Necesitatea inițierii insulinoterapiei pentru prevenirea ......Studii clinice – terapia...
Transcript of Necesitatea inițierii insulinoterapiei pentru prevenirea ......Studii clinice – terapia...
Necesitatea inițierii insulinoterapiei pentru
prevenirea complicațiilor diabetului zaharat
Zinaida Alexa
asistent universitar, d.m.
USMF ”Nicolae Testemițanu”
Catedra Endocrinologie
Patologie progresivă caracterizată:
declinul funcției celulei β;
deteriorarea controlului glicemic;
creșterea riscului complicațiilor cardiovasculare.
Metodele de tratament sunt îndreptate spre controlul glicemiei
astfel încât pacientul se confruntă cu:
hipoglicemiei;
creșterea greutății;
regim de tratament complex (administrare multiplă și
autocontrolul glicemiei).
Hiperglicemie + Timp = Complicații
Cum tratăm?
Intensificarea terapiei
Evoluția diabetului zaharat
și intensificarea terapiei hipoglicemiante
Raționamentul terapiei hipoglicemiante
Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol.
2000;7(10):625–631. Del Prato S et al. Int Clin Pract. 2005;59:1345–1355
10
9
8
7
6
A1c-
leve
l
OAD-
Mono
OAD +
2nd OAD
OAD-
Dose Basel-line
OAD +
Basal Ins. Insulin
OAD +
multiple
Ins
Dosage
Evolutia diabetului
Terapie convențională: ajustări multiple, scopul ?
Mean
A1c-
level
Efectul terapiei combinate din start – puține ajustări, obținerea țintelor metabolice
2012
2013-2015
R18. Insulin should be considered for T2D
when noninsulin antihyperglycemic therapy
fails to achieve target glycemic control or when
a patient, whether drug naïve or not, has
symptomatic hyperglycemia (Grade A; BEL 1).
Therapy with long-acting basal insulin should
be the initial choice in most cases (Grade C; BEL
3).
The insulin analogs glargine and detemir are
preferred over intermediate-acting neutral
protamine Hagedorn (NPH) because analog
insulins are associated with less hypoglycemia (Grade C; BEL 3).
2015
In any patient not achieving an
agreed HbA1c target despite
intensive therapy, basal insulin
should be considered an
essential component of the
treatment strategy. After basal
insulin (usually in combination with
metformin and sometimes an
additional agent), the 2012 position
statement endorsed the addition of
one to three injections of a
rapid-acting insulin analog
dosed before meals.
Contraindicații sau intoleranța
la Metformin
HbA1c ≥9%
Hiperglicemie
necontrolată
(manifestari
catabolice,
G B ≥16,6–19,4mmol/l
, HbA1c ≥10-12%)
Care sunt rezultatele
tratamentului?
Controlul glicemic intensiv reduce semnificativ
nivelul HbA1c
UKPDS Group, The Lancet 1998, 352, 837-853
Re
du
ce
rea
ris
cu
lui re
lati
v %
Efectul controlului glicemic intensiv
în diabetul zaharat tip 2
Studiul UKPDS, 3867 pacienți cu diabet zaharat randomizați cu terapie intensivă
cu sulfanilreice sau insulină ( media HbA1c 7,0%) și cu terapie convențională
(media HbA1c 7,9%)
Controlul glicemic intensiv în diabet zaharat reduce riscul
complicațiilor microvasculare
Kendall DM, Bergenstal RM. © International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024)
Impactul terapiei intensive asupra dezvoltării
complicațiilor
Studii clinice – terapia intensivă vs convențională
UKPDS 33
Int SU/INS
