Novel oral anticoangulants (...

Novel oral anticoangulants ( NOACS)

Ν.Κομιτόπουλος , MD,PhD

ΣυντονιστήςΔιευθυντής Β΄Παθολογικής Κλινικής

Κωνσταντοπούλειο Γ.Ν.Ν. Ιωνίας, Αθήνα

Ερωτήματα

Εισαγωγή- Ενδείξεις

Πλεονεκτούν τα ΝΟACS σε σχέση με LMWH στην πρόληψη DVT και των VKA στη θεραπεία της DVT

Πλεονεκτούν τα ΝΟACS σε σχέση με VKA στην ΚΜ ?

Πότε θεραπεύουμε με NOACS σε ΚΜ

Ποιό φάρμακο επιλέγουμε

Επιλογή αρχικής δόσης

Έλεγχος συμμόρφωσης (compliance) Χαμένη δόση- επί πλέον δόση

Αλλαγή θεραπείας μεταξύ VKA – NOACS- LMWH (switching)

NOACS και χειρουργείο (τακτικό –έκτακτο)

Aντιμετώπιση αιμορραγίας από NOACS

1884

1930s

1950s

1990s 2000s

Προβλήματα με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά

Eργαστηριακή παρακολούθηση

Μόνο 60% κατά ΜΟ ρυθμίζονται καλά (ΤΤR)

Φαρμακευτικές- διατροφικές αλληλεπιδράσεις

Καθυστερημένη έναρξη δράσης

Μικρό θεραπευτικό παράθυρο (κίνδυνος αιμορραγίας)

Wallentin et al :Lancet 2010, 376, 975-88

Νέα per os αντιθρομβωτικά φάρμακα

Αναστολείς FXa Αναστολείς Θρομβίνης

Rivaroxaban (Xarelto) Dabigatran (Pradaxa)

Apixaban (Eliquis)

Εndoxaban

Betrixaban

Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Εndoxaban Betrixaban

Dabigatran (Pradaxa

Πλεονεκτήματα νέων αντιπηκτικών

Αποτελεσματικά το ίδιο η περισσότερο από VKA

Ασφαλή

Όχι monitoring (διευκολύνουν τον ασθενή -θεραπεία

περισσοτέρων ασθενών)

Γρήγορη δράση- Μικρή ημιπερίοδος ζωής

Λιγότερες επιδράσεις με τροφή και φάρμακα

Μειονεκτήματα νέων αντιπηκτικών

Νέα φάρμακα

Oχι aντίδοτο σε περίπτωση αιμορραγίας

Προσοχή στη νεφρική ανεπάρκεια

Κόστος

Περιορισμένες ενδείξεις ( όxι σε βαλβιδοπάθεια ή προσθετικές

βαλβίδες, έλλειψη δεδομένων σε κακοήθεια, θρομβοφιλία)

Μειωμένος έλεγχος compliance (Rebound phenomenon)

Περισσότερες αιμορραγίες από γαστρεντερικό

Ερωτήματα











Πρόληψη συμπτωματικής DVT

Antonio Gómez-Outes et al BMJ 2012;344

Favours

Αιμορραγίες

Antonio Gómez-Outes et al BMJ 2012;344

Δοσολογία DVT προφύλαξης

TKA THA

Dabigatran* Μετά 1-4h: 110mg Κατόπιν 220mgx1

10 ημέρες

Μετά 1-4h: 110mg Κατόπιν 220mgx1

35 ημέρες

Rivaroxaban ** Μετά 6-8h :10mgx1 Κατόπιν 10mgx1

14 ημέρες

Μετά 6-8h :10mgx1 Κατόπιν 10mgx1

35 ημέρες

Apixaban** Μετά 12-24η: 2.5mgx2 Κατόπιν 2.5mgx2

10-14 ημέρες

Μετά 12-24η: 2.5mgx2 Κατόπιν 2.5mgx2

32-38 ημέρες

**Αντένδειξη σε Cl Cr <15ml/min (Προσοχή σε Cl Cr 15-30 ml/min )

*Αντένδειξη σε Cl Cr <30ml/min (150 mg σε Cl Cr 30-50ml/min)

Πρόληψη DVT NOACs vs LMWH

Τα ΝΟΑCS είναι εξίσου αποτελεσματικά και ασφαλή με τις

LMWH, σε πρόληψη DVT μόνο σε ορθοπεδικές επεμβάσεις.

