LignaneStyrylpyrone

StilbenenDiarylheptanoide

LignaneLignane sind definiert als dimere C6C3-Körper(Phenylpropanoide), die über das mittlere Kohlenstoffatomder C3-Seitenketten miteinander verbunden sind.Die weitere Variation ist durch die Ausgestaltung derC3-Seitenkette gegeben.

Chemische, analytische Eigenschaften

• Polare (Glykoside) und auch lipophile Verbindungen• Keine Gruppenreaktion, sie verhalten sich analytisch wie Phenole/Phenolglykoside:

- Lignane mit freien phenolischen Gruppen oder Lignane,die unter bestimmten Reaktionsbedingungen freiePhenole bilden, oxidieren Molybdatphosphorsäure(Blaufärbung)

- Als aromatische Verbindungen geben sie mitAnisaldehydschwefelsäure rote Farbstoffe

-Lignane mit maskierten Aldehydgruppen (z. B. Cubebin,Piperolignane) reagieren mit konz.Schwefelsäure unter Farbstoffbildung

Die Biosynthese beginnt mit der (aldol)-Kondensation vonPhosphoenolpyruvat (PEP) mit Erythrose-4 phosphat.Auf der Shikimatstufe wird unter Bildung von Chorismat ein weiteresMolekul PEP eingeführt, die spätere C3-Seitenkette der aromatischenAminosäuren sowie der Zimtsäuren.

BIOSYNTHESE-SHIKIMATWEG

Aus Chorismat entstehen durchDecarboxylierung, Aromatisierung undreduktive Aminierung denaromatischen AminosäurenPhenylalanin und Tyrosin. Aus denaromatischen Aminosäuren bilden sichdie korrespondierenden Zimtsäuren.

Bauprinzip der Lignane alsdimere Phenylpropanoide,deren durch die 4Kohlenstoffatome Cα-Cβ-Cβ’-Cα’ gebildeter Butanteilunterschiedlich ausgebildetist. Besonders häufig tritt alsVorstufe derTetrahydrofuranring auf, einHinweis darauf,dass die Dimerisierungvorzugsweise auf der Stufeder C6-C3-Alkohole erfolgt.

Meistens, aber nicht in allenFällen, weisen beidearomatischen Ringe einidentischesSubstitutionsmuster auf.

Lignane sind dadurch charakterisiert, dass die beiden C6-C3-Bausteinemindestens in β,β’-Stellung miteinander verknüpft sind. Im Zuge einerStabilisierung der Chinonmethidzwischenstufen können sich weitere C-C- oderauch C-O-Bindungen ausbilden. Am Beispiel des Coniferylalkohols wird zudemverstandlich, warum in der Lignanreihe Derivate mit der 3,7 Dioxabicyclo-[3.3.0]octan-Struktur (Bisepoxylignantyp) haufig vorkommen.

Coniferylalkohol

Chinonmethidzwischenstufe

Podophyllin – Podophyllum peltatum L. (Berberidaceae)Schildförmiges Fußblatt

Podophyllin oder Podophyllumharz wird ausden unterirdischen Organen vonPodophyllum peltatum L. durch Extraktionmit Ethanol und anschließender Fällungmit stark verdünnter Säure gewonnen.

Eine niedrige und schattenliebende Pflanze, ist heimischin den Laubwäldern der östlichen USA und Kanadas.Die ausdauernde Pflanze besitzt einen bis 1 m langen,horizontal kriechenden Wurzelstock, 2 große, schildförmigeBlätter mit handförmiger Lappung und an der Gabelungdes kurzen Sprosses eine große, weiße Blüte.

Im Herbst wird der Wurzelstock ausgegraben, hierauf gewaschen,in etwa 10 cm lange Stücke zerschnitten undsorgfältig getrocknet.

Inhaltsstoffe

• Lignane, darunter 20% Podophyllotoxin, 10% β-Peltatin,5% α-Peltatin und geringe Mengen 4′-Demethylpodophyllotoxin;• etwa 5% Quercetin

Wirkungen• Podophyllotoxin und verwandte Lignane mitTransständigem Lactonring wirken mitosehemmend.Wie das Colchicin binden sie an das Tubulin – durchEinlagerung in eine hydrophobe Tasche – und machendadurch den mikrotubulären Spindelapparatfunktionsunfähig.• Podophyllin wirkt stark abführend, hauptsächlichdurch den Gehalt an Peltatinen.• Podophyllin und Podophyllotoxine wirken imTierexperiment stark embryotoxisch, aber nicht teratogen(Leung u. Foster 1996).

Übersicht über die Podophyllum-LignaneDie glykosidischen Vertreter kommen im Podophyllum-Rhizom vor,gelangen aber nicht in das Podophyllin. Die Peltatine sind im indischenEmodi-Podophyllin nur in geringer Konzentration enthalten.Das 4’-Demethylpodophyllotoxin ist Ausgangsprodukt fürpartialsynthetische Antineoplastika.

Anwendung:Topisch, wegen erwiesener virustatischer Wirkung, insbesondere zur Behandlung vonGenital- oder Feigwarzen (Condylomata acuminata). In neuerer Zeit geht die Tendenzdahin, anstelle einer 20- bis 25%igen alkoholischen Lösung von Podophyllin eine0,5%ige Lösung von Podophyllotoxin zu verwenden. (schnelleren Wirkungseintritt,besseren Abheilungsrate sowie einer drastischen Reduktion der appliziertenWirkstoffmengen. Somit verringert die Therapie mit Podophyllotoxinin erheblichem Maße das Risiko systemisch toxischer Effekte.

Indisches Podophyllin - Podophyllum emodi Wall. (Berberidaceae)Himalaya-Fußblatt

Das Rhizom liefert etwa 3-mal soviel Harzwie jenes von P. peltatum(10–18% gegenüber 3–5%). Es enthältetwa 40% Podophyllotoxin,aber kaum Peltatine. Die aus dem indischenPodophyllin extrahierbaren Podophyllotoxinedienen zur partialsynthetischen Gewinnungvon Podophyllotoxinderivaten,die zur Behandlung verschiedenerTumorkrankheiten therapeutisch verwendetwerden. Etoposid und Teniposid sind,anders als Podophyllotoxin selbst, keineSpindelgifte. Sie hemmen u. a. die DNA- und RNA-Synthese sowie den Aufbauvon Proteinen,die in der S- und G2-Phase des Zellzyklus gebildet werden.