UKPDS 34
Int MET
ACCORD ADVANCE VADT
Nr pacienți 3867 753 10251 11140 1794
Vârsta, ani 53 53 62 66 60
IMC, kg/m2 28 32 32 28 31
Durata diabetului, ani 0 0 10 8 11,5
HbA1c 7,1 7,2 8,3 7,5 9,4
Istoric PCV, % NR NR 35 32 40
Tratament Insulin 38% Insulin 72%
Ins/TZD– 92%
Insulin 41%
TZD – 17%
Insulin
87 vs 77%
UKPDS 33
Int SU/INS
UKPDS 34
Int MET
ACCORD ADVANCE VADT
HbA1c int/conv 7,0 vs 7,9 7,4 vs 8,0 6,4 vs 7,5 6,5 vs 7,3 6,9 vs 8,4
Adaos greutate, kg/an 0,6 vs 0,25 0,1 vs 0,1 1,1 vs 0,1 0,0 vs -0,2 1,5 vs 0,7
Deces general ↑↑ ↔
Deces PCV ↔ ↔ ↑↑ ↔ ↑
Dar ... scăderea HbA1c prea rapid duce la
creșterea riscurilor pentru pacienți
Tratamentul intensiv precoce are beneficii dar
intensificarea agresivă atrage după sine riscuri
Tratamentul intensiv îmbunătățește HbA1c;
Reduce rata complicațiilor microvasculare;
Obținerea controlului glicemic este
benefică dacă intensificarea insulinoterapiei este realizată într-
o manieră corectă;
realizată agresiv poate atrage după sine riscuri pentru pacient
(studiul ACCORD a aratat creșterea riscului de mortalitate în
grupul cu tratament intensiv).
Care sunt țintele terapeutice?
2015
UKPDS (UK Prospective Diabetes Study )
Trialul intervențional 1977-1997
4209 pacienți primar depistați;
Tratament convențional (dieta)
sau intensiv (SU, insulin, Met)
Follow-up mediu – 10ani
Monitorizarea post-trial 1997-
2007
Pacienții reîntorși din studiu –
îngrijiri medicale la necesitate
Diferența între valoarea HbA1c
a fost pierdută la 1 an, după
ieșirea din studiu
Efectul pozitiv de lungă durată a controlului
glicemic intensiv și precoce
*p <0,05, †p =0,05 intensiv vs convențional
Monitorizarea post-trial
UKPDS, timp de10 ani a
demonstrat continuarea
reducerii riscului
dezvoltării complicațiilor
cronice în grupul cu
tratament intensiv
Controlul inițial insuficient al glicemiilor duce la ”memoria
metabolică rea„ care mărește riscul complicațiilor
Beneficiile DZ de durată mai scurtă și depistat precoce
Memorie metabolică
Antonio Ceriello N Engl J Med 2005
” ...celulele expuse pentru o perioadă de timp la
hiperglicemie conservă, păstrează o "memorie
metabolică" a prejudiciului suferit şi continuă să producă
radicali liberi, în ciuda condiţiilor de normalitate.”
Diabet
Hemodinamici
Mecanici
Shear stres
Umorali
Ang II
AT1R
Metabolici
Hiperglicemia
TGF-B
TBR
AGEs
RAGE
Dislipidemia
oxLDL
SR
NEFA
CD36
Semnale intracelulare, kinaze, stres
oxidativ
Epigenetice
(Histone PTMs, DNAme)
Factori de transcripție (NF-kB, Smads, Zeb1,
etc)
Remodelarea cromatinei
miARN Expresia genelor
IncARN
Inflamație/proliferare/diferențiere/angiogeneză
Hipertrofie/apoptoză/acumulare de ECM/remodelare
Complicațiile diabetului
Microvasculare
Nefropatie (Insuficiență
renală)
Retinopatie
(Orbire)
Neuropatie
(Amputare)
Macrovasculare
Ateroscleroză (Infarct de miocard,
ictus)
Beneficiile controlului glicemic precoce
Riscul de apariție a complicațiilor pe termen
lung, dobândite în urma hiperglicemiei inițiale, se
menține dacă acest control glicemic nu este
obținut precoce;
”Memoria metabolică” sugerează astfel că
intensificarea precoce a insulinoterapiei are
beneficii pe termen lung, inclusiv în menținerea
controlului glicemic.
