ARCH SOC ESP OFTALMOL 2006; 81: 13-20

CONCENTRACIONES DE COLESTEROL, -TOCOFEROLY RETINOIDES EN ACEITE DE SILICONA TRAS SU

UTILIZACIN COMO SUSTITUTIVO VTREO

CHOLESTEROL, -TOCOPHEROL, AND RETINOIDCONCENTRATIONS IN SILICONE OIL USED AS A VITREOUS

SUBSTITUTE

PASTOR JC1, DEL NOZAL MJ2, MARINERO P3, DEZ O4

Recibido: 22/6/05. Aceptado: 16/1/06.1 Doctor en Medicina. Instituto Universitario de Oftalmobiologa Aplicada (IOBA), grupo de Retina. Universidad de Valladolid. Servicio de

Oftalmologa. Hospital Clnico Universitario de Valladolid. 2 Doctor en Qumica. Departamento de Qumica Analtica. Universidad de Valladolid. 3 Licenciada en Qumica. Instituto Universitario de Oftalmobiologa Aplicada (IOBA), grupo de Retina. Universidad de Valladolid.

Departamento de Qumica Analtica. Universidad de Valladolid. 4 Licenciada en Estadstica. Instituto Universitario de Oftalmobiologa Aplicada (IOBA), grupo de Retina. Universidad de Valladolid. Este trabajo ha sido realizado en parte con una ayuda de investigacin de la Junta de Castilla y Len (VA81/96) y un proyecto subvencionado porel FIS (PI02081).

Correspondencia:J. Carlos Pastor JimenoInstituto Universitario de Oftalmobiologa Aplicada (IOBA). Edificio de Ciencias de la SaludAvda. Ramn y Cajal, 747005 ValladolidEspaaE-mail: pastor@ioba.med.uva.es

RESUMEN

Objetivo: Determinar si existen concentraciones decompuestos lipoflicos de origen orgnico en mues-tras de aceite de silicona extradas de ojos humanosy comprobar si existe alguna relacin con el tiempode permanencia intraocular del aceite.Mtodos: Por cromatografa lquida de alta resolu-cin (HPLC) se han determinado las concentracio-nes de cido retinoico, retinol, retinal, colesterol y-tocoferol en 23 muestras de aceite de silicona de1.000 cs, extradas de pacientes con desprendimien-tos complejos de retina con tiempos de permanen-cia intraocular variables (3 a 50 meses).Resultados:Se han encontrado concentraciones detodos los compuestos, sobre todo de colesterol, y enmenor medida de -tocoferol. Se ha observado unacorrelacin inversa de la edad y las concentracionesde cido retinoico (p=0,023). Y una correlacin

ARTCULO ORIGINAL

ABSTRACT

Objective: To verify the existence of organiclipophylic compounds in silicone oil extracted fromhuman eyes following its use for previous retinaldetachment, and to determine the intraocular per-manence time of these substances in the oil.Methods: Concentrations of retinoic acid, retinol,retinal, cholesterol and -tocopherol were detectedby HPLC in 23 samples of silicone oil extractedfrom patients with complicated retinal detachments.The time interval between the time of injection ofthe silicone oil and the subsequent assessmentvaried from 3 to 50 months (the permanence time).Results: All tested compounds were found in thesamples, but these were most commonly cholesteroland less frequently -tocopherol. There was aninverse relationship between retinoic acid concen-tration and age (p=0.023), and a direct relationship

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PASTOR JC, et al.

INTRODUCCIN

El aceite de silicona (SiO), es un trmino utiliza-do para designar a cualquiera de los compuestospolimricos hidrofbicos basados en la qumica delsiloxano que se emplean como sustitutivos vtreosdesde la dcada de los aos 60 (1).

Aunque se han considerado sustancias relativamen-te inertes se han publicado, a lo largo de estos aos,numerosos efectos adversos, con sus correspondientescorrelatos histopatolgicos (2). Existen sin embargotrabajos que niegan esta toxicidad, o que la atribuyena circunstancias no directamente relacionadas con eluso del SiO. En cualquier caso, no est siendo fcilencontrar alternativas para este sustitutivo vtreo delarga duracin y en estos momentos se sigue conside-rando al SiO como la mejor opcin para la reparacinde desprendimientos de retina muy complejos.

