides Nucleo-

tides 17, 869 (1998).90. Wise D. S., Townsend L. B.: J. Chem. Soc., Chem.

Commun. 24, 271 (1979).91. Engels J., J‰ger A.: Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 4, 368

(1982).92. Wise D. S., Milne G. H., Townsend L. B.: Heterocycles

15, 345 (1981).93. Ikehara M., Tada H.: Chem. Pharm. Bull. 15, 94 (1967).94. Ikehara M., Tada H., Nomura A.: Nature 202, 900 (1964).95. Ikehara M., Tada H., v knize: Synthetic Procedures in

Nucleic Acid Chemistry (Zorbach W. W., Tipson R. S.,ed.), sv. I, str. 188. Wiley, New York 1968.

96. Ikehara M., Yano J.: Nucleic Acids Res. 1, 1783 (1974).97. Todd A. R., Ulbricht T. L. V.: J. Chem. Soc. 1960, 3275.98. Lee W. W., Benitez A., Anderson C. D., Goodman L.,

Baker B. R.: J. Am. Chem. Soc. 83, 1906 (1961).99. Walton E., Nutt R. F., Jenkins S. R., Holley F. W.: J. Am.

Chem. Soc. 86, 2952 (1964).100. Murray D. H., Prokop J., v knize: Synthetic Procedures

in Nucleic Acid Chemistry (Zorbach W. W., Tipson R. S.,ed.), sv. I, str. 193. Wiley, New York 1968.

101. Ikehara M., Matsuda Y.: Chem. Pharm. Bull. 22, 1313(1974).

102. Karpeisky A., Zavgorodny S., Hotokka M., Oivanen M.,Lˆnnberg H.: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1994, 741.

103. Ikehara M., Kaneko M., Ogiso Y.: Tetrahedron Lett. 53,4673 (1970).

104. Chattopadhyaya J. B., Reese C. B.: J. Chem. Soc., Chem.Commun. 21, 860 (1976).

105. Ikehara M., Maruyama T., Miki H.: Tetrahedron 34, 1133(1978).

106. Ikehara M., Ogiso Y.: Tetrahedron 28, 3695 (1972).107. Kaneko M., Kimura M., Shimizu B., Yano J., Ikehara M.:

Chem. Pharm. Bull. 25, 1892 (1977).108. Ikehara M., Ogiso Y.: Chem. Pharm. Bull. 23, 1114

(1975).109. Chattopadhyaya J. B., Reese C. B.: Nucleic Acids Res.,

Spec. Issue 4, s67 (1978).110. Ikehara M., Ogiso Y., Matsuda Y., Morii T.: Tetrahedron

Lett. 31, 2965 (1971).111. Ikehara M., Ogiso Y., Morii T.: Tetrahedron 32, 43 (1976).112. Ikehara M., Ogiso Y.: J. Carbohydr. Nucleosides Nucleo-

tides 2, 121 (1975).113. Y¸ntsenH.,YoneharaH.,UiH.: J.Antibiotics7, 113(1954).


369

114. Hoeksema H., Slomp G. S., van Tamelen E. E.: Tetrahed-ron Lett. 27, 1787 (1964).

115. éemliËka J., Smrt J.: Tetrahedron Lett. 31, 2081 (1964).116. Nagyvary J., Roth J. S.: Tetrahedron Lett. 11, 617 (1965).117. Agarwal K. L., Dhar M. M.: Tetrahedron Lett. 1965,

2541.118. Mizuno Y., Sasaki T., Kanai T., Igarashi H.: J. Org.

Chem. 30, 1533 (1965).119. Mizuno Y., Sasaki T.: Tetrahedron Lett. 50, 4579 (1965).120. Yoshikawa M., Kato T., Takenishi T.: Bull. Chem. Soc.

Jpn. 42, 3505 (1969).121. Ogilvie K. K., Slotin L. A.: Can. J. Chem. 51, 2397 (1973).122. Hampton A., Sasaki T.: Biochemistry 12, 2188 (1973).123. Khwaja T. A., Boswell K. H., Robins R. K., Miller J. P.:

Biochemistry 14, 4238 (1975).124. Ikehara M., Muraoka M.: Chem. Pharm. Bull. 20, 550

(1972).125. Ikehara M., Muraoka M.: J. Carbohydr. Nucleosides Nu-

cleotides 4, 1 (1977).126. Fujii T., Itaya T.: Heterocycles 48, 359 (1998).127. Ikehara M., Ogiso Y.: Chem. Pharm. Bull. 23, 2534

(1975).128. Ikehara M., Kaneko M., Muneyama K., Tanaka H.: Te-

trahedron Lett. 1967, 3977.129. Elder D. L., Bunnenberg E., Djerassi C., Ikehara M.,

Voelter W.: Tetrahedron Lett. 10, 727 (1970).130. Ikehara M., Uesugi S., Yoshida K.: Biochemistry 11, 830

(1972).131. Ikehara M., Kaneko M., Nakahara Y., Yamada S., Uesugi

S.: Chem. Pharm. Bull. 19, 1381 (1971).132. Tomita K., Nishida T., Fujiwara T., Ikehara M.: Biochem.

Biophys. Res. Commun. 41, 1043 (1970).133. Ikeda M., Tamura Y., Ikehara M.: J. Heterocyclic Chem.

7, 1377 (1970).134. Schaeffer H. J., Beauchamp L., De Miranda P., Elion G.