-63%
Declinul funcției celulelor β
Butler A. et al Diabetes 2003, 52, 102
Inițierea precoce a insulinoterapiei îmbunătățește
funcția β-celulară și controlul glicemic
0
10
20
30
40
50
60
CHA MDI CSII
Re
mis
iun
ea
la
1 a
n (
%)
p = 0,0012
Weng I. et al The Lancet 2008, 371, 1753
Rezultatele studiilor clinice
UKPDS,
ADVANCE
ACCORD
VADT
controlul glicemic intensiv vs standart :
•reducere nesemnificativă a evenimentelor CV
majore
•în special prin reducerea IM cu 15%;
•in timp ce mortalitatea generală și legată de
PCV nu a fost diminuată.
•Mortalitatea crescută ar putea fi consecinta aterosclerozei agravate la un
grupo anumit de pacienti.
•Mecanisme alternative - ar putea fi implicat efectul negativ al stresului
metabolic indus de insulină în cadrul controlului glicemic intens – afectarea
cordului unor pacienți – cardiomiopatie metabolică, astfel majorând riscul de
IC si aritmii.
ACCORD – paradox - tratamentul intensiv:
- mortalitate CV mai înaltă;
- însă IM non fatal mai redus.
INSULINOREZISTENȚA
•factor nociv – care necesită a fi eliminat cu orice preț
SAU
•mecanism de apărare a țesuturilor critice (miocardul) de
la leziunea indusă de nutrienți
Conceptul de stres metabolic indus de insulină
Perioada de post
•Glicemia ↓ •AGL ↑
Perioada postprandială
•Glicemia ↑ - insulină → • inhibă lipoliza AGL ↓
POST: AGL↑ → inhibă captarea și oxidarea glucozei în miocard cedând-o pentru funcționarea creierului
Diabet cu control precar : AGL↑ + glicemie ↑ → miocardul supus riscului de glucolipotoxicitate
GLUT 2
celula β în hiperglicemie este supusă glucolipotoxicității
Insulinorezistența factor nociv sau mecanism de
apărare ?
GLUT 4
cordul (mai puțin rezistent) și mușchii
scheletici - în hiperglicemie sunt
protejați prin dezvoltarea IR
IR este mai ușor de depășit în miocard vs
m.scheletici,
Insulina exogenă triplează captarea
glucozei astfel supunând miocardul
stresului indus metabolic
Beneficii sau efecte adverse ale
insulinoterapiei asupra endoteliului
Abordarea terapeutiсă a pacienţilor obezi cu
DZ tip 2
Insulinorezistenţa şi siguranţa
insulinoterapiei
Opţiune sigură la normoponderali și cei cu
LADA;
Insulinoterapia de scurtă durată - utilă
pentru control glicemic rapid la pacientii cu DZ
tip 2 primar depistat;
Precauţie deosebită la folosirea dozelor
mari de insulină la indivizii supraponderali
sau obezi
• Scopul insulinoterapiei - substituţie în insulinodeficienţă (e mai puţin dăunătoare) sau
depăşirea insulinorezistenţa (mai dăunătoare).
• Stresul metabolic indus de insulină – mai frecvent la supraponderali şi obezi, pentru
care mai importante sunt modificarea modului de viaţă şi farmacoterapia cu scop de a
reduce surplusul energetic.
Deci, să nu uităm ...
Cind și cum inițiem insulinoterapia?
HbA1c > 9 % asociată cu semne
clinice ale hiperglicemiei;
Nu este atinsă ținta 6,5%*** cu
combinație de ADO
HbA1c > 9 % puțin probabil că va fi
utilă monoterapia ADO;
Glicemia 16-19mmol/l, HbA1c 10-12%
Timpul inițierii insulinoterapiei și incidența
complicațiilor
Durata medie a DZ2 până la inițierea
insulinoterapiei (ani)
Pacienți cu cel puțin 1 complicație macrovasculară la momentul inițierii terapiei (%)
Kotav K., Diabetologia 2011, 54, suppl 374
”Not too early, not to soon” Sir George Alberti, 1995
Nici prea devreme Nici prea tîrziu
Deficitul de secreție a insulinei poate să nu fie defectul primar;
Terapia cu insulină - risc înalt de hipoglicemii;
Terapia cu insulină - creștere ponderală semnificativă .