Οι LMWH εξακολουθούν να προτιμώνται.

Επιλογή ηπαρίνης, LMWH, σε χειρουργικές επεμβάσεις

Επιλογή ηπαρίνης, LMWH, Fondaparinux σε παθολογικούς

ασθενείς (medical patients)

ACCP9 2012

Dabigatran

(RecoverI, II)

Apixaban

(Amplify)

Endoxaban

(Hokusai-VTE)

Αποτελεσματικότητα ΝΙ ΝΙ ΝΙ

Αιμορραγίες ΝΙ SUP SUP

Θεραπεία DVT-PE rivaroxaban

Θεραπεία DVT-PE (όχι έγκριση)

ΝΙ

ΝΙ

ΝΙ

ΝΙ

Δοσολογία Xarelto DVT-PE θεραπεία

Αντένδειξη σε Cl Cr <15ml/min Προσοχή σε Cl Cr 15-30 ml/min

Rivaroxaban στη θεραπεία DVT

• Είναι μια καλή εναλλακτική επιλογή στα VKA

ιδιαιτέρως σε όσους θα λάβουν αγωγή για μικρή

διάρκεια

Ερωτήματα











RELY trial.

ROCKET trial.

ARISTOTLE trial

ENGAGE-AF-TIMI 48 trial.

DABIGARTAN IIa

RELY

DABIGARTAN IIa

RELY

RIVAROXABAN Xa

ROCKET

APIXABAN Xa

ARISTOTLE

ΔΟΣΗ 150 xmg2 110 xmg2 20mgx1 5mgx2

AEE ή έμβολο Sup

(RRR 34%)

NI

(RRR 9%)

NI

(RRR 21%)

sup

(RRR 21%)

AEE Sup

(RRR 36%)

ΝΙ ΝΙ sup

(RRR 21%)

AEE ισχαιμικό Sup

(RRR 24%)

ΝΙ ΝΙ ΝΙ

Θάνατοι/y NI

(RRR 12%) p=0.51

NI

RRR 9%

NI

(RRR 15%)

Sup

(RRR 11%)

Μείζονες αιμορραγίες

NI

(RRR 7%)

Sup

(RRR 20%)

NI

RRR 4%)

Sup

(RRR 31%)

Εγκεφαλικές αιμορραγίες

Sup

(RRR 60%)

Sup

(RRR 69%)

Sup

(RRR 33%)

Sup

(RRR 58%)

Γαστρεντερικο αιμορραγίες

RR 1.50 RR 1.10 3.15 vs 2.16 0.76 vs 0.86

MI RR 1.38

Revised 1.27

RR 1.35%

Revised 1.29

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ VKA (ΝΝΤ)

PRADAXA 150 mg (ΝΝΤ)

PRADAXA 110 mg

XARELTO ELIQUIS

Λιγότερα ΑΕΕ- Εμβ

167

1.10 vs 1.70 %/y

303 1.27 vs 1.60 %/y

.

Μείζονες Αιμορραγίες

143

2.87 s 3.57 %/y

104

2.1 %/y vs 3.1

Εγκεφαλικές αιμορραγίες

227 0.30 vs 0.74%/y

196

0.23 vs 0.74%/y

500 0.5 vs 0.7 %/y

213

0.33 %/y vs 0.8

Kolber M, Bungard TTools for Practice - Alberta College of Family Physicians Sept 2012

http://www.google.gr/url?q=http://www.acfp.ca/Portals/0/docs/TFP/20120918_085416.pdf&sa=U&ei=-lZtUNDNGIfE0QWB44CoCg&ved=0CBUQFjAA&usg=AFQjCNHzehHPCyS0S9ADQ5KcdKyyujEFhw




Edoxaban THE ENGAGE AF TIMI 48 trial

RELY (150)

Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Early Online Publication, 4 December 2013

Συμπεράσματα μεταανάλυσης όλα τα ΝΟΑCs σε ΚΜ

Τα NOACs vs VKA :

Μειώνουν τα ισχαιμικά ΑΕΕ και εμβολικά επεισόδια κατά 19% SUP ( Dabi 150 mg, Apixaban) Μειώνουν τη θνητότητα κατά 10% SUP ( Apixaban,Edoxaban 30mg)

