CAR001 Introduction: the main themes Εισαγωγή: Κύρια θέµατα ...
51
CAR001 Introduction: the main themes Εισαγωγή: Κύρια θέματα Common carbonyl containing functional groups Οι συνηθέστερες καρβονυλικές ενώσεις που περιέχουν λειτουργικές ομάδες H H O Methanal or formaldehyde Μεθανάλη ή φορμαλδεϋδη R H O Aldehyde Αλδεϋδη R R O Ketone Κετόνη R OH O Carboxylic acid Καρβοξυλικό οξύ R OR O Ester Εστέρας R NH 2 O 1 o Carboxamide 1 o Καρβαμίδιο R NHR O 2 o Carboxamide 2 o Καρβαμίδιο R NR 2 O 3 o Carboxamide 3 o Καρβαμίδιο R O O R Cl O Acyl or acid chloride Αλκυλο χλωρίδιο ή χλωρίδιο οξέως O R Acid anhydride Ανυδρίτης οξέως O O Lactone Λακτόνη NH O Lactam Λακτάμη RO NH 2 O Urethane or carbamate Ουρεθάνη ή καρβαμικός εστέρας R N H O O R Imide Ιμίδιο RO Cl O Alkoxycarbonyl chloride or chloroformate ester Αλκόξυ καρβονυλοχλωρίδιο ή χλωροφορμικός εστέρας Also Heterocumulenes Επίσης Ετεροκουμουλένια R R C Ketene Κετένιο O N R C Isocyanates Ισοκυανικές ενώσεις O N R C Isothiocyanates Ισοθειοκυανικές ενώσεις S
Transcript of CAR001 Introduction: the main themes Εισαγωγή: Κύρια θέµατα ...
CAR001Introduction: the main themesΕισαγωγή: Κύρια θέµατα
Common carbonyl containing functional groupsΟι συνηθέστερες καρβονυλικές ενώσεις που περιέχουν λειτουργικές οµάδες
H H
O
Methanal or formaldehydeΜεθανάλη ή φορµαλδεϋδη
R H
O
AldehydeΑλδεϋδη
R R
O
KetoneΚετόνη
R OH
O
Carboxylic acidΚαρβοξυλικό οξύ
R OR
O
EsterΕστέρας
R NH2
O
1o Carboxamide1o Καρβαµίδιο
R NHR
O
2o Carboxamide2o Καρβαµίδιο
R NR2
O
3o Carboxamide3o Καρβαµίδιο
R O
O
R Cl
O
Acyl or acid chlorideΑλκυλο χλωρίδιο ή χλωρίδιο οξέως
O
R
Acid anhydrideΑνυδρίτης οξέως
O
O
LactoneΛακτόνη
NH
O
LactamΛακτάµη
RO NH2
O
Urethane or carbamateΟυρεθάνη ή καρβαµικός εστέρας
R NH
O O
R
ImideΙµίδιο
RO Cl
O
Alkoxycarbonyl chlorideor chloroformate ester
Αλκόξυ καρβονυλοχλωρίδιοή χλωροφορµικός εστέρας
Also HeterocumulenesΕπίσης Ετεροκουµουλένια
R R
C
KeteneΚετένιο
O
NR
C
IsocyanatesΙσοκυανικές ενώσεις
O
NR
C
IsothiocyanatesΙσοθειοκυανικές ενώσεις
S
CAR002Electronic structure defines observed chemistryΗ ηλεκτρονική δοµή καθορίζει την παρατηρούµενη χηµεία
Oδ+ δ- Oδ+ δ-
From aboveΆνω όψη
From the sideΠλευρική όψη
C & O both sp2 hybridised και τα δύο είναι sp2 υβριδισµένα
Dipole∆ίπολο
O O+_
Electron supply to the carbonyl oxygen by Nucleophilc attackΑπόθεση ηλεκτρονίων στο καρβονυλικό οξυγόνο µε Πυρηνοφιλική προσβολή
O
Nu_
sp2 O
Nu
_sp3
3 permutations:3 συνδιασµοί:
1
2
3
O H HO+
H
OH
Nu_
OH
Nu
+
O H HO+
H
Nu_
OH
Nu
O
Nu_
O
Nu
_H H
O+
H
OH
Nu
Electron supply to the carbonyl oxygen by Nucleophilic attackΑπόθεση ηλεκτρονίων στο καρβονυλικό οξυγόνο µε Πυρηνοφιλική προσβολή
O
HNu:
O
HNu+
O
Nu
_
H HO+H
__ H+ O
Nu
_
+H+ +H+
OH
HNu+
_ H+ OH
Nu
ONu
_&
Nu
OH
O
H
H
ONu
_
Mechanisms Often ReversibleO µηχανισµός συχνά είναι αµφίδροµος
6 Options6 Επιλογές
1 ) no further rxn όχι περαιτέρο αντίδραση
O OH
HO
HydrationΥδρόλυση
2) Acetal formation Σχηµατισµός ακετάλης
O OH
ROROH
OR
RO
ROH
3) Dehydration Αφυδάτωση
O OH
RHNRNH2
NR_ H2O
O OH
R2NR2NH
NR2_ H2O +
CAR003
H2O
4) Overall substitution Γενική υποκατάσταση
X
O
Nu
O
NuX
5) Skeletal Rearrangement Σκελετική διαµόρφωση O O
O
O
O
RCO2H
6) Trapping Παγίδευση
O O _Me2S
_
_O
Nu
_ X_ CAR004
R OOH
OOO
R
H_
Me2S CH2
_+
_
SMe2+ O
Electron Supply to Oxygen by deprotonation of a adjacent atomΑπόθεση ηλεκτρονίων στο Οξυγόνο µε αποπρωτονίωση ενός γειτονικού ατόµου
RCO2H
pKa
3-5
ROH 15-19 O
OHB
O
O_
O
O
_
Carboxylate ionΚαρβοξυλικό ιόν
O
O_
RCONH2 16-18
RNH2 35NH
OHB
HN
O_
HN
O_
Carboxamide ionΚαρβαµιδικό ιόν
ImidesΙµίδια
10-12
O
N
O
HB
O
N
O_
O
N
O_ O
N
O
_
O
N
O_
α-CH
CH2
OHB
H2C
O_
H2C
O_
Enolate ionΕνολικό ιόν
Me2CO 20
MeCOCH2COMe 9
KETO-ENOL TAUTOMERISMΤΑΥΤΟΜΕΡΙΣΜΌΣ ΚΕΤΟΝΗΣ-ΕΝΟΛΗΣ
CAR005
H2C
O_
H2C
O_
Enolate ionΕνολικό ιόν
H+
H+
H2C
OH
H3C
O
Enol formΣχηµατισµός ενόλης
Keto formΣχηµατισµός κετόνης
Concerted or Stepwise mechanisms possibleΟ µηχανισµός µπορεί να γίνει ταυτόχρονα ή σταδιακά
O
HB
H+
OH O
H
H
B
δ+
δ-
Transition StateΕνδιάµεση Κατάσταση
Concerted:Ταυτόχρονα
Stepwise:Σταδιακά:
O
H
H+
OHOH
HB
+
H2C
O_
H2C
O_
E+
E+
OE O
H
E+
Many PossibilitiesΠολλές Πιθανότητες
Structure & Reactivity∆οµή & ∆ραστικότητα
CAR006
O
HH
O
HMe
O
MeMe
OMeMe
Me Me
Reactivity at C=O decreasesΜείωση στη δραστικότητα του C=O
Electronic & Steric factorsΗλεκτρονικοί & Στερικοί Παράγοντες
sp2 to sp3 (120o to 109o)gives greater Internal Compression
δίνει µεγαλύτερη Εσωτερική Συµπίεση
O O_
+
O
O O_
+N N
O O
_+
NO
ONO
O++
_
_
O O_
+O
_
+
α,β-Unsaturated aldehydes and ketonesα,β-Ακόρεστες αλδεύδες και κετόνες
α
βC=C relatively unreactive to E+but δ+ will accept SOFT Nuc-
C=C σχετικά αδρανής σε E+ αλλά το δ+ θα δεχθεί ΜΑΛΑΚΑ Nuc-
δ+ reduced but will accept HARD Nuc-
ασθενές δ+ αλλά θα δεχθεί ΣΚΛΗΡΑ Nuc-
HydrationΥδρόλυση
CAR007
O
MeMe MeMe+ H2
18O H18O OH18O
MeMe+ H2O
HydrateΕνυδρίτης
O
HH
H2O, 20 oC
HH
HO OH
100 %
FormaldehydeΦορµαλδεύδη
O
HMe
H2O, 20 oC
HMe
HO OH
60 %
AcetaldehydeΑκεταλδεύδη
O
MeMe
H2O, 20 oC
MeMe
HO OH
AcetoneΑκετόνη
100 %
EWG help stabilise hydrate at equilibrium βοηθά στη σταθεροποίηση του ενυδρίτη κατά την ισορροπία
HF3C
HO OH
Chloral hydrate: EWGsΧλοραλικός ενυδρίτης
OH
OH
O
O
Ninhydrin: EWGs & H-bondingΝινυδρίνη: EWGs & δεσµός-H
HO OH
1,1-Dihydroxycyclopropane: increased angle strain on rehybridisation1,1-∆ιυδροξυκυκλοπροάνιο: αύξηση γωνικής τάσης κατά τον υβριδισµό sp3 (109o) to sp2 (120o)
60o
Acid or Base catalysedΚατάλυση µε οξύ ή βάση
H2O + HA+O rds H
OH
OH A
δ+δ-
_ Α_
O
H
H OH+
Β +H2O+O rds
HO
HO
δ+δ- _
HO OB _
HO OH
- H+
+ H+
rds depends on strength of Σ[HA] or Σ[B] εξαρτάται από την ισχή του Σ[HA] ή Σ[B]
BH+
Hemiacetal & Hemiketal Formation - Σχηµατισµός Ηµιακετάλης & Ηµικετάλης CAR008
O
HR HRR'O OH
+
HemiacetalΗµιακετάλη
R'OHO
RR RRR'O OH
+
HemiketalΗµικετάλη
R'OH
Similar to HydrationΠαρόµια µε την Υδρόλυση
(1 equiv.) (1 equiv.)
