Tossicologia dei metalli pesanti

• Pb, Hg, As, Cd– cibo, acqua– utensili, tubature,vernici– pesticidi, farmaci– aria, combustioni

• Legami con gruppi reattivi (ligandi)– ossigeno, zolfo, azoto– legame coordinato

Piombo

• Vernici, tubature, lattine, benzina• ↓ Assunzione giornaliera: 500 → 20 μg/die• Assorbimento gastrointestinale

– Aumentato in carenza di calcio, ferro• Assorbimento polmonare• Distribuzione multicompartimentale

– 99% legato a emoglobina– Rene, fegato, cervello: emivita 1-2 mesi– Ossa (95%): emivita 20-30 anni

• Escrezione urinaria

Effetti tossici• Inibizione enzimi sulfidrilici• Interferenza con ferro, calcio, zinco• Alterazioni membrane e recettori

– inibizione sintesi eme• ↑ zinco-protoporfirina

– emolisi– deficit intellettivo, neuropatia periferica

• encefalopatia, coma

– nefropatia, ipertensione arteriosa– tossicità riproduttiva– tossicità gastrointestinale

• anoressia, stipsi, coliche addominali

Intossicazione da Pb inorganico

• Acuta– inalazione fumi,

ingestione vernici– parestesie, coliche,

anemia emolitica, insufficienza renale, morte

– diagnosi • Rx addominale: opacità

• Cronica– coliche, neuropatia motoria,

encefalopatia (irritabilità, depressione, convulsioni, ritardo psichico nel bambino), anemia, nefropatia

– diagnosi• piombo ematico• protoporfirina eritrocitaria• δ-ALA urinario• fluorescenza ossea Rx

Intossicazione da Pb organico

• Piombo tetraetile o tetrametile– antidetonante nella benzina– altamente volatile e liposolubile

• assorbimento cutaneo e polmonare

– metabolizzazione epatica• piombo trialchile e piombo inorganico

• Neurotossicità– Irritabilità, convulsioni– Concentrazioni plasmatiche normali

Trattamento

• Intossicazione da piombo inorganico– anticonvulsivanti, mannitolo, cortisonici – EDTA, dimercaprolo, succimer, penicillamina

• trattamento prolungato• effetto rebound alla sospensione

• Intossicazione da piombo organico– chelanti, solo se elevati livelli ematici

Arsenico

• Presente in natura• Derivato da industrie

– fonderie, vetro, elettronica• Farmaco (desueto), pesticidi, erbicidi• Veleno intenzionale

– Assorbimento polmonare e gastrointestinale– Metilazione epatica– Escrezione urinaria– Legame a gruppi sulfidrilici

• cheratina

Meccanismo d’azione

• Arsenico trivalente– Inattivazione enzimi sulfidrilici

• Piruvato deidrogenasi

• Arsenico pentavalente– Sostituzione fosfati in ATP

• Arsina (gas)– Legame ad emoglobina

Intossicazione acuta daarsenico inorganico

• Ipotensione, shock, edema polmonare – ↑ permeabilità capillare

• Disturbi gastrointestinali• Nefropatia• Pancitopenia• Encefalopatia, delirio, coma• Neuropatia sensitiva e motoria• Diagnosi

– Urine• Terapia

– Dimercaprolo, succimer

Intossicazione cronica daarsenico inorganico

• Tumori maligni– Polmone, cute, fegato, rene

• Iperpigmentazioni cutanee e ipercheratosi

• Segni di tossicità acuta– Disturbi gastrointestinali,

anemia, neuropatia• Diagnosi

– Arsenico in peli, unghie• Possibile assorbimento

postumo

Intossicazione acuta da arsina

• Emolisi– Astenia, cefalea, ittero, emoglobinuria

• Insufficienza renale acuta

– Dolore addominale, ematuria

• Diagnosi– Raramente elevati livelli urinari di arsenico

• Terapia– Trasfusioni, emodialisi– Inefficaci chelanti

Mercurio• Mercurio elementare

– vapori• Sali inorganici • Metilmercurio,

Etilmercurio– Bioaccumulo nei pesci

• Usi industriali• Conservante• Antisettico

– Thimerosal• Amalgama dentale

Esposizione a mercurio

Meccanismi di tossicità

• Legame a gruppi sulfidrilici– enzimi– cheratina

• Interferenza canali ionici– ↓ rilascio neurotrasmettitori

• Alterazioni microtubuli

Neurotossicità

Tossicocinetica• Mercurio elementare

– Assorbimento polmonare– Scarso assorbimento transcutaneo, orale– Distribuzione SNC– Escrezione urinaria

• Sali di mercurio– Assorbimento orale

• catalasi• conversione da mercurio elementare

– Accumulo renale

• Metilmercurio– Assorbimento polmonare ed orale– Distribuzione nel SNC– Escrezione fecale

• Ricircolo enteroepatico

Metilmercurio

Intossicazione acuta

• Polmonite ed edema polmonare• Neuropatia• Gastroenterite

– Sali di mercurio• Necrosi tubulare renale

– Alterazioni glomerulari

Intossicazione cronica• Tremori• Disturbi neuropsichici

– Eretismo• Gengivostomatite• Acrodinia

– Eritema, dolore degli arti• Neurotossicità fetale e neonatale

– Metilmercurio– Ritardo psicomotorio– Malattie neurodegenerative ?

