Il Glicogeno ed il suo

metabolismo

Polimero di unità di D-glucosio legate con legami glucosidici α 1→4 e ramificate con legami α 1→6

ogni 10 unità

FUNZIONE DEL GLICOGENO:• Riserva di glucosio (nel muscolo 2/3 e nel fegato 1/3)• Regolazione dei livelli di glucosio nel sangue (nel fegato)

FUNZIONE DEL GLICOGENO:• Riserva di glucosio (nel muscolo 2/3 e nel fegato 1/3)• Regolazione dei livelli di glucosio nel sangue (nel fegato)

Il glicogeno ha una Il glicogeno ha una struttura molto struttura molto

compatta derivante compatta derivante dall'avvolgimento a dall'avvolgimento a spirale delle catene spirale delle catene

polisaccaridichepolisaccaridiche

Il glicogeno ha una Il glicogeno ha una struttura molto struttura molto

compatta derivante compatta derivante dall'avvolgimento a dall'avvolgimento a spirale delle catene spirale delle catene

polisaccaridichepolisaccaridiche

costituisce una costituisce una riserva energetica riserva energetica degli Animali e nei degli Animali e nei

FunghiFunghi

costituisce una costituisce una riserva energetica riserva energetica degli Animali e nei degli Animali e nei

FunghiFunghi

Nel muscolo e nel fegato ci sono diverse forme di glicogeno:

-MUSCOLO α particelle particelle sferiche che contengono fino a 60.000 residui di glucoso-FEGATO α particelle organelli cellulari: Glicosomiaggregati a rosetta di α particelle contenenti anche una parte proteica (pool enzimatico della glicogenosintesi, della glicogenolisi e di regolazione)

Nel muscolo e nel fegato ci sono diverse forme di glicogeno:

-MUSCOLO α particelle particelle sferiche che contengono fino a 60.000 residui di glucoso-FEGATO α particelle organelli cellulari: Glicosomiaggregati a rosetta di α particelle contenenti anche una parte proteica (pool enzimatico della glicogenosintesi, della glicogenolisi e di regolazione)

Immagazzinare glucosio in forma polimerizzatariduce lo stress osmotico cellulareche si avrebbe con elevate concentrazioni di glucosio

Immagazzinare glucosio in forma polimerizzatariduce lo stress osmotico cellulareche si avrebbe con elevate concentrazioni di glucosio

Viene accumulato in granuli di 10-40 nm che contengono anche

gli enzimi per la sintesi e la degradazione

SINTESI DEL GLICOGENO:SINTESI DEL GLICOGENO:

GLICOGENOSINTESIGLICOGENOSINTESI

SINTESI DEL GLICOGENO:SINTESI DEL GLICOGENO:

GLICOGENOSINTESIGLICOGENOSINTESI

Il donatore di glucosio nella sintesi del glicogeno è l'UDP-glucosio

L' UDP-glucosiltransferasi catalizza il trasferimento di un residuo di glucosio al gruppo ossidrile di una specifica tirosina presente nella proteina Glicogenina

La glicogenina catalizza il trasferimento di residui di glucosio fino a formare una catena lineare di circa sette residui legati tra loro con legame a( 1--->4 ) glicosidico

La glicogeno sintasi allunga la catena lineare aggiungendo una decina di residui

L'enzima ramificante catalizza il trasferimento di un residuo oligosaccaridico (sei o sette molecole di glucosio) dalla parte terminale del polimero in crescita al gruppo ossidrilico in 6 di un residuo di glucosio più vicino alla glicogenina: si forma così il legame a( 1--->6 ) glicosidico

L'azione prolungata della glicogeno sintasi e dell'enzima ramificante portano alla formazione della molecola di glicogeno

Il donatore di glucosio nella sintesi del glicogeno è l'UDP-glucosio

L' UDP-glucosiltransferasi catalizza il trasferimento di un residuo di glucosio al gruppo ossidrile di una specifica tirosina presente nella proteina Glicogenina

La glicogenina catalizza il trasferimento di residui di glucosio fino a formare una catena lineare di circa sette residui legati tra loro con legame a( 1--->4 ) glicosidico

La glicogeno sintasi allunga la catena lineare aggiungendo una decina di residui

L'enzima ramificante catalizza il trasferimento di un residuo oligosaccaridico (sei o sette molecole di glucosio) dalla parte terminale del polimero in crescita al gruppo ossidrilico in 6 di un residuo di glucosio più vicino alla glicogenina: si forma così il legame a( 1--->6 ) glicosidico

L'azione prolungata della glicogeno sintasi e dell'enzima ramificante portano alla formazione della molecola di glicogeno

Sintesi del glicogenoLa sintesi avviene mediante aggiunta,

non di unità di glucosio, ma di un complesso fra glucosio e Uridin-difosfato.

La catena del polisaccaride viene allungata grazie all’enzima glicogeno sintasi aggiungendo sequenzialmente UDP-glucosio, a partire da una catena preformata di glicogeno di almeno 8 residui.

La sintesi avviene mediante aggiunta, non di unità di glucosio, ma di un complesso fra glucosio e Uridin-difosfato.

La catena del polisaccaride viene allungata grazie all’enzima glicogeno sintasi aggiungendo sequenzialmente UDP-glucosio, a partire da una catena preformata di glicogeno di almeno 8 residui.

Il glucosio attivato sotto forma di UDP-glucosio viene trasferito all’estremità non riducente di una catena polisaccaridica, con formazione di un legame 1-4 glicosidico.

Le ramificazioni 1-6 sono catalizzate dall’enzima ramificante che lega porzioni della catena lineare 1-4 con legami 1-6 ogni circa 10 unità di glucosio

L’UDP-glucosio viene sintetizzato, ad opera della UDP-glucosio pirofosforilasi, dal glucosio 1-fosfato e dall’Uridina Trifosfato (UTP); il Pirofosfato liberato durante la reazione, è dato dai due gruppi fosforici esterni dell’UTP.

L’UDP-GLUCOSIOL’UDP-GLUCOSIO è il donatore di glucosio nella biosintesi del glicogeno ed è una forma attivata di glucosio.

L’atomo di Carbonio C1 dell’unità glicosidica dell’UDP-glucosio è attivato in quanto il suo gruppo OH è esterificato all’unità pirofosforica dell’UDP

L’atomo di Carbonio C1 dell’unità glicosidica dell’UDP-glucosio è attivato in quanto il suo gruppo OH è esterificato all’unità pirofosforica dell’UDP

Sintesi dell’UDP-glucosioLa formazione di uno zucchero attivato legato a nucleotidi avviene mediante una reazione di conden-sazione di un NTP con uno zucchero fosforilato.

La carica negativa dell’ossigeno serve da nucleofilo per un attacco sul gruppo fosforico interno del nucleoside trifosfato e libera PPi.

L’equilibrio della reazione viene complessivamente spinto verso destra dall’idrolisi del pirofosfato da parte della pirofosfatasi inorganica.