Subject to General Acid / Base Catalysis
EWG stabilise adducts σταθεροποιηµένα προϊόντα
Equilibria not as favourable for adducts as with HydrationΗ ισορροποία δεν ευνοεί τόσο τα προϊόντα όσο στην Υδρόλυση
cf 0.5 for MeCHO / EtOH vrs 1.5 for MeCHO / H2O
eg. GlucoseΓλυκόζη
CHO
OH
H
H
OH
OH
H
OH
H
HOH2CAcyclic D-Glucose TRACE onlyΑκυκλική D-Γλυκόζη µόνο ΙΧΝΗ
Spontaneous cyclic hemiacetal formationΑυθόρµητος σχηµατισµός κυκλικής ηµιακετάλης
O
H
HO
H
HO
H
OOHH H
OH
O
H
HO
H
HO
H
HOHH O
OH
O
H
HO
H
HO
H
OHOHH H
OH
O
H
HO
H
HO
H
HOHH OH
OH
H H
H+
H+
α-D-Glucopyranoseα-D-Γλυκοπυρανόζη
β-D-Glucopyranoseβ-D-Γλυκοπυρανόζη
Diastereoisomers∆ιαστερεοϊσοµερή
PyranΠυράνιο
In aq. SolnΣε υδ. δ/µα
strain freeχωρίς τάση
intramolecularενδοµοριακά
H
OH
HH OH
HO HO
H
HO HO
OH
H
HH OH
HO HO
HHO HO
α-D-Glucofuranoseα-D-Γλυκοφουρανόζη
β-D-Glucofuranoseβ-D-Γλυκοφουρανόζη
H
H
HO
H
OOH
H
H+
HOH2C
HOH
OH
H
H
HO
H
HOH
O H+
HOH2C
HOH
OH
O
FuranΦουράνιο
O
Diastereoisomers∆ιαστερεοϊσοµερή
Aq. Soln Complexπλύπλοκο υδ. δ/µα
40 %60 %
Σ < 1 %
Fully Reversible; always gives + ve test for aldehyde despite low [CHO]Πλήρως αντιστρεπτή: πάντα δίνει θετικό αποτέλεσµα για αλδεύδη και σε µικρή[CHΟ]
Cyanohydrin FormationΣχηµατισµός Κυανυδρίνης
CAR009
O
HR HR
NC OH+
CyanohydrinΚυανυδρίνη
BLapworth 1903
or ketoneή κετόνη
pure HCNκαθαρό
slow rxn ! Needs baseαργή αντίδραση! Χρειάζεται βάση
bp 26 oC LETHAL Poison
Often add NaCN (salt) + appropriate H+
Συχνά προστίθεται NaCN (άλας) + απαραίτητο Η+
Generate in situ HCNΠαραγωγή
C N_ isoelectronic with
ισοηλεκτρονιακό µεC C
_R acetylide ion
ακετυλιδικό ιόν
O
HR HR
OHR
pKa = 25
R _NaNH2,
NH3 (l)
sodamide NH2σοδαµίδη
_
pKa NH3 = 35
R
_
H3O+
HR
OH
R
Bisulfite Addition, cf Sodium BisulfiteΠροσθήκη δισουλφιδίου, πχ. ∆ισουλφιδικό Νάτριο
Large nucleophileΜεγάλο πυρηνόφιλο
Selective Επιλεκτικό
Adds reversibly to aldehydes, less readily with methyl ketones, and barely with other ketonesΑντιστρεπτή προσθήκη στις αλδεύδες, πιο γρήγορη µε µεθυλοκετόνες και απάνια µε άλλες κετόνες
Attacks through S Προσβολή µέσω S
HO S
O
O_
O
HR HR
HO3S O_ _
HR
O3S OH
No Catalyst Χωρίς καταλύτη
In aqueous HA or B adducts revert back to aldehydes or ketones.Σε υδατικά ΗΑ ή Β τα προϊόντα µετατρέπονται πίσω στις αλδεύδες ή κετόνες
Therefore, can extract aldehydes with aqueous bisulfate and regenerate with HA or B. Έτσι, µε υδρατικό σοθλφονικό άλας µπορούν να εκχυλιστούν οι αλδεύδες και να αναγεννηθούν µε ΗΑ ή ΒGood trick for isolation of volatile aldehydesΚαλή µεθοδος αποµόνωσης πτητικών αλδεϋδών
Sulfonate saltΣουλφονικό άλας
HCN
Metal Hydride Reductions - Αναγωγές µεταλλικών υδριδίων CAR010
O
HR HR
H OH
or ketoneή κετόνη
i) LiAlH4, THF
ii) H3O+ work upLithal (LAH)
IrreversibleΑναντιστρεπτή
NaH Sodium hydrideΥδρίδιο του Νατρίου
NOT nucleophilic reducing agent, acts as a strong base only !ΟΧΙ πυρηνοφιλικά αναγωγικά αντιδραστήρια, δρουν µόνο σαν ισχυρές βάσεις
LiAlH4 mechanism complex. LA catalysis possibly involved ! περίπλοκος µηχανισµός. Πιθανών να εµπλέκεται κατάλυση LA
O
AlH
H
H
H Li+
HO
_
HAl
H
H
_
Li+
HO
_AlH3 Li+
HO
_Al Li+
4
H3O+
(LA)
HOH
Sterically BulkyΟγκώδης οµάδα
Stereoselective H deliveryΣτερεοεκλεκτική διανοµή H
_
MeO
Me Me
CamphorΚαµφορά less hindered face
λιγότερη παρεµπόδιση
Me
Me Me
H
OH
compressed productπροϊόν µε στερεοχηµική τάση
irreverible so no racemisationαναντιστρεπτή, έτσι όχι ρακεµοποίηση
i) LiAlH4, THF
ii) H3O+ work up
LAH V. reactive + DANGEROUS Πολύ δαστικό + ΕΠΙΚΙΝ∆ΥΝΟ
Reduces also CO2H, CN, NO2, epoxide etcΑνάγει επίσης CO2H, CN, NO2, εποξείδια κλπ
Each step proceeds slower than previousΚάθε βήµα είναι πιο αργό από το προηγούµενο
LiAlH(OR)3 lithium alkoxyaluminium hydrides, less reactive! more selective!Υδρίδιο ακλοξυαλουµινικού λιθίου, λιγότερο δραστικό! πιο εκλεκτικό!
LiAlH4 + 3 t-BuOH Li[AlH(Ot-Bu)3] + 3 H2
Reduces aldehydes & ketonesBut NOT CO2R, CN, NO2
Ανάγει αλδεϋδες & κετόνες αλλά ΟΧΙ CO2R, CN, NO2
Borneol
Metal Hydride Reductions - Αναγωγή µε Μεταλλικά Υδρίδια CAR011
LAH O LAH O
+OH
OOH
H
85 %
+
15 %
Oi) LAH, Et2O, -10 oC
ii) H3O+
NaBH4, Sodium borohydride Βοροϋδρίδιο του Νατρίου
MILDER & more selective than LAH, & stable to protic solventsΗΠΙΑ & πιο εκλεκτική από το LAH & σταθερή σε προτικούς διαλύτες
OOH
H
i) 0 %ii) 100 %
i) 100 %ii) 0 %
Oii)
i)
ii)i)
i) NaBH4 (xs) / EtOH
ii) NaBH4-CeCl3 / MeOH
Most CO2R, CN etc stable, but not α,β-unsaturated ketonesΤα περισσότερα CO2R, CN είναι σταθερά, αλλά όχι οι α,β-ακόρεστες κετόνες
(Luche Reduction)
Luche Reduction relies on Internal Delivery of H by ceric ion complexβασίζεται σε Εσωτερική Παροχή Η από σύµπλοκο δηµητρίου
_
O
BH
H
H
H Ce3+
_
(LA)
Too FarΠολύ µακριά
Aldehydes / ketonesΑλδεύδες / Κετόνες
ROH or H2OHemiacetals / HemiketalsΗµιακετάλες / Ηµικετάλες
ROH or H2O Acetals / KetalsΑκετάλες / Κετάλες
More Ce tricks - Περισσότερα τεχνάσµατα Ce
Aldehydes form Acetals faster than ketonesΟι αλδεύδες σχηµατίζουν Ακετάλες πιο γρήγορα απ’ ότι οι κετόνες
Unreactive to NaBH4∆εν αντιδρούν µε NaBH4
As C=O consumed, equilibrium shifts to the left Όσο καταναλώνετε C=O, η ισορροπία µεταβάλλετε προς τα αριστερά rxn driven to completionη αντίδραση οδηγείται σε ολοκλήρωση
COMe
CH2CHO
MeCHOH
CH2CHO
i) CeCl3, aq EtOH
ii) xs NaBH4,
iii) Me2CO
iv) aq NaCl
R
H
O
O
H
H
Ce3+
Trapping Preferentially formed acetals
Προτιµητέα παγίδευσηΣχηµατισµός ακετάλων
_
Meerwein-Ponndorf-Verley Reaction CAR012
i) ∆, iPrOH
ii) H3O+O + Al(OPri)3 OH
O OAl
PrOi OiPr
HO
+
H O AlOiPr
OiPr
Hydrolysed on work upΥδρολύεται κατά την επεξεργασία
distilled out, driving rxn equilibrium to the rightµε απόσταξή του η ισορροπία της αντίδρασης οδηγείται στα δεξιά
for non-volatile ketonesΓια µη πτητικές κετόνες
Oppenauer Oxidation (opposite of MPV reduction)Οξείδωση Oppenauer (αντίθετη της αναγωγής MPV)
i) ∆, Me2CO (xs), Al(OBut)3
ii) H3O+
Cannizzaro Reaction (150 years old !) - Αντίδραση Cannizzaro (150 χρονών !)
Disproportionation rxn of aldehydes with strong alkali∆ισαναλογική αντίδραση των αλδευδών µε ισχυρό αλκάλιο
2PhCHOi) ∆, NaOH
ii) H3O+PhCO2H + PhCH2OH
Hydride transfer ! - Μεταφορά υδριδίου!
NO α-CH !, Not general ! Όχι γενική!
Ph
HOHO
_Ph
O
HH
Ph
HO
_
rds PhCO2H
PhCO2 + PhCH2OH
+ PhCH2O_
_
Big differences in C=O reactivity can lead to "crossed reactions"Μεγάλη διαφορά στη δραστικότητα C=O µπορεί να βοηθήσει σε "αντιδράσεις διασταύρωσης"
i) ∆, NaOH
ii) H3O++HCO2HH2CO + PhCHO PhCH2OH
R2CHOH R2C=O
Grignard Reaction CAR013
R Hal + Mg RMgHal Grignards Pure & Dry reagents in Pure & Dry Et2O or THF
RMgHal + O R OMgHal R OHH3O+
Push-Pull mechanism (LA catalyism) µηχανισµός + O R OMgHalR
_ MgHal+
cf reduction by LAH - πχ αναγωγή από LAH
α-CH Side rxns
HO
MgHal+R
_RH +
OMgHal
H3O+
OH
HO
SM !
β-CH Side rxns ∆ευτερεύων αντιδράσεις
Hydride transfer cf MPV reductionΜετατόπιση υδριδίου πχ. MPV αναγωγή
H
OMgCl
+
H
OClMg
H3O+
H
OH
iPr3COH iPr2C=O + iPrMgBrH3O+
iPr2CHOH + MeCH=CH2 +
CH3CH2CH3 + iPr2C=O
ExampleΠαράδειγµα
Solution ! Organolithium reagents (HARD Nucleophiles)Λύση! Οργανολιθικά αντιδραστήρια (ΣΚΛΗΡΑ Πυρηνόφιλα)
iPr3COHiPr2C=O + iPrLi
Also Organocerium reagents !Επίσης αντιδρασήρια ∆ηµητρίου
in situ preparation, less likely to give enol side reaction than Grignardsπαρασκευή in situ, λιπότερο πιθανό να δόσει αντίδραση ενολοποίησης απ’ ότι Grignards
RMgBr + CeCl3 RCeCl2 + MgBrCl
Me Me
Me O
Me
BuCeCl2, THF, -78 oC Me Me
Me OH
Me
Bugood yieldsκαλές αποδόσεις
Grignard Reaction - Αντίδραση Grignard CAR014Organocuprate reagents (SOFT Nucleophiles)Οργανοµεταλλικά Αντιδραστήρια Χαλκού (ΜΑΛΑΚΑ Πυρηνόφιλα)
OH
R
O O
R
i)
ii) iii)i) RMgBr
ii) RLi
iii) R2CuLi
HARD Adds 1,2
SOFT Adds 1,4 HARD E+ΣΚΛΗΡΟSOFT E+
ΜΑΛΑΚΟ
Stereochemical aspects - Στερεοχηµικά Θέµατα
OH
RHNu
HNu
b
a
Nu
OHH
Rb
a
Nu
OHH
R
Enantiomeric ratio 1:1Αναλογία Εναντιοµερών 1:1Racemic mixtureΡακεµικό µίγµα
If chiral centre exists near carbonylΑν το χειρικό κέντρο είναι κοντά στο C=O
R
O
R
H R1
NuHR
R
H R1
+
HO Nu
RR
H R1
Nu OH
REVERSIBLE additions cf Cyanohydrin suffer from THERMODYNAMIC effects, affects ratioΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΗ προσθήκη πχ. Κυανιδρύνης υποφέρει από ΘΕΡΜΟ∆ΥΝΑΜΙΚΕΣ επιρροές, επιρεάζει την αναλογίαIRREVERSIBLE additions cf LAH, Grignards suffer from KINETIC effects, mainly STERICΑΝΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΗ προσθήκη πχ LAH, Grignards υποφέρει από ΚΙΝΗΤΙΚΕΣ επιρροές, κυρίως ΣΤΕΡΙΚΕΣ
CRAMS RULE predicts stereoselectivity by proposing reactive conformatioΟ ΝΟΜΟΣ του GRAMS προβλέπει τη στερεοεκλεκτικότητα προτείνοντας δραστικές διαµορφόσεις
LR
OS M Newman Projection
Προβολή NewmanO
R
M S
L
L must be antiperiplanar to C=OΤο L πρέπει να έιναι αντιπαράλληλο προς το C=O
Least hindered faceΛιγότερο παρεµποδισµένη µορφή
S, M, L α-positions θέσεις
Ph
Me
O
H Me
LAHPh
OH
H Me
+
H Me
PhOH
H Me
Me HH+
majorκύριο προϊόν
minorδευτερεύον προϊόν
75 % 25 %
Diastereomers ! Not formed in equal amounts
∆ιαστερεοµερή! ∆εν σχηµατίζονται σε ίσα ποσοστά
CAR015Stereochemical aspects - Στερεοχηµικά θέµατα
Newman ProjectionΠροβολή NewmanO
MeLeast hindered faceΛιγότερο παρεµποδισµένη µορφή
Me
O 2 MeMgBr+
H+
majorκύριο
minorδευτερεύον
90 % 10 %
Crams Rule only a guide, ELECTRONIC factors can give different results !Ο Νοµος του Cram είναι µόνο ο οδηγός, Ηλεκτρονικοί παράγοντες µπορούν να δόσουν διαφορετικά αποτελέσµατα!
eg α-Chelating groupsOH
PhMe
Ph
OH
OH
PhMe
Me Me
OH
OH
PhMe
Ph
Crams Rule Product !Προϊόν του Νοµου Rule!