Kubeben - Piper cubeba L. (Piperaceae)Kubebenpfeffer - Cubebae fructus

Herkunft Kubebenpfeffer (Cubebae fructus) sind die vorder vollständigen Reife geernteten Früchte von Piper cubebaL. f., einer in Indonesien, v. a. auf Java heimischen Piper-Art. Die imAussehen an Pfefferkörner erinnernden Kubeben besitzen einen stielartigenFortsatz, weshalb man auch von Stielpfeffer spricht.

Sensorische Eigenschaften. Geruch: angenehm holzig,campherartig, gewürzhaft. Geschmack: aromatisch-würzigund leicht bitter, nicht scharf.

Inhaltsstoffe• Lignane: (–)-Cubebin und weitere Lignane ca. 2,5%;• ätherisches Öl (6–11%) mit Monoterpenen und insbesondereSesquiterpenen als Hauptbestandteile;• Stärke, fettes Öl, Eiweiß, mineralische Bestandteile.

Verwendung: In der Volksmedizin als Harndesinfiziensund Expektorans. Die Anwendungen sind allerdings wissenschaftlichnicht belegt.

Guajakharz – Guaiacum sanctum L. ; G. officinale L. (Zygophyllaceae)Guajak

Guajakharz gewinnt man aus dem Kernholzvon Guaiacum sanctum; G. officinale; das sindbis 15 m hohe Bäume, die im nördlichenSüdamerika (Venezuela, Kolumbien),in Mittelamerika und auf den WestindischenInseln (Bahamas, Haiti) beheimatet sind.

Die alkoholische Lösung färbt sich aufZusatz von Eisen(III)-chloridlösungblau Bildung von Guajakblau.

Guajakharz wurde früher in Dosen von 0,1–0,3 gbei chronischen Rheumaleiden angewendet.Es wirkt mild laxierend und schwach diuretisch.

Eine 2%ige Lösung von Guajakharz in Essigsäure 99%oder in absolutem Ethanol ist ein Reagens auf Oxidasen,Peroxidasen und einige andere oxidierend wirkende Stoffe;das Reagens dient insbesondere zum Nachweis vonokkultem Blut im Stuhl.

Einige in Zygophyllaceenharzen vorkommende Lignane. Die als Lignan ausgefallengebaute α-Guajaconsäure, ein Dehydroguajamonoepoxylignan, ist fürdie blaue Färbung verantwortlich, die mit oxidierend wirkenden Stoffen eintritt

• Furoguajacin und dessen 4′-Methylether, 2 Lignanemit einem Furanring. Während Tetrahydrofurane inder Lignanreihe häufig sind, findet sich die Furanstrukturnur sehr selten.• (–)-Guajaretsäure, meso-Dihydroguajaretsäure undmeso-Nordihydroguajaretsäure (NDGA).

Larrea-tridentata-Kraut - Larrea tridentata Cov. (Zygophyllaceae)Kreosotstrauch Larreae tridentatae herba

Die Pflanze istein immergrüner Strauch, 1,5–2 m hochwerdend und beheimatet in den heißen und trockenenGegenden der USA und in Mexiko.Sie ist reich verzweigt und trägt im Frühjahrkleine gelbe Blüten.Es enthält ähnliche Inhaltsstoffewie das Harz der verwandten Guaiacum-Arten,also Harzsäuren vom Typus der Lignane und einfachephenolische Körper vom Typus des Guajacols.Aus dem Larreaharz lässt sich die Nordihydroguajaretsäure(NDGA) abtrennen, die als ein Brenzcatechinderivatgute Antioxidanseigenschaften aufweist.

In der Pharmazie verwendet man NDGA zur Haltbarmachung vonoxidationsempfindlichen Arzneimitteln, so von Vitamin-A- und -E-Präparaten,insbesondere aber zur Verhütung der Ranzidität von fetthaltigen Emulsionenund Salbengrundlagen.

Taigawurzel Eleutherococci radix PhEur (Araliaceae)Eleutherococcus senticosus

HerkunftTaigawurzel (Eleutherococci radix PhEur 6),auch als Eleutherococcuswurzel bezeichnet, besteht ausden getrockneten unterirdischen Organen vonEleutherococcus senticosus Maxim. (sibirischer Ginseng),einem 2–3 m, seltener 5–6 m hoch werdenden Strauch,dessen Verbreitungsgebiet Zentral- und Nordchina,Korea, Japan sowie die fernöstlichen Gebiete vonRussland umfasst. Die Artbezeichnungsenticosus („dornenreich“) nimmt Bezug aufdie mit kleinen Dornen besetzten jungen Triebe. Die Artist polymorph, was bei dem weiten Verbreitungsarealnicht überrascht. Die Droge besteht meist aus Wurzel,Wurzelstock und Stammstücken.Historische Anmerkung: Der sibirische Ginseng ist in der Mitte des 20. Jahrhundertsvon russischen Wissenschaftlern, als Ersatz für die teure und nicht in ausreichendemMaße zur Verfügung stehende Ginsengwurzel (von Panax ginseng) empfohlenworden. Beide Pflanzen gehören zur gleichen Familie und kommen in sichüberschneidenden Arealen vor. Sibirischer Ginseng und echter Ginseng sind ihrenInhaltsstoffen nach unterschiedlich, beide sollen aber ähnliche Wirkungenaufweisen.

Inhaltsstoffe• Lignane: (–)-Sesamin, (+)-Syringaresinol- O-β-D-glucosid,(+)-Syringaresinol-4,4′-O-β-D-diglucosid(Liriodendrin) sowie optische Antipoden dieser und ähnlicher Lignane;• Phenylpropanderivate: Coniferylaldehyd, Sinapylalkohol,Syringin, Chlorogensäure,1,5-, 3,5- und 4,5-Dicaffeoylchinasäure;• Cumarine: Isofraxidin und Isofraxidin-7-O-glucosid;• Triterpensaponine mit Protoprimulagenin A als Aglykon;• Polysaccharide (neutrale Glucane und Glucuronoxylane),Sterole und Zucker.

