Produzione di proteine della fase acutaAttivazione della risposta allo stress

LeucocitosiInduzione della febbre

RISPOSTA DI FASE ACUTA

Il-1

TNF

Diminuzione di albumina e dei livelli di Ferro

Aumento di:FibrinogenoΑ1- antitripsinaPentrassine

IL-1TNF

IL-6

Proteine della fase acuta

Sono prodotte dal fegato

La produzione è stimolata dalle citochine

Proteina C reattiva

SAA, precursore sierico dell’amiloide A

SAP, proteina sierica P dell’amiloide

Proteine del complemento

Fattori della coagulazione

Attività delle proteine della fase acuta

Amplificazione della risposta flogistica per aumento

delle proteasi plasmatiche

Proteina C reattiva, SAA e SAP si legano alla capsula battericaOpsonizzazione

Attivazione del complemento

Pentrassina

Prodotta dal fegato

I livelli sierici sono molto ridotti (5mg/L), aumenta e diminuisce rapidamente

(monitoraggio di condizioni in rapida evoluzionemonitoraggio del trattamento)

Interagisce con la fosfatilcolina della parete dei batteri generando siti che vengono riconosciuti dal sistema del complemento (C1q)

Lega detriti necrotici e alcune cellule batteriche favorendone l’eliminazione

L’innalzamento dei livelli di PCR è determinato in:

Infezioni battericheTraumi

Decorso post operatorioInfarto del miocardioInfezioni virali gravi

Infezioni cronicheArtrite Reumatoide e Febbre Reumatica

Lupus Eritematoso SistemicoTumori maligni

The RBC's here have stacked together in long chains. This is known as "rouleaux formation" and it happens with increased serum proteins,

particularly fibrinogen and globulins. Such long chains of RBC's sediment more readily. This is the mechanism for the sedimentation rate,

which increases non-specifically with inflammation and increased "acute phase" serum proteins.

VES

Dipende dal processo di aggregazione degli eritrociti

Il fibrinogeno si lega ai globuli rossi, si formano accumuli di eritrociti che sedimentano più velocemente

VES

Si modifica in un tempo relativamente lungo (1-2g)

VELOCITA' DI ERITROSEDIMENTAZIONE (VES)Misura la rapidità con cui le emazie sedimentano nel plasma in cui sono sospese

Variazioni della VES

- MALATTIE INFETTIVE ACUTE E CRONICHE (no infezioni virali)- MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE

- MALATTIA ACCOMPAGNATE DA DANNO TESSUTALE (ustioni estese, traumi, necrosi ischemiche)

- TUMORI MALIGNI (++ se accompagnati da metastasi)- INFARTO DEL MIOCARDIO

- GRAVIDANZA (dal 3. mese)- USO DI ESTROPROGESTINICI

- IPO E IPERTIROIDISMO- ANEMIE GRAVI

I valori più elevati si rilevano nelle neoplasie specie metastatiche, mal ematologiche (mieloma),

mal del collageno, mal renali con ins renale, infezioni.

Nel 3% dei casi è aumentata in assenza di malattia rilevabile

La VES non è indicata per monitorare modificazioni di breve durata del processo flogistico-necrotico, perché è influenzata da proteine plasmatiche che sono o proteine della fase acuta lente (fibrinogeno)

o che non appartengono a questo gruppo (immunoglobuline).