Me
OO
PhMe
Mg2+
_ O
MePh
_Mg2+
Crams Rule: based on C=O oxygen >> larger than R, due to coordination to LA / H+
New improved Felkin-Anh Model, Lowest Energy Transition State predicts L equally far from C=O and RΝέο βελτιωµένο µοντέλλο Felkin-Anh, η χαµηλότερης ενέργειας κατάσταση µετάπτωσης προβλέπει L µακριά από το C=O και R
predicts same result though !προβλέπει την ίδια αποτελεσµατική σκέψη!
Therefore L as far as possible from C=O
SR
OL M
Newman ProjectionΠροβολή NewmanO
R
L
M
S Least hindered faceΛιγότερο παρεµποδισµένη µορφή
βασισµένος στο C=O οξυγόνο >>µεγαλύτερο από το R, λόγο της ένταξης του µε το LA/H+
'Ετσι το L να είναι όσο πιο µακριά γίνεται από το C=O
CAR016ACETALS & KETALS
Formation - Σχηµατισµός
R H
O
R H
+ H2O+ xs R'OHR'O OR'cat. H+
R R
O
R R
+ H2O+ xs R'OHR'O OR'cat. H+
Acetal
Ketal
Drive rxn by azeotropic removal of H2O.
Rxn faster with aldehydes than ketones
Rxn limited to 1o ROH
Intramolecular cyclisations
R H
O+ H2O+
cat. H+
R R
O+ H2O+ cat. H+
HO
HO OH
OH O O
R H
O O
R H
2o ROH can react due to favourability of ring formation, cf Carbohydrates
CHO
OHH
HHO
OHH
OHH
CH2OH
OH
H
HH OH
HO HO
H
HO HO
O
H
HH O
HO HO
H
HO HO
Me
MeD-Glucose
α-D-Glucofuranose Diacetone glucose
Me2CO, H2SO4
∆
Only α-form has two Cis-1,2-diol systems
Therefore thermodynamically favoured
CHO
OHH
HHO
OHH
OHH
CH2OH
MeOH, H+ O
H
HO
H
HO
H
OMeOHH H
OH
O
H
HO
H
HO
H
HOHH OMe
OH
+
Methyl-α-D-glucopyranoside
70 %
Methyl-β-D-glucopyranoside
30 %
MIXED ACETALS
Intramolecular cyclisation with more sterically hindered 2o OH favoured !!
Η αντ. οδηγείται από την αζεοτροπική αποβολή του H2O.
ή από ιζηµατοποίηση ακετάλης
Η αντ. είναι πιο γρήγορη µε αλδεύδες από τι µε κετόνες
Η αντ. περιορίζεται µόνο στις 1o ROH
Ενδοµοριακή κυκλοποίηση
αντιδρούν λόγο της πιθανότητας να κυκλοποιούνται βλ. υδρογονάνθρακες
α-D-Γλυκοφουρανόζη
Μόνο η α-µορφή έχει δυο Cis-1,2-διόλες
∆ιακετονογλυκόζη
Έτσι είναι θερµοδυναµικά προτιµότεροΠροτιµάται ενδοµοριακή κυκλοποίηση µε τη πιο στερικά παρεµποδισµένη 2οOH
D-Γλυκόζη
Μέθυλ-α-D-γλυκοπυρρανοσίδιο Μέθυλ-β-D-γλυκοπυρρανοσίδιο
Μίγµα Ακεταλών
Or by precipitation of acetal
CAR017ACETALS & KETALS - ΑΚΕΤΑΛΕΣ & ΚΕΤΑΛΕΣ
R H
R'O
R H
R'OH
R'O OH
R R
R'O OR'
OOHO
HOH
O
OH
O
H
HO
HOH
O
OH
*
*
n
eg. Celluloseπ.χ. Κελλουλόζη
H+
R H
R'O OH2+
rds+
H
+
R R
R'O OR'
Mechanism - Μηχανισµός
rds depends on pH of medium "specific acid catalysis" εξαρτάται από το pH του ενδιάµεσου "εξειδικευµένη κατάλυση µε οξύ"
Polymerisation of formaldehydeΠολυµερισµός της φορµαλδεύδης
H H
HO O
H
H H
O H+
H H
HO O
H H
O
H
H H
O H+
HO O OHn
paraformaldehydeπαραφορµαλδεύδηOccurs on evaporation of aqueous soln of formaldehyde
Λαµβάνει χώρα κατά την εξάτµιση υδατικών δ/των φορµαλδεύδης
O O
O
O O
O
O
O
O
O
Trioxane
paraldehyde metaldehyde
from acetaldehyde + cat H2SO4from formaldehyde + cat H2SO4από φορµαλδεύδη + κατ. H2SO4 All solids
΄Ολα στερεά
Convenient equivalents !
aldehyde liberated with dilute H+
απελευθέρωση αλδεύδης µε διαλυµένο H+
Properties - Ιδιότητες
O O
Ph H
low acidity, no delocalisation of charge - χαµηλή οξύτητα, όχι απεντοπισµός φορτίου
Ketals stable to all bases, Acetals less stable, deprotnoated by V. strong bases ! cf BuLiΚετάλες σταθερές σε όλες τις βάσεις, Ακετάλες λιγότερο σταθερές, αποπρωτονιώνονται µε ισχυρές βάσεις! π.χ BuLi
Bu Li
O O
Ph
_
+ PhCO2_
Generally stable to nucleophiles, although Grignards can effect C-O bond fission, LA catalysed !Γενικά σταθερές σε πυρηνόφιλα, όπως αντιδ. Grignards µπορούν να προκαλέσουν διάσπαση δεσµού C-O, κατάλυση µε LA.
Readily hydrolysed with dilute H+ - Εύκολη υδρόλυση µε διαλυµένο H+
CAR018ACETALS & KETALS - ΑΚΕΤΑΛΕΣ & KΕΤΑΛΕΣ
R R
ODithioacetals and dithioketals∆ιθειοακετάλες και διθειοκετάλες +
H+
S S
R RHS
HS
or BF3.Et2O
Hg2+ + H3O+
Base & Acid stable !Σταθερές σε Οξέα & Βάσεις
Equil to the right !Ισορροποία στα δεξιά!
S stabilizes ipso anion - σταθεροποιεί ανιόντα σε θέση ipso CH acidic ! - όξινο!
5-membered ring opens - ∆ιάσπαση 5-µελών δακτυλίων
6-membered stable - 6-µελή δακτ. σταθεροίUmpolung Synthon equivalent:
SH SHS S S S S S
R H R R MeR H
O
R Me
O+
i) ii) iii) iv)
i) BF3.Et2O; ii) BuLi; iii) MeI; H3O+/Hg2+
_
R
O
Orthoesters RC(OR')3 - Ορθοεστέρεςeg Ethyl orthoformate (EtO)3CHπ.χ. ορθοφορµικό αιθύλιο
Unfavourable equilibria prevent direct synthesis from estersΜη ευνοϊκή ισορροποία εµποδίζει την απ’ ευθείας σύνθεση από εστέρες
NaOEt + CHCl3 NaCl + (EtO)3CH (Na+EtOH+CHCl3)
Base stable but Acid labileΣταθερό σε βάση αλλά ασταθές σε οξύ
CH
EtO
OEt
EtO
CH
EtO
O+EtO
H
Et
C
EtO
H
EtO+
C+
EtO
H
EtO
C
EtO+
H
EtOCH
EtO
O+EtO
LA
Et
_
Hydrolysis:Υδρόλυση
HC(OEt)3dil. H3O+
coldHCO2Et + EtOH
Grignard AdditionΠροσθήκη Grignard
HC(OEt)3 RCHO+ RMgBr RCH(OEt)2i) iii)
i) reflux, Et2O, 3-4 h; ii) aq. AcOH; iii) dil. aq. H2SO4 / ∆
ii)
CAR019ACETALS & KETALS
Protecting Group ChemistryΧηµεία προστασίας οµάδων
Me OEt
OO
Me OEt
OOO
Me
OOi) ii)
iii)
OH
Me OH
O
ii) iii)
Me OH
OHi) HOCH2CH2OH/H+
ii) LiAlH4
iii) H3O+
RXNS OF NH2 + C=O
O+ RNH2
NR
+ H2O
ImineΙµίνη
1o
2o O+ R2NH
NR
+ H2O
Iminium ionΙόν ιµινίου
R +
Mannich RxnEnamine FormationΣχηµατισµός Εναµίνης
Nucleophilicity 1o = 2o
Πυρηνοφιλικότητα
Aldehyde / ketone derivatizationΑνάλογα Αλδεϋδών/ Κετόνων
1) 2,4-DiNitroPhenylHydrazine
O+ N
HN+ H2O
HydrazoneΥδραζόνη
O2N
NO2
NHNH2NO2
O2N2,4-DNPH
CAR020RXNS OF NH2 + C=OAldehyde / ketone derivatization - Ανάλογα Αλδεϋδών /Κετόνων
2) Semicarbazide- Ηµικαρβαζίνη
O+ N
HN+ H2O
SemicarbazoneΗµικαρβαζόνη
H2N
ONHNH2
O
NH2
SemicarbazideΗµικαρβαζίνη
3) Hydroxylamine - Υδροξυλαµίνη
O+
NOH
+ H2O
OximeΟξίµη
NH2OH
HydroxylamineΥδροξυλαµίνη
crystalline, sharp melting points, useful for characterisationκρυσταλλική, µικρό εύρος mp., χρήσιµη για χαρακτηρισµό
Acetoxime rxn pH dependant, bell shaped profile is characteristic of many rxns in this class !Αντιδρ. Ακετοξίµης εξαρτάται από το pH, παράσταση σχήµατος καµπάνας χαρακτηριστική για πολλές αντιδρ. σε αυτή την κατηγορία!
pH3 5 7
over
all r
ate
cons
tant
O
Me Me
+ NH2OHMe Me
HOHN OH N
Me Me
OH
H+ + NH2OH NH3OH+
NucleophilicΠυρηνόφιλο
Non-nucleophilicΜ-πυρηνόφιλο
At LOW pH formation of tetrahedral adduct is rate determiningΣε ΧΑΜΗΛΑ pH ο σχηµατισµός τετραεδρικών προίόντων εξαρτάται από το ρυθµόBut dehydration of tetrahedral adduct is H+ catalysed, and therefore slow and rate determining at HIGH pHΗ αφυδάτωση τετραεδρικών προϊόντων καταλύεται µε H+, αργός ρυθµός και καθορίζεται από ΨΗΛΑ pH
Me Me
HOHN OH N
Me Me
OHH+
Me Me
HOHN OH2+ Opt rxn conditions at pH 5
Βέλτιστες συνθήκες σε pH 5
Also Nitrones !Επίσης Νιτρόνες!
O+
NOH
+ H2O
NitroneΝιτρόνες
RNHOH
N-Monosubstituted hydroxylamineΝ-Μονοϋποκατεστηµένη υδροξυλαµίνη
(azomethine N-oxides)(αζοµεθινο Ν-οξίδια)
R +
CAR021RXNS OF NH2 + C=ONH3 & 1o NH2 + C=O
Formaldehyde + Ammonia Hexamethylene tetramineΦορµαλδεύδη +Αµµωνία Εξαµεθυλενοτετραµίνη
H2C NH
NH3
H+H2N NH2
H2N NH
NH2
H2N N
NH2
NH2
NN CH2
NH2
NH2
H+
N HN
N
HN
NN
N
NetcHexamethylenetetramine
Εξαµεθυλενοτετραµίνη
Aromatic aldehydes & ketones isolable but reactive imines with 1o aliphatic amines conjugation !Αρωµατικές αλδεύδες & Κετόνες αποµονώσιµες αλλά δραστικές ιµίνες µε 1o αλιφατικές αµίνες συντονισµός!