Verwendung Zur Herstellung eines mit Ethanol hergestellten Fluidextraktes.

WirkungenAufgrund älterer pharmakologischer Untersuchungen wird postuliert, dass die Wirkungvon Eleutherococcusextrakten derjenigen von Ginsengwurzel entspricht. Die Wirkungwird als stimulierend, adaptogen, anabolisch und immunstimulierend beschrieben.Taigawurzel wird deshalb den Drogen mit „adaptogener Wirkung“ zugeordnet. Dazuzählt man Substanzen, die die Widerstandskraft des Körpers gegenüberunspezifischen Stressoren erhöhen. Die Adaptogenwirkung basiert auf dem sog.„Adaptationssyndrom“, das in die 3 Phasen Alarmreaktion, Widerstandsreaktion undErschöpfungsstadium unterteilt wird. Allgemein erhofft man sich von Adaptogeneneine Reduzierung der Stressreaktionen in der Alarmphase, ein Ausbleiben bzw. eineVerzögerung des Erschöpfungsstadiums und dadurch einen gewissen Schutzgegenüber Stress.Für Eleutherococcusextrakt wurde eine anabole Wirkung nachgewiesen. Inverschiedenen Stressmodellen (bei der Ratte; Immobilisationstest, Kältetest) wird dieBelastbarkeit erhöht. Die nachgewiesene immunstimulierende Wirkung (insbesondereZunahme von T-Lymphozyten und natürlichen Killerzellen sowie erhöhtePhagozytoseaktivität) wird den Polysacchariden zugeschriebenSelektive antivirale Wirkung eines Taigawurzelextraktes auf RNA-Viren.Anwendung: als Tonikum zur Stärkung und Kräftigung bei Müdigkeits- undSchwächegefühl, nachlassender Leistungs- und Konzentrationsfähigkeit sowie in derRekonvaleszenz.

Styrylpyrone (Kavalactone)

Biosynthese der Styrylpyrone (Kavalactone)

SCoA

O

OH

O

SCoAO

OH

O

OSCoAOH

OH

OH

O

OH

OH

O

O

Meo

O

OMe

4-Hydroxycinnamoyl-CoA

2xMalonyl-CoA Di- Enolformation

Lactonformation

Bisnoryangonin

SAM

Yangonin

SAM: S-Adenosylmethionin

SAM

Styrylpyrone (Kavalactone, Kavapyrone) in Kava-Kava(Piper methysticum)

24

Piper methysticumPiper methysticum Forst.Forst.(Piperaceae)

Rhizoma Kava – KavaRauschpfefferrhizom

Piper methysticumPiper methysticum Forst. (Piperaceae)

Kava-Kava ;Kawa-KawaHerkunftHerkunft. Kava-Kava (Piperis methystici rhizoma), auch als Kavarhizom oderKavakavawurzelstock bezeichnet, ist das getrocknete Rhizom des Rauschpfeffers, Pipermethysticum G. Forst. (Familie: Piperaceae).Die Stammpflanze ist ein strauchartiges, 2–3 m hoch werdendes Gewächs; der Stamm

ist knotig, die Blätter breitoval bis herzförmig.Beheimatet ist der Rauschpfeffer auf der Inselwelt des Südpazifik, insbesondere inPolynesien und Neuguinea.Volkstümliche Anwendung: Die Polynesier zerschneiden die möglichst frische Drogezunächst in kleine Würfel, die weiter zerkleinert werden: ursprünglich durch Zerkauen,jetzt durch Zerstoßen im Mörser. Das eigentliche Getränk – eine graue, trübe,seifenartig schmeckende Flüssigkeit – stellt im pharmazeutischen Sinne einKaltwassermazerat dar. Die Berichte über die Wirkungen des Getränks sindwidersprüchlich: Die Wirkung sei leicht erfrischend, oder es sei eine wohltuendeEntspannung zu spüren.Möglicherweise spielen Dosierung und unterschiedliche Wirkstoffgehalte eine Rolle.InhaltsstoffeInhaltsstoffeKavapyrone (Kavalactone), darunter Kavain (1–2%), Dihydrokavain ( 0,6–1,0%),Methysticin (1,2–2,0%) und Dihydromethysticin (0,5-0,8%)

Styrylpyrone (Kavalactone, Kavapyrone) in Kava-Kava(Piper methysticum)

O

O COOHOH

OMeO

O O O

OMe

O

O O O

OMe

O

O O O

OMe

O O

OMe

O O

OMe

O O

OMe

O O

OMeCH3O

Methysticin

Dihydromethysticin

5,6-Dehydromethisticin

Kavain

Dihydrokavain

Demethoxyyangonin(5,6-Dehydrokavain)

yangonin

Chalcone (gelbe Pigmente)

Flavanone und andere Zimtsäurederivate

Alkaloide (Pyperidin, Izoquinolin, Pyrimidin Skelette)

OMe

MeO

OOMe

OH MeO

OOMe

OHMeO

OOMe

OH

OH

Flavokavin A Flavokavin B Flavokavin C

O

O

OH

OHCH3

O

OCH3

O

Methylendioxy-cinnamylidene-acethonDihydroroxylin

6

O

O O

N

O

O N CH3

O

O

NH NH

O

OO

O

Cepharadione A(minor)

Pyperin(minor)

Orotsäure

O O

OMe

NH NH

O

OO

O

NHNH

O

OO

OMg

2+

KAVAFORMKAVAFORMGehirnfunktionbelebende

Wirkung

Mg-orotat

Kavain +

Inhaltsstoffe ausser Kavapyrone

Toxikologische AspekteToxikologische AspekteHepatotoxische WirkungMan hat festgestellt, dass die Kavapräparate hepatotoxische Wirkunghaben, wenn die Präparate wenige oder keine Glutation erhalten.In tradizionellen pflanzlichenWässrigeextrakten ist die Glutationanwesend, aber in ethanolisch-wässrigen(40-50%) industriellenPreparäten (welche in Kavalactone reich sind) ist die Glutation-konzentration vermindert.