Μειώνουν τις εγκεφαλικές αιμορραγίες κατά 51% SUP

Αυξάνουν τις αιμορραγίες από το γαστρεντερικό κατά 25% INF

Οι χαμηλές δόσεις NOACs* υπερέχουν στη μείωση των εγκεφαλικών

αιμορραγιών και οριακά των μειζόνων αιμορραγιών (p=0.05) αλλά χάνουν την υπεροχή στην πρόληψη των εμβολικών επεισόδιων (ΝΙ)

* Dabigatran 110mg, Endoxaban 30mg

CHF 1

Hypertension 1

Age>75 2

Diabetes 1

Stroke 2

Vascular 1

Age 65-75 1

Sex (F) 1

>1 = VKA ή NOAC* (1A)

1 = Aν μόνο Sex F = τίποτε (IIa B)

Αλλως VKA ή NOAC* (IIα A)

0 = τίποτε (ΙΒ)

ESC AF Guidelines 2012 Canadian Cardivascular Society 2012

*Συμφωνα με εγκεκριμμένα SPC NOACs μόνο σε ασθενείς με CHAD2 score ≥ 1

Σύσταση

HAS-BLEND score

• Το score ≥ 3 υποδεικνύει υψηλό κίνδυνο

Eur Heart J (2010) 31(19): 23692429

• Επι υψηλού κινδύνου αιμορραγίας θα

αποτρέψουμε τη χρήση αντιπηκτικών σε

ασθενείς με ΚΜ ;

Clopidogrel +ASA vs coumarins

(ACTIVE W TRIAL)

RR=1.72 (1.24-2.37), p=0.001

Clopidogrel + Aspirin

Oral anticoagulant

Lancet 2006;367:1903-12

0.0

0.0

10

.02

0.0

30

.04

0.0 0.5 1.0 1.5

OAC

Clopidogrel+ASA

Major Bleeding (ACTIVE W TRIAL) C

um

ula

tive H

aza

rd R

ate

s

Years

# at Risk

C+A 3335 3172 2403 914

OAC 3371 3212 2423 901

2.42 %/year

2.21 %/year

RR = 1.1 (0.83-1.45)

P = 0.53

* http://www.cardio.on.ca/active

AVERROES TRIAL Το apixaban, πιο αποτελεσματικό σε σχέση με την ασπιρίνη σε ασθενείς με ΚΜ

AVERROES TRIAL Το apixaban, παρόμοιες μείζονες.αιμορραγίες σε σχέση με την ασπιρίνη

Εναλλακτική πρόταση (μετά την μελέτη AVERROES με NOAC apixaban)

ASA +CLO ή ασφαλέστερα μόνο ASΑ

Επι δυσανεξίας VKA- apixaban ή

επιθυμίας του ασθενούς

Ερωτήματα







Ελεγχος συμμόρφωσης (compliance) Χαμένη δόση- επί πλέον δόση




Σύσταση

Ρυθμισμένοι ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο

αιμορραγίας

Ασθενείς με βαρειά νεφρική ανεπάρκεια

Mηχανικές βαλβίδες

Οσοι επιθυμούν

Ιστορικό στεφανιαίας νόσου ? ?

Οσοι δεν ελάμβαναν κουμαρινικά (μη

ανοχή - γιατί δεν ήθελαν )

Κακή ρύθμιση (TTR < 55–50% 3μήνες)

Ασταθές INR

Απειλητικές αιμορραγίες από κουμαρινικά

ΤΙΑ ?

Εμβολικό υπό σωστή ρύθμιση ΙΝR ?

Eπιθυμία ασθενούς ??

Εναρξη θεραπείας ??

Ασθενείς >75 ετών??

VKA NOACs

Ερωτήματα











http://www.google.gr/url?sa=i&rct=j&q=&source=images&cd=&cad=rja&docid=kFmL80IHvRnltM&tbnid=ELuku_xAVfwcvM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fgraduatefog.co.uk%2Fadvice%2Fchoose-career%2F&ei=5tDGUcSZLpHLsga1mIGQDA&bvm=bv.48293060,d.Yms&psig=AFQjCNFT9kBgeZCFGXTABEUd6wSGmqEE4g&ust=1372070446578433

Σύγκριση νέων αντιπηκτικών

• Δεν μπορούν να εξαχθούν

ασφαλή συμπεράσματα γιατί

δεν εχουν γίνει μελέτες

άμεσης σύγκρισης μεταξύ των

NOACs (head to head)

Διαφορετικός σχεδιασμός (open

RELY, double blind, ROCKET,

ARISTOTLE)

Διαφορές στο TTR – ΙΝR

Διαφορές στο CHADS2 score

Διαφορές στην Clearance

creatinine

Συνδυασμός με ασπιρίνη

Σύγκριση PRADAXA

150 mg

PRADAXA

110 mg

XARELTO ELIQUIS

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤA Sup AEE- EMB

Λιγότερες μειζ. Αιμορραγίες

1 δόση

Sup AEE EMB

NA ?