O
Ar R+ R'NH2
R
NR'
R
NR'
_
+
Intramolecular H-bonding adds stabilityΕνδοµοριάκος δεσµός-Η προσδίδει σταθερότητα
OH
OH
SalicylaldehydeΣαλικυλική αλδεύδη
+ RNH2
NH
O
R
H
O
R R+ N R N R'
_
+
R R
ArNH2
Aromatic 1o Amines Anils ! stabilised by delocalisationΑρωµατικές 1o Αµίνες Ανιλίνες! σταθεροποιούνται µε απεντοπισµό
CAR022RXNS OF NH2 + C=O
C=N & C=O similar chemistry παρόµοια χηµεία
Nδ+δ-
Oδ+δ-
Planar & PolarisedΕπίπεδο & Πολωµένο
N
H Nu H+
N
H
Nu
O
H Nu H+
O
H
Nu
Typical push-pull mechanismΤυπικός µηχανισµός push-pull
Imines easily hydrolysedΟι ιµίνες υδρολύονται εύκολα
Cyanide, bisulfite, complex Metal hydride and Grignard chemistry also work with iminesΚυανίδιο, δισουλφίδιο, υδρίδια µεταλλικών συµπλόκων και Grignard αντιδρούν µε ιµίνες
Reductive Alkylation Important - Σηµαντική αναγωγική Αλκυλίωση
Leuckart Rxn
Eschweiler-Clarke procedureΜέθοδος Eschweiler-Clarke
O
R R
N
R R
HH+
H
O O_
R R
H2N H Conditions - Συνθήκες
NH4+HCO2
/ ∆_
Hydride Transfer !!Μετατόπιση Υδριδίου
RNH2 + H2CO + HCO2H RNMe2 via RNHMe∆
N
CH2
Me
H
O O_
R +
NaBH3CN Sodium cyanoborohydride cf NaBH4
Κυανοβοροϋδρίδιο του Νατρίου
Mild reducing agent useful for reductive alkyl;ation. CN ligand gives complex anion stability allowing use at pH 5-6Ήπιο αναγωγικό αντιδραστήριο, χρήσιµο για αναγςγική αλκυκίωση. Οι CN υποκαταστάτες δίνουν σταθερότητα στο ανιοντικό σύµπλοκο επιτρέποντας τη χρήση pH 5-6
Good for imine formation,
PhCHO + EtNH2 PhCH2NHEt, via PhCH=NEt
Conditions : NaBH3CN / MeOH / pH 5-6 / 20 oC
Συνθήκες
CAUTION use XS amine to avoid iminium ion & 3o amine formation !ΠΡΟΣΟΧΗ χρήση XS αµίνης για να αποφευχθεί ο σχηµατισµός ιόντος ιµινίου & 3o ιµίνη!
CAR023RXNS OF NH2 + C=O
Enamines - Εναµίνες
Wolff-Kishner Rxn
C=O with α-CH + 2o amine
O
H +NR2
H
+ NR2
Equilibrium driven to the right by removal of waterΗ ισορροπία οδεύει στα δεξιά µε την αποµάκρυνση του νερού
Chemistry similar to enolsΧηµεία όµοια µε των ενολών
NR2
E+
NR2
E
+
O
E+
O
E
H
Modified by Huang Minlon
O+ NH2NH2 H2O +
NNH
H OH_
H+
NN
H
H
OH_
H+
H H+ N2
Conditions: KOH / NH2NH2 / Diethylene or triethylene glycol at 180 oC
Συνθήκες: KOH / NH2NH2 / ∆ιαιθυλενο ή τριαιθυλενο γλυκόλη στους 180 oC
Rxn driven by removal of water at high temperatures & formation of V. stable diatomic nitrogen προωθείται µε αποµάκρυνση του νερού σε ψηλές θερµοκρασίες & σχηµατισµός σταθερού διατοµικού αζώτου
Rxn passes via high energy carbanion ??? - περνά µέσα από ένα υψηλής ενέργειας κατιόν
NNH_
NNH
_
resonance stabilisedσταθεροποίηση µε δοµές συντονισµού
NN_
_
non- stabilisedδεν σταθεροποιείται
H H
?
R2NH
CAR024RXNS OF NH2 + C=O
TransaminationΤρανσαµίνωση
Important biological processes involve imine formationΣηµαντική βιολογική διαδικασία σχηµατισµού ιµίνης
N
H O
OH
Me
OP
O
HO
OH
Overall Transfer of Amino GroupΣυνολική µεταφορά αµινοµάδας
HO2C
O
CO2H+
R CO2H HO2C CO2H+
CO2H
H NH2
R
H NH2
α-Ketoglutaric acidα-Κετογλουταρικό οξύ
Glutamic acidΓλουταµικό οξύ
Biological mechanism involves pyridoxal 5-phosphate bound to enzyme
Βιολογικός µηχανισµός που περιλαµβάνει τη δέσµευση 5-φοσφονικής πυριδοξάλης στο ένζυµο
N
N H
OH
Me
OPO
OO
Enzyme RH
CO2H
H3N
H
+
+H+
_
_
N
HN N
OH
Me
OPO
OO
EnzymeR
HCO2H
H
+
H+
_
_
HH
N
H N
OH
Me
OPO
OO
H
+_
_
R HCO2H
N
H N
OH
Me
OPO
OO
H
_
_
R CO2H
H2O
RCOCO2H
N
H NH2
OH
Me
OPO
OO
H
_
_
H+
N
H NH2
OH
Me
OPO
OO
H
H
+
Glutamic acidΓλουταµικό οξύ
α-Ketoglutamic acidα-Κετογλουταµικό οξύ+ Enzyme ένζυµο
O
CAR025RXNS OF Nu + CO2R
Introduction - Εισαγωγή
Reactivity - ∆ραστικότητα
O
R H
O
R R
O
R OR
O
R OR
O
R OR
_
+
_
+
O
R OR
Nu
R OR
O Nu_
_
O
R Nu
sp2 sp3
Acyl Transfer Rxn - Αντίδραση µεταφοράς ακυλίου
+ RO_Common
Συνηθισµένη
Dealkylation Rxn - Αντιδ. αφαλκυλίωσης
Less CommonΛιγότερο Συνηθισµένη O
O RR +
O
O R_
SN1
O
O RR
Nu_
NuR +O
O R_
SN2
R+
Nu_
NuR
Hydrolysis - Υδρόλυση
O
O RR
ab
?Isotopic labelling !Ισοτοπική αστάθεια
H2O +O
18O RMe Me18OH + RCO2H
acyl-oxygen fission∆ιάσπαση ακυλόξο-οµάδας
H2O +O
18O RBut ButOH + RC18O2H
alkyl-oxygen fission∆ιάσπαση αλκυλόξο-οµάδας
Acid (A) or Base (B) catalysis possibleΕφικτή κατάλυση µε οξύ (Α) ή βάση (Β)
ACyl-oxygen (AC) or ALkyl-oxygen (AL) fission∆ιάσπαση ακυλόξο (AC) ή αλκυλόξο οµάδας (AL)
Uni (1) or Bi (2) molecular rate determining stepsΜόνο (1) ή δι (2) µοριακού ρυθµού ρυθµιστικά στάδια
BAC2, AAC2, AAL1, Most CommonΠιο συνηθισµένη
AAC1 Less GeneralΛιγότερο γενικήMany others!Πολλές άλλες!
CAR026RXNS OF Nu + CO2R
BAC2 Mechanism Μηχανισµός
O
R OMe R OMe
O OH_
_
O
R OH+ MeO
_
HO
O
R O+_ MeOH
rds
or Ethyl estersή Εθυλεστέρες
Irreverisble hydrolysis because RCO2H is fully ionisedΑναντιστρεπτή υδρόλυση επιδή το RCO2H είναι πλήρως ιονισµένο
Use aq. Alkali - Χρήση υδ. Αλκαλίου
2o Alcohols also work but mechanism is sensitive to steric effectsΕφαρµόζεται και για 2o Αλκοόλες αλλά ο µηχανισµός είναι ευαίσθητος σε στερικούς παράγοντες
3o Alcohols are inert to alkali and other NucleophilesΟι 3o Αλκοόλες είναι αδρανείς σε αλκάλια και άλλα πυρηνόφιλα
EWG help speed up formation of tetrahedral intermediate επιταχύνει το σχηµατισµό τετραεδρικού ενδιάµεσου
rate constant for BAC2 hydrolysis of ethyl benzoate increases 100 x if a NO2 group is p on the aryl ringη σταθερά ισορροπίας για BAC2 υδρόλυση αίθυλ βενζοϊκού εστέρα αυξάνεται 100 x αν η NO2 οµάδα είναι στον αρυλικό δακτύλιο
O
OEt
O
OEt
O2Nk 100k
Same for O Me
O
Phenyl acetateΦαινυλικός ακετοεστέρας
Eg, Saponification (soap production-action of alkali on oils and fats)πχ. Σαπουνοποίηση (παραγωγή σαπουνιού-δράση αλκαλίων σε λίπη και έλαια
RCO2
O2CR
O2CR
FAT - ΛΊΠΗ
+ 3NaOH∆
H2OHO
OH
OH + 3RCO2Na
SOAPΣΑΠΟΥΝΙ
R = CH3(CH2)14 palmitic acid παλµιτικό οξύR = CH3(CH2)16 stearic acid στεαρικό οξύR = CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7 oleic acid oλεϊκό οξύ
AAC2 mechanism µηχανισµός
Applies for Methyl,ethyl esters but is REVERSIBLEΕφαρµόζεται για µέθυλ, αίθυλ εστέρες αλλά είναι αντιστρέψιµος
O
R OMe
H++OH
R OMe
H2O
rds O
R OMeHO
H H+ O
R OMeHO
H
H+
O
R OHO
H
Me
H
+
RCO2H + MeOH
Opposite mechanism is ESTERIFICATION
Drive rxn to left use excess H2O cat H+
Οδηγείται η αντ. στα αριστερά µε περισσεια ROH cat H+
Drive rxn to right use excess ROH cat H+ and remove H2O as formed
Οδηγείται η αντ. στα δεξιά µε περισσεια ROH cat H+και αποµάκρυνση H2OSensitive to steric effects but not electronic effects !Ευαίσθητος σε στερικούς παράγοντες αλλά όχι σε ηλεκτρονιακούς παράγοντες!
GLYCEROL ΓΛΥΚΕΡΟΛΗ
CAR027RXNS OF Nu + CO2R
AAC2 Mechanism Sensitive to steric effects but not electronic effects !Ευαίσθητη σε στερικούς παράγοντες αλλά όχι σε ηλεκτρονικούς παράγοντες!
Opposing electronic effects at different stages of mechanism cancel each other outΑντίθετοι ηλέκτρονιακού παράγοντες σε διαφορετικπό στάδιο του µηχανισµού αλληλοανερούνται
reactivity of C=O in protonated ester intermediate increased with EWGαξάνεται η δραστικότητα του C=O σε πρωτονιοµένα ενδιάµεσα εστέρωνµε την παρουσία EWG
But overall rate depends on concentration of the protonated ester intermediate and this depends on basicity of the ester functionality which decreases with EWG!
Ο συνιλικός ρυθµός εξαρτάται από την συγκέντρωση του πρωτονιοµένου ενδιάµεσου εστέρα και αυτή εξαρτάται από τη βασικότητα του υποκαταστάτη η οποία µειώνεται µε EWG!
AAL1 Mechanism
O
O R
MeMe
Me
H++OH
O R
MeMe
Me
rds Me
Me Me+ + RCO2H
H2O
OH H
MeMe
Me
+
ButOH
Esters of 3o ROH stable to alkaliΕστέρες 3o ROH σταθεροί σε αλκάλια
Bulky tetrahedral BAC2 adduct !Ογκόδες τετραεδρικό BAC2 προϊόν!
Also blocks AAC2 pathway !Μπλοκάρει AAC2 πορεία !
Alkyl-oxygen fission feasible due to relative stability of (CH3)3C+ ion
Εφικτή διάσπαση αλκυλόξο οµάδας λόγο της δραστικότητας του ιόντος (CH3)3C+
t-Butyl esters formed with t-BuOH + Strong H+, or excess Isobutene (Me2C=CH2) + trace of strong H+
t-βουτυλέστέρες σχηµατίζονται µε t-BuOH + ισχυρό H+, ή περίσεια Ισοβουτυλενίου (Me2C=CH2) + ίχνη ισχυρού H+
AAC1 Mechanism
less commonΛιγότερο συνηθισµένη
Eg for Methyl mesitoate Steric hinderence blocks AAC2 & BAC2 pathways, 1o alkyl ester blocks AAL1
route.
πχ. για µεθυλ µεσιτικό εστέρα Στερική παρεµπόδιση εµποδίζει τις πορείες AAC2 & BAC2, 1°
αλκυλεστέρας εµποδίζει την AAL1 πορεία.Me
Me
MeO
OMeHO
_
BAL2 In theory BAL2 poosible but in practice v. slow Στη θεωρία είναι πιθανή η BAL2 αλλά στην πράξη είναι πολύ αργή
Dissolve in conc H2SO4 ester protonates and dissociates to less hindered linear acylium ion. ∆ιάλυση σε π H2SO4 πρωτονιώνεται ο εστέρας και µετατρέπεται σε λιγότερο παρεµποδισµένο ευθύγραµµο ιόν ακυλίου.