La glicogeno sintasiCatalizza l’aggiunta di unità di glucosio (a partire dall’UDPG) ad una catena di

glicogeno di almeno 8 residui.

Le nuove unità glicosidiche vengono aggiunte al residuo non riducente terminale del glicogeno. L’unità glicosidica attivata dell’UDP-Glucosio viene trasferita al gruppo OH del C4 all’estremità della molecola del glicogeno, formando un legame glicosidico 1-4, reazione catalizzata dalla GLICOGENO SINTASIGLICOGENO SINTASI.

La glicogeno sintasi può aggiungere residui glicosidici a catene polisaccaridiche che contengono almeno 8 residui; quindi la sintesi del glicogeno richiede una catena preformata (primer) che in questo caso è svolta dalla GLICOGENINA.GLICOGENINA.

La glicogenina è una proteina che porta una catena oligosaccaridica con unità di glucosio 1-4. Il C1 della prima unità di questa catena è legato covalentemente al gruppo OH fenolico di una Tirosina specifica nella glicogenina.

Catalizza l’aggiunta di unità di glucosio (a partire dall’UDPG) ad una catena di glicogeno di almeno 8 residui.

Le nuove unità glicosidiche vengono aggiunte al residuo non riducente terminale del glicogeno. L’unità glicosidica attivata dell’UDP-Glucosio viene trasferita al gruppo OH del C4 all’estremità della molecola del glicogeno, formando un legame glicosidico 1-4, reazione catalizzata dalla GLICOGENO SINTASIGLICOGENO SINTASI.

La glicogeno sintasi può aggiungere residui glicosidici a catene polisaccaridiche che contengono almeno 8 residui; quindi la sintesi del glicogeno richiede una catena preformata (primer) che in questo caso è svolta dalla GLICOGENINA.GLICOGENINA.

La glicogenina è una proteina che porta una catena oligosaccaridica con unità di glucosio 1-4. Il C1 della prima unità di questa catena è legato covalentemente al gruppo OH fenolico di una Tirosina specifica nella glicogenina.

GlicogeninaGlicogeninaGlicogeninaGlicogenina

La glicogenina catalizza l’aggiunta di circa 8 unità di glucosio e l’UDP-glucosio è il donatore di questa autoglicosilazione.A questo punto interviene la glicogeno sintasi, che è strettamente legata alla glicogenina, in particolare la glicogeno sintasi è cataliticamente efficiente solo se legata alla glicogenina.Questa dipendenza ha 2 conseguenze importanti:- Il numero di granuli di glicogeno è determinato dal numero di molecole di glicogenina

La glicogenina catalizza l’aggiunta di circa 8 unità di glucosio e l’UDP-glucosio è il donatore di questa autoglicosilazione.A questo punto interviene la glicogeno sintasi, che è strettamente legata alla glicogenina, in particolare la glicogeno sintasi è cataliticamente efficiente solo se legata alla glicogenina.Questa dipendenza ha 2 conseguenze importanti:- Il numero di granuli di glicogeno è determinato dal numero di molecole di glicogenina

Sezione trasversale di una molecola di glicogenoSezione trasversale di una molecola di glicogenoSezione trasversale di una molecola di glicogenoSezione trasversale di una molecola di glicogeno

L’interazione L’interazione sintasi-glicogenina limita sintasi-glicogenina limita le dimensioni dei granuli le dimensioni dei granuli di glicogenodi glicogeno

L’interazione L’interazione sintasi-glicogenina limita sintasi-glicogenina limita le dimensioni dei granuli le dimensioni dei granuli di glicogenodi glicogeno

- L’allungamento si ferma quando la sintasi non è più a contatto con la glicogenina, che forma il centro della particella.- L’allungamento si ferma quando la sintasi non è più a contatto con la glicogenina, che forma il centro della particella.

La proteina glicogenina (Mr 37 284) innesca la sintesi del glicogeno legando al gruppo –OH di un residuo di Tyr del polipeptide un residuo di glucosio.

La reazione utilizza UDP-glucosio e avviene grazie all’attività autocatalitica dell’enzima protein-tirosina glicosiltransferasi. All’estremità non riducente di questa prima unità glucosidica legata alla glicogenina vengono aggiunti altri 7 residui di glucosio ad opera della glicogenina associata alla glicogeno sintasi

A questo punto, è possibile l’azione diretta della glicogeno sintasi che si dissocia dalla glicogenina e sintetizza una catena lineare.

Non appena il numero di residui aggiunti lo permette, abbiamo l’azione dell’enzima ramificante che aggiunge una seconda estremità non riducente sulla quale la glicogeno sintasi può lavorare e così via.

La proteina glicogenina (Mr 37 284) innesca la sintesi del glicogeno legando al gruppo –OH di un residuo di Tyr del polipeptide un residuo di glucosio.

La reazione utilizza UDP-glucosio e avviene grazie all’attività autocatalitica dell’enzima protein-tirosina glicosiltransferasi. All’estremità non riducente di questa prima unità glucosidica legata alla glicogenina vengono aggiunti altri 7 residui di glucosio ad opera della glicogenina associata alla glicogeno sintasi

A questo punto, è possibile l’azione diretta della glicogeno sintasi che si dissocia dalla glicogenina e sintetizza una catena lineare.

Non appena il numero di residui aggiunti lo permette, abbiamo l’azione dell’enzima ramificante che aggiunge una seconda estremità non riducente sulla quale la glicogeno sintasi può lavorare e così via.

L’enzima ramificante (amilo (1,4 1,6 transglicosilasi)

L’azione combinata di glicogeno glicogeno sintasisintasi e dell’enzima ramificantedell’enzima ramificante permette la formazione di un polisaccaride a ramifi-cazione crescente che permette una crescita (e una demolizione) molto più rapida di un polisaccaride lineare.

L’azione combinata di glicogeno glicogeno sintasisintasi e dell’enzima ramificantedell’enzima ramificante permette la formazione di un polisaccaride a ramifi-cazione crescente che permette una crescita (e una demolizione) molto più rapida di un polisaccaride lineare.

…al gruppo –OH del carbonio C-6 di un residuo di glucosio della stessa catena o di un’altra catena ma localizzato in un punto più interno.

…al gruppo –OH del carbonio C-6 di un residuo di glucosio della stessa catena o di un’altra catena ma localizzato in un punto più interno.

Le ramificazioni si formano grazie all’azione dell’enzima ramificante, che lavora trasferendo un segmento terminale di 6-7 residui glucosidici dall’estremità non riducente di una catena poliglucosidica composta da almeno 11 residui…

Le ramificazioni si formano grazie all’azione dell’enzima ramificante, che lavora trasferendo un segmento terminale di 6-7 residui glucosidici dall’estremità non riducente di una catena poliglucosidica composta da almeno 11 residui…

L’enzima ramificanteL’enzima ramificante che catalizza questa reazione è piuttosto che catalizza questa reazione è piuttosto esigente:esigente:

- il blocco di circa sette residui deve comprendere l’estremità non il blocco di circa sette residui deve comprendere l’estremità non riducente e deve provenire da una catena lunga almeno undici riducente e deve provenire da una catena lunga almeno undici

residui; residui;

L’enzima ramificanteL’enzima ramificante che catalizza questa reazione è piuttosto che catalizza questa reazione è piuttosto esigente:esigente:

- il blocco di circa sette residui deve comprendere l’estremità non il blocco di circa sette residui deve comprendere l’estremità non riducente e deve provenire da una catena lunga almeno undici riducente e deve provenire da una catena lunga almeno undici

residui; residui;

1111

77

4 residui4 residui

- inoltre il nuovo punto di inoltre il nuovo punto di

ramificazione deve distare ramificazione deve distare

almeno quattro residui dal almeno quattro residui dal punto punto

di ramificazione di ramificazione precedente.precedente.