Wirkungen und AnwendungWirkungen und Anwendung.Für Kavapyrone wurden anxiolytische, sedativ-hypnotische,muskelrelaxierende, lokalanästhetische und antikonvulsive Wirkungennachgewiesen. Kavapyrone ähneln daher den Tranquillanzien

vom Benzodiazepintyp.Nach einem systematischen Review (Ernst 2006) handeltes sich bei Kava- Monopräparaten um die einzigen wirksamenAnxiolytika innerhalb der Phytotherapeutika.

Die Ethanolkonzentration, als Extraktionsmittel beeinflusstdas Verhältnis der Kavalacton-Glutation

Stilbenen - Resveratrol

Biosynthese der Stilbenen und Flavanonen

SCoA

O

OH

O

SCoA

OO O

OH

O

OSCoA

O O

OH

O

SCoAO

O

O

OH

OH

O

O

CO2H

OHO O

O OH

OH

OH OH

OH O

OH

OH

OH

OH

OH O

OH O

OH

4-Hydroxycinnamoyl-CoA

3x Malonyl-CoA

E1E2

E2 E1

CO2

Enolization

Naringenin-chalkon

(Chalcone)

E3

Polyketosäure

DecarboxylationDehydrationEnolization

Resveratrol

(Stilbene)Naringenin

(Flavanone)

E1:Chalcone synthase

E2:Stilbene synthaseResveratrol synthase

E3:Chalcone isomerase

Resveratrol

Resveratrol war zuerst aus Veratrum grandiflorum isoliert. Ein ist ein Kofferwortaus Resorcinol, Veratrum und der systematischen Endung "-ol" für Alkohole.

3,4',5-Stilbentriol oder trans-Resveratrol

VorkommenResveratrol findet sich in einer Anzahl von Pflanzen und pflanzlichen Lebensmitteln,vor allem in Weintrauben, Himbeeren, Maulbeeren, Pflaumen, Erdnüssen.In relativ großen Mengen in der Haut von roten Weintrauben: In frischem weißenTraubensaft hat man bis zu 200 µg/l, in frischem roten bis zu 1100 µg/l Resveratrolnachweisen können. In Rotwein ist die Konzentration wesentlich höher und liegtbei etwa 2 bis 12 mg/l. Weißwein und Rosé enthalten niedrigere Konzentrationen anResveratrol. Es schützt die Pflanzen in feuchten Perioden vor Parasiten undPilzinfektionen. Resveratrol kommt als trans- (weitaus häufiger) und cis-Isomer vor,auch als Glucoside (Piceide).

WirkungenIn-vitro-Studien haben Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeitgegen Krebszellen erbracht. Andere Studien haben positive Effekteder Substanz bei Krankheiten wie Arteriosklerose, Herzkrankheiten,Alzheimer-Krankheit, Arthritis und manchen Autoimmunkrankheitenzeigen können.Resveratrol fördert, genauso wie eine kalorienarme Ernährung, dieExpression der Sirtuin-Gene wie Sir2. Dadurch wurde beiverschiedenen Versuchstieren eine lebensverlängernde Wirkungbeobachtet.

In einer Tierversuchsstudie bekamen Mäuse eine besonders fettreiche Diät. Diegleichzeitige Gabe von Resveratrol verringerte dabei deutlich die Gewichtszunahme.Unter besonders hohen Resveratrol-Dosen konnte eine Verdoppelung derAusdauerleistung beobachtet werden.

Resveratrol hilft bei der Abtötung von Krebszellen, indem es hemmend auf NF-κBeinwirkt (welches für das Überleben von Krebszellen entscheidend ist). Dies wiederumleitet bei den betroffenen Krebszellen die Apoptose ein. Forscher hoffen, dass derEinsatz von NF-κB-Inhibitoren wie Resveratrol die Wirksamkeit bereits etablierterTherapieansätze gegen Krebs deutlich steigern kann.

In Ratten, denen humane Krebszellen implantiert wurden, hat Resveratrol die Wirkungder Chemotherapeutika Cisplatin und Doxorubicin verbessert und gleichzeitig einekardioprotektive Wirkung entfaltet, also die Herzzellen vor der Toxizität dieserWirkstoffe geschützt.

Neueste Erkenntnisse zeigen auch eine vom NF-kB unabhängige Wirkung desResveratrols auf diverse Krebszellen. So bewirkt es in diesen eine Senkung derExpression des Proteins Bcl-2, welches die entarteten Zellen vor dem Zelltod schützt.Gleichzeitig konnte man eine erhöhte Expression des zelltodfördernden(proapoptotischen) Proteins Bax feststellen.

Die Aktivierung von NF-κB spielt auch im Krankheitsverlauf der Multiplen Sklerose eineRolle. NF-κB-Inhibitoren könnten deshalb auch hier in Zukunft eine therapeutischeOption darstellen.

Resveratrol hat eine neuroprotektive Wirkung beim Glaukom.

Wirkungen II.

Das französische Paradoxon besteht in der folgenden Beobachtung: In Frankreich isttrotz eines hohen Verzehrs von gesättigten Fettsäuren, trotz hoher exogenerCholesterolzufuhr und trotz hohen Tabakgenusses die Herzinfarktrate signifikantniedriger als in vergleichbaren Ländern.

Die mögliche schützenden Faktoren:•die in französischem Rotwein in besonders hoher Konzentration enthaltenenphenolischen Inhaltsstoffe•genetische Faktoren in Verbindung mit dem gesamten Lebensstil

(insbesondere körperlicher Aktivität)•der Alkohol, von dem antiatherogene Effekte nachgewiesen wurden.

Rotwein und seine schützenden Phenole

• Sie beeinflussen den Arachidonsäurestoffwechsel.• Sie stimulieren die Prostaglandinsynthese.• Sie hemmen die Thrombozytensynthese.• Sie hemmen sowohl die durch Thrombin als auchdurch Adenosindiphosphat (ADP) induzierte Thrombozytenaggregation.• Sie senken die Sekretion an Apolipoprotein B.• Sie erhöhen die antioxidative Aktivität des Serums undwirken der Bildung von oxidiertem LDL entgegen.• Sie wirken blutdrucksenkend über eine durch Stickstoffmonoxid(NO) vermittelte Gefäßerweiterung.