Acylium ion although stable in acid can be quenched with water to give carboxylic acidΠαρόλο που το ιόν ακυλίου είναι σταθερό σε οξύ µπορεί να ενυδατωθεί δίνοντας καρβοξυλικό οξύ.
MeOH quench drives rxn towards ester! Ενυδάτωση MeOH οδηγεί σε εστέρα!
MeMe
Me
OOMe
H+
MeMe
Me
OOMe
H+
MeMe
Me
O+
OH2
MeMe
Me
OOH
H+
MeMe
Me
OHO
CAR028RXNS OF Nu + CO2R
Transesterification - Τρανσεστεροποίηση
RCO2Me + xs EtOHH+ or OH
_RCO2Et via BAC2 or AAC2 mechanisms
µέσω BAC2 ή AAC2 µηχανισµού
RCO2But + xs EtOH RCO2Et via AAL1 cleavage then AAC2 esterificationµέσω διάσπασης AAL1 µετά AAC2 εστεροποίηση
H+
Ammonolysis - Αµµωνόλυση
Neutral or basic conditions allow BAC2 and AAC2 mechanisms to operate for simple estersΟυδέτερες ή βασικές συνθήκες επιτρέπουν στους µηχανισµούς BAC2 και AAC2 να λειτουργούνµε απλούς εστέρες
NH2
O
R OR
H+ R
OHN+
H
H
RO
R
OHN
H ROH+
R
OHN
H ROH
+
O
R NH
+ ROH
NH2 , RNH, and R2N all strong bases_ _ _
Concentraions in aqueous or alcoholic media v. low, & non existant in H+
Χαµηλές συγκεντρώσεις σε υδ. ή αλκοολικά µέσα & καθόλου ύπαρξη σε H+
MeCO2Et + NH3 MeCONH2 + EtOH Conditions: aq. NH3 / days / 20 oC
Συνθήκες
Alkyl amines react even slower Electron release of alkyl group countered by increased STERICΟι ακλυλικές αµίνες δρουν πολύ Ελευθέρωση ηλεκτρονίων από την αλκυλοµάδα επιφέρει στερική αύξηση πιο αργά
EWG help rxn kinetics as expected! βοηθά την κινητική της αντ. όπως αναµενόταν!
NB! NH2OH & NH2NH2 less basic but more nucleophilic α-effect! λιγότερο βασικές αλλά πιο πυρηνόφιλες α-επίδραση!
Hydroxlyamine Hydroxamic acid NOT OximeΥδροξυλαµίνη Υδροξαµικό οξύ Όχι Οξίµη
O
R OR+ NH2OH
O
R NHOH+ ROH
Hydrazine Hydrazide NOT HydrazoneΥδραζίνη Υδραζίδη Όχι υδραζόνη
O
R OR+ NH2NH2
O
R NHNH2
+ ROH
NOH
R OR
NHNH2
R OR
also AAC1 esterification of methyl mesitoateεπίσης AAC1 εστεροποίηση του µεθυλοµεσιτικού εστέρα
NH2 , RNH, και R2N ισχυρές βάσεις_ _ _
CAR029RXNS OF Nu + CO2R
LiAlH4, NaBH4 & DIBAL
LAH most reactive, reduces most esters BUT NOT those of 3o ROH. πιο δραστικό, ανάγει τους περισσότερους εστέρες αλλά όχι αυτούς των 3o ROH
Aldehyde product more reactive, further reduced to alcoholΠροϊόν Αλδεύδη πιο δραστική, επιπλέον αναγωγή σε αλκοόλες
H3Al H OR
RO
_
Li+R
HRO
OLi+_ RO
_+
O
R H
i) LAH
ii) H3O+
RCH2OHROH +
Unlike with aldehydes & ketones simple esters DO NOT react with NaBH4 unless ACTIVATED with EWG'sΑντίθετα µε τισ αλδεύδες και κετόνες οι απλοί εστέρες δεν αντιδρούν µε NaBH4 εκτός αν ενεργοποιηθούν µε EWG's
LiAlH4 LiBH4 NaBH4
Reactivity∆ραστικότητα
Cation important!σηµαντικό κατιόν!
LiBH4 reduces simple esters ανάγει απλούς εστέρες
DIBAL Diisobutylaluminium hydride 2-stage RT reduction of simple esters into ROH's Υδρίδιο ∆ιϊσοβουτυλαλουµινίου 2-σταδιά RT αναγωγή απλών εστέρων σε ROH's
BUT 1st stage is slow! At -78 oC can be quenched to afford aldehyde!Αλλά το πρώτο στάδιο είναι αργό! Στους -78°C µπορεί να ενυδατωθεί δίνοντας αλδεύδη!
Al HBui
BuiRCO2Me RCH2OH + MeOH
i)ii)
i) DIBAL / 20oC
ii) H3O+
R
H
O
OMe
AlBui2
RCO2Me RCHO + MeOHi)ii)
i) DIBAL / -78oC
ii) H3O+Gringard Rgntsaffected by typical steric & electronic effects (EWG speed rxn, & t-Bu esters do not react)επιρεάζεται από στερικούς και ηλεκτρονιακούς παράγοντες ((EWG επιταχύνει την αντ. & t-Bu εστέρες δεν αντιδρούν)
2PhMgBr + PhCO2Et Ph3COH + EtOHi)
i) Et2O as solvent, followed by H3O+ work up
i) Et2O διαλύτης, ακολουθεί επεξεργασία µε H3O+
CAR030RXNS OF Nu + CO2X
R R'
LiO OLi
R Cl
O
R O
O O
R R OR
O
R NR2
O
R OH
O
Incresing ReactivityΑυξηµένη δραστικότητα
R SR
O
RCO2H
Unreactive to Grignard: complex formed v. unreactive to Nu hydrolyses to SM on work upΑδρανής σε Grignard: σχηµατίζεται σύµπλοκο πολύ αδρανέσ σε Nuc υδρόλυση του SM κατά την επεξεργασία
R O
O
H
XMgR'
R'H + R O
OMgXH3O+
R O
O
H
Organolithium rgnts more reactive!Οργανολιθικά αντιδραστήρια πιο δραστικά!
R O
O
H
LiR'
R'H + R O
OLiH3O+
R R'
OR'
_
Li+
Reduction to 1o ROH LiAlH4 YES, NaBH4 NO
Αναγωγή σε 1o ROH
Ph2CHCO2Hi) LiAlH4 / Et2O / reflux
ii) dil. H2SO4 work upPh2CHCH2OH
RCO2H + NH3 RCO2 NH4+_
Problems solved by activation FGI (Functional Group Interconversion)Λύση προβλήµατος µε ενεργοποίηση FGI Μεταροπή Λειτουργικής Οµάδας
C-N bond formation ? - Σχηµατισµός δεσµού C-N ?
R O
O
H
S OCl
Cl_ HCl
R O
OS
O
Cl
Cl_
R Cl
ORNH2
R NHR
O
SOCl2 Thionyl Chloride Θειονυλοχλωρίδιο
CAR031RXNS OF Nu + CO2X
R O
O
H
H2BH
R O
O
Amides RCONH2Αµίδια
R N
O
R'
AlH
H3O+
Borane Reduction of RCO2H into RCH2OH complex mechanism unclearΑναγωγή RCO2H σε RCH2OH µε Βοράνια αµφιλεγόµενος περίπλοκος µηχανισµός
B
BH3 R O+
OB
BH3_
B H_
RO BH3
BOH
_
R O
Hetc
(RCH2O)3B R OH
Reactivity depends on Lewis basicity of C=O oxygen NOT on elecrophilicity of C=O carbonΗ δραστικότητα εξαρτάται από τη βασικότητα Lewis του C=O οξυγόνουΟΧΙ στη ηλεκτρονιοφιλικότητα του C=O άνθρακα
CH NO
ON
ON
_+
Low δ+ at C=OΜικρή
Poor electrophilic reactivity at C=OΦτωχή ηλεκτροφιλική δραστικότητα του C=O
N sp2 hybridised & non-basic υβριδισµένο & όχι-βασικό
strong preference for planarityισχυρή προτίµηση για επίπεδη διαµόρφοση
N O
Ketone likeΌπως κετόνη
Amine likeΌπως αµίνη
N CO
orthogonalno overlap
Distortion affects propertiesΗ διαστρογή επιρεάζει τις ιδιότητες
vigorous conditions required, overnight reflux!απαιτούνται δραστικές συνθήκες, ολονύκτιο reflux!
RCONH2 RCO2HH3O+ or HO
_
AAC2 & BAC2 pathways πορείες
Al H_ R'
R N
O
R'
R'
Al
H
N+
R'
R'R
H
Al H_
RCH2NR'2
HydrolysisΥδρόλυση
ReductionΑναγωγή
low tempχαµηλή θερµ.
decomposition slowαργή διάσπαση
hydrolysisυδρόλυση
O
R H
AldehydesΑλδεύδες
LiAlH4
CAR032RXNS OF Nu + CO2X
Amides RCONH2
R N
O
R'
AlH
Al H_ R'
R N
O
R'
R'
Al
H
N+
R'
R'R
H
Al H_
RCH2NR'2
ReductionΑναγωγή
low temp.χαµηλή θερµ. decomposition slow
αργή διάσπασηhydrolysisυδρόλυση
O
R H
AldehydesΑλδεύδες
LiAlH4
Inhibition of electron release from N helps this pathwayΑναστολή της ελευθέρωσης ηλεκτρονίων από το Ν βοηθά αυτή την πορεία
R
Me
N
O
PhR N
OO
R H
LiAlH4 / Et2O / 0 oC
then H3O+ work up
µετά επεξεργασίαGrignard
R
R'
N
O
R'+ R''MgX
R
R''
OMgX
NR'2
H3O+ O
R R''
R = H, alkyl ectrelatively stableσχετικά σταθερό
R' =/= H
Similar to Grignard, except tetrahedral adduct less stable and collapses to ketones which react further!Όµοια µε Grignard, εκτός το τετραεδρικό προϊόν είναι λιγότερο σταθερό και διασπάται σε κετόνες οι οποίες συνεχίζουν να αντιδρούν
Organo lithium RLiΟργανολιθικά
Problem solved by chelation stabilisation cf. Weinreb amide procedureΛύση προβλήµατος µε δακτυλική σταθεροποίηση βλ. µέθοδος Weinreb αµίδιο
RO
Cl
i) MeNHOMe / base
ii) BuLi
iii) H3O+
RO
NMe Me
O
Weinreb Amide
RO
NMe Me
OBu
_Li+
O
R Bu
BuLi
H3O+
chelation stabilised δακτυλική σταθεροποίηση
CAR033RXNS OF Nu + CO2X
Acid Anhydrides (RCO)2OΟξικός Ανυδρίτης
O
R OH
RCO2 better leaving group than RO καλύτερη αποχωρούσα οµάδα από
_ _(RCO)2O more reactive than RCO2R
πιο δραστικό από
R O R
OO
OH H
OH H
R O R
OOH
HO
RCO2H + RCO2_
H3O+
Hydrolysis, alcoholysis work without acid or base catalysis, amines, Grignards and complex metal hydrides also react wellΥδρόλυση, αλκοόλυση δουυλεύουν χωρίς κατάλυση µε αξύ ή βάση, Grignards και µεταλλικά σύµπλοκα υδριδίων αντιδρούν επίσης καλά
Acyl Chlorides or acid chlorides RCOCl V. Reactive to Nu !! Moist air results in HCl fumes ! Lachrymators !Ακυλοχλωρίδια ή χλωρίδια οξέων RCOCl Πολύ δραστικά µε Nu !! Η υγρασία δηµιουργεί αέρια HCl! ∆ακρυγόνα !