VALORI NORMALI DELLA VES- NEONATO: non oltre 2 mm/ora- SOGGETTI GIOVANI E ADULTI:maschi (fino a12 mm/ora) femmine( fino a 15 mm/ora- SOGGETTI ANZIANI (oltre 65 - 70 anni) fino a 38 mm/ora

Risposta allo stress

Conseguenze metaboliche: gluconeogenesi e iperglicemia

catabolismo delle proteine muscolarilipolisi, chetogenesi e acidosi

dispepsiaritenzione idrica e ipertensione

Aumentata increzione della surrenalecorticale: glucocorticoidi

midollare: catecolamine

Aumento della: frequenza cardiaca e della pressione arteriosaDiminuzione della sudorazione, freddo, anoressia, sonnolenza e malessere

probabilmente dovuto all’effetto delle citochine sulle cellule cerebrali

IL-1,TNF

IL-6,G-MCSF, CSF, IL-5

Mobilizzazione dal circolo e dal midollo Aumento della produzione midollareNeutrofilia nelle infezioni batteriche

Eosinofilia nelle allergie e nelle infestazioniLinfocitosi e monocitosi nelle infezioni virali

Linfo-Monocitosi nelle infezioni croniche

Aumento della temperatura corporea (iperpiressia)

per alterazione della termoregolazione dovuta all’azione delle citochine proflogistiche

SIRS

Gli induttori della risposta infiammatoria sono presenti in circolo

Attivano tutte le cellule monocitico-macrofagiche

ed endoteliali

Acidosi, tumori, Traumi, Dialisi, UstioniMateriali bioincompatibili

MonocitiMacrofagi

TNF, IL-1, IL-6

SIRS

E’ una risposta infiammatoria sistemica innescata da prodotti di degradazione tissutale

Presente in gravi traumi, es. ustioni

E’ caratterizzata dalla presenza in circolo di agenti microbici

Lo shock settico

è la manifestazione più grave di una sindrome infiammatoria sistemica causata da agenti microbici

Definizione

SEPSI: risposta sistemica all’infezione che risponde ad almeno due dei seguenti requisiti:Temperatura >38˚C o <36˚CFrequenza cardiaca >90 battiti/minFrequenza respiratoria >20 atti/min o PaCO2<32 mmHg

Leucociti >12000 o <4000 o forme immature >10%

SHOCK SETTICO: sepsi con ipotensione che non risponde ai fluidi con segni di ipoperfusione, oliguria e improvvisa alterazione dello stato mentale.

INFEZIONE: risposta infiammatoria alla presenza di un microrganismo o l’invasione di tessuti normalmente sterili da parte di microrganismi.

Dati epidemiologici

• INCIDENZA: 3 casi/1000 individui750 000 casi/anno

Responsabile del:30% di mortalità nei reparti di terapia

intensiva40% di mortalità nelle persone anziane50% di mortalità nelle persone con shock

settico

INFEZIONE Fattori non infettivi

RISPOSTA INFIAMMATORIA SISTEMICA

Immunità innata

Immunità adattativa

Citochine,

fattori attivanti,inibenti

Espressione clinica

Entrata dei microrganismi:Polmoni

Cavità addominaleSistema urinario

Infezioni primitive del sangue

Strutture microbiche che interagiscono con il sistema immune innato vengono denominate PATHOGEN-ASSOCIATED

MOLECULAR PATTERNS- PAMPS.

Struttura della parete dei Gram - Struttura dell’ LPS

I Gram – agiscono mediante l’LPS

Dopo il riconoscimento segue l’amplificazione del segnale

HMGB1 (high mobility group B1)Prodotta dai macrofagi, proteina simil-citochine che compare in una fase più tardiva

dopo la stimolazione da parte dell’ LPS.

Aspetto istologico di tessuto polmonare normale

Aspetto istologico di tessuto polmonare dopo somministrazione

di HMGB-1

L’amplificazione viene mediata da numerose citochine,

TNF-α e IL-1

Sono citochine rilasciate nella fase precoce della sepsi

Terapia anti TNF-α e IL-1 non riesce a bloccare l’evento sepsi perché si interviene troppo tardi in una fase dove agiscono altri fattori.

Attivazione della cascata coagulativa

La sepsi altera l’equilibrio

tra i meccanismi procoagulanti e anticoagulanti

Aumento della formazione di coaguli di fibrina nel microcircolo

Alterata ossigenazione dei tessuti

Danno cellulare.