Die phenolischen Inhaltsstoffen sind insbesondere die oligomere Proanthocyanidinen,die Flavonolen (Quercetin) und das Resveratrol

Proanthocyanidinen Flavonole Resveratrol

Antimytotische und phytooestrogenepflanzliche Stilbene

O

OO

OOH

Combretastatin A-4

A

B

trans-Stilben cis-Stilben

OH

OH

OH

Resveratrol

Combretum caffrum KuntzeAfrikanische Weide

Eine aussichtsvolle Gebiet der Krebsforschung ist jetzt die cis-Stilben Combretastatine.

Combretum caffrumCombretum caffrum KuntzeAfrikanische Weide (Combretaceae)

Die Afrikanische Weide ist ein Staude, welchein Süd-Afrika heimatet ist

Hauptsächlicher Wirkungstoff: Combretastatin ACombretastatin A--44 ..Die klinishen Untersuchungen sind in Prozessen (Phase III)

Verwendungen: für Behandlung der solid Tumoren,in MRS (multidrugrezistenz) Tumoren

Tubulin Bindung und Zytotoxizität

ZARA'S HERBAL TEA.mit Afrikanische Weide

Kombretastatin AKombretastatin A--44cis-Stilbenderivate

Ring A: drei MethoxygruppenRing B : eine OH und eine Methoxygruppe

OCH3

OCH3

O

CH3 OCH3

OH

A

B

Diarylheptanoide

Biosynthese der Diarylheptanoiden (Curcuminoiden)

SCoA

O

OH

MeO

O

OH

MeO SCoA

O O

OH

MeO O

O

H

CoAS

O

OH

OMe

O

OH

MeO

O

OH

OMe

O

OH

MeO

OH

OMeOH

SCoA

O

O

OH

MeO

O

O

OH

MeO

OH

O

OH

MeO

Malonyl-CoA

Ketteerweiterung mit einerMalonyl-CoAeinheit

Curcumin

E1 E1

Claisen-Reaction mitDecarboxylation

E1

Curcumin kommt öfterin Keto-Enolform als inDiketoform vor

Reduction

6-Gingerol

6-Shogaol

E1:curcuminoid - synthase

-H2O

CURCUMAE radix

ZINGIBERIS rhizoma

Claisen-Reaction mitDecarboxylation

Pflanzliche Verbindungen mitAntitumorwirkung

Curcuminoide

O O

OH

OMe

OH

O O

OH

OMe

OH

MeO

O O

OH OH

Monodemethoxycurcumin(Curcumin II.)

Curcumin(Curcumin I.)

Bisdemethoxycurcumin(Curcumin III.)

CurcumawurzelstockHerkunft. Curcumawurzelstock (Curcumae longae rhizomaDAC 2003) besteht aus den nach dem Ernten gebrühtenund getrockneten Wurzelstöcken von Curcumadomestica Val. (Synonym: C. longa L.) (Familie: Zingiberaceae[IIA10a]), die in weiten Teilen Ostasiens undAfrikas kultiviert wird. Das frische Rhizom lässt sich nurschlecht trocknen. Das von einer dicken Korkschichtumgebene innere Gewebe gibt das Wasser nur schwerab, weshalb man die Wurzelstöcke vor dem Trocknenabbrüht (kocht). Durch das heiße Wasser verkleistertdie massenhaft vorhandene Stärke, sodass die Drogenach dem Trocknen eine „hornartige“ Beschaffenheitaufweist. Auch diffundieren die gelben Farbstoffe ausden Idioblasten und färben den Querschnitt gleichmäßiggelb.

Curcumawurzelstock

HerkunftCurcumawurzelstock (Curcumae longae rhizoma) besteht aus den nachdem Ernten gebrühten und getrockneten Wurzelstöcken von Curcumadomestica Val. (Synonym: C. longa L.) (Familie: Zingiberaceae), die inweiten Teilen Ostasiens und Afrikas kultiviert wird. Das frische Rhizom lässtsich nur schlecht trocknen. Das von einer dicken Korkschicht umgebeneinnere Gewebe gibt das Wasser nur schwer ab, weshalb man dieWurzelstöcke vor dem Trocknen abbrüht (kocht). Durch das heiße Wasserverkleistert die massenhaft vorhandene Stärke, sodass die Droge nach demTrocknen eine „hornartige“ Beschaffenheit aufweist. Auch diffundieren diegelben Farbstoffe aus den Idioblasten und färben den Querschnittgleichmäßig gelb.

Sensorische EigenschaftenSchwacher, an Ingwer erinnernder Geruch. Die Geruchsnote wirdentscheidend von den Turmeronen geprägt. Der Geschmack ist brennendbitter. Beim Kauen wird der Speichel wie bei der Javanischen Gelbwurz gelbgefärbt.

Inhaltsstoffe

• Ätherisches Öl (2–7%) mit denBisabolentyp-Sesquiterpenketonenar-Turmeron sowie α- und β-Turmeron als Hauptkomponenten,daneben Turmerol, β-Curcumen;• Curcuminoide [3–5%; DAC(Dicinnamoylmethan-Derivate)= mindestens 2,5%, berechnet alsCurcumin], insbesondere Curcumin,Monodemethoxycurcuminund Bisdemethoxycurcumin(Curcumin III, Di-p-Cumaroylmethan; fehlt in derJavanischen Gelbwurz;daneben weitere Diarylheptaneund Diarylpentane

Inhaltsstoffe II

Artspezifische Sesquiterpene ist dasXanthorrhizol, das im ätherischen Ölanderer Curcuma-Arten nichtvorkommt.Xanthorrhizol ist ein Phenol, das demCarvacrol vergleichbar aufgebaut ist.Die Curcuminoide sind nichtflüchtige,gelborange gefärbte Stoffe(Farbstoffe der Droge). Es handeltsich dabei um Dicinnamoylderivatebzw. phenolische Diarylheptanoide,die prinzipiell in einer Diketo- oder ineiner Keto-Enol-Form vorliegenkönnen. Alle Curcuminoide liegenüberwiegend in der durch eineWasserstoffbrücke stabilisierten Keto-Enol-Form vor.