R Cl
O+ H2O + HCl
Cl
RO
δ-
δ+Increased electrophilicityΑυξηµένη ηλεκτροφιλικότητα
Decreased Lewis basicityΜειωµένη Βασικότητα Lewis
O
R ClR OH
O
R O
O
R OH
OH
R R'
O
R H
O
R R'
O
R OR'
O
R NHR'
O
R
R'
H2O
R'MgHal
R'NH2 usuall in XS
RCO2H(Na)
R'OH
LiAlH4
R'2Cd
Li[AlH(OBut)3]
Schotten-Baumann Procedure
maintain high pHκυρίως ψηλά pH
10 % aq NaOH, rapid stirring, cooling10 % υδ. NaOH, γρήγορη ανάδευση, κατάψυξη
Borane NOT reactive with acyl chlorides Βοράνια ΟΧΙ δραστικά µε ακυλοχλωρίδια
CAR034RXNS OF Nu + CO2X
Acyl Chlorides or acid chlorides RCOCl
R Cl
O
Friedel-Crafts Reaction
AlCl3
O+
R
+ AlCl4_
Br
H
O
R Br+
OR
Br
AlCl3 / ∆, then aq. NaOH work up µετά υδ. NaOH επεξεργασία
ENOLS & ENOLATESΕΝΟΛΕΣ & ΕΝΟΛΙΚΑ ΙΟΝΤΑ
CH3
O
H
Keto tautomerΤαυτοµερές κετόνης
B
CH3
O
CH3
O
Enolate ion - Ενολικό ιόν
CH3
O
CH3
OH
B
H3C CH3
OH+
CH3
+OH
HB
Keto tautomerΤαυτοµερές κετόνης
Enol tautomerΤαυτοµερές ενόλης
Aq. Ketone complex systemΥδ. σύµπλοκο κετόνης
Reversible Hydration & Keto-Enol formsΑµφίδροµη Υδρόλυση & σχηµατισµός Κετονη- Ενόλη
With acetone pKa 20, [ENOL / ENOLATE] smallΜε ακετόνη pKa 20, [ΕΝΟΛΗ / ΕΝΟΛΙΚΟ ΙΟΝ] ΜΙΚΡΟ
enol tautomer is high energy compared to keto formτο ταυτοµερές ενόλης είναι υψηλής ενέργειας σε σύγκριση µε τη κετόνη
H2O / ROH pKa 15-16 so conjugate base (enolate) exists only as a trace in aq. ROH άρα συζυγής βάση (ενολικό ιόν) υπάρχει µόνο σε ίχνη σε υδ. ROH
Increased acidity results in greater [ENOLATE] in aq. ROH or H2OΑυξηµένη οξύτητα προκαλεί µεγαλύτερες [ΕΝΟΛΙΚΟΥ ΙΟΝΤΟΣ] σε υδ. ROH ή H2O
H3C CH3
OO
H H
acetylacetone, pKa 9ακετυλακετόνη
H3C CH3
OO
HH3C CH3
OO
HH3C CH3
OO
H
enolate stabilised by resonanceενολικό ιόν σταθεροποιηµένο µε δοµές συντονισµού
O OH
H3C CH3
enol stabilised by intramolecular H-bonding & delocalisationσταθεροποίηση ενόλης µε ενδοµοριακό δεσµό-Η & απεντοπισµό
cf ethyl acetoacetate or acetoacetic ester.βλ. ακετοξικός αιθυλεστέρας ή ακετοξικός εστέρας
CAR035ENOLS & ENOLATES
H3C OEt
OO
H H
O OH
H3C OEt
Ratio Keto:Enol 12:1Αναλογία κετόνη:ενόλη 12:1
ethyl acetoacetate ακετοξικός αιθυλεστέρας
For pure neat ethyl acetoacetateΓια καθαρό ακετοξικό αιθυλεστέρα
Separate by distillation !∆ιαχωρισµός µε απόσταξη!
Enol bright red colour with ferric chloride (Typical test for ArOH)Ενόλη λαµπερό κόκκινο χρώµα µε Φερρικό χλωρίδιο (Τυπικός έλεγχος για ArOH)Keto colour change only on standingκετόνη αργή αλλάγή χρώµατος
Acid / base freeΧωρίς οξύ/βάση
Both pure forms equilibrate on standingΥπάρχουν και οι δυο µορφές στην ισορροπία
Enol reacts fast with Br2 Ενόλη αντιδρά γρήγορα µε Br2
Keto reacts only on standingΚετόνη αντιδρά πολύ αργά
monobromo productπροϊόν µονοβρωµίωσης
All CH-C=O can enolise, ratio depends on pKaΌλες οι CH-C=O µπορούν να ενολιστούν, η αναλογία εξαρτάται από το pKa
CH3CO2HCH3COCH2COCH3PhOHCH3COCH2CO2EtCH2(CO2Et)2H2OEtOH, MeOHCH3COClCH3CHOButOHCH3COCH3CH3CO2EtPh3CHNH3, R2NH
591011131516-1816171920253335
Conjugate base of any acid in table will react with any compound above itΗ συζυγής βάση οποιουδήποτε οξέος στον πίνακα αντιδρά µε οποιαδήποτε ένωση πάνω από αυτό
H3C OEt
OO
H H
O O
H3C OEt
ethyl acetoacetateακετοξικός αιθυλεστέρας
NaOEt / EtOH
H
Na+
WithΜε
O
NaOEt / EtOHO Na+
trace !ίχνη !
Stronger base needed eg LDAΧρειάζεται ισχυρότερη βάση
O
LDA / THFO Li+
100 %
Take CareΠροσοχή CH3COCl + NaOEt / EtOH CH2COCl ???
_
CAR036ENOLS & ENOLATES
Simple Enol & Enolate Rxns C-C bond forming rxns V. Important in synthesisΑπλές αντιδράσεις Ενόλης & Ενολικών ιόντων αντ. σχηµατισµού δεσµού C-C πολύ σηµαντικές στη σύνθεση
Rxn with Electrophiles, E+, eg H+, D+, Br2 etc
Αντ. µε Ηλεκτρονιόφιλα
Racemization & Epimerization of Chiral KetonesΡακεµοποίηση & Επιµερισµός Χειρικών Κετόνων
R
OH
RR'
R
R'
O
R
a
b
H+
H+
R
OH
RR'
R
O
H
RR'
a
b
planar enolate gives 50 : 50 ratio of keto formsτο επίπεδο ενολικό ιόν δίνει 50:50 αναλογία κετονικών µορφών
RacemateΡακεµικά
If not equal in energy then ratio of products reflects relative stabilitiesΑν δεν είναι ενεργειακά ισοδύναµα τότε η αναλογία των προϊόντων εξαρτάται από τισ σχετικές σταθερότητες
OH
H
OH
H
acid - base cat.κατ. οξύ-βάση
cis decalin cis δεκαλίνη
trans-decalin less strained trans-δεκαλίνη λιγότερη παρεµπόδιση
Deuterium ExchangeΑνταλλαγή δευτερίου CH3CH2COCH(CH3)2
D2O
acid-base cat.
κατ. οξύ-βάση
CH3CD2COCD(CH3)2
all α-CH & exchange rates proportional to pKaόλα τα α-CH & πυθµοί ανταλλαγής ανάλογοι µε το pKa
BrominationΒρωµίωση
OCH2
H3C CH3
base
rds
acid
rds
H3C
OBr Br
CH2H3C
OBr Br
H
O
H3C CH2
Br
CAR037ENOLS & ENOLATES
BrominationΒρωµίωση
PhCOCH3 PhCOCH2Br
Basic conditions: HaloformRxnΒασικές συνθήκες: Αλογονοφορµική Αντ.
O
R CH3
Hal2
OH_
O
R CHal3
HO_
R CHal3
O OH_
RCO2H + CHal3_
RCO2_
HCHal3
Iodoform classic test for methyl ketonesΙωδοφόρµιο κλασσικός έλεγχος για µεθυλοκετόνες
RCO2H, RCO2R', & RCONH2do NOT suffer halogenation under acidic or basic conditions∆εν εµποδίζεται η αλογόνωση σε όξινες ή βασικές συνθήκεςrequired enolates do NOT readily formτα απαιτούµενα ενολικά ιόντα δεν σχηµατίζονται εύκολα
But Hell-Volhard-Zelinsky Rxn R2CHCO2H R2CBrCO2Hi) P, Br2
ii) H3O+via RCOBr
P + Br2 PBr3
red phosphorusκόκκινος φωσφόρος
O
Br
RR
H
H+
R
R Br
O H
Br Br
O
Br
RRBr
generated in situ but can also be added stoichiometricalyδηµιουργείται in situ αλλά µπορεί επίσης να προσθεθεί στοιχειοµετρικά
O
OH
RRBr
H3O+
PCl3 gives R2CHCOCl δίνει
acid bromideβρωµίδιο οξέως
acid chlorideχλωρίδιο οξέως
Variations: EtCH2CO2H EtCHBrCO2MeΑποκλίσεις
i) SOCl2
ii) Br2
iii) MeOH
α-Bromoesterα-Βρωµοεστέρας
Except under forcing conditions only ONE Br introducedΑναµένεται σε ισχυρές συνθήκες µόνο ΕΝΑ Br εισάγεται
Br2
AcOH
CAR038ENOLS & ENOLATES
Rxns with Nitrogen ElectrophilesΑντ. µε ηλεκτρονιόφιλα αζώτου
CH3COCH2CO2EtNaOAc buffer
PhN2+ Cl
_ CO2Et
O
H3C
H
_
N N+
Ph
CO2Et
O
H3C
N
H
N
Ph
H+
CO2Et
O
H3C
NNH
Ph
aryl diazonium cationάρυλοδιαζωνιακό κατιόν Hydrazone
Υδραζόνη
TautomerizationΤαυτοµερισµός
CH3COCH2CH3i) NaNO2 / H3O+
ii) H3O+ / ∆CH3
O
H3C
HN O+
CH3
O
H3C
N
H
OH+
CH3
O
H3C
NOHOxime
Οξίµη
TautomerizationΤαυτοµερισµός
Also Nitrous Acid (= NO+)Επίσης Νιτρικό Οξύ
H
More substituted enolΠιο υποκατεστηµένη ενόλη
Enol Alkylations with Alkyl HalidesΕνολική Αλκυλίωση µε Αλκυλοαλογονίδια
O_
Me I
O
Me
O_
Me I
C-Alkylation Irreversible Usually with Soft (polarizable) E+
C-Αλκυλίωση Αναντιστρεπτή Συνήθως µε Μαλακά (πολώσιµα) Ε+
Methyl IodideΜεθυλοϊωδίδιο
SN2 mechanism µηχανισµός
O O
Me
MajorΚύριο
O
MeMe+
OMe
Me
Minor∆ευτερεύον
TraceΊχνη
KOBut ButOH
MeI
!! Williamsons Ether synthesis preculdes use of NaOEt as base Williamsons σύνθεση αιθέρα χρήση NaOEt σαν βάση
NaOEt + MeI MeOEt + NaI
Need sterically hindered baseΧρειάζεται Στερικά παρεµποδισµένη βάση
Product contains additional α-CHΠροϊόντα που περιέχουν επιπλέον α-CH
pKa ROH 16-19 / α-CH 20
Usually large [base] gives low [enolate]Συνήθως µεγάλη [βάση] δίνει µικρή [ενολικό ιόν]
Solve problem with 1 equiv. V.Strong Base eg LDAΛύση προβλήµατος µε 1 equiv. πολύ ισχυρής βάσης πχ. LDA
CAR039Enol Alkylations with Alkyl HalidesΕνολική Αλκυλώση µε Αλκυλοαλογονίδια
Regioselective problems of unsymmetrical ketonesΤοποεκλεκτικά προβλήµατα σε ασύµµετρες κετόνες
O
Me LDA / DME / 0 oC
O
Me
O
Me Et3N / DMF / ∆
Thermodynamic enolate (more substituted C=C)Θερµοδυναµικό ενολικό ιόν (πιο υποκατεστηµένος C=C)
Kinetic enolate (Less sterically hindered α-CH)Κινητικό ενολικό ιόν (λιγότερο στερικά παρεµποδισµένο α-CH)
Me3SiCl Me3SiCl
OTMS
Me
OTMS
MeSilylated Enolates
Σιλυλικά Ενολικά ΙόνταTrapped enolates, can be isolated & distilled & stored
Παγίδευση ενολικού ιόντος, µπορεί να αποµονωθεί & αποσταχθεί & φυλαχθεί
Me3SiCl = Me3Si+ HARD electrophile !
ΣΚΛΗΡΟ ηλεκτρονιόφιλο !