Λιγότερες μειζ.αιμορραγίες

MEIONEKTHMATA Δυσπεψία

2 Δόσεις

NA

Δυσπεψία

2 Δόσεις

NA

Oxi Sup

Oxi sup 2 Δόσεις

Λογική πρόταση σε ΚΜ

Ασθενείς χωρίς μεγάλο κίνδυνο αιμορραγίας

Σε ασθενή με μεγάλο κίνδυνο αιμορραγίας

Σε ασθενή με πεπτικό έλκος και ιστορικό αιμορραγίας από πεπτικό

Cl cr 15-29

Συμμόρφωση

• Dabigatran 150mg Apixaban

• Apixaban Dabigatran 110mg

• Apixaban

• Apixaban

• Rivaroxaban

Ερωτήματα











Δοσολογία KM

Εναρξη θεραπείας-δοσολογία Υπάρχουν αντενδείξεις ?

• Ηλικία

• Βάρος

• Αλλα φάρμακα

• Κίνδυνος αιμορραγίας

Αλλεργία, Αιμορραγία- εστία με κίνδυνο αιμορραγίας , βαρείες διαταραχές

αιμόστασης

Βαρειά ΝΑ (Cl cr <30 pradaxa, <15 xarelto, eliquis) Βαρεία ηπατική ανεπάρκεια

Φάρμακα (αζόλες)

>75 έτη

<60 Kg

Verapamil, Drodenarone, amodiarone, quinidine, Ritonavir,

Rifampicin, klarithromycin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital

HAS BLEAD >3, άντιαιμοπεταλιακά, NSAIDS

NOACS ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ και ΚΜ

50 50 30

• The use of NOACs in select patients with CKD

(creatinine clearance of 30–50 ml/min) demonstrates

efficacy and safety similar to those with VKAs.

Ziv Hare et al JASN ; published ahead of print January 2, 2014, ,

Dabigatran φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Αιμορραγικός κίνδυνος

Μείωση δράσης Αιμορραγικός κίνδυνος

Ketoconazol

Itraconazol

Voriconazol

Pozaconazol

Ritonavir

HIV antiproteases

Quinidine

Drodenaron

Rifampicin

Carbamazepin

Phenyntoin

Amiodarone

Verapamil

Rivaroxaban –apixaban φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Αιμορραγικός κίνδυνος

Μείωση δράσης Αιμορραγικός κίνδυνος

Ketoconazol

Itraconazol

Voriconazol

Pozaconazol

Ritonavir

HIV antiproteases

Rifampicin

Carbamazepin

Phenyntoin

Phenobarnital

Amiodarone

Verapamil

Quinidine

Drodenaron

Ηλικία

Βάρος

Φάρμακα

Αιμορραγία

Παρακολούθηση αντιπηκτικού αποτελέσματος με εργαστηριακές εξετάσεις

Δεν χρειάζεται υπο φυσιολογικές συνθήκες Όχι συσχέτιση αποτελέσματος εργαστηριακών τιμών : Όμως: Αιμορραγία Έκτακτο χειρουργείο- ONΠ Φαρμακευτική δηλητηρίαση Επιδείνωση νεφρικής ανεπάρκειας Ασθενείς πολύ αδύνατοι ή παχύσαρκοι Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Ερωτήματα

Εισαγωγή- Ενδείξεις Πλεονεκτούν τα ΝΟACS σε σχέση με LMWH στην πρόληψη DVT

και των VKA στη θεραπεία της DVT Πλεονεκτούν τα ΝΟACS σε σχέση με VKA στην ΚΜ ? Πότε θεραπεύουμε με NOACS σε ΚΜ Ποιό φάρμακο επιλέγουμε Επιλογή αρχικής δόσης Έλεγχος συμμόρφωσης (compliance) Χαμένη δόση- επί πλέον

δόση Αλλαγή θεραπείας μεταξύ VKA – NOACS- LMWH (switching) NOACS και χειρουργείο (τακτικό –έκτακτο) Aντιμετώπιση αιμορραγίας από NOACS