B., Bauer D. J., Collins P.: Nature 272, 583 (1978).135. Chu Ch. K., Cutler S. J.: J. Heterocycl. Chem. 23, 289

(1986).136. Martin J. C., Dvorak Ch. A., Smee D. F., Matthews T. K.,

Verheyden J. P. H.: J. Med. Chem. 26, 759 (1983).137. De Clercq E., Descamps J., De Somer P.: Science 200,

563 (1978).138. Hol˝ A.: Collect. Czech. Chem. Commun. 48, 1910 (1983).139. Hol˝ A., Kohoutov· J., Merta A., Votruba I.: Collect.

Czech. Chem. Commun. 51, 459 (1986).140. Janeba Z., Hol˝ A., Votavov· H., MasojÌdkov· M.: Col-

lect. Czech. Chem. Commun. 61, 442 (1996).141. Hideg K., Hankovszky O., Palosi E., Hajos G., Szporny

L.: Ger. Offen. 2 429 290; Chem. Abstr. 82, 156 307(1975).

142. Balsiger R. W., Fikes A. L., Johnston T. P., MontgomeryJ. A. : J. Org. Chem. 26, 3446 (1961).

143. Uno H., Irie A., Hino K.: Chem. Pharm. Bull. 21, 34(1973).

144. Hino K., Irie A., Uno H.: Chem. Pharm. Bull. 23, 1696(1975).

145. Maruyama T., Sato Y., Horii T., Shiota H., Nitta K.,Shirasaka T., Mitsuya H., Honjo M.: Chem. Pharm. Bull.38, 2719 (1990).

146. Madre M., Geita L., Zhuk R., Koomen G.-J.: Chin.Pharm. J. 47, 469 (1995).

147. De Clercq E., Baba M., Pauwels R., Balzarini J., Rosen-berg I., Hol˝ A.: Antiviral Res. 8, 261 (1987).

148. Balzarini J., Naesens L., Herdewijn P., Rosenberg I.,Hol˝ A., Pauwels R., Baba M., Johns D. G., De ClercqE.: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86, 332 (1989).

149. Janeba Z., Hol˝ A.: XXII. Conference of Organic Che-mists on Advances in Organic Chemistry, »ast· ñ Papier-niËka 1997.

150. IUPACñIUB combined commission: J. Biol. Chem. 241,531 (1966).

151. Ikehara M., Uesugi S., Yano J.: J. Am. Chem. Soc. 96,4966 (1974).

152. Ikehara M., Uesugi S., Yano J.: Nature, New Biol. 240,16 (1972).

153. Ikehara M., Uesugi S., Yasumoto M.: J. Am. Chem. Soc.92, 4735 (1970).

154. Ikehara M., Tezuka T.: Nucleic Acids Res. 2, 1539 (1975).155. Uesugi S., Yasumoto M., Ikehara M., Fang K. N., Tsío

P. O. P.: J. Am. Chem. Soc. 94, 5480 (1972).156. Ikehara M., Uesugi S., Shida T.: Chem. Pharm. Bull. 28,

189 (1980).157. Uesugi S., Shida T., Ikehara M.: Chem. Pharm. Bull. 28,

3621 (1980).158. Uesugi S., Yano J., Yano E., Ikehara M.: J. Am. Chem.

Soc. 99, 2313 (1977).159. Dhingra M. M., Sarma R. H., Uesugi S., Ikehara M.: J.

Am. Chem. Soc. 100, 4669 (1978).160. Ikehara M., Uesugi S.: J. Am. Chem. Soc. 94, 9189

(1972).161. Ikehara M., Tezuka T.: J. Am. Chem. Soc. 95, 4055

(1973).162. Ikehara M., Tezuka T.: Nucleic Acids Res. 1, 479 (1974).163. Ikehara M., Tezuka T.: Nucleic Acids Res. 1, 907 (1974).164. Uesugi S., Tezuka T., Ikehara M.: J. Am. Chem. Soc. 98,

969 (1976).165. Lucas-Lenard J., Lipman F.: Ann. Rev. Biochem. 40, 409

(1971).166. Ikehara M., Nagura T., Ohtsuka E.: Chem. Pharm. Bull.

22, 2578 (1974).167. Ikehara M., Nagura T., Ohtsuka E.: Chem. Pharm. Bull.

22, 123 (1974).168. Uesugi S., Nagura T., Ohtsuka E., Ikehara M.: Chem.

Pharm. Bull. 24, 1884 (1976).169. Ohtsuka E., Nagura T., Shimokawa K., Nishikawa S.,

Ikehara M.: Biochim. Biophys. Acta 383, 236 (1975).

Z. Janeba (Institute of Organic Chemistry and Bioche-mistry, Academy of Sciences of the Czech Republic, Prague):Purine 8-O- and 8-S-cyclonucleosides ñ Synthesis and Pro-perties

8-Cyclonucleosides derived from purine bases can be pre-pared by a number of reactions starting from appropriatelymodified nucleosides or their 8-substituted (most frequentlybromo, hydroxy and sulfanyl) derivatives. The 8-cyclonu-cleosides are compounds suitable for studying configurationsand conformations of purine nucleosides, also useful as inter-mediates in the synthesis of many biologically interestingcompounds. Although the interest in 8-cyclonucleosides cul-minated in the sixties and seventies, many papers return tothem at present and utilize them in various syntheses.


370

PURINOV… 8-O- A 8-S-CYKLONUKLEOSIDY ñ … sodn˝ a amoniak, doch·zÌ k intramolekul·rnÌ...

Documents

Transcript of PURINOV… 8-O- A 8-S-CYKLONUKLEOSIDY ñ … sodn˝ a amoniak, doch·zÌ k intramolekul·rnÌ...