Ambident NucleophilesΑµφίφιλο Πυρηνοφιλο
O Likes HARD E+ eg TMSClΌπως ΣΚΛΗΡΟ E+ πχ. TMSCl
Likes SOFT polarisable E+
Όπως ΜΑΛΑΚΟ πολώσιµο E+
Deprotect with R4N+F
Αποπροστατεύεται µε R4N+F - ή µε MeLi
_or with MeLi
OSiMe3
Me
Me_
Br
Ph
Li+
OMe
Ph
Eg
OSiMe3
H
_
Br
Ph
R4N+
OH
Ph
F
Me Me
O
base/RX
O
R H
+
O
H R
Stereochemical ProblemsΣτερεοχηµικά προβλήµατα
Racemic mixtureΡακεµικό µίγµα
CAR040Enol Alkylations with Alkyl Halides
Stereochemical Alkylations using SAMP & RAMP derivatization reagentsΣτερεοχηµική αλκυλίωση χρησιµοποιώντας SAMP & RAMP ανάλογα αντιδραστήρια
O
Et
+ N
NH2
O Me
N
Et
N
OMe
60 oC, 12 h
i) LDA / Et2O / 0 oC
ii) -110 oC / PrI
Me
H H Me
N
Et
N
OMe
Me
PrH
O3 / -78 oC / DCMO
Et
Me
PrH
97 % enantiomeric excess97 % περίσσεια εναντιοµερούς60 % overall yield60 % ολική απόδωση
SAMP
(S)-1-amino-2-methoxypyrrolidine(S)-1-αµινο-2-µεθοξυπυρρολιδίνη
Chelation controlled stereospecific deprotonation∆ακτυλοειδής έλεγχος στερεοειδικής αποπρωτονίωσης
Enolates from simple esters less acidic require stronger basesΕνολικά ιόντα από απλούς εστέρες Λιγότερο όξινα απαιτούνται ισχυρότερες βάσεις
EtCH2CO2Mei) LDA / -78 oC / THF
ii) EtI / THF-HMPA / -78 oCEt2CHCO2Et
Enolates from 1,3-dicarbonyl compounds higher acidity easy alkylationΕνολικά ιόντα από 1,3 δικαρβονυλικές ενώσεις µεγαλύτερη οξύτητα εύκολη αλκυλίωση
Et OEt
OO NaOEt / EtOH
RHal / ∆Et OEt
OO
R
i) dil. NaOH
ii)dil H2SO4 Et O
OO
R
H
Et
OH
R
Et
O
R
Alkylation - Hydrolysis -Decarboxylation Sequence Ακολουθία Αλκυλίωσης - Υδρόλυσης- ΑποκαρβοξυλίωσηDecarboxylation Sequence
NaOEt / EtOHR'Hal / ∆
Et OEt
OO
R R'Et
O
H
R R'
2nd Alkylation harder!Πιο δύσκολη η 2η αλκυλίωση
O
OEt
R'
R
Side rxns possible during base hydrolysisΠιθανές ανεπιθύµητες αντιδράσεις κατά την υδρόλυση µε βάσηAcid hydrolysis may be preferredΜπορεί να προτιµάται η όξινη υδρόλυση
O-Alkylation other side rxn, encouraged with use of aprotic polar solvents DMF, DMSO, HMPA with RClΟ-Αλκυλίωση άλλες ανεπιθύµητες αντ., ενθαρρύνονται µε χρήση απρωτικών πολικών διαλυτών DMF, DMSO, HMPA µε RCl
Avoid by using Softer E+ eg R-IΑποφεύγονται µε χρήση µαλακότερων E+ πχ R-I
+EtCO2H
CAR041Enol Alkylations with Alkyl Halides
Diethyl Malonate (Malonic ester) USEFUL SYNTHETIC REAGENT∆ιαιθυλοµαλονικός εστέρας (µαλονικός εστέρας) ΧΡΗΣΙΜΟ ΣΥΝΘΕΤΙΚΟ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΤΗΡΙΟ
EtO OEt
OO NaOEt / EtOH
RHal / ∆EtO OEt
OO
R
NaOEt / EtOH
R'Hal / ∆EtO OEt
OO
R R'
H3O+
HOH
O
R R'∆
Substituted acetic acidΥποκατεστηµένο οξικό οξύ
Eg Cyclobutane synthesisΠχ. Σύνθεση Κυκλοβουτανίου
CH2(CO2Et)2
Base
BrCH2CH2CH2Br
ε ε
ε = CO2Et
i) aq. NaOH
ii) aq. H3O+
H
O
OH
Eg α-Amino acid synthesisΠχ. Σύνθεση α-Αµινοξέων
HN
CH3
H
ε ε
O
HN
CH3
R
ε ε
OHO2C NH3
+
H RH3O+
∆
NaOEt / EtOH
RX / ∆
diethyl acetamidomalonate∆ιαιθυλοµαλονικό ακεταµίδιο
α-amino acidα-αµινοξύ
Dianions∆ιανιόντα
H3C CH3
OO 2 eq. KNH2 / liq. NH3
H3C CH2
OO etc.
Most acidic α-CHΠιο όξινα α-CH
Need strong base for dianion Χρειάζεται ισχυρή βάση για διανιόντα
Most reactive siteΠιο δραστική πλευρά
H3C CH2
OO
Bui) BuBr1 equiv.
ii) H3O+
Unsymmetrical Examples Usually one side prefers to enoliseΑσύµµετρο παράδειγµα Συνήθως προτιµάται µια πλευρά για να ενολιστεί
O O
CH3
2 eq. KNH2 / liq. NH3
O O
CH2i) PhCH2Cl1 equiv.
ii) H3O+
O O
Ph
OHH3C
Oi) 2 eq. LDA / THF / -20 oC
ii) HMPA / 50 oC / 2 h OH2C
O
OH2C
O i) BuBr
ii) H3O+
OH
O
Bu
Anion of LEAST acidic site MOST reactiveΤο ανιόν στη ΛΙΓΟΤΕΡΟ όξινη πλευρά είναι το ΠΙΟ δραστικό
CAR042Aldol Condensations - Συµπήκνωση Αλδόλης
Aldol Condensation
H3C H
O+
H3C H
O
H3C
OH OH
HAldolΑλδόλη
acetaldehydeακεταλδεύδη
base β-hydroxycarbonyl compoundβ-υδροξυκαρβονυλική ένωση
NOT a Condensation but a DimerisationΟΧΙ συµπήκνωση αλλά ∆ιµερισµός
H
O
H
HO_
rdsH3C H
O
O
equil favours Aldol except at low [ ]η ισορροπία ευνοεί την Αλδόλη εκτός σε χαµηλές [ ]
rate is proportional to [MeCHO][HO ]ο ρυθµός είναι ανάλογος της [MeCHO][HO ]
_
agrees with rdsσυµφωνεί µε rds
H
O
CH3
HO_
rdsH3C CH3
O
O
Diacetone alcohol not favoured∆εν ευνοείται η διακετοαλκοόλη
acetoneακετόνη
H3C
OH3C OH
CH3
Diacetone alcoholδιακετοαλκοόλη
rate proportional to [Me2CO]2[HO ]
ρυθµός ανάλογος της [Me2CO]2[HO ]
_
C-C bond forming step = rdsστάδιο σχηµατισµού C-C δεσµού= rds
Special Trick with insoluble Ba(OH)2 baseΕιδικό τέχνασµα µε αδιάλυτη βάση Ba(OH)2
Ba(OH)2Equilibration occurs whilst distillate is in contact with Ba(OH)2Λαµβάνει χώρα ισορροπία καθώς το απόσταγµα είναι σε επαφή µε Ba(OH)2
No base in flask, nor back equilibrationΚαθόλου βάση στη φυάλη, όχι όπισθεν ισορροπία
Only acetone distills (lower bp than diacetone alcohol)Μόνο ακετόνη αποστάζει (χαµηλότερο bp από τη διακετοαλκοόλη
[diacetone alcohol] increases[διακετοαλκοόλη] αύξηση
Aldol condensations Reversible under base catalysis RETRO ALDOL RXNΑλδολική συµπήκνωση Αντιστρεπτή µε κατάλυση βάσης RETRO ΑΛ∆ΟΛΙΚΗ ΑΝΤ.
O
R
OH
R R
RR
BO
R R+
R
OR
R
General Rxn for β-hydroxycarbonyl cmpdsΓενική αντ. για β-υδροξυκαρβονυλικές ενώσεις
CAR043Aldol Condensations
Aldol CondensationΑλδολική Συµπήκνωση
Acidic Catalysis alsoΌξινη Κατάλυση επίσης
O
H3C CH3
H+
+OH
H3C CH3
O
H2C CH3
H
H+
H2C CH3
OH
H3C CH3
OH3C OH
Both Acidic & Basic catalysis often suffer from spontaneous dehydrationsΟι όξινη & βασική κατάλυση συχνά υποφέρει από αυθόρµητη αφυδάτωση
R R
OR OH
H R
H+
R R
OR +OH2
H R
R
R
R
O
R
α,β-Unsaturated ketone / aldehydeα,β-ακόρεστη κετόνη/αλδεύδη
R R
OR OH
H R
R R
OR OH
B
RAcid cat almost always gives α,β-unsaturated systemΌξινη κατ. σχεδόν πάντα δίνει α,β-ακόρεστα συστήµατα
Crossed Aldol Condensations COMPLEX PRODUCT FORMATION for UNSYMMETRICAL KETONES∆ιασταυρωτή αλδολική συµπήκνωση ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΠΟΛΛΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ για ΑΣΥΜΜΕΤΡΕΣ ΚΕΤΟΝΕΣ
O2
HO Me
OMe Et
EtH
+
HO Me
OMe Et
HEt
+HO Et
OMe Et
HHMethyl ethyl ketoneΜεθυλαιθυλική κετόνη
base cat.
Plus racemic isomers !Συν ρακεµικά ισοµερή!
Regio & Stereochemical ambiguityΤόπο & Στερεοχηµική αµφιβολία
Problem solved by chelation Lithium or boron based enolatesΛύση προβλήµατος µε δακτυλίωση Λιθίου ή βασικών βορικών ενολικών ιόντων
CAR044Aldol Condensations
Crossed Aldol Condensations∆ιασταυρωτή αλδολική συµπήκνωση
Unambiguous crossed Aldol condensations are possible if:Μη Αµφιλεγόµενη διασταυρωτή αλδολική συµπήκνωση είναι πιθανή αν:
One reactant is much more electrophilic than the other & lacks α-CH's Single productΈνα αντιδραστήριο είναι πολύ πιο ηλεκτρονιόφιλο από το άλλο & έλλειψη α-CH's Ένα προϊόν
Examples:Παράδειγµα
Me
H
O
Me +O
CH2 H
OOH
MeMeFormaldehydeΦορµαλδεύδη
2-methylpropionaldehyde2-µεθυλοπροπϊοναλδεύδη
dil. aq. Na2CO3
OCH2O xs / aq. Ca(OH)2
O
OHOH
OHOH
Under strongly basic conditions Cannizzaro Rxn possibleΜε ισχυρές βασικές συνθήκες είναι δυνατή αντ. Cannizzaro
Me H
O
AcetaldehydeΑκεταλδεύδη
CH2O xs / conc. KOH / ∆ OH
OHHO
OH
via
OH
OHO
OH
Benzaldehydes usually suffer spontaneous dehydrogenation to gain increased conjugationΟι Βενζαλδεύδες συνήθως υποφέρουν από αυθόρµητη αφυδάτωση για να κερδίσουν αυξηµένο συντονισµό
Ph H
O
Ph Me
O+
NaOH / aq. EtOH / ∆H
O
PhH
Ph
Benzylidene Classical test for active CH2Βενζυλιδένιο Κλασσικός έλεγχος για ενεργοποιηµένα CH2
Ph H
O
Me Me
O+
NaOH / aq. EtOH / ∆
O
Ph PhDibenzylidene acetone∆ιβενζυλιδενο ακετόνη
Ethyl acetate, requires stronger base, avoid NaOH since ester would suffer hydrolysisΑιθυλοξικός εστέρας,απαιτέιται ισχυρότερη βάση, Αποφεύγεται NaOH αφού αφού ο εστέρας µπορεί να υδρολυθεί
Ph H
O
Me OEt
O+
NaOEt / EtOH / 0 oC
O
OEtPh
Ethyl cinnamateΑιθυλ κινναµικός εστέρας
CAR045Aldol Condensations
Crossed Aldol Condensations∆ιασταυρωτή αλδολική συµπήκνωση
Knoevenagel Condensation use of readily enolisable malonic acids and derivatives, weak base sufficientΣυµπήκνωση Knoevenagel χρήση µαλονικών οξέων και ανάλογων ενώσεων που ενολοποιούνται εύκολα, ασθενής βάση ικανοποιητική
Ph H
O
EtO
O+
Pyridine / ∆O
OEt EtO
O O
OEt
PhMalonic acid itself suffers decarboxylation by an elimination mechanismΤο µαλονικό οξύ παθαίνει αποκαρβοξυλίωση µέσω ενός µηχανισµού διάσπασης
Ph H
O
HO
O+
Pyridine / ∆O
OH
O
OH
Phtrans-(E)-cinnamic acidtrans-(E)-κινναµικό οξύ
H CO2HPh H
OH
O Ovia
Perkin Rxn
O
AcOH
OAc_
AcO O
O
H Ph
Acetic anhydrideΟξικός ανυδρίτης
O
H PhH
H
O
AcO
O
AcO Me OAc
H PhH
H
O
AcO
AcO
O
OAc
Ph
O
OH
Phtrans-(E)-cinnamic acidtrans-(E)-κινναµικό οξύ
aq. work upυδ. επεξεργασία
Conditions: PhCHO / Ac2O / KOAc / ∆Συνθήκες:
Alkoxide O trapped by acetylationΑλκοξίδιο παγίδευση Ο µε ακετυλίωση
Irreversible eliminationof acetic acid
Αναντιστρεπτή διάσπαση του οξικού οξέος
CAR046Aldol Condensations Crossed Aldol Condensations
Stobbe CondensationΣυµπήκνωση Stobbe
O
OEt
O
EtO
Diethyl Succinate∆ιαίθυλοσαξινικός εστέρας
OEt_ O
OEt
O
EtO
O
Me Me
OO
OEt
MeMe
HCO2Et
O
O
MeMe
HCO2Et
OEt_
Me
Me CO2
CO2Et Me
Me CO2H
CO2Et
Conditions: NaOEt / Et2O / -15 to 23 oC several days or KOBut / ButOH / ∆ / 0.5 h then H3O+
Συνθήκες: NaOEt / Et2O / -15 to 23 oC µερικές µέρες ή KOBut / ButOH / ∆ / 0.5 h µετά H3O+
alkoxide oxygen trapped by lactonisationπαγίδευση αλκοξειδίου οξυγόνου µε λακτοποίηση
Under basic conditions it is the formation of the carboxylate anion which forces the equilibria to the left!Σε βασικές συνθήκες σχηµατίζεται καρβοξυλικό ανιόν το οποία σπρώχνει την ισορροποία στα αριστερά!