LPS e gli altri componenti microbici attivano contemporaneamente più

cascate.

La combinazione di difetti di contrazione miocardica,

alterazione del tono vasale periferico,

occlusione del microcircolo

inducono

ipoperfusione tissutale e inadeguata ossigenazione

danno d’organo.

Esiste una individualità estremamente variabile nella clinica della sepsi.

Sono stateipotizzate delle variabilità genetiche dei geni codificanti i mediatori endogeni

dell’infiammazione.

TNF, IL-1, IL-10 e INF-γ

Gli studi sulla genetica dei mediatori della risposta infiammatoria risultano utili nell’ individuare i soggetti a rischio di sviluppare un severo quadro clinico e

definire il beneficio di una terapia specifica contro i mediatori della sepsi.

Ruolo della genetica

Segno sistemico più caratteristico dell’infiammazione

Alterazione funzionale dei neuroni dei centri

termoregolatori ipotalamici

Eziologia della febbre

• Infezioni e infestazioni• Processi infiammatori

• Traumi• Necrosi tessutali

• Malattie immunitarie• Emorragie e trombosi

• Ustioni • Tumori• Gotta

• Emolisi intravasale

OmeotermiCapaci di mantenere la temperatura entro

livelli costanti(36°-38° C)

Poichilotermi

Hanno temperatura corporea simile a quella dell’ambiente

Termoregolazione• Ipotalamo anteriore Centro termoregolatore• Ipotalamo posteriore Centro vasomotorio• Tiroide

Produzione di calore Metabolismo

Attività muscolare

Dispersione di calore Vasodilatazione cutanea

Perspirazione e sudorazione

Nell’area preottica esistono quattro tipi di neuroni deputati alla termoregolazioneW recettivi di variazioni termiche

I insensibiliW (maggiore 37°) w effettori della perdita di caloreW (minore 37°) c effettori di produzione di calore

Terminazioni nervose Sangue circolante

Temperatura normale:36.8+/-0.4°C mattina 37.2°C

pomeriggio 37.7°CVariazione giornaliera 0.5-09

Il-1, TNF, IL-6, PGE2

aumento del metabolismo tramite gli ormoni tiroidei vasocostrizione cutanea tramite il simpatico

Rialzo termico per:

stimolano il centro vasomotore che eccita il simpatico inducono l’increzione dell’ormone rilasciante il TSH

PIROGENI ESOGENI

endotossine dei batteri Gram-negatici

tossine batteriche degli stafilococchi A e B gli attivatori della fagocitosi

alcuni virus

agenti farmacologici

Molecole intracellulari liberate durante la necrosi

Sono di natura liposaccaridicaScarso potere antigenico

Termostabile (100°C)

Azione tossica aspecifica:Aumento della temperatura corporea

LeucopoiesiAlterazione della funzionalità endocrina

Lesioni vascolari e conseguenti disturbi circolatoriAlterazione dei processi della coagulazione

Importanza della ricerca dei Gram-neg nell’ambiente

Staphilococcus aureus

Streptococco A e B

Inducono fagocitosi

Peptide muraminico (MDP)

Mixovirus

steroidi, antiblastici e alcuni antibiotici, inibitori delle monoamminossidasi, antidepressivi triciclici, amfetamine

LSD, ectasy e cocaina

I pirogeni esogeni iniettati nel coniglio:

•richiedono un tempo di latenza per indurre febbre•l’iniezione di endotossina batterica è inefficace se presente leucopenia•l’inoculazione di siero di un coniglio con febbre induce febbre

I pirogeni esogeni agiscono attraverso la liberazione di pirogeni endogeni

IL-1TNFIFNIFNβIFNIL-6IL-2IL-8

Endotelio Ipotalamico

PGE2

cAMP

Organum Vascolarum Laminae Terminalis

(organi vascolari circumventrocolari)

