Corticóides uni foa

Glicocorticóides

Córtex da supra-renal

Divisão histológica e funcional:

Zona glomerulosa: secreção do mineralocorticóide aldosterona;

Zona fasciculada intermediária: secreção do glicocorticóide cortisol;

Zona reticular interna: secreção de desidroepiandrosterona (DHEA) e seu derivado sulfatado

SCHIMMER; PARKER, 2006

CYP11B2: Aldosterona sintase

CYP11B1: 11-hidroxilaseCYP17: 17-hidroxilase

Eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal

Hormônio adrenocorticotrópico (ou corticotropina);

Produzido na hipófise anterior pelos corticotropos;

Peptídeo derivado da pró-opiomelanocortina por meio de um processo proteolítico;

Síntese e liberação depende do hormônio de liberação hipotalâmico CRH (hormônio de liberação da corticotropina);

ACTH estimula, via receptores de melanocortina (MCR), a secreção de glicocorticóides, mineralocorticóides e DHEA


Eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal

Regulação pelos corticosteróides supra-renais através de retroalimentação negativa;

Ritmo diurno: ACTH atinge um pico nas primeiras horas da manhã, causando um pico de cortisol em torno de 8 h da manhã;

O estresse sobrepuja a regulação do eixo por retroalimentação negativa, levando à acentuada produção de corticosteróides (mecanismos não esclarecidos);

Lesão, hemorragia, infecção grave, cirurgia de grande porte, hipoglicemia, frio, dor e medo - manutenção da homeostasia.


Zona fasciculada da supra-renal

Células expressam as enzimas 17-hidroxilase (CYP17) e 11-hidroxilase (CYP11B1), que catalisam a produção de glicocorticóides;

Na ausência da adeno-hipófise, as zonas internas do córtex sofrem atrofia e a produção de glicocorticóides e de androgênios supra-renais encontra-se acentuadamente comprometida;

A zona externa, é regulada predominantemente por angiotensina II e K+ extracelular e não sofre atrofia na ausência de estimulação contínua da hipófise


Zona fasciculada da supra-renal

Quando presente em níveis persistentemente elevados, o ACTH induz hiperplasia e hipertrofia das zonas internas do córtex supra-renal;

Hiperprodução de cortisol e de androgênios supra-renais;

Os níves de mineralocorticóides aumentam inicialmente e, a seguir, retornam a seus valores normais: escape do ACTH


Mecanismo de ação do ACTH

Ativação do receptor MCR2 – acoplado à Gs - AMPc

Resposta aguda: principalmente suprimento aumentado de colesterol para as enzimas esteroidogênicas;

Etapa limitante: conversão do colesterol em pregnenolona (reação catalisada pela CYP11A1, presente na matriz mitocondrial interna);

Maioria das enzimas da síntese de colesterol: membros da superfamília de oxidases de função mista do citocromo P450;

Fase crônica: transcrição aumentada de enzimas esteroidogênicas.


Corticosteróides - efeitos

Alterações no metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídeos;

Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico;

Preservação da função normal do sistemas cardiovascular, imunológico, nervoso e endócrino, dos rins e do músculo esquelético;

Capacidade de resistir ao estresse (estímulos nocivos e alterações ambientais).


Agrupados de acordo com:

Potências relativas na retenção de Na+;

Efeitos sobre o metabolismo de carboidratos: deposição hepática de glicogênio e gliconeogênese;

Efeitos antiinflamatórios

Mineralocorticóides: retenção de Na+;

Glicocorticóides: efeitos sobre o metabolismo da glicose e ações antiinflamatórias



Corticosteróides – mecanismos gerais dos efeitos

Receptores de corticosteróides: membros da família de receptores nucleares dos fatores de transcrição;

Transduzem os efeitos de um grupo diverso de pequenos ligantes hidrofóbicos:

Hormônios esteróides;

Hormônio tireoidiano;

Vitamina D;

RetinóidesSCHIMMER; PARKER, 2006

Receptores de glicocorticóides

Localizam-se predominantemente no citoplasma, numa forma inativa, complexado com outras proteínas até que ocorra a ligação dos glicocorticóides;

Ligação dos glicocorticóides: dissociação das proteínas e translocação para o núcleo;

Dímero de receptores: interação com seqüências de DNA denominadas elementos responsivos aos glicocorticóides: indução ou repressão de expressão gênica;

Interação com fatores de transcrição.SCHIMMER; PARKER, 2006

RECEPTORES INTRACELULARES E

NUCLEARES

RECEPTORES DE GLICORTICÓIDES

Figure 59-5. Intracellular mechanism of action of the glucocorticoid receptor.