Nu poate asigura control
glicemic eficient;
Refuzul pacientului.
Momentul
diagnosticării
Scurt timp după
diagnostic
Evoluția în timp
Inițierea terapiei cu insulină în diabetul
zaharat tip 2
Insulina bazală
/asociată cu Metformin sau alte ADO
Debut: 10 Un (0,1 – 0,2 Un /kg)
Ajustarea: cu 2-4 Un (10-15%) la 3-7 zile, sub controlul GB
Hipoglicemii: determina cauza – reduce doza cu 2-4Un (10-20%)
SU
, R
ep
ag
lin
id
Me
tfo
rmin
, D
PP
4
Insulinele umane vs analogii de insulină
cu durată lungă de acțiune
Protafan
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
•debut: 2-4 ore • maximum: 6-10 ore • durata: 14-18 ore
Dezavantaje:
•profil de acțiune ascendent-descendent;
•hipoglicemii nocturne cu
hiperglicemiile matinale (dacă sunt
injectate înainte de cină);
•Dezavantajul este atenuat dacă se
injectează înainte de somn
Evoluția metodelor de prolongare a acțiunii insulinelor
Добавление протамина
НПХ-инсулин
1946
Повышение содержанияZn2+
Инсулин Ленте® Ультраленте®
Образование преципитатов
инсулина
Инсулин Лантус®
Связывание с альбумином
плазмы
Инсулин Левемир®
Образование мульти-
гексамеров
Инсулин Тресиба®
2009
Kurtzhals et al. Int J Obes 2004;28(Suppl. 2):S23–8
Insulinele umane vs analogii de insulină
cu durată lungă de acțiune
Protafan
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
•debut: 2-4 ore • maximum: 6-10 ore • durata: 14-18 ore
Dezavantaje:
•profil de acțiune ascendent-descendent;
•hipoglicemii nocturne cu
hiperglicemiile matinale (dacă sunt
injectate înainte de cină);
•Dezavantajul este atenuat dacă se
injectează înainte de somn
•Nivel de insulină
constant timp de 24 ore
– fără peak (secreția
bazală fiziologică);
•Scade riscul
hipoglicemiilor nocturne;
•Suficent 1 dată în zi
Principii de transfer la insulina Levemir și
titrarea dozei
Insulin bazal 1 dată /zi → Levemir 1 doză echivalentă
Insulin bazal 2 injecții → Levemir de 2 ori pe zi doze echivalente sau Levemir 1 priză doza sumară de IB – 20%;
Levemir primar indicat → 0,2 – 0,5 Un/kg mai frecvent pe seară
Valoarea medie a glicemiei bazale
ultimile 2 zile mmol/l
Creșterea dozei de insulin UN sau
%
5,0 – 6,5 neschimbat
6,5 - 10 2 Un sau 10%
10,0 – 15,0 4 Un sau 20%
> 15 6 Un sau 25%
Inițierea terapiei cu insulină în diabetul
zaharat tip 2
•GB nu este în țintă;
•doza>0,5UI/kg/zi
Asociem Ins Prandială
Debut: 4 Un (0,1UI/kg) – 10% IB
Ajustarea: 1-2 UI la 2-3 zile
control GPP
Hipoglicemii: reducerea 2-4UI
Asocierea1-2 bolus IP
Me
tfo
rmin
, D
PP
4 SU
, R
ep
ag
lin
id
Debut: 10 Un (0,1 – 0,2 Un /kg)
Ajustarea: cu 2-4 Un (10-15%) la 3-7 zile, sub controlul GB
Hipoglicemii: determina cauza – reduce doza cu 2-4Un (10-20%)
Insulina bazală
/asociată cu Metformin sau alte ADO
Insuline premixate
Debut: 10-12 UI 1 sau 2 prize
Ajustarea: control GB și GPP cu
creșterea dozei cu 1-2UI
Insuline prandiale:
insuline umane vs analogi de insulină cu durată scurtă de