Para mejorar su biocompatibilidad se utilizanaceites muy purificados, intentando reducir almximo la presencia de los denominados compues-tos de bajo peso molecular (Low Molecular WeightComponents: LMWCs) (3-6).

Pero a pesar de que hoy se utilizan SiO con elms alto grado de pureza posible siguen existiendocomplicaciones cuya patogenia sigue sin ser biencomprendida tales como la queratopata en banda,la hipotona crnica o el desarrollo de inflamacinintraocular (2).

Algunos autores las han atribuido a efectos pura-mente mecnicos del aceite (7) lo que en ocasionesno es fcil de admitir a partir de los hallazgos ana-tomopatolgicos encontrados en ojos humanos (6).

Un aspecto que no ha merecido excesiva atencinpor parte de los investigadores, es la naturalezalipoflica de estos compuestos, de tal manera quepueden causar dao, porque son capaces de disolverlos lpidos intraoculares. Tericamente, y en fun-cin de sus parmetros de solubilizacin no sedisolveran en el SiO los fosfolpidos ni las prote-nas, pero s lo haran el colesterol y sus esteres, ascomo las vitaminas liposolubles como la vitaminaA. Esta posible capacidad patognica, fue explora-da por Miguel F. Refojo en 1988 (8) en estudiosexperimentales con conejos y analizando las con-centraciones de lpidos en muestras de SiO quehaban permanecido en dos ojos humanos durante51 y 96 semanas respectivamente. Sus resultadosmostraron la presencia de cantidades mensurablesde colesterol y retinol, en los aceites (silicona yfluorsilicona), lo que se interpret como una pruebade que estas sustancias no son tan inertes como secrea. El mismo autor realiz experimentos simila-res, con un copolmero de silicona-fluorsilicona,denominado SiFo (9,10) encontrando tambin lapresencia de retinol y colesterol.

El propsito de este trabajo ha sido el analizar lasconcentraciones de colesterol, -tocoferol y retinoi-des (cido retinoico, retinol, retinal) en muestrasobtenidas de pacientes en los que fue necesario uti-lizar SiO intraocular que fue extrado tras un ciertotiempo de permanencia intraocular, tras suponer elcirujano que el tiempo haba sido el adecuado. Y asmismo intentar establecer las posibles correlacionesde dichas concentraciones con el tiempo que semantuvieron dentro del ojo.

directa entre el tiempo de permanencia intraoculardel aceite y los niveles de colesterol (p=0,0008) quese mantiene hasta los 20 meses.Conclusiones:Se confirma que el aceite de silico-na no es una sustancia tan inerte ya que es capaz dedisolver compuestos lipdicos procedentes de teji-dos intraoculares. Existe una elevacin linear de losniveles de colesterol que podra utilizarse comoorientacin para decidir cundo extraer el aceite desilicona, aunque hacen falta estudios con series msgrandes.

Palabras clave: Retinal, retinol, cido retinoico,colesterol, -tocoferol, aceite de silicona, sustituti-vo vtreo.

between cholesterol concentration and permanencetime (p=0.0008) at least up to 20 months.Conclusions:These findings confirm that siliconeoil is not an inert substance but is capable of extrac-ting lipophylic compounds from the intraocular tis-sues. There is a clear linear elevation of cholesterollevels with increased intraocular permanence time.This finding could be used to further establish a safepermanence time for intraocular silicone oil used inophthalmologic surgery. More studies with largersamples are warranted to evaluate this further (ArchSoc Esp Oftalmol 2006; 81: 13-20).

Key words: Retinal, retinol, retinoic acid, choleste-rol, -tocopherol, silicone oil, vitreous substitute.

SUJETOS, MATERIAL Y MTODOS

Tras obtener la aprobacin del Comit de Investi-gacin de nuestro centro (Hospital Clnico Universi-tario de Valladolid), se extrajeron 23 muestras de SiOaltamente purificado de 1.000 cs de pacientes en losque fue necesario utilizar esta sustancia para reparardesprendimientos de retina complejos, fundamental-mente complicados con vitreorretinopata proliferan-te (VRP). Los procedimientos se realizaron conformea la Declaracin de Helsinki en su versin de 1983.

Las caractersticas de la muestra aparecen en latabla I.