The figure shows the molecular pathway by which cortisol (labeled S) enters cells and interacts with the glucocorticoid receptor (GR) to change GR conformation (indicated by the change in shape of the GR), induce GR nuclear translocation, and activate transcription of target genes. The example shown is one in which glucocorticoids activate expression of target genes; the expression of certain genes, including pro-opiomelanocortin (POMC) expression by corticotropes, is inhibited by glucocorticoid treatment. CBG, corticosteroid-binding globulin; GR, glucocorticoid receptor; S, steroid hormone; HSP90, the 90-kd heat-shock protein; HSP70, the 70-kd heat-shock protein; IP, the 56-kd immunophilin; GRE, glucocorticoid-response elements in the DNA that are bound by GR, thus providing specificity to induction of gene transcription by glucocorticoids. Within the gene are introns (unshaded) and exons (shaded); transcription and mRNA processing leads to splicing and removal of introns and assembly of exons into mRNA.


Glicocorticóides - efeitos

Metabolismo de carboidratos e proteínas: proteção dos tecidos que dependem de glicose contra a inanição:

Aumento da degradação de proteínas;

Estímulo da gliconeogênese (mobilização de aminoácidos, indução da transcrição de enzimas da via gliconeogênica) e do armazenamento de glicogênio;



Metabolismo de carboidratos e proteínas: proteção dos tecidos que dependem de glicose contra a inanição:

Diminuição da utilização periférica de glicose (diminuição da expressão de transportadores de glicose membrana ?);

Aumento da glicemia: podem agravar o controle glicêmico em pacientes com diabetes e precipitar o desenvolvimento de hiperglicemia em pacientes pré-dispostos.


Metabolismo dos lipídeos:

Redistribuição da gordura corporal na presença de hipercortisolismo;

Facilitação permissiva do efeito lipolítico de outros agentes como GH e agonistas dos receptores beta-adrenérgicos:

aumento dos ácidos graxos livres após a administração de glicocorticóides.




Equilíbrio hidroeletrolítico:

Corticosteróide mais potente: aldosterona

Glicocorticóides também exercem efeitos:

Ação permissiva sobre a função tubular; ações que mantém a taxa de filtração glomerular;

Diminuição das reservas corporais de Ca2+: diminuem a captação intestinal e aumentam a excreção renal



Sistema cardiovascular:

Hipertensão em pacientes com secreção excessiva de glicocorticóides e em pacientes tratados com glicocorticóides sintéticos (mesmo nos que carecem de qualquer ação mineralocorticóide significativa);

Mecanismos não estão esclarecidos;

Não se sabe se a hipertensão é causada por efeitos nos receptores de glicocorticóides ou mineralocorticóides.



Musculatura esquelética:

Ação permissiva para o funcionamento normal;

Quantidades excessivas: debilitação do músculo esquelético;

Miopatia por esteróides: fraqueza e fadiga em pacientes com excesso de glicocorticóides.



Sistema nervoso central:

Efeitos indiretos;

Manutenção da pressão arterial, da concentração plasmática de glicose e das concentrações de eletrólitos;

Efeitos sobre o humor, comportamento e excitabilidade cerebral.


Síndrome de Cushing

Vários derivados glicocorticóides utilizados como agentes farmacológicos apresentam, em geral, efeitos colaterais sobre os processos fisiológicos que acompanham sua eficácia terapêutica.




Ações antiinflamatórias e imunossupressoras:

Alteração da resposta imunológica dos linfócitos: modulação fisiológica do sistema imune - protegem o organismo contra as conseqüências potencialmente fatais de uma resposta exacerbada;

Uso na supressão de inflamação e no manejo de doenças autoimunes.



Ações antiinflamatórias e imunossupressoras:

Diminuição da liberação de fatores vasoativos e quimioatraentes;

Redução da secreção de enzimas lipolíticas e proteolíticas;

Extravasamento diminuído de leucócitos para áreas de lesão;

Diminuição da expressão de COX-2 e NO sintase 2;

Diminuição de fibrose


Glicocorticóides – relações entre estrutura e atividade

Modificações químicas efetuadas na molécula de cortisol produziram derivados com maior separação entre as atividades glicocorticóide e mineralocorticóide.


Corticosteróides


Modificações também permitiram a obtenção de derivados com maiores potências e duração de ação mais prolongada:

Alteração na afinidade e na atividade intrínseca nos receptores de corticosteróides;

Alterações na absorção, ligação às proteínas, taxa de transformação metabólica, taxa de excreção ou permeabilidade da membrana.



Em nenhum destes derivados observa-se uma separação efetiva entre os efeitos antiinflamatórios e os efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídeos;

Também não há uma diminuição dos efeitos supressores sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.



Dupla ligação 4,5 e grupo 3-ceto são essenciais para a atividade glicocorticóide e mineralocorticóide.