- inoltre il nuovo punto di inoltre il nuovo punto di

ramificazione deve distare ramificazione deve distare

almeno quattro residui dal almeno quattro residui dal punto punto

di ramificazione di ramificazione precedente.precedente.

Struttura della glicogeno transferasiStruttura della glicogeno transferasi

RESA ENERGETICA METABOLISMO GLICOGENORESA ENERGETICA METABOLISMO GLICOGENO

Per incorporare glucosio 6-fosfato nel glicogeno, viene consumato un legame fosforico ad alta energia.Per incorporare glucosio 6-fosfato nel glicogeno, viene consumato un legame fosforico ad alta energia.

La resa energetica della glicogenolisi è molto elevata: circa il 90% dei residui vengono scissi fosforoliticamente in G1-P, che viene poi convertito in G6-P senza ulteriori costi. L’altro 10% del glicogeno è rappresentato dai residui ai punti di ramificazione che vengono invece rimossi idroliticamente. E’ poi necessario ATP per fosforilare queste molecole di glucoso a G6-P.

La resa energetica della glicogenolisi è molto elevata: circa il 90% dei residui vengono scissi fosforoliticamente in G1-P, che viene poi convertito in G6-P senza ulteriori costi. L’altro 10% del glicogeno è rappresentato dai residui ai punti di ramificazione che vengono invece rimossi idroliticamente. E’ poi necessario ATP per fosforilare queste molecole di glucoso a G6-P.

L’ossidazione completa di una molecola di G6-P rende circa 31 L’ossidazione completa di una molecola di G6-P rende circa 31 molecole di ATP e la sua conservazione consuma poco più di una molecole di ATP e la sua conservazione consuma poco più di una

molecola di ATP…molecola di ATP…

L’ossidazione completa di una molecola di G6-P rende circa 31 L’ossidazione completa di una molecola di G6-P rende circa 31 molecole di ATP e la sua conservazione consuma poco più di una molecole di ATP e la sua conservazione consuma poco più di una

molecola di ATP…molecola di ATP…

NEL GLICOGENO QUINDI SI HA LA CONSERVAZIONE DI CIRCA IL NEL GLICOGENO QUINDI SI HA LA CONSERVAZIONE DI CIRCA IL 97% DELL’ENERGIA97% DELL’ENERGIA

NEL GLICOGENO QUINDI SI HA LA CONSERVAZIONE DI CIRCA IL NEL GLICOGENO QUINDI SI HA LA CONSERVAZIONE DI CIRCA IL 97% DELL’ENERGIA97% DELL’ENERGIA

GLICOGENO

GLUCOSIO

LATTATO

Glicogenolisi Glicogenosintesi

Glicolisi Gluconeogenesi

Shunt

GLUCOSIO 6-FOSFATO

GLUCOSIO 6-FOSFATO

G 6-P

DEGRADAZIONE DEL DEGRADAZIONE DEL GLICOGENO:GLICOGENO:

GLICOGENOLISIGLICOGENOLISI

DEGRADAZIONE DEL DEGRADAZIONE DEL GLICOGENO:GLICOGENO:

GLICOGENOLISIGLICOGENOLISI

Interviene l’enzima GLICOGENO GLICOGENO FOSFORILASIFOSFORILASI che rimuove sequenzialmente le unità di glucosio poste ad una delle estremità libere (non riducenti) del glicogeno mediante fosforolisi. Questa reazione può proseguire fino al raggiungimento di una ramificazione, ma essendo specifica per il legame 1-4 non può idrolizzare il legame 1-6 tipico della ramificazione

La degradazione del glicogeno è rapida e avviene agli estremi non riducenti delle ramificazioni.

La degradazione del glicogeno è rapida e avviene agli estremi non riducenti delle ramificazioni.

Parte dell’energia del legame glicosidico viene conservata nell’estere fosforico del glucosio 1- fosfato che si forma da questa reazione

Parte dell’energia del legame glicosidico viene conservata nell’estere fosforico del glucosio 1- fosfato che si forma da questa reazione

Intervengono quindi altri 2 enzimi, una TRANSFERASITRANSFERASI e una GLUCOSIDASIGLUCOSIDASI che consentono la trasformazione della ramificazione in una struttura lineare suscettibile all’attacco della GLICOGENO FOSFORILASIGLICOGENO FOSFORILASI

Intervengono quindi altri 2 enzimi, una TRANSFERASITRANSFERASI e una GLUCOSIDASIGLUCOSIDASI che consentono la trasformazione della ramificazione in una struttura lineare suscettibile all’attacco della GLICOGENO FOSFORILASIGLICOGENO FOSFORILASI

La FOSFORILASI libera glucosio fosforilato, la GLICOSIDASI glucosio non fosforilato

Viene scisso dall’ortofosfato il legame tra l’atomo di Carbonio in C1 e l’Ossigeno Glicosidico e viene mantenuta a livello del C1 la configurazione

α

Viene scisso dall’ortofosfato il legame tra l’atomo di Carbonio in C1 e l’Ossigeno Glicosidico e viene mantenuta a livello del C1 la configurazione

α

La glicogeno fosforilasi

• Catalizza la fosforolisi del glicogeno a glucosio-1-Pi

• È regolata sia da interazioni allosteriche che da modificazioni covalenti

• Utilizza il piridossal-5’-fosfato come cofattore

• Non può staccare residui oltre 5 unità da un punto di ramificazione

• Catalizza la fosforolisi del glicogeno a glucosio-1-Pi

• È regolata sia da interazioni allosteriche che da modificazioni covalenti

• Utilizza il piridossal-5’-fosfato come cofattore

• Non può staccare residui oltre 5 unità da un punto di ramificazione

Meccanismo di reazione della glicogeno fosforilasiMeccanismo di reazione della glicogeno fosforilasi

Regolazione della glicogeno fosforilasi• è un enzima omodimerico che esiste in due stati conformazionali T

(meno attiva) ed R (più attiva): il glicogeno si lega preferenzialmente all'enzima nella forma R

• Il legame con l’AMP sposta l’equilibrio verso la forma R

• La fosforilazione della Ser14 sposta l’equilibrio verso la forma R

• è un enzima omodimerico che esiste in due stati conformazionali T (meno attiva) ed R (più attiva): il glicogeno si lega preferenzialmente all'enzima nella forma R

• Il legame con l’AMP sposta l’equilibrio verso la forma R

• La fosforilazione della Ser14 sposta l’equilibrio verso la forma R

L’enzima deramificante

È una (1,4) glicosiltransferasi e una (1,6) glicosidasi; le 2 attività sono localizzate in 2 siti separati della stessa proteina

In una prima fase, l’enzima stacca (attività transferasica) un blocco di tre residui di glucosio dalla ramificazione ad una estremità non riducente vicina, con formazione di un legame ( 1-4) glicosidico.