Javanische GelbwurzHerkunftJavanische Gelbwurz (Curcumae xanthorrhizae rhizoma PhEur 6), besteht aus den inScheiben geschnittenen, getrockneten Wurzelstöcken von Curcuma xanthorrhizaRoxb.

Inhaltsstoffe•Ätherisches Öl (3–12%) mit den monozyklischen Bisabolentyp-Sesquiterpenen (–)-ar-Curcumen und Xanthorrhizol als Hauptkomponenten.•Curcuminoide [1–2%; PhEur (Dicinnamoylmethan-Derivate) = mindestens 1,0%,berechnet als Curcumin], insbesondere Curcumin (Curcumin I, Curcumin II).

Wirkungen

Javanische Gelbwurz und Curcumawurzelstock weisen durch den Gehalt anätherischem Öl und Curcuminoiden eine choleretische undcholecystokinetische Wirkung auf. Curcumazubereitungen in Form von Teeoder von Liquidapräparaten haben einen gewissen Amarum-AromatikumCharakter. Der angenehme Geschmack führt, so darf man annehmen, zueiner vermehrten Speichelsekretion, die ihrerseits durch reflektorischeMechanismen mit der Stimulation anderer sekretorischer Drüsen,insbesondere der Bauchspeicheldrüse, einherzugehen pflegt. Auf weitereWirkungen wird unter „Curcuminoide“ eingegangen.

AnwendungsgebieteZur Behandlung dyspeptischer Beschwerden. Während früher die Domestica-Droge in erster Linie als Farbstoffdroge und Gewürz (Currypulver) und dieXanthorrhiza-Droge zur Behandlung von Leber- und Gallenleiden verwendetworden ist, was mit der teilweise unterschiedlichen Curcuminoidführungbegründet wurde, sind heute beide Drogen aufgrund der Inhaltsstoffe alsgleichwertig anzusehen. Als Anwendungsgebiete kommen ähnlich wie bei derPfefferminze Magen-Darm-Galle-Beschwerden in Frage.

Curcuminoide

Wirkungen und Wirkungsmechanismen

Curcuminoide sind die Hauptwirkstoffe der Javanischen Gelbwurz und vonCurcumawurzelstock. In der letzten Dekade gehören sie zu den amintensivsten wissenschaftlich untersuchten Naturstoffen. Die in derLiteratur beschriebenen Hauptwirkungen sind:•Förderung der Verdauung, Stimulation der Cholerese, Verbesserung derGallensekretion;•lipidsenkende Eigenschaften, Verhinderung der LDL-Oxidation;•antioxidative, radikalfangende und entzündungshemmende Effekte;•Unterdrückung von Symptomen im Zusammenhang mit Diabetes Typ 2,rheumatoider Arthritis, Alzheimer- Krankheit u. a.;•Antitumorwirkung.

In neuesten Arbeiten wird ferner über eine mögliche Korrektur (beiMäusen) eines defekten Allels bei der cystischen Fibrose durch Curcuminund der Hemmung der Produktion von β-Amyloid-Fibrillen (in vitro und invivo) bei der Alzheimer-Krankheit berichtet.

MDR: „multidrug resistance gene”

Wirkunge der Curcuminen

MAPK: „nitrogenaktivierte Proteinkinase”

JNK: „c-jun N-terminal kinase”Jak: Januskinasse

Stat: „signal transdrucer and activatörof transcription

p53 Protein:verursacht die Abregulierung von Transkriptionsfaktoren/Signalwegen [z. B. NF-κB (IκBα-Kinase), AP-1, Erg-1,c-jun, c-fos, c-myc] und der damit verbundenen Hemmung der Expression von COX-2, iNOS, ROS, MMP-9, TNF,Chemokinen und Zell-Adhasionsmolekülen.

MetabolismusDie Bioverfügbarkeit von Curcumin nach oraler Verabreichung ist sehr gering.Die Substanz wird durch ein endogenes Reduktasesystem(Alkoholdehydrogenase) schrittweise reduziert und anschließend konjugiert(Glucuronide und Sulfate). Eine tägliche Dosis von 1,6 g Curcumin ist zurAuslösung einer Wirkung beim Menschen erforderlich. Die Bioverfügbarkeitkann durch Einschluss der Substanz in Liposomen und Nanopartikel, durchHerstellung halbsynthetischer Derivate sowie durch gleichzeitigeVerabreichung von Piperin erhöht werden.

Medizinisches Potential von CurcuminIn einer großen Anzahl von In-vivo-Studien konnte eine Tumorprävention undReduktion der Tumorinzidenz bei verschiedenen Krebsarten nachgewiesenwerden. Klinische Studien zur Chemoprävention (Phase I) haben ergeben,dass die Substanz bis zu einer Dosis von 12 g/Tag nicht toxisch ist. Aufgrundepidemiologischer Studien auf dem indischen Subkontinent, wo Curcuma einegroße Rolle in der täglichen Ernährung spielt, z.B.in Indien Kolon-, Brust-,Prostataund Lungenkarzinome im Gegensatz zu Europa und Amerika relativwenig vorkommen.

Ingwerwurzelstock – Zingiber officinale Roscoe (Zingiberaceae)Zingiberis rhizoma PhEur

Herkunft Ingwerwurzelstock besteht aus dengetrockneten Wurzelstöcken von Zingiberofficinale die entweder vollständig oder nur anbeiden Flachseiten vom Kork befreit sind.Hierbei handelt es sich um eine in vielentropischen Gebieten der Erde – insbesondereauf Jamaika, in Südchina, Indien und Westafrika– kultivierte Staude. Der pharmazeutischverwendete Ingwer kam traditionell ausJamaika. Heute ist Jamaika-Ingwer schwererhältlich; die aus China importierte Ware solljedoch qualitativ ebenbürtig sein. Bei der Drogehandelt es sich um bis zu 10 cm lange,fingerförmig verzweigte, von der Seitezusammengedrückte Stücke mit faserigemBruch. Außen schmutziggrau bis hellbraun(ungeschälter Ingwer) oder außenweiß bis hellgelb (vom Korkgewebebefreiter, geschälter Ingwer).