Mtodos analticos

El SiO se extrajo del ojo del paciente con unajeringa de aspiracin de vidrio, se deposit en unfrasco del mismo material que fue sellado con untapn de tefln y envuelto con papel de aluminio yse remiti al Departamento de Qumica Analtica,sin ninguna otra manipulacin. Las muestras per-manecieron en nevera y aislados de la luz hasta lasdeterminaciones.

Para la determinacin simultnea de cido reti-noico, retinol, retinal, colesterol y -tocoferol seemple la cromatografa lquida de alta resolucin(HPLC) (Hewlett-Packard HP-1050,Waldbronn,Germany).

Para la separacin se utilizo una columna C8 Zor-bax (Jones Chromatography, Lakewood, Colorado,USA) (15 x 0,46 cm) de 5 mm de dimetro de par-tcula. Para llevar a cabo el anlisis simultneo delos cinco compuestos con sus respectivos patronesinternos, se realiz un cambio de fase mvil. Se uti-liz acetonitrilo: acetato amnico 0,2 M (75:25,v/v) a un flujo de 2 ml min-1 durante 10 minutospara a continuacin, mediante un gradiente linealde 1 minuto, pasar una mezcla de metanol: agua(95:5, v/v) a un flujo de 1,5 ml min-1 hasta el finalde la separacin. Para aumentar la sensibilidad de ladeterminacin se realiz tambin un cambio en lalongitud de onda de deteccin, realizndose a 350nm durante los 14 primeros minutos y luego hastael final del anlisis a 210 nm.

En la figura 1 se muestra el cromatogramacorrespondiente a la inyeccin de 20 ml de unamezcla de patrones en las condiciones anteriormen-te citadas y en la figura 2 el correspondiente a unamuestra de un paciente (el nmero 13 de la serie).Los tiempos de retencin resultaron ser muy repro-ducibles, estando los coeficientes de variacin com-prendidos entre el 0,25% para el -tocoferol y2,16% para el cido retinoico.

Preparacin de las muestras

Como paso previo a la extraccin se realiz laeliminacin total del agua con cloruro de metileno(2 ml por gramo de silicona). A continuacin, seaadi sulfato sdico anhidro para completar la eli-minacin. Posteriormente se pas por filtros de 0,45mm para eliminar el sulfato sdico, y sobre el lqui-do, llevado a 50C, se burbuje helio hasta la elimi-nacin completa del disolvente.

Para aislar los compuestos de inters de la matrizde aceite de silicona se empleo la extraccin en faseslida con cartuchos de slice (Si-Bond Elut,Varian) con 1 g de relleno. A 1 g de muestra seca sele aadieron 25 l de acetato de retinol y de acetatode tocoferol, utilizados como patrones internos parala cuantificacin, de concentracin 0,1 mg ml-1, 25 lde BHT de 1 mg ml-1, como antioxidante, y 1 ml den-hexano. A continuacin, la solucin resultante, se

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Lpidos en aceite de silicona

Tabla I. Caractersticas de los pacientes de la muestra ytiempo de permanencia intraocular del aceite desilicona

Muestra Edad Sexo Tiempo permanencia (meses)

1 66 V 2,02 58 V 3,03 25 V 4,04 23 Y 5,45 50 V 5,86 61 V 7,27 45 H 7,48 30 V 11,59 64 V 11,7

10 54 V 12,511 45 V 13,012 59 H 13,113 67 V 13,314 14 H 13,515 47 V 15,016 40 H 15,017 16 V 15,718 41 V 17,519 28 H 17,920 70 H 19,621 59 V 19,822 14 H 20,223 56 V 47,9

hizo pasar por el cartucho previamente activado conel paso de 5 ml de n-hexano y se realiz la elucinde los compuestos con 0,5 ml de metanol, se filtry se procedi a su inyeccin en el cromatgrafo.

El tratamiento descrito proporcionaba elevadasrecuperaciones, superiores al 93% para todos loscompuestos y buena reproducibilidad.

Reactivos

Todos los disolventes utilizados fueron de cali-dad HPLC. El acetonitrilo, metanol, n-hexano y n-propanol fueron adquiridos en Scharlau (Barcelona,

Espaa). El cloruro de metileno fue suministradopor Merck (Darmstadt, Alemania). El acetato am-nico, acetato sdico, fosfato amnico monobsico,sulfato sdico anhidro fueron de grado analtico yproporcionados por Merck (Darmstadt, Alemania).