È una (1,4) glicosiltransferasi e una (1,6) glicosidasi; le 2 attività sono localizzate in 2 siti separati della stessa proteina

In una prima fase, l’enzima stacca (attività transferasica) un blocco di tre residui di glucosio dalla ramificazione ad una estremità non riducente vicina, con formazione di un legame ( 1-4) glicosidico.

Il residuo coinvolto nella formazione della ramificazione (legame 1-6) viene rilasciato direttamente come glucosio libero (attività glucosidasica). Il residuo coinvolto nella formazione della ramificazione (legame 1-6) viene rilasciato direttamente come glucosio libero (attività glucosidasica).

Poi l’enzima idrolizza il legame 1-6 presente nei punti di ramificazione

Poi l’enzima idrolizza il legame 1-6 presente nei punti di ramificazione

La fosfoglucomutasi •IL G1P,prodotto dalla demolizione del glicogeno ad opera della glicogeno fosforilasi, viene trasformato in G6P dalla fosfoglucomutasi, per entrare nel flusso metabolico principale

•La fosfoglucomutasi richiede glucosio 1,6-bisfosfato come cofattore

•Nel fegato la glucosio 6 fosfatasi idrolizza il G6P in glucosio che può così essere esportato ad altri organi

•Secondo l’organo in cui la reazione avviene, i destini del G6P sono diversi; il G6P può entrare nella glicolisi (muscolo) oppure nella via dei pentosi fosfati

La fosfoglucomutasi La fosfoglucomutasi converte il G-1P in G-6Pconverte il G-1P in G-6P

Il gruppo-fosforico viene trasferito dal residuo di Serina dell’Enzima sul gruppo ossidrilico dell’atomo di carbonio C-6 nella molecola del glucosio 1-fosfato, generando glucosio 1,6-bisfosfato. Questo intermedio trasferisce poi il suo gruppo fosforico in posizione C1 sullo stesso residuo di serina, producendo glucosio 6-fosfato e rigenerando il fosfoenzima

Il GLUCOSIO FOSFORILATOGLUCOSIO FOSFORILATO, prodotto finale della glicogenolisi, al contrario del GLUCOSIOGLUCOSIO, non può diffondere liberamente dalle cellule.

Per questo il FEGATOFEGATO contiene l’enzima idrolitico GLUCOSO 6-FOSFATASIGLUCOSO 6-FOSFATASI, che fosforila di nuovo il Glucosio consentendogli di lasciare l’organo. Questo enzima è presente anche nel rene e nell’intestino ma è assente nel MUSCOLO e assente nel MUSCOLO e nel CERVELLOnel CERVELLO.

Quindi il glucosio 6-fosfato rimane intrappolato nel muscolo e nel cervello, tessuti che necessitano di grandi quantità di questo nutriente per generare ATP.

Al contrario il glucosio 6-fosfato, non è la principale sostanza nutriente del fegato, e può essere immagazzinato o rilasciato (perché defosforilato grazie all’enzima) per le necessità degli altri organi.

Il GLUCOSIO può uscire dalla cellula epatica, essere riversato nel sangue ed essere utilizzato da altri organi.

Mentre nel MUSCOLO il GLICOGENO ènel MUSCOLO il GLICOGENO è essenzialmente una riserva di energiauna riserva di energia, che può essere utilizzata solo dalla cellula in cui si trova,

Nel FEGATO il GLICOGENONel FEGATO il GLICOGENO può anche essere una riserva di unità di glucosioriserva di unità di glucosio che possono essere utilizzate anche da altri organi.

IL FEGATO ha perciò la funzione di CONTROLLARE LA GLICEMIA, funzione mancante negli altri organi.

La G6Pasi è stabilizzata da una proteina (SP) La G6Pasi è stabilizzata da una proteina (SP) che lega il Cache lega il Ca2+2+

Regolazione della sintesi e della degradazione del glicogeno

• Sintesi e degradazione del glicogeno sono coregolate in modo da non funzionare simultaneamente

• La regolazione comporta sia un controllo allosterico diretto sugli enzimi, sia un controllo ormonale mediato da una modificazione covalente degli enzimi coinvolti

• La glicogeno fosforilasi è attivata da AMP e inibita da ATP e G6P

• La glicogeno sintasi è attivata dal G6P

INSULININSULINAA

Stimola glicogeno sintasi

Inibisce glicogeno fosforilasi

Accumulo Accumulo glucosio sotto glucosio sotto

forma di forma di glicogeno glicogeno (ormone (ormone

ipoglicemizzante)ipoglicemizzante)

GLUCAGONGLUCAGONEE

Inibisce glicogeno sintasi

Stimola glicogeno fosforilasi

Mobilizzazione Mobilizzazione delle unità di delle unità di glucosio dal glucosio dal glicogeno glicogeno (ormone (ormone

iperglicemizzante)iperglicemizzante)

EPINEFRINEPINEFRINAA

Inibisce glicogeno sintasi

Stimola glicogeno fosforilasi

Ormoni Ormoni iperglicemizzantiiperglicemizzanti

ADRENALINAADRENALINA

Azione sinergica a quella del glucagone ma Azione sinergica a quella del glucagone ma agisce con maggior potenza e su tempi più agisce con maggior potenza e su tempi più

brevibrevi

Il bilancio netto tra la sintesi del glicogeno e la sua demolizione viene controllato dai livelli ormonali di insulina e glucagone.

Questi, regolando i livelli di cAMP (il secondo messaggero intracellulare), determinano i rapporti tra le forma attive di glicogeno sintasi e glicogeno fosforilasi. Gli stessi ormoni regolano anche i livelli di F2,6BP e dunque il bilancio tra glicolisi e gluconeogenesi.

L’adrenalina o epinefrina ha effetti simili a quelli del glucagone ma il tessuto bersaglio di questo ormone è tipicamente il muscolo, mentre il glucagone agisce essenzialmente a livello del fegato.

SCHEMA RIASSUNTIVOGlucagone Stimola la gluconeogenesi e la glicogenolisi a livello epaticoInsulina Stimola la glicolisi e la glicogenosintesi a livello epaticoAdrenalina Stimola la glicogenolisi (fegato e muscolo) e la gluconeogenesi (fegato)

CONTROLLO ORMONALE DEL METABOLISMO CONTROLLO ORMONALE DEL METABOLISMO DEL GLICOGENODEL GLICOGENO

La glicogeno sintasi e la glicogeno fosforilasi sono due enzimi separati che possono esistere in due forme: la forma (a) attiva e la forma (b) inattiva

La glicogeno sintasi è nella forma attiva (a) quando defosforilata, mentre la glicogeno fosforilasi risulta attiva (a) quando viene fosforilata.