Sensorische Eigenschaften. Der Geruchder Droge ist aromatisch-würzig, wobei dieGeruchsnote je nach Sorte unterschiedlichist; der Jamaika-Ingwer und der aus Chinastammende Ingwer zeichnen sich durcheine blumigzitronenartige Geruchsnoteaus. Ingwer schmeckt brennend- scharf.

Inhaltsstoffe

• Ätherisches Öl (bis 3%; PhEur = mindestens 15 ml ×kg–1) mit mehr als 150 Komponenten, besonders(–)-α-Zingiberen (30%), (–)-β-Bisabolen (10–15%),(–)-β-Sesquiphellandren (15–20%) und (+)-ar-Curcumenals Hauptbestandteilen• nichtwasserdampfflüchtige, lipophile Arylalkane (bis2,5%), darunter Scharfstoffe, insbesondere 5-Hydroxy-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-decanon undHomologe (= Gingerole); daneben die den Gingerolenentsprechenden Anhydroverbindungen (= Shogaole),Vanillylaceton (= Zingeron), Gingerdiole,Gingerdiolglucoside und Diarylheptanoide sowie zyclischeDiarylheptanoide. Nach neuen Untersuchungen kommendie Gingerole und Shogaole auch in einer sulfatiertenForm vor;• organische Säuren, Diterpenlactone, Fette, Zucker (~50%)und Schleimstoffe.

Ätherische Öle

Hauptbestandteile und prägende AromastoffeSind monozyklischeSesquiterpenkohlenwasserstoffe desBisabolantyps, v. a. (–)-α-Zingiberen neben (–)-β-Sesquiphellandren, (–)-β-Bisabolen, (+)-ar-Curcumen und das azyklische α-Farnesen. DerGehalt an (+)-ar-Curcumen nimmt im Verlaufder Lagerung des ätherischen Öls zu, währendder Gehalt an (–)-α-Zingiberen abnimmt,sodass aus dem Mengenverhältnis dieserVerbindungen Rückschlüsse auf das Alter desätherischen Öls gezogen werden können. DasÖl enthält weiter oxidierte Sesquiterpene (z. B.trans-β-Sesquiphellandrol und Zingiberol), diezu den Geruchsträgern zählen. Derzitronenähnliche Geruch des Jamaika-Ingwersberuht auf dem Vorkommen vonMonoterpenen, wie Geranial und Neral. Dasätherische Öl macht ca. 20–25% desOleoresins aus.

ScharfstoffeDie Hauptkomponente der

Scharfstofffraktion des Ingwer-Rhizomsist die homologe Reihe der Gingerole.Innerhalb der Gingerole stellt [6]-Gingeroldas scharfe Prinzip dar, während dielängerkettigen Gingerole praktisch keineScharfwirkung erzeugen.

Während der Lagerung von Ingwer bzw.des Oleoresins kommt estemperaturabhängig durchDehydratisierung der Gingerole leicht zurBildung von Shogaolen, die ihrerseits inAnalogie zu den Gingerolen einehomologe Reihe darstellen.

Unter ungünstigen Bedingungen kann eszu einer Zersetzung der Gingerole imSinne einer Retroaldolreaktion zuZingeron und den korrespondierendenAlkanalen kommen. Zingeron selbst istnicht mehr scharf.

Scharfstoffe II

Insgesamt ist die Schärfe aber im Vergleich zu Capsaicin moderat. Die Schärfeder Shogaole übertrifft deutlich die der Gingerole. Hauptverbindung ist ebenfallsdas entsprechende [6]-Shogaol. Die trans-Verknüpfung überwiegt. In frischemIngwer oder frisch hergestellten Oleoresinen sind Shogaole nur in geringenKonzentrationen zu finden. Aufgrund der Labilität der Gingerole bietet dasVerhältnis der Konzentrationen der Gingerole zu denen der Shogaole einennützlichen Index zur Beurteilung der Frische von Ingwer und erlaubt eineAussage über die Trocknung, die Aufarbeitung und das Alter der Droge. Eineerhöhte Konzentration an Shogaolen ist aber nicht kategorisch alsqualitätsmindernd anzusehen, denn Shogaole besitzen ebenfalls verschiedenepharmakologische Wirkungen. Strukturanaloge Verbindungen der Shogaole mitfehlender aliphatischer Doppelbindung werden als Paradole bezeichnet.

Insgesamt deutet das Vorhandensein größerer Mengen von Zingeron auf eineminderwertige Ware hin. Zingeron stellt das gemeinsame Strukturmerkmal derGingerole, Shogaole, Paradole und vieler Diarylheptanoide dar.

Wirkungen und Wirkungsmechanismen I

Das Spektrum der pharmakologischen Wirkungen von Ingwer und daraus isoliertenInhaltsstoffen ist sehr vielfältig. Davon können die antiemetische, die gastrointestinale(gastrokinetische) und die entzündungshemmende Wirkung von Ingwer als belegtangesehen werden und dürften auch aus der Sicht der Praxis im Vordergrund stehen• Antiemetische Wirkung: Insbesondere [6]-, [8]- und [10]-Gingerole und Shogaoleergaben einen signifikanten Schutz vor Erbrechen. Es wurde postuliert, dass dieAlkylgruppen dieser Substanzen für den antiemetischen Effekt verantwortlich seinkönnten. Der antiemetische Effekt wurde mit einer D2-Rezeptor-blockade in Verbindunggebracht. Neuerdings wird vermutet, dass die antiemetische Wirksamkeit des Ingwersauch auf einer antagonistischen Wirkung an 5-HT3-Rezeptoren beruht. Eine 5-HT3-Rezeptor-Ionenkanal Interaktion konnte durch Gingerole sowie durch Shogaole inverschiedenen In-vitro-Assays nachgewiesen werden. Unter den Arylalkanen(Scharfstoffen) zeigten [6]-Shogaol und [8]-Gingerol die stärkste Interaktion, von denÄtherischölbestandteilen Terpinolen, β-Pinen und α-Phellandren. Eine Stabilisierung vonIngwerpräparaten zur Verhinderung einer Umwandlung der Gingerole in Shogaole istdaher überflüssig. Die antiemetische Wirkung von Ingwerextrakten beruht mindestensteilweise auf der Interaktion mit dem 5-HT3-Rezeptor Ionenkanalkomplex,wahrscheinlich aber nicht durch eine Bindung an die Serotoninbindungsstelle. DieExtrakte sollten nicht nur hohe Gehalte an Scharfstoffen, sondern auch anätherischemÖl aufweisen.