El cido retinoico, retinol, retinal, -tocoferol,colesterol, acetato de retinol, acetato de -tocofe-rol, utilizados como patrn interno y el butilhidro-xitolueno (BHT) se adquirieron en Sigma-Aldrich(Madrid, Espaa). El BHT se emple como antioxi-dante establecindose con experimentos especficosque el empleo de 50 ppm de este compuesto permi-ta conservar los patrones con un error inferior al3%, durante un perodo de 60 das.

Calibracin

Se prepararon disoluciones individuales de cadauno de los compuestos en n-hexano y a partir deellas se prepar una mezcla patrn de concentracinconocida en cada uno de los compuestos de inters.

Para la cuantificacin de los compuestos se utili-z el mtodo del patrn interno. La calibracin delos compuestos se realiz aadiendo diferentesvolmenes de la mezcla de patrones a 1 g de silico-na purificada sometindolas al mismo tratamientoque las muestras a analizar. Las curvas de calibradose obtuvieron por repetidas inyecciones de un volu-men fijo de 20 l en un rango de concentraciones de

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Fig. 1: Cromatograma correspondiente a la inyeccinde una mezcla de patrones.

Fig. 2: Cromatograma correspondiente a la inyeccinde una muestra extrada del ojo de un paciente (muestra13).

hasta 50 mg l-1, resultando ser lineales para todoslos compuestos, obtenindose lmites de detecciny cuantificacin bajos.

Se estudi la influencia del sexo de los paciente,su edad y del tiempo de permanencia sobre las con-centraciones de los diferentes compuestos medianteun anlisis de regresin.

El programa estadstico utilizado es el Statgrap-hics versin Plus 5.1 (Manugistics, Inc, Dallas,EEUU).

RESULTADOS

Las concentraciones de los diferentes compues-tos lipdicos aparecen en la tabla II. En algunoscasos no hay valores por encontrarse concentracio-nes inferiores al limite de deteccin. Esta situacinfue especialmente llamativa en el caso del a-tocofe-rol, donde solo pudieron cuantificarse concentra-ciones en 7 de las 23 muestras.

No se observaron diferencias significativas encuanto al sexo en relacin con los diferentes com-puestos. Respecto a la edad se encontraron nica-mente diferencias significativas en las concentra-ciones de cido retinoico, que disminuyen al

aumentar la edad de los pacientes (p = 0,023) (fig.3). En cuanto a las concentraciones en funcin deltiempo de permanencia, nicamente se registrarondiferencias significativas en las de colesterol (p =0,0008) (fig. 4), que se elev de forma gradual has-ta los 20 meses.

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Lpidos en aceite de silicona

Tabla II. Concentraciones de los diferentes compuestos expresadas en g/g

Muestra Ac. Retinoco Retinol Retinal Colesterol Tocoferol

1 0,02 0,07 7,67 2 0,03 0,01 0,11 9,89 3 0,06 3,78 1,59 36,13 4 0,13 0,03 5,54 5 0,03 0,16 0,02 33,96 0,086 0,04 1,64 0,32 49,19 7 0,03 0,17 0,09 23,39 8 0,03 1,43 49,05 9 0,03 0,07 38,24

10 0,02 0,08 0,02 53,78 0,1111 0,04 0,12 0,04 28,69 0,2912 0,02 0,12 0,07 24,57 13 0,65 1,07 87,22 14 0,13 0,86 2,74 90,29 15 0,08 0,05 69,30 0,0316 0,06 0,03 0,46 69,48 0,7717 0,03 0,17 0,14 61,98 0,1218 0,16 0,42 0,35 98,88 19 0,05 0,01 58,40 0,2520 0,05 1,09 0,80 94,21 21 0,05 0,14 0,12 30,96 22 0,28 0,99 1,53 33,13 23 0,02 0,12 0,12 61,15

: cantidades inferiores al limite de deteccin

Fig. 3: Concentraciones de cido retinoico en funcinde la edad de los pacientes. Existe una relacin inversasignificativa p=0,023.