Controllo mediante modificazione covalente della glicogeno fosforilasi e della glicogeno

sintasi

FOSFORILASI DEL MUSCOLO FOSFORILASI DEL MUSCOLO SCHELETRICOSCHELETRICOE’ un dimero o un tetramero e esiste in 2 forme

interconvertibili:

-una forma attiva, fosforilata, la FOSFORILASI aFOSFORILASI a

-una forma passiva, defosforilata, la FOSFORILASI bFOSFORILASI b

La fosforilasi b fosforilasi b viene convertita nella fosforilasi a fosforilasi a mediante la fosforilazione di un singolo residuo di serina in ogni subunità. L’enzima che catalizza la reazione è la fosforilasi fosforilasi chinasi.chinasi.

La fosforilasi a fosforilasi a viene deattivata per idrolisi del residuo di fosfoserina in ciascuna subunità, reazione catalizzata dalla proteina fosfatasi 1.proteina fosfatasi 1.fosforilasi bfosforilasi b fosforilasi afosforilasi a

Ser OH Ser O PO32-

+ ATP + ADP + H+

Enzima inattivoEnzima inattivo Enzima attivoEnzima attivo

Ognuna delle 2 forme, sia la fosforilasi a che b, a sua volta può adottare:

-la conformazione cataliticamente inattiva T (tesa)cataliticamente inattiva T (tesa) oppure

-la conformazione attiva R (rilassata)conformazione attiva R (rilassata)L’equilibrio R T della fosforilasi a è spostato verso lo stato attivo RL’equilibrio R T della fosforilasi b è spostato verso lo stato inattivo

TLa fosforilasi b è inattiva (forma T)fosforilasi b è inattiva (forma T) in presenza di ATPATP e GLUCOSIO 6-PGLUCOSIO 6-P che agiscono come effettori allosterici, competendo con l’AMP per il legame all’enzima

Invece la fosforilasi b è attiva (forma R)fosforilasi b è attiva (forma R) soltanto in presenza di elevate concentrazioni di AMPelevate concentrazioni di AMP, che agisce in modo allosterico: si lega al sito per i nucleotidi, alterando la conformazione della fosforilasi b.

La fosforilasi a fosforilasi a è pienamente attiva (forma R)attiva (forma R), indipendentementeindipendentemente dai livelli di AMP, ATP e GLUCOSIO 6-PAMP, ATP e GLUCOSIO 6-P

Nel muscolo a riposo, praticamente tutto l’enzima è nella forma inattiva b; durante l’esercizio muscolare, gli elevati livelli di AMP tendono ad attivare la fosforilasi b.

FOSFORILASI DEL FOSFORILASI DEL FEGATOFEGATOLa fosforilasi del fegato differisce da quella del muscolo sotto

2 aspetti principali:

-l’AMPl’AMP non attiva la fosforilasi bfosforilasi b del fegato

-la fosforilasi afosforilasi a è inattivata dal legame col glucosioglucosio, quindi il glucosio sposta l’equilibrio allosterico della forma a da R a T.

Lo scopo della degradazione del glicogeno nel fegato è quello di formare glucosio da esportare ad altri tessuti,

quando il livello del glucosio ematico è basso

Quindi la fosforilasi del fegato risponde al fosforilasi del fegato risponde al glucosio ma non all’AMPglucosio ma non all’AMP

Al contrario, il muscolo necessita del glucosio per attività improvvise; quindi l’attivazione della fosforilasi b del muscolo da parte dell’AMP, che è abbondante durante l’esercizio muscolare,

produce la rapida mobilizzazione del glicogeno.

La fosforilazione regola la La fosforilazione regola la fosforilasifosforilasi

Inattiva →(defosforilata)

→

Attiva(fosforilata)

Parzialmenteattiva →

(defosforilata)Inattiva →

(defosforilata)

L'adrenalinaL'adrenalina controlla l'attività della glicogeno fosforilasiglicogeno fosforilasi anche attraverso i recettori α-adrenergici mediante il meccanismo calcio-meccanismo calcio-calmodulina dipendente.calmodulina dipendente. Questo meccanismo dipendente di attivazione della fosforilasi cinasi è funzionante anche in assenza dello stimolo ormonale come conseguenza della liberazione del calcio durante l'esercizio muscolare.

 

GLICOGENO SINTASIGLICOGENO SINTASI

E’ un tetramero e esiste in 2 forme interconvertibili:una forma attiva, defosforilata, la SINTETASI aSINTETASI a una forma inattiva, fosforilata, la SINTETASI bSINTETASI b

La sintetasi a (attiva) sintetasi a (attiva) viene convertita nella sintetasi b sintetasi b (inattiva) (inattiva) mediante la fosforilazione di un singolo residuo di serina in ogni subunità. L’enzima che catalizza la reazione è la glicogeno sintetasi chinasiglicogeno sintetasi chinasi, dipendente dal cAMP. Più precisamente l’enzima è chiamato sintetasi-fosforilasi sintetasi-fosforilasi chinasichinasi, in quanto capace di catalizzare anche la fosforilazione della glicogeno fosforilasi.

La sintetasi b (inattiva) sintetasi b (inattiva) viene convertita nella sintetasi a sintetasi a (attiva)(attiva) per idrolisi del residuo di fosfoserina in ciascuna subunità, reazione catalizzata dalla glicogeno sintetasi glicogeno sintetasi fosfatasifosfatasi, denominata anche fosfoproteina fosfatasi.fosfoproteina fosfatasi.

GLICOGENO SINTASI NEL GLICOGENO SINTASI NEL FEGATOFEGATO

La sintetasi b sintetasi b (inattiva, fosforilata), è attivata da un accesso di GLUCOSIO 6-PGLUCOSIO 6-P, che agisce come effettore allosterico positivo.

La sintetasi a sintetasi a (attiva, defosforilata), è invece insensibile al GLUCOSIO 6-P GLUCOSIO 6-P e quindi attiva anche in sua assenza.

La glicogeno sintetasi del fegatoglicogeno sintetasi del fegato è quindi un enzima regolabileregolabile sia per modificazione covalentemodificazione covalente della sua molecola (fosforilazione-defosforilazione, forma a-forma b), sia per meccanismo allostericomeccanismo allosterico (da parte del G6-P).

Questa duplice possibilità di regolazione consente l’adeguamento della sintesi del glicogeno sia alle sollecitazioni ormonali mediate dal cAMP, sia alla disponibilità di G6-P che riflette la ricchezza di glucosio nel tessuto.

GLICOGENO SINTASI NEL MUSCOLOGLICOGENO SINTASI NEL MUSCOLO

Nel muscolo l’attività della glicogeno sintasi non glicogeno sintasi non risenterisente, come quella del fegato, dell’effetto allosterico dell’effetto allosterico esplicato dal G6-Pesplicato dal G6-P, presente nel muscolo sempre in basse concentrazioni; risente invece della risente invece della concentrazione di glicogeno che la inibisce con concentrazione di glicogeno che la inibisce con “meccanismo a feedback”.“meccanismo a feedback”.