• Tossicità cardiovascolare ?

Trattamento• Vapori e mercurio inorganico

– Respirazione assistita– Vomito– Chelanti

• Dimercaprolo• Penicillamina• Succimer

• Metilmercurio– Controindicati chelanti

• Transitorio aumento concentrazioni ematiche

– Resine politioliche• Diminuito ricircolo enteroepatico

– Emodialisi• Somministrando cisteina o succimer

Cadmio• Inquinante industriale

– assunzione maggiore per via inalatoria• fumo di sigaretta

– accumulo in alimenti • cereali, crostacei • bronchite cronica, enfisema polmonare

• Nefropatia tubulare– ↑β2-microglobulina urinaria– osteomalacia

• Ipertensione arteriosa• Enfisema, fibrosi polmonare

– cancro polmone, prostata

• Terapia– EDTA, dimercaprolo

Cadmio-metallotioneinaTossicità renale

Ferro• Metallo essenziale

– 1-2 mg/die

• Emoglobina, mioglobinacitocromi

• Trasporto plasmatico– transferrina

• Depositi– Fegato, macrofagi– Ferritina

Assorbimento ferro

• Enterociti– Carrier Fe2+

• DMT1 – Ferroportina

– Carrier eme• HCP1 – Bcrp – FLVCR

– ↑ carenza ferro– ↓ eccesso ferro

Controllo livelli di ferro

• Epcidina– Prodotta da epatociti

• Produzione aumentata da aumento ferro

– Inibisce ferroportina• Enterociti• Macrofagi• Epatociti

Anemia sideropenica• ↓ Sideremia, ferritina,

saturazione transferrina• ↑ protoporfirina

eritrocitaria• Anemia microcitica

• Terapia orale– Solfato ferroso– 200 mg/die

• Terapia e.v.– Ferro destrano, ferro

sodio gluconato– Solo se inefficace os

• Anafilassi• Reazioni anafilattoidi

Sovraccarico di ferro• 2-10 g dose letale

(bambini)• Trasfusioni, supplementi

dietetici, utensili – accumulo ferritina

• emosiderina– ↑ perossidazione lipidica

• Dolori addominali, gastrite erosiva, danno epatico, acidosi, shock

• Terapia – lavanda gastrica– deferoxamina

Reazioni allergiche da metalli

Farmaci chelanti• competizione con ligandi endogeni

– donatori di elettroni• Legame di coordinazione

– formazione di anelli eterociclici• Più stabili dei ligandi endogeni

– maggiore affinità per il tossico• Antidotismo• Preservate strutture biologiche (enzimi, membrane)

– bassa affinità per i metalli essenziali• Ca2+, Zn3+

– distribuzione in compartimenti contenenti il metallo

– allontanamento del complesso

Dimercaprolo

• 2,3-Dimercaptopropanolo, BAL• 10 % in olio di arachidi

– Intramuscolo– Eliminazione renale

• dissociazione in urina tubulare• tossicità renale

• Intossicazione da arsenico, mercurio, piombo• Effetti sfavorevoli

– Dolore, nausea, ipertensione, trombocitopenia, disturbi della coagulazione

– Ridistribuzione As e Hg al SNC

Succimer

• Acido dimercaptosuccinico, DMSA– Acido dimercaptopropansulfonico, DMPS

• Analoghi del dimercaprolo– Migliore indice terapeutico

• Assorbimento orale– Legame a cisteina

• Disolfuro misto– Escrezione biliare e urinaria

• Azione chelante per Pb, Hg, As• Effetti sfavorevoli

– Disturbi GI, aumento transaminasi, neutropenia

Penicillamina• D-Dimetilcisteina

– Meno tossico di L-isomero– Chelante rame

• morbo di Wilson

• N-acetilpenicillamina– Intossicazione da mercurio ed altri metalli

• Altri impieghi– Artrite reumatoide, cirrosi biliare, sclerodermia, cistinuria

• Biodisponibilità orale– Interferenza con cibi

• Effetti sfavorevoli– Nefrotossicità– Pancitopenia– Ipersensibilità

• Allergia crociata con penicillina

Deferoxamina• Intossicazione da ferro

– alta affinità per Fe in ferritina, emosiderina– bassa affinità per ferro in citocromi,

emoglobina• Somministrazione parenterale

– e.v. lenta, i.m.– deferiprone attivo per os

• Escrezione urinaria• Effetti avversi

– anafilassi– difficoltà respiratoria– neurotossicità

EDTA• Etilendiaminotetraacetato

– sale sodico → ipocalcemia– sale disodico-calcico

• intossicazione da piombo • chelante extracellulare

– somministrazione parenterale

• e.v. lenta, i.m• scarsamente assorbito per

os– escrezione urinaria

• Effetti sfavorevoli• nefrotossicità tubulare