Χαμένη δόση

• Για NOACs με χορήγηση κάθε 12 ώρες ο ασθενής

μπορεί να πάρει τη ξεχασμένη δόση μέχρι 6 ώρες

πριν την επόμενη . Αλλιώς λαμβάνει την επόμενη

• Για NOACs με χορήγηση κάθε 24 ώρες ο ασθενής

μπορεί να πάρει τη ξεχασμένη δόση μέχρι 12 ώρες

πριν την επόμενη . Αλλιώς λαμβάνει την επόμενη

Αβεβαιότητα για τη λήψη φαρμάκου

• Για NOACs με χορήγηση κάθε 12 ώρες λήψη

επόμενης δόσης

• Για NOACs με χορήγηση κάθε 24 ώρες λήψη μίας

δόσης

Διπλή δόση κατά λάθος

• Για NOACs με χορήγηση κάθε 12 ώρες παράληψη

της επόμενης δόσης. Λήψη μετά 24 ώρες

• Για NOACs με χορήγηση κάθε 24 ώρες, λήψη της

επόμενης δόσης κανονικά

Ερωτήματα











Αλλαγές αντιπηκτικών

Από VΚΑ σε NOACS:

• Το NOAC χορηγείται επί INR <2.0.

(INR <3 ΧΑΡΕΛΤΟ)

• Αν INR 2.0–2.5, καλύτερα

έναρξη την επόμενη ημέρα


Από NOACS σε VΚΑ:

• Ταυτόχρονη χορήγηση μέχρι

ικανοποιητικό INR.

• Το ΙΝR πρέπει να μετράται

πριν επόμενη δόση ΝΟΑC και

επίσης 24 h μετά από

διακοπή NOAC


LMWH NOACS

• Το NOAC χορηγείται στο

χρόνο επόμενης δόσης

LMWH.

• H UFH, LMWH χορηγείται

στο χρόνο επόμενης δόσης

NOAC

Ερωτήματα











Πότε να ξαναρχίσει η αγωγή με ΝΟΑC μετά από χειρουργική επέμβαση;

• Για πολλές επεμβάσεις ο αιμορραγικός κίνδυνος

υπάρχει επί 24-72 ώρες

• Σε ασθενείς με μεγάλο κίνδυνο DVT χορήγηση μικρής ή

μέτριας δόσης LMWH 6–8 h μετά το χειρουργείο και

επανέναρξη ΝΟΑC μετά 48 - 72 h

Επειγούσα χειρουργική επέμβαση

• Εφόσον είναι δυνατόν αναβολή για 12 και ιδανικά 24 ώρες.

• Επι αδυναμίας

Ερωτήματα


Πλεονεκτούν τα ΝΟACS σε σχέση με LMWH στην πρόληψη DVT και των

VKA στη θεραπεία της DVT









ΟΧΙ ΑΝΤΙΔΟΤΟ

Euro Observational Research Programme on Atrial Fibrillation (EORP-AF ) Baseline data (2/12-3/2013)*

3119 patients- 9 countries

• No antithrombotic treatment in only 4.8%.

• Oral anticoagulants (OACs) in 80% overall, most often vitamin K antagonists

(71.6%), with NOACs being used in 8.4%.

• Antiplatelet therapy, (especially aspirin) were still used in one-third of the

patients.

* Will be presented at ESC Congress 2015

American Journal of medicine Available online 28 January 2014

Συμπέρασμα

• Tα NOACs έχουν πλεονεκτήματα αλλά δεν είναι

οπωσδήποτε καλύτερα από τα κουμαρινικά. Απλώς είναι

διαφορετικά φάρμακα και ίσως όχι όμοια μεταξύ τους

• Η χρήση τους προυποθέτει ενημέρωση των ιατρών και

συνεργασία με τον ασθενή

Σας ευχαριστώ πολύ

OAC +Clo

12 μήνες

CHADS2 =0 CHADS2 ≥1 CHADS2 ≤ 1

ASA + Clop

12 μήνες

CHADS2 ≥ 2

*

Για 1 μήνα BMS και 3-6 DES Μετά ΟΑC + αντιαιμοπεταλιακό μέχρι τους 12 μήνες

ASA + Clop

+ ΟΑC

ACCP9 2012

Novel oral anticoangulants (...

Documents

Transcript of Novel oral anticoangulants (...