InfezioniMediatori dell’infiammazione

Reazioni immunitarieMolecole intracellulari liberate in corso di necrosi

Monociti-macrofagiNeutrofili

CheratinocitiEndoteliociti

MiocitiCellule nervose

Tossine microbiche

circolazione

L’aumento della temperatura è dovuto:

Precoce, termoconservazione

Lento, termogenesi

Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide

Aumento di T3 e T4

I recettori per gli ormoni tiroidei sono presenti in molti tessuti

Attivazione del metabolismo glicidico e lipidicoAumentato consumo di ossigeno

Aumentata produzione di ATP

Attivazione dei geni delle ATP-asi ioniche (pompa Na/K e pompa Ca)Elevata produzione di ATP calore

Termogenine dal tessuto adiposo azione disaccoppianteEnzimi del metabolismo energetico lipolitico

Aumentano il consumo di

Ossigeno

Aspetti clinici della febbre

• Rialzo termico TermodispersioneVasocostrizione Termoproduzione Brivido

• Stasi o fastigio Termoproduzione Metabolismo

• Defervescenza per lisi(lenta) o per crisi (brusca)

TermodispersioneVasodilatazione Sudorazione

Febbricola + 1°C v.n.

Media +1-2°C

Alta +2-3°C

Altissima, oltre 41,5°C

IPERPIRESSIA

Il valore della temperatura corporea supera i 41.5°C

Le cause più frequenti sono:

Ipertermia

Patologie endocraniche

Infezioni severe

Oltre i 43°C si verifica il colpo di calore

Attenzione produzione di HPS

Tipi di febbre

Febbricola: aumento di 1°C si associa a processi con scarsa carica batterica(tonsilliti, granuloma dentario, colecestiti, sinusiti)

Erratica: picco febbrile medio-alto: si registra nel corso della giornata e scompare

(caratterizza la cistite) Continua: temp elevata (40-41°C) con variazioni quotidiane di circa 1°C)

(Polmonite,Tifo)

Remittente: varia di oltre 1°C senza scendere al di sotto dei 37°Cfebbre di tipo settico (streptococco), endocardite batterica

Intermittente: periodi di rialzo termico e periodi di apiressia, si presenta con diverse varianti

Es: malaria 2-4 giorni, rickettsiosi (5), e lehismania (biquotidiana)Ricorrente: rialzo termico e defervescenza durano alcuni giorni, es Borrelia

e avvengono bruscamenteOndulante: defervescenza e rialzo termico avvengono lentamente

(brucellosi, linfomi)

Alterazioni metaboliche da febbre

• Ormoni tiroideiaumento del consumo di ossigenotachicardia (70-90 aumento 8)

e tachipnea (16-20)Rapporto frequenza respiratoria e frequenza polso, 1/4

• Ormoni surrenalicigluconeogenesi e iperglicemiacatabolismo delle proteine muscolarilipolisi, chetogenesi e acidosidispepsiaritenzione idrica e ipertensione

Alterazioni metaboliche

-Aumento processi ossidativi metabolismo basale

-Carboidrati iperglicemia

-Mobilizzazione acidi grassi dai depositi: chetonemia. chetonuria

-Negativizzazione metabolismo proteico

-Eliminazione con le urine di azoto e creatinina

-Metabolismo idro-salino: oliguria, ritenzione di cloruri, eccessiva eliminazione K e fosfati

Apparato circolatorio tachicardia

Apparato respiratorio polipnea

Apparato digerente anoressia, nausea e vomito

Sistema nervoso delirio

Febbre ipotalamica

Ipertiroidismo primitivo

Non è mediata da citochine infiammatorie

Ipertermia maligna: neotermogenesi sostenuta da una rallentata chiusura dei canali del Calcio

Sindromi ereditarie : febbre periodica familiareAssociate a mutazione del recettore per TNFAssociata a elevati livelli di IgD