Inoltre il muscolo dispone di tre glicogeno sintetasi chinasi (GSK) che fosforilano differente residui serinici della glicogeno sintetasi, producendo forme diverse dell’enzima fosforilato, dotate di attività differente.

La GSK1 ad esempio, è regolata da cAMP e la GSK2 dalla concentrazione del Ca2+. Si comprende così perché, sia l’adrenalina, che induce un aumento di cAMP, sia la contrazione muscolare, che si accompagna all’aumento del Ca2+, inducano entrambe una diminuzione dell’attività della glicogeno sintasi nel mscolo.

La fosforilazione di un residuo di Tyr attiva la glicogeno fosforilasi (b a) e inattiva la glicogeno sintasi (a b)

Questo sistema risponde ad un numero più elevato di effettori rispetto ai sistemi regolati allostericamente

Controllo della glicogeno fosforilasi e della glicogeno

sintasi

1. La fosforilasi chinasi

2. La proteina chinasi cAMP dipendente

3. La fosfoproteina fosfatasi-1

Il meccanismo a cascata amplifica enormemente il segnale. In questo meccanismo sono coinvolti 3 enzimi:

Regolazione coordinata del Regolazione coordinata del metabolismo del glicogenometabolismo del glicogeno

PKAPKA

e Glucagone e Glucagone

Attivazione Attivazione fosforilasifosforilasiSTIMOLO DEMOLIZIONE STIMOLO DEMOLIZIONE

GLICOGENOGLICOGENO

Disttivazione sintasiDisttivazione sintasi

INIBIZIONE SINTESI INIBIZIONE SINTESI GLICOGENOGLICOGENO

Forma inattiva

Forma attiva

PKAPKA

ADRENALINAADRENALINA e GLUCAGONEGLUCAGONE attivano la demolizione del glicogeno e inibiscono la sua sintesi;

il fegatofegato è più sensibile al glucagoneglucagone, secreto dalle cellule α del pancreas quando i livelli di glucoso nel sangue sono bassi,

il muscolo muscolo è sensibile all’adrenalinaadrenalina, secreta durante l’attività muscolare.

1. Adrenalina e glucagone si legano a recettori a sette eliche presenti sulla mambrana plasmatica delle cellule bersaglio e innescano l’attivazione della proteina G stimolatoria (Gs)

2. La forma legata al GTP della subunità α di Gs, attiva l’adenilato ciclasi, un enzimatransmembrana che catalizza la formazione di cAMP a partire da ATP

3. Elevati livelli di cAMP citosolico attivano la proteina chinasi A (PKA). Questa chinasi è inattiva in assenza di cAMP a causa dell’azione inibitoria delle sue subunità regolatorie; il legame di cAMP alle subunità regolatorie libera le subunità catalitiche

4. La PKA fosforila sia la fosforilasi chinasi che la glicogeno sintasi; la fosforilazione attiva la fosforilasi (attivando la fosforilasi chinasi) e simultaneamente disattiva la glicogeno sintasi (in maniera diretta). La glicogeno sintasi viene anche fosforilata dalla fosforilasi chinasi, assicurando che il glicogeno non venga sintetizzato mentre è in corso la sua degradazione. Quindi la PKA controlla in modo coordinato degradazione e sintesi del glicogeno

5. Gli effetti degli ormoni sono molto amplificati dalla cascata del cAMP, infatti il legame di poche molecole ormonali a recettori cellulari porta al rilascio di molte unità di glucosio.

La PKA regola anche la fosforilazione dell' inibitore della fosfoproteina fosfatasi (PPI): nella sua forma fosforilata il PPI inibisce la fosfoproteina fosfatasi, mantenendo quindi la glicogeno sintasi nella forma inattiva (e la glicogeno fosforilasi nella forma attiva).

La PKA induce la fosforilazione della subunità Rgl, impedendo il legame di Rgl alla subunità catalitica di PP1 che rimane inattiva perché essa non può legare i suoi substrati

Inoltre…Inoltre…

Con queste azioni la PKA contribuisce a Con queste azioni la PKA contribuisce a mantenere attiva la demolizione di glicogeno mantenere attiva la demolizione di glicogeno

e inattiva la sua sintesie inattiva la sua sintesi

La proteina fosfatasi 1 (PP1)La proteina fosfatasi 1 (PP1)La PP1 inattivaPP1 inattiva la fosforilasi chinasifosforilasi chinasi e la fosforilasi afosforilasi a defosforilando questi enzimi, quindi fa diminuirediminuire la velocità di demolizione del glicogenodemolizione del glicogeno;

Rimuove il gruppo fosforico dalla glicogeno sintasiglicogeno sintasi b convertendola nella forma a molto più attivaforma a molto più attiva e accelerando accelerando così la sintesi di glicogeno.sintesi di glicogeno.

L’attività fosfatasica di PP1 è controllata L’attività fosfatasica di PP1 è controllata rigorosamente. rigorosamente.

La subunità catalitica di PP1di per sé ha bassa affinità per le particelle di glicogeno ma l’alta affinitàl’alta affinità gli viene conferitaconferita dall’associazione con una subunità Rgl “riconoscimento subunità Rgl “riconoscimento glicogeno”glicogeno”La subunità Rgl attira PP1 verso le particelle di glicogeno, dove può rimuovere in modo efficiente i gruppi fosforici dalla glicogeno sintasi e dalla fosforilasi chinasi.

Però l’attività della PP1 è regolata in due Però l’attività della PP1 è regolata in due modi…modi…

1. La fosforilazione della subunità Rgl da parte della PKA, impedisce il legame di Rgl alla subunità catalitica di PP1

2. La forma fosforilata dell’inibitore1, una piccola proteina, inibisce attività di PP1, mentre la forma defosforilata no. Il grado di fosforilazione dell’inibitore1 è, a sua volta, sotto controllo ormonale.

L’attivazione della cascata del cAMP (e quindi della PKA) da parte dell’adrenalina porta all’inattivazione di PP1 perché essa non può legare i suoi substratiIl cAMP, che agisce tramite la PKA, blocca PP1, fosforilando l’inibitore1.

La fosforilazione di Rgl e La fosforilazione di Rgl e dell’inibitore1, indotte dell’inibitore1, indotte dall’adrenalina, dall’adrenalina, inattivano PP1, così che inattivano PP1, così che viene mantenuta attiva la viene mantenuta attiva la demolizione del demolizione del glicogeno.glicogeno.

