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Farmacologia Glucocorticoidi
Cortisolo o Idrocortisone
GLUCOCORTICOIDI
ColesteroloMembrane cellulari
Ormoni steroidei
HO
H3C
H3C
CH3
CH3
CH3
Cortisolo o Idrocortisone
CholesterolSteroid20α hydroxylase
20α-OH-cholesterolP450sccCYPXIAColesterol Side Chain cleavage enzyme
Pregnenolone Progesterone Aldosterone P45017αCYPXVIIASteroid17α hydroxylase
17α-OH-pregnenolone Dehydroepiandrosterone3β-HSD 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase
17α-OH-progesterone Androstenedione OestroneP45021CYPXXIASteroid21 hydroxylase
11-deoxycortisol Testosterone OestradiolP45011βCYPXIBSteroid11β hydroxylase
Cortisol (hydrocortisone)
Sistema immunitarioLinfociti, neutrofilimonociti/macrofagi
___
IL-1IL-2TNF-α
+
+
Cortisolo •Il cortisolo è sintetizzato dalla zona fascicolata/reticolare del surrene •La biosintesi e la liberazione è indotta dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH), rilasciato dall’ipofisi, a sua volta sotto il controllo dell’ipotalamo via CRH (corticotropin-releasing hormone). •L’ACTH (via un recettore serpentino, Gs): •1) aumenta la traslocazione (?) del substrato nella membrana interna dei mitocondri, dove sono localizzati gli ormoni biosintetici (P450scc) •2) aumenta la trascrizione genica degli enzimi biosintetici
Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol. 111, 3-22, 2003
Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol. 111, 3-22, 2003
da Barnes, Nature, 402(S), 1999
Glucocorticoidi
Recettore Glucocoiticoidi
GR monomero
Inibizione fattori di trascrizioneNF-kB, AP-1, NF-ATTransrepressione
GR dimero
TransattivazioneTrascrizione genicaProteine antiinfiammatorie, ma anche effetti collaterali
Glucocorticoid regulated genesa) Increased gene trascription• Lipocortin-1 (annexin-1)• β2-adrenoceptor• Secretory leucocyte inhibitory protein, CC10• IL-RII, IL1ra• IkB-α
b) Decreased gene transcription• Cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11,
IL-13, TNF-α, GM-CSF• Chemokines (RANTES, eotaxin, MIP-1α, MIP-1, MCP-3• Enzymes (iNOS, COX-2, cPLA2)• Adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1• Receptors (IL-2R, NKiR)
Adcock & Caramori (2001)
Goodman & Gilman’s, 2001
Principali usi terapeutici dei GC a) Patologie endocrine
Terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica primaria e secondaria b) Patologie non endocrine
Malattie reumatiche (Lupus e. sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide, sindromi vasculitiche, cardite reumatica) Malattie renali (Sindrome nefrotica, glomerulonefrite mebranosa e membranoproliferativa) Malattie allergiche Asma bronchiale Malattie infettive (Polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da H. influenzae tipoB) Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica) Malattie oculari
b) Patologie non endocrine Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica, Malattia di Crohn) Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune attiva) Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta, linfoma) Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e accidenti vascolari?) Altre malattie (Sarcoidiosi, trombocitopenia, anemia emolitica su base autoimmune, stroke e lesioni del m. spinale, trapianti d’organo)
GC e metabolismo intermedioa) Inibizione utilizzo glucosio nei t. periferici
(t. adiposo, cute, fibroblasti, timociti, PMN)Meccanismo: translocazione trasportatori del glucosio dalla membrana plasmatica a sedi intracellulari
b) Promozione gluconeogenesi(fegato)Meccanismo: nel fegato induzione della trascrizione di enzimi coinvolti nel metabolismo degli a.a. e nella gluconeogenesi(fosfoenolpiruvato carbossichinasi, glucosio-6-fosfattasi, fruttosio-2,6-bifosfonati)
effetti catabolici (atrofia t. linfoide, diminuzione masse muscolari, assotigliamento cute, bilancio negativo azoto
GC e metabolismo intermedio (segue)c) Facilitazione permissiva effetto lipolitico di agonisti β-adrenergici e
GH; induzione della lipolisi negli adipociti ed aumento ac. grassi liberi
Redistribuzione del grasso nell’organismo (ipercorticismo, sindrome di Cushing –”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare e perdita si grasso alle estremità)
Effetti collateri della terapia con GC •Obesità e ridistribuzione del grasso nell’organismo (”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare, strie addominali); •Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite; •Riduzione delle masse muscolari •Osteoporosi (inibizione osteoblasti, attivazione osteoclasti indiretta, diminuito assorbimento calcio, difetti nella mineralizzazione); •Modificazioni dell’umore (euforia e psicosi); •Cateratta; •Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le infezioni; •Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di alcune molecole ed aumento epatico della sintesi di angiotensinogeno) •Ritardo della crescita nei bambini (?) •Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica. L’interruzione della somministrazione deve avvenire gradualmente; •Ulcere peptiche; •Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno
Vie di somministrazione dei glucocorticoidi •Via orale (per tutte le molecole) •Topica cutanea: desametasone, idrocortisone, triamcinolone •Topica inalatoria: beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone •Topica nelle malattie infiammatorie del tratto intestinale: budesonide •EV e IM: desametasone, idrocortisone, metilprednisone, metilprednisolone
Goodman&Gilman’s
Cellular effect of corticosteroids, Barnes et al., Ann. Int. Med., 139, 359-370, 2003