DISCUSIN

La eleccin de los compuestos lipdicos que sehan estudiado en este trabajo se realiz en base a lasindicaciones del trabajo inicial de Refojo (8) y a losparmetros de solubilidad de sustancias lipoflicaspresentes en la retina y por lo tanto presuntas dianaspara ser disueltas por el SiO durante su permanen-cia intraocular. Los retinoides (retinol, retinal y ci-do retinoico), se encuentran en los vertebrados fun-damentalmente en el epitelio pigmentario de la reti-na y en los fotorreceptores (11). El papel del retinolen el ciclo visual es de sobra conocido, pero hayque tener en cuenta que el retinol, en forma de 11-cis retinal se encuentra en el cromoforo y que trassu transformacin a all-trans retinol,es transpor-tado al epitelio pigmentario de la retina donde serealiza el proceso de regeneracin (11). Por su par-te el cido retinoico desempea un papel importan-te en el funcionamiento de muchas clulas (12)donde parece actuar regulando la expresin dedeterminados genes. La vitamina A, en forma deretinol es captada por la clula que la oxida a cidoretinoico que es capaz de difundir al ncleo y unir-se a receptores nucleares (12). Esta sustancia,disuelta en SiO, se ha utilizado en un modelo expe-rimental de vitreorretinopata proliferante para inhi-bir la proliferacin celular, aprovechando precisa-mente su liposolubilidad relativamente alta (13).Respecto al -tocoferol, que tambin forma partede las vitaminas liposolubles resulta esencial para la

integridad de las membranas celulares, y actacomo agente antioxidante (14).

Por su parte el colesterol y sus esteres con cidosgrasos de cadena larga son componentes importan-tes de las lipoprotenas de todas las membranascelulares y no solo de la retina (11).

Los resultados de este trabajo confirman que elSiO es capaz de extraer estos lpidos de los tejidosintraoculares. Esta extraccin lipdica puede afectarno solo a las propiedades fsicas del aceite si no a lapropia funcionalidad de la retina y confirma que lasilicona no es una sustancia tan inerte como apare-ce en la literatura (8).

Como ya se ha mencionado, la toxicidad de lasilicona sobre la retina ha sido motivo de contro-versia desde el inicio de la utilizacin de esta sus-tancia como sustitutivo vtreo y aunque no hay unconsenso en la literatura, en estos momentos seacepta que el aceite de silicona produce una res-puesta inflamatoria intraocular mantenida (6,15,16)y nuestro grupo ha publicado otros trabajos queimplican de forma indirecta a esta sustancia en otrasmanifestaciones de carcter inflamatorio, msgeneralizadas (17,18).

Adems y como ya se ha comentado, hay traba-jos experimentales que han demostrado la prdidade las capas externas de la retina, lesiones en lacapa de clulas ganglionares, e incluso presenciadel SiO a nivel del nervio ptico (9,19). Y algunostrabajos han demostrado reducciones en las ondas ay b del electrorretinograma (20) todo lo cual apoyala idea de la toxicidad retiniana de esta sustancia.

A pesar de lo anterior, y de la reciente aparicinde las denominadas siliconas pesadas, el SiOsigue siendo en estos momentos la nica alternativavlida para tratar determinados cuadros complejosde la patologa vtreo-retiniana y aunque es impor-tante conocer sus efectos adversos, sera ms inte-resante, a nuestro juicio, disponer de una claraorientacin del tiempo que puede permanecer en elinterior del ojo, sin causar daos irreversibles. Eneste sentido al menos en lo que respecta al coleste-rol, hay una elevacin de sus concentraciones enfuncin del tiempo de permanencia, aunque estetrabajo no permite establecer su significado patol-gico.

No se ha encontrado una explicacin para la rela-cin inversa que se ha detectado entre la edad de lospacientes y los niveles de cido retinoico, hallazgoque debera ser corroborado con estudios posterio-res.

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Fig. 4: Concentraciones de colesterol en funcin deltiempo de permanencia intraocular del aceite de silico-na. Hay una relacin estadsticamente significativap=0,0008.

En sntesis, se ha confirmado que el SiO es capazde extraer compuestos lipdicos del interior del ojo,fundamentalmente de la retina, lo que permite afir-mar que no es una sustancia inerte aunque no impli-ca que sea igualmente txica.

Se necesitan ms estudios en este sentido, almenos mientras siga siendo el sustitutivo vtreo delarga evolucin mas empleado.

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Lpidos en aceite de silicona