acțiune
Actrapid,
Humulin R
•debutul: 30 min
• maximum: 2 - 3 ore
• durata: 8 ore
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Dezavantaje:
•Injectare cu 30’ înaintea meselor •Acțiunea maximă (2-3 ore) este mai tardivă decât a insulinei endogene – hiperglicemii postprandiale; •Durata acțiunii efective 3-6 ore se extinde peste durata creșterii postprandiale – hipoglicemii tardive
•debutul: 15 min
• maximum: 30ʹ-1,5ore
• durata: 4-5 ore
Insulina aspart
NovoRapid
15'
30'
60'
120'
180'
240'
300'
360'
420'
480'
Timpul, min
15'
30'
60'
120'
180'
240'
300'
360'
420'
480'
Timpul, min
Insuline premixate
Avantaje:
Insulina matinală – acoperă
necesarul insulinic dintre dejun și
prânz și respectiv între prânz și cină;
Insulina la cină necesarul de
insulină până la culcare și pe cel
noturn.
Dezavantaje !!!
•Combinațiile fixe de insulină nu
permit titrarea dozelor, din care
motiv nu se recomandă la
inițierea terapiei cu insulină
•Risc de hipoglicemii – la prânz
și în prima jumătate a nopții
Inițierea terapiei cu insulină în diabetul
zaharat tip 2
•GB nu este în țintă;
•doza>0,5UI/kg/zi
Asociem Ins Prandială
Debut: 4 Un (0,1UI/kg) – 10% IB
Ajustarea: 1-2 UI la 2-3 zile control GPP
Hipoglicemii: reducerea 2-4UI
Asocierea1-2 bolus IP
Me
tfo
rmin
, D
PP
4 SU
, R
ep
ag
lin
id
Debut: 10 Un (0,1 – 0,2 Un /kg)
Ajustarea: cu 2-4 Un (10-15%) la 3-7 zile, sub controlul GB
Hipoglicemii: determina cauza – reduce doza cu 2-4Un (10-20%)
Insulina bazală
/asociată cu Metformin sau alte ADO
Co
mp
lex
itate
Flexibilitate
Insulin bazal-bolus
Insuline premixate
Debut: 10-12 UI 1 sau 2 prize
Ajustarea: control GB și GPP cu
creșterea dozei cu 1-2UI
GB nu este în țintă
Cum definim inițierea și intensificarea
insulinoterapiei?
INIȚIERE
OPTIMIZARE
INTENSIFICARE
Inițierea insulinei
HbA1c>9%
ADO ineficace
Insulina Bazală
Titrarea dozelor pentru beneficiul maxim la 2-3
zile după valoarea medie a GB și GPP
Intensificarea regimului insulinic: adăugare IP
sau modificarea terapiei pentru control glicemic
Concluzii
Caracterul progresiv al diabetului (rezistența la insulină și pierderea masei β-celulare) determină deteriorarea controlului glicemic;
Controlul glicemic deficitar se asociază cu creștera riscului de apariție a complicațiilor micro-macrovasculare;
Intensificarea insulinoterapiei devine inevitabilă pentru obținerea și menținerea controlului glicemic optim;
Decizia de a intensifica insulinoterapia nu trebuie luată cu întârziere pentru a putea obține beneficiile scontate pe termen lung
”Terapia cu insulină ar trebui
inițiată cât mai devreme posibil, și în
doze mici precoce sunt mai efective,
decât dozele mari mai târziu”
L. Monnier et al.
Diabetes & Metabolism 2013, 39, 111-117
PACE, sănătate, bunăstare și liniște sufletească.
Jurământul lui Hipocrates să vă călăuzească
mereu, să vă fie izvor de bunătate și dăruire.