AdrenalinaAdrenalina Proteina chinasi Proteina chinasi attivataattivata

Proteina fosfatasi Proteina fosfatasi inattivata inattivata

Subunità G fosforilata Subunità G fosforilata dalla proteina fosfatasi 1dalla proteina fosfatasi 1

Inibitore 1 fosforilatoInibitore 1 fosforilato

Una fosfatasi PP1 inverte gli Una fosfatasi PP1 inverte gli effetti inibitori delle chinasieffetti inibitori delle chinasi

Rgl=Subunità per il Rgl=Subunità per il riconoscimento del riconoscimento del

glicogenoglicogeno

Regolazione della proteina fosfatasi 1 Regolazione della proteina fosfatasi 1 (PP1)(PP1)

InibitoreInibitore

Il legame dell’insulina al suo recettore, porta all’attivazione di una proteina chinasi all’attivazione di una proteina chinasi sensibile all’insulina sensibile all’insulina che fosforila la subunità Rgl della PP1 in un sito diverso da quello modificato dalla PKA.

L’insulina, contrariamente all’adrenalina, L’insulina, contrariamente all’adrenalina, rende la PP1 più attiva.rende la PP1 più attiva.

In questo modo, la PP1 più attiva, In questo modo, la PP1 più attiva, defosforilando la glicogeno sintasi la fosforilasi

chinasi e la fosforilasi induce la sintesi del glicogeno induce la sintesi del glicogeno

e inibisce la sua demolizione e inibisce la sua demolizione

L’insulina attiva la fosfatasi L’insulina attiva la fosfatasi PP1 che inverte gli effetti PP1 che inverte gli effetti

inibitori delle chinasiinibitori delle chinasi

L’insulina attiva la proteina fosfatasi 1L’insulina attiva la proteina fosfatasi 1

Attivazione sintesi glicogeno

Il metabolismo del Il metabolismo del glicogeno nel fegato regola glicogeno nel fegato regola

i livelli di glucoso nel i livelli di glucoso nel sanguesangueIl fegato infatti “sente” la concentrazione di glucosio nel

sangue e conseguentemente lo assume o lo rilascia

La quantità di fosforilasi a nel fegato diminuisce rapidamente quando viene infuso glucosio e, dopo un certo periodo dall’infusione, la quantità di glicogeno sintasi a aumenta, e si ha l’inizio della sintesi di glicogeno

La fosforilasi a è il sensore di glucosio nelle cellule La fosforilasi a è il sensore di glucosio nelle cellule epaticheepatiche

Come fa il glucosio ad attivare la sintasi?Come fa il glucosio ad attivare la sintasi? La fosforilasi b, al contrario della a, non si lega alla fosfatasi. Di conseguenza, la conversione di a in b è accompagnata dal rilascio della PP1 che è quindi libera di attivare la glicogeno sintasi.

L’attività della sintasi inizia ad aumentare solo dopo che la maggiorparte delle molecole di fosforilasi a è stata convertita in b

Benchè l’insulina sia il principale segnale per la sintesi di glicogeno, Benchè l’insulina sia il principale segnale per la sintesi di glicogeno, il Fegato è sensibile alla concentrazione di glucosio nel il Fegato è sensibile alla concentrazione di glucosio nel

sanguesangue e capta o rilascia glucosio a seconda delle e capta o rilascia glucosio a seconda delle necessità.necessità.

La fosforilasi è il sensore La fosforilasi è il sensore epatico per il glucosio ematicoepatico per il glucosio ematico

Regolazione del metabolismo del glicogeno epatico ad opera del glucosio.Regolazione del metabolismo del glicogeno epatico ad opera del glucosio.

Il glucosio attiva la fosfatasi nel fegato

si legasi lega

si dissociasi dissocia

attivaattiva

Nel fegato operano altri meccanismi non ormonaliNel fegato operano altri meccanismi non ormonali

Insieme di patologie ereditarie caratterizzate da un difetto di funzione di uno degli enzimi implicati nel metabolismo del glicogeno. Ne consegue un anomalo accumulo in tessuti diversi del glicogeno non utilizzato. A seconda di quale proteina è alterata, si hanno vari tipi di glicogenosi che differiscono per la sede di accumulo, per la quantità e la qualità di glicogeno accumulato, per la gravità, per la sintomatologia e per l'evoluzione. Sono contraddistinte da un numero romano o dal nome di chi le ha descritte.

MALATTIE DA ACCUMULO DI GLICOGENO: LE GLICOGENOSI

Le malattie da accumulo di Glicogeno hanno Le malattie da accumulo di Glicogeno hanno una spiegazione biochimicauna spiegazione biochimica

LaLa Glicogenosi di tipo I, o malattia di von Gierke,Glicogenosi di tipo I, o malattia di von Gierke, ad ad esempio, è imputabile ad unaesempio, è imputabile ad una carenza ereditariacarenza ereditaria dell’enzima epatico Glucosio-6-fosfatasi.dell’enzima epatico Glucosio-6-fosfatasi. - Il glicogeno epatico di questi pazienti presenta una struttura - Il glicogeno epatico di questi pazienti presenta una struttura normale, ma è presente in quantità enormemente grandi. normale, ma è presente in quantità enormemente grandi.- L’assenza di questo enzima nel fegato causa ipoglicemia.- L’assenza di questo enzima nel fegato causa ipoglicemia.- - La presenza di un eccesso di G6PLa presenza di un eccesso di G6P fa aumentare la glicolisi epatica fa aumentare la glicolisi epatica e di conseguenza determina una elevata concentrazione di e di conseguenza determina una elevata concentrazione di piruvato e lattato nel sangue.piruvato e lattato nel sangue.- - I pazienti affetti da questa patologia presentano anche una I pazienti affetti da questa patologia presentano anche una elevata dipendenza dal metabolismo dei grassi.elevata dipendenza dal metabolismo dei grassi.

Questa malattia può essere causata Questa malattia può essere causata

-anche da una mutazione del gene che codifica il trasportatore (T1) di -anche da una mutazione del gene che codifica il trasportatore (T1) di G6P o G6P o

-da mutazioni dei geni che codificano le altre tre proteine (T2, T3, SP) -da mutazioni dei geni che codificano le altre tre proteine (T2, T3, SP) del RE implicate nella sintesi di Glc a partire da G6P.del RE implicate nella sintesi di Glc a partire da G6P.

Glicogenosi tipo IGlicogenosi tipo IGlicogenosi tipo I è causata dalla mancanza dell'attività della glucosio-6-fosfatasi nel fegato e nel rene. In tali organi il glicogeno si accumula in quanto, per la mancanza dell'enzima, non viene trasformato in glucosio e rilasciato nel sangue. Questo determina un aumento del volume del fegato (epatomegalia) che è la causa dell'addome prominente e dell'ipoglicemia (basso glucosio nel sangue). Accanto all'ipoglicemia abbiamo anche acidosi lattica, iperuricemia (aumento di acido urico nel sangue) e iperlipidemia. I pazienti con questo tipo di glicogenosi possono esordire nel periodo neonatale con ipoglicemia e acidosi lattica; tuttavia, più comunemente l'esordio clinico è a 3-4 mesi con epatomegalia ed ipoglicemia. Questi bambini spesso presentano una faccia da "bambola" per un eccesso di tessuto adiposo nelle guance, estremità sottili, un addome prominente e bassa statura. Rari casi possono essere asintomatici ad esclusione dell'epatomegalia.