Necessário um grupo 11-hidroxila no anel C para a atividade glicocorticóide, mas não para a mineralocorticóide



Grupo hidroxila em C21 em todos os corticosteróides naturais e na maioria dos análogos sintéticos ativos: requisito para a atividade mineralocorticóide, mas não glicocorticóide.



Grupo 17-hidroxila é um substituinte no cortisol e em todos os glicocorticóides sintéticos atualmente utilizados (relação com potência):



Introdução de uma dupla ligação adicional na posição 1,2:

Aumento da atividade glicocorticóide (4x mais que a da hidrocortisona);

Aumento da relação entre a potência glicocorticóide e a mineralocorticóide;

Metabolização mais lenta



Fluoração na posição 9 intensifica a atividade glicocorticóide e mineralocorticóide, possivelmente relacionada com um efeito de retirada de elétrons no grupo 11-hidroxila vizinho;

Fludrocortisona: possui atividade aumentada no GR (10 x em relação ao cortisol) porém atividade ainda maior no MR (125 vezes em relação ao cortisol);

Uilizada na terapia de reposição de mineralocorticóides e não possui efeito glicocorticóide apreciável nas doses diárias habituais.



Fluoração na posição 9 combinada com a dupla ligação 1,2 e outras substituições em C16, resulta em derivados com atividade glicocorticóide acentuada. As substituições em C16 praticamente eliminam a atividade mineralocorticóide.


Corticosteróides

Glicocorticóides


Os esteróides sintéticos com substituinte 11-ceto devem ser reduzidos enzimaticamente ao derivado 11-hidroxi correspondente para se tornarem biologicamente ativos;

Redução catalisada pela 11 -hidroxiesteróide desidrogenase predominante no fígado, mas também presente em adipócitos, osso, olho e pele;

Insuficiência hepática grave e pacientes com deficiência de cortisona redutase: devem utilizar esteróide que não necessitam de ativação enzimática.

Glicocorticóides


Prednisone

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/ff/Prednisone-2D-skeletal.png

Glicocorticóides - toxicidade


Uso terapêutico dos corticosteróides resulta em duas categorias de efeitos tóxicos:

Os decorrentes da interrupção da terapia: exarcebação da doença subjacente para a qual foram prescritos e insuficiência supra-renal aguda (retirada gradual do medicamento);

Os resultantes do uso contínuo de doses suprafisiológicas;

Potencialmente fatais



(1) Uso contínuo de doses suprafisiológicas:

Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal;

Alterações hidroeletrolíticas, hipertensão (mesmo em pacientes tratados com glicocorticóides que carecem de atividade mineralocorticóide apreciável);

Alterações metabólicas: hiperglicemia

Resposta imune: aumento da suscetibilidade á infecções; risco de reativação de tuberculose latente.




Risco de úlcera péptica: principalmente em pacientes em uso de antiinflamatórios não-esteroidais;

Miopatia: fraqueza dos músculos proximais dos membros. Pode ser de gravidade suficiente para comprometer a deambulação; Diminuição da função respiratória;

Alterações comportamentais: nervosismo, insônioa, alterações do humor, psicose franca, tendências suicidas.




Cataratas;

Osteoporose: inibição da ação dos hormônios esteróides gonádicos, diminuição da absorção de intestinal de cálcio, efeitos supressores sobre os osteoblastos, estimulação da reabsorção pelos osteoclastos;

Osteonecrose;

Atraso do crescimento em crianças



Se a terapia com glicocorticóides dura mais de 1 semana, observa-se um aumento, relacionado com o tempo e a dose, na incidência de efeitos incapacitantes e potencialmente fatais;

Com exceção dos casos nos quais os pacientes recebem terapia de reposição, os glicocorticóides não são específicos nem curativos;

São paliativos em virtude de suas ações antiinflamatórias e imunossupressoras.



Para diminuir a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal:

Medicamentos de ação intermediária devem ser administrados pela manhã, em dose única;

Terapia em dias alternados

Glicocorticóides - usos


Doenças endócirnas;

Doenças não-endócrinas:

Distúrbios reumáticos;

Doenças renais;

Doença alérgica;

Asma brônquica e outras afecções pulmonares;

Algumas doenças infecciosas

Doenças oculares

Glicocorticóides - usos


Doenças não-endócrinas:

Doenças cutâneas;

Doenças gastrintestinais (doença intestinal inflamatória);

Doenças hepáticas (ex. hepatite auto-imune);

Neoplasias malignas.


Inibidores da biossíntese dos esteróides adrenocorticais

Metirapona – inibição da CYP11B1;

Aminoglutetimida – inibiçãoCYP11A1;

Cetoconazol – em doses superiores às empregadas na terapia antifúngica: inibição da CYP17. Em doses mais altas: CYP11A1;

Trilostano – inibição da 3-hidroxiesteróide desidrogenase

Corticóides uni foa

Documents

Transcript of Corticóides uni foa