Wirkungen und Wirkungsmechanismen II

• Gastrointestinale Wirkung: Die Scharfstoffe des Ingwers erregen dieWärmerezeptoren in der Mundschleimhaut. Daher wird angenommen, dass dieSpeichel- und Magensaftsekretion durch Ingwer reflektorisch gesteigert wird.Hemmung der Magenmotilität, Beschleunigung der gastrointestinalenTransitzeit sowie antiulzeröse Wirkungen durch Ingwer und einzelneInhaltsstoffe sind beschrieben worden. Außer einer möglichenSynthesehemmung von PGF2α sind in diesem Zusammenhang keineWirkmechanismen beschrieben.

• Entzündungshemmende Wirkung: In-vitro-Untersuchungen ergaben, dassIngwerextrakte und einzelne Inhaltsstoffe die Prostaglandinsynthese, dieThrombozytenaggregation sowie die Thromboxansynthetase hemmen,Produkte der Lipoxygenase reduzieren und den Prostacyclinspiegel anheben.Es wurde deshalb postuliert, dass Ingwer die Cyclooxygenasen und dieLipoxygenase inhibiert. Ebenfalls hier scheint die hydrophobe Alkylgruppe derGingerole und Shogaole eine wichtige Rolle zu spielen, indem sie die Bindungdes Inhibitors an das Enzym unterstützt. Die entzündungshemmende Wirkungkonnte auch in In-vivo-Modellen (u. a. am Carrageenan-induziertenRattenpfotenödem) nachgewiesen werden.

Die meisten der beschriebenen Ingwerwirkungen werdenauf die Scharfstoffe zurückgeführt. Auf biochemischerEbene werden für diese folgende Mechanismen postuliert:

• Unterbrechung der Prostaglandin- und Leukotrienbiosynthesedurch Hemmung der Cyclooxygenasen(COX-1 und COX-2) und der 5-Lipoxygenase;• Unterbrechung der Thromboxanbiosynthese;• Förderung der Prostacyclinbiosynthese;• antiserotonerge Aktivität;• Verhinderung der LDL- und Linolensäureoxidation.

Ingwer hat sich in den letzten Jahren als potentiellerLieferant für antitumorale Wirkstoffe erwiesen. Als wirksamste Verbindungenerwiesen sich [6]-Gingerol und [6]-Paradol.

Wirkungen und Wirkungsmechanismen III

Anwendungsgebiete

Die Hauptanwendungsgebiete von Ingwerpräparaten liegen in der westlichenMedizin v. a. auf dem Gebiet dyspeptischer Beschwerden, z. B. alsStomachikum, Tonikum und Digestivum, als Antiemetikum zur Prophylaxevon Übelkeit und Erbrechen der Reisekrankheit sowie zur Linderung vonpostoperativer und arzneimittelbedingter Übelkeit.

Fein gemahlen wird Ingwer als Gewürz für Süßwaren (Lebkuchen, Printen,Biskuits), Suppen und Fleischgerichte verwendet sowie als Bestandteil vonGewürzmischungen, insbesondere des Currypulvers. Ingwerextrakt verwendetman zur Herstellung von Likören und des in den angelsächsischen Ländernbeliebten Ginger Ale, eines alkoholfreien Getränkes.

VerwendungIn Form der gemahlenen Droge, zur Herstellung von Ingweröl(Wasserdampfdestillation), Ingwer-Oleoresin (Extraktion mit Ethanol oderAceton) sowie Ingwerextrakten.

Herkunft. Galgant (Galangae rhizoma)besteht aus den getrocknetenRhizomen von Alpiniaofficinarum Hance (Familie:Zingiberaceae). Die Stammpflanze istin Südchina beheimatet und wirdheute in Thailand, Vietnam, auf SriLanka und in Indien angebaut. Daslange Rhizom wird gegraben und in 510 cm lange Stücke geschnitten; beimTrocknen verfärben sie sich intensivbraun (Phlobaphenbildung).

Sensorische Eigenschaften. Geruch:aromatisch. Geschmack:würzig, schwach brennend, etwasbitter.

Galgant – Alpinia officinarum (Zingiberaceae)Galangae rhizoma

Inhaltsstoffe

• Ätherisches Öl, hauptsächlich ausMono- und Sesquiterpenen sowiePhenylpropanen bestehend. Imgetrockneten Rhizom sind dieHauptbestandteile β-Caryophyllen,1,8-Cineol, Chavicol undChavicolacetat, im frischen Rhizom1,8-Cineol;• nichtwasserdampfflüchtige, lipophileStoffe, besonders Diarylheptanoide;• Monoterpenglykoside, u. a. Cineol-,Chavicol- undDemethyleugenolderivate;• Flavonoide (Galangin, Galangin-3-methyläther, Galangin-3,5-dimethyläther, Quercetin-3methyläther, Kämpferol-7-methyläther,Kämpferid);• Fett, Zucker, Stärke (20–30%),Gerbstoffrot.

Wirkung und Anwendung

Spasmolytisch, antiphlogistisch (Diarylheptanoide) und antibakteriell(ätherisches Öl). Wässrige und methanolische Extrakte hemmen ähnlich wieH2-Antagonisten (z. B. Cimetidin) die Säuresekretion im Magen.Pharmazeutisch zur Behandlung von dyspeptischen Beschwerden, beiAppetitlosigkeit. Als Gewürz für Spirituosen vom Typus der Magenbitter und füralkoholfreie oder alkoholarme Bittergetränke.

Anmerkung. In Ostasien werden insbesondere als Gewürzauch Rhizome anderer Alpinia-Arten, so z. B. von Alpiniagalanga Willd., verwendet. Inhaltsstoffe und nachgewieseneWirkungen weichen von denjenigen, die für A. officinarumbeschrieben sind, teilweise ab.

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!