Nel tipo 1btipo 1b si osservano caratteristiche molto simili alla 1a. Sebbene il difetto sia associato ad un'altra proteina (trasportatore del glucosio-6-fosfato), si ottiene lo stesso risultato finale. Infatti, la mancanza del trasportatore che fornisce il substrato all'enzima glucosio-6-fosfatasi, impedisce la formazione del glucosio. A questo tipo di glicogenosi sono associate inoltre, quasi sempre, anche la neutropenia (diminuzione dei globuli bianchi) e un deficit delle funzioni leucocitarie, che determinano infezioni batteriche ricorrenti ed ulcerazioni della mucosa orale ed intestinale.

Il tipo 1ctipo 1c non è stato ancora ben caratterizzato, potrebbe essere uguale alla 1b, ma senza le alterazioni leucocitarie.

Glicogenosi tipo II

Glicogenosi tipo II (malattia di Pompe)Glicogenosi tipo II (malattia di Pompe) è causata dalla mancanza della a-glicosidasi o maltasi acida nei lisosomi. La forma più grave è quella infantile, caratterizzata da cardiomegalia, grave ipotonia muscolare e morte per insufficienza respiratoria nei primi 2 anni di vita. La forma più lieve è quella che si manifesta tra la seconda e la sesta decade, con coinvolgimento muscolare scheletrico progressivo lento. Tra questi due estremi, c'è un gruppo eterogeneo con coinvolgimento del muscolo scheletrico senza implicazioni cardiache, con esordio infantile tardivo o adulto a decorso lento.

Fotografia al microscopio Fotografia al microscopio elettronico di elettronico di

tessuto muscolare tessuto muscolare scheletrico di un neonato scheletrico di un neonato affetto da glicogenosi di affetto da glicogenosi di

tipo II (malattia di Pompe).tipo II (malattia di Pompe). I I

lisosoma sono pieni di lisosoma sono pieni di glicogeno glicogeno a causa di una a causa di una

carenza di carenza di -1,4 -1,4 glucosidasiglucosidasi, un enzima , un enzima idrolitico confinato nei idrolitico confinato nei

lisosomi.lisosomi.

Glicogenosi tipo III

Glicogenosi tipo IIIGlicogenosi tipo III è causata dalla carenza dell'enzima deramificante con accumulo di glicogeno molto più ramificato. Le caratteristiche cliniche sono simili al tipo 1°, ma generalmente senza iperuricemia ed acidosi lattica. In alcuni casi (tipo IIIb)(tipo IIIb) c'è solo il coinvolgimento epatico. I sintomi epatici, compresa la fibrosi, generalmente scompaiono dopo la pubertà. In molti pazienti (tipo IIIa)(tipo IIIa) c'è anche interessamento muscolare, che è scarso durante l'infanzia ed aumenta nella terza e quarta decade

Glicogenosi tipo IV

Glicogenosi tipo IVGlicogenosi tipo IV è causata dalla mancanza dell'enzima ramificante con accumulo di glicogeno non ramificato in molti tessuti. Si presenta nei primi mesi di vita con epatomegalia e deficit della crescita, seguita da cirrosi epatica progressiva con ipertensione portale, ascite (accumulo di liquidi nell’addome) e morte entro i primi anni di vita. L'ipoglicemia è rara, ma può instaurarsi in seguito alla cirrosi. Può esserci debolezza muscolare e grave cardiomiopatia. E' stata descritta anche una forma ad interessamento

Glicogenosi tipo VGlicogenosi tipo VGlicogenosi tipo V provocata dalla carenza di fosforilasi muscolare che impedisce l'utilizzazione del glicogeno durante l'esercizio fisico. Compaiono fatica, dolore e, se lo sforzo fisico continua, seguono crampi e danno muscolare, evidenziato da una colorazione borgogna delle urine, dovuta alla mioglobulina rilasciata durante la lesione della fibre muscolari. Si manifesta in genere nella seconda e terza decade di vita, ma può manifestarsi anche durante l'infanzia. I sintomi possono essere causati o da sforzi brevi ma intensi oppure da sforzi meno intensi ma prolungati

Glicogenosi tipo VIGlicogenosi tipo VIGlicogenosi tipo VI è dovuta ad un difettoso funzionamento della fosforilasi epatica. E' una forma non grave nella quale, all'epatomegalia e ad un difetto nella crescita, è associata una modesta ipoglicemia e chetosi. L'epatomegalia si risolve in genere con la pubertà e la crescita è normale. Il cuore ed il muscolo non sono interessati.

Glicogenosi tipo VIIGlicogenosi tipo VIIGlicogenosi tipo VII è associata alla mancanza della fosfofruttochinasi muscolare. Le caratteristiche cliniche sono molto simili al tipo V, tuttavia può essere differenziata dalla V perché si manifesta più precocemente, gli attacchi possono essere accompagnati da nausea e vomito, si può avere anemia emolitica ed iperuricemia.

Glicogenosi tipo VIIIGlicogenosi tipo VIIIGlicogenosi tipo VIII è dovuta alla carenza di fosforilasi chinasi e presenta le stesse caratteristiche cliniche molto simili al tipo VI, anche se si descrivono altre varianti. Molti casi di questo colpiscono i maschi perché il gene si trova nel cromosoma X

Glicogenosi tipo IXGlicogenosi tipo XIGlicogenosi tipo XI (Fanconi-Bickel) (Fanconi-Bickel) è causata, anche se c'è qualche perplessità, da alterazioni del trasportatore del glucosio (GLUT2) all'interno degli epatociti, cellule beta-pancreatiche, enterociti e cellule tubulari renali. E' caratterizzata da nefropatia tubulare (glucosuria, fosfaturia e aminoaciduria), epatomegalia ed intolleranza al glucosio e galattoso.

Glicogenosi tipo 0 (aglicogenosi)Glicogenosi tipo 0 (aglicogenosi) La glicogenosi tipo 0 o deficit di glicogeno-sintetasi non è una glicogenosi propriamente detta, in quanto il deficit enzimatico comporta una diminuzione delle riserve di glicogeno. Si tratta di un deficit genetico molto raro a trasmissione autosomica recessiva. I sintomi clinici comprendono l'ipoglicemia a digiuno (senza epatomegalia), associata ad affaticamento mattutino e, sul piano biochimico, iperchetonemia senza iperalaninemia, né iperlattacidemia. Dopo i pasti compaiono sia una importante iperglicemia, sia un aumento dei lattati e dell'alanina. La diagnosi di laboratorio, sospetta dopo prove da carico di glucosio, richiede una biopsia epatica, che dimostra una concentrazione di glicogeno normale o poco diminuita e permette di mettere in evidenza il deficit enzimatico (che non è espresso nel muscolo, negli eritrociti, nei leucociti o nei fibroblasti). Il gene è stato localizzato sul cromosoma 12p22.2. La sua struttura è conosciuta e sono state identificate diverse mutazioni.

Glicogenosi tipo 0