Possible side rxns include: Self condensation of either acetone or diethyl succinate Crossed condensation of involving the acetone enolate and the diethyl succinateΠιθανές ανεπιθύµητες περιλαµβάνουν: Συνµπήκνωση της ακετόνης ή του διαιθυλοσαξινικού εστέρα µε τους εαυτούς τους ∆ιασταυρωτή του ακετινικού ενολικού ιόντος και του διαιθυλοσαξινικού εστέρα
But none of these rxns generate end product with high acidity. So none is favoured.Καµιά από αυτές τις αντιδράσεις δεν παράγει προϊόν υψηλής οξύτητας. Έτσι δεν ευνοείται καµιά
Thermodynamic controlθερµοδυναµικός έλεγχος
Darzens Rxn Conditions: KOBut / ButOH / 10-15 oCΑντ. Darzens Συνθήκες: KOBut / ButOH / 10-15 oC
Kinetic controlΚινητικός έλεγχος
Cl
O
OEt
H
ButO_
Cl
O
OEt
H
O
Cl
OCO2Et
O
CO2Et
Irreversible ring closure to epoxide drives rxnΑναντιστρεπτός σχηµατισµός εποξειδίου οδηγεί την αντ.
Cl- too weak a nucleophile to attack epoxide!Cl- πολυ ασθενές πυρηνόφιλο για να προσβάλει το εποξείδιο !
All other possible products exist in freely reversible equilibriaΥπάρχουν και άλλα πιθανά προϊόντα στην πλήρως αντιστρεπτή ισορροπίαWhat about ?
OH
CO2EtO + CH3CO2Et
O
Me
O
B
1,3-diketones !!1,3-δικετόνες!!
CAR047Aldol Condensations Crossed Aldol Condensations
Reformatsky ReactionΑντίδραση Reformatsky
Conditions: Zn / PhH / 100 oC then H3O+ work up
Συνθήκες: Zn / PhH / 100 oC then H3O+ επεξεργασία
OOEt
Br
ZnO
OEt
ZnBr+
O
CH2CO2Et
OZnBr
CH2CO2Et
OH
No strong base No base catalysed condensationsΌχι ισχυρή βάση Όχι συµπήκνωσης βασικής κατάλυσηςZinc enolate stabilised, less reactive, more selectiveΣταθεροποίηση ψευδαργυρικού ενολικού ιόντος, λιγότερο δραστικό, πιο εκλεκτικόprefers ketone vrs ester C=Oπροτιµούνται κετόνες vrs εστέρες C=OModern Alternative based on strong Li bases
Μοντέρνα Εναλλαγή βασισµένη σε ισχυρές βάσεις Λιθίου
CH3CO2EtLiN(SiMe3)2 / THF O
OEt
Li+ O
mild H3O+ work up
ήπια H3O+ επεξεργασία
CH2CO2Et
OH
Mannich RxnΑντ. Mannich
Type of acid catalysed crossed aldol condensationΤύπου όξινης καταλυόµενης διασταυρωτής αλδολικής συµπήκνωσης
O
Me Me
+ CH2O + Et2NH2.Cl_+
O
Me N
Et
Eti) cat. HCl / ∆
ii) basification, work up βασικοποίηση, επεξεργασία
First make Mannich BaseΠρώτα φτιάχνεται η βάση Mannich
EtNH
EtO
H
HH+
N+
H
OHEt
Et
H H
H+
N
Et
OHEt
H H
H
Et2N CH2+
Et2N CH2+
H3C
OH
CH2
NEt2H2C+
H3C
OH
CH2
OHH2C+
cf protonated carbonyl groupβλ. πρωτονιωµένη καρβονυλοµάδα
CAR048Aldol CondensationsΑλδολικής Συµπήκνωσης
Enolate acylation rxnsΑντ. Ενολικής ακυλίωσης
R
R
R
O
O
R XGeneral and reversible, X = OMe or OEt most importantΓενική και αντιστρεπτή, X = OMe ή OEt πιο σηµαντική O O
RR R
R
Eg. Claisen Ester self condensationΠχ. Εστέρας Claisen συµπήκνωση µε τον εαυτό του
H3C
O
OEt
EtO_
H3C
O
OEt
O
CH2
OEt
O O
H3C OEt+
O O
H3C OEt+ EtOH
gives more EtO with EtOδίνει περισσότερο EtO µε EtO
_
O O
H3C OEt
H3O+
work upεπεξεργασία
Conditions: Na (1 equiv.) / CH3CO2Et / cat EtOH / ∆
If 1,3-dicarbonyl has no α-CH then rxn fails with NaOEtΑν η 1,3-δικαρβονυλική ένωση έχει α-CH η αντ. αποτυγχάνει µε NaOEtCan succeed if we generate the enolate quantitatively with a much stronger base Ph3C Na+_
OEt
O
Me
Me
H
O O
OEtMe MeMe
Me
H
i) NaOH / ∆
ii) H3O+
i) Ph3CNa / Et2O / 25 oC
ii) H3O+
Crossed Claisen ester condensations∆ιασταυρωτή συµπήκνωση εστέρα Claisen
Again only if one reactant much more electrophilic and has NO α-CHΞανά µόνο αν ένα αντιδραστήριο είναι πολύ πιο ηλεκτρονιόφιλο και έχει NO α-CH
OEt
O
Me +
O
EtOOEt
O
i) NaOEt / Et2O
ii) H3O+
O
OEt
O
EtO
O
MeH
Need 1 equiv, of NaOEtΧρειάζεται
Can separate enolisation and acylation stagesΜπορούν να διαχωριστούν τα στάδια ενολοποίησης και ακυλίωσης
OEt
O
Mei) LDA / THF / -78 oC
ii) CH3CH2COCl / -78 oC
iii) H3O+
O
Et OEt
O
Me
EtO
CAR049Aldol Condensations Enolate acylation rxns
Dieckmann Cyclisation = Claisen Ester self condensationΚυκλοποίηση Dieckmann = Εστέρας Claisen συµπήκνωση µε τον εαυτό του
Both enolate and acyl group on same moleculeΤαυτόχρονα ενολικό ιόν και ακυλοµάδα στο ίδιο µόριο
OEt
O
O
OEt
Diethyl adipate∆ιαιθυλοαδιπικό οξύ
i) Na / PhH / cat. EtOH / ∆
ii) H3O+
OH
CO2Et
5-6 membered rings5-6 µελής δακτύλιος
large > 12 rings (low probability of reactive sites meeting)µεγάλος >12 δακτύλιοι (µικρή πιθανότητα συνάντησης των δραστικών πλευρών)medium 8-12 rings (steric problems)µέτριος 8-12 δακτύλιοι (στερικά προβλήµατα)small 3-4 rings (Strain problems)µικρός 3-4 δακτύλιοι (προβλήµατα στρέψης)
cf Diethyl Succinate prefers intermolecular then Dieckmann Cyclisationβλ. ∆ιαιθυλοσαξινικός εστέρας πρατιµάται ενδοµοριακή συµπήκνωση αντί Dieckmann
CO2Et
CO2Et
O
OH CO2Et
H CO2Et
i) NaOEt / ∆
ii) H3O+
O
HCO2Et
Driving forces are similar for Ketone + Carboxylate ester condensationsΟδηγούσες δυνάµεις όµοιες για συµπήκνωση Κετόνης + Καρβοξυλικού εστέρα
reversible rxns + alkoxide base (1 equiv.) most acidic productαντιστρεπτή αντ. + βάση αλκοξειδίο (1 equiv.) πιο όξινο προίόν
H3C
O
CH3
+
H3C
O
OEtH3C
O O
CH3
H3C
O O
OEt
OH O
OEtH3C
H3C
OH O
CH3H3CH3C
pKa = 16-20
pKa = 11
pKa = 16-20
pKa = 9
Conditions: NaOEt / ∆; H3O+
Συνθήκες
CAR050Aldol CondensationsΑλδολική συµπήκνωσης
OO
EtO
H
OO
H
OHO
Hi) Et2O / NaH (1 equiv.)
cat. EtOH / 20 oC
ii) H3O+ Almost all enolic form after work upΣχεδόν όλη η ενόλη σχηµατίζεται µετά την επεξεργασία
eg
Nature uses thiol ester type Claisen ester condensationΦυσική χρήση θειολοεστέρων συµπήκνωση τύπου εστέρα Claisen
Advantages of Thiol esters:Πλεονεκτήµατα θειολοεστέρων
1) More electrophilic Πιο ηλεκτρονιόφιλοι
2) α-CH acidity is greater µεγαλύτερη οξύτητα α-CH
O
Me SEt
O
Me SEt
smaller contribution than with O estersµικρότερη συνεισφορά από τους εστέρες Ο
better LG
pKa EtOH = 16-18pKa EtSH = 10.5
3) EtS- better LG EtS- καλύτερη αποχωρούσα οµάδα
More δ+
S large, diffuse, poor overlapwith C=O π systemS µεγάλο, διαχέται, φτωχή επικάλυψη µε το π σύστηµα C=OO
Me SR
R = complex carrier molecule or enzyme µεταφορέας συµλόκου µορίου ή ενζύµου
O
Me SR
O
H2C SR O O
Me SR
Thorpe-Ziegler CyclisationΚυκλοποίηση Thorpe-Ziegler
RCN & RCO2R at same oxidation level, some similar chemistry ίδια οξειδωτική κατάσταση, παρόµοια χηµεία
C NR
R
H
B
R2C C N
E+
R2C C N
C NR
R
E
α-CH soft anion like enolate µαλακό ανιόν όπως ενολικό ιόν
cf CH3CN pKa = 25
CH3CO2Et pKa = 25
Also CN is electrophilicΕπίσης CN είναι ηλεκτρονιόφιλο
R C N
Nu_
H+
Nu
RN
H H3O+
Nu
RO
CAR051Aldol Condensations
Thorpe-Ziegler CyclisationΚυκλοποίηση Thorpe-Ziegler
R C N H2OO
R NH2
Nitrile HydrolysisΥδρόλυση νιτριλίου
+O
R OH
Normally requires strongly acidic or strongly alkaline conditions, followed by H3O+ work up
Κανονικά χρειάζεται ισχυρές αλκαλικές ή όξινες συνθήκες, ακολουθεί επεξεργασία H3O+
Demonstrates above features
CN
CNH
H
i
i) Slow addn of dinitrile to dilute Et2O soln of PhMeN-Li+
Αργή προσθήκη δινιτριλίων σε διαλυµα Et2O µε PhMeN-Li+
H
H
CN
NH2
iiH
H
O
ii) mineral acid / ∆ work up ορυκτέλαιο/ ∆ επεξεργασία
Enolates & α,β-unsaturated C=O cmpdsΕνολικά ιόντα & α,β-ακόρεστες C=O ενώσεις
Enolates are SOFT nucleophiles Attack at β-positionΕνολικά ιόνα ΜΑΛΑΚΑ πυρηνόφιλα Προσβολή στη θέση β
Michael Rxn (Michael addn or 1,4-addn)Αντ. Michael (προσθ. Michael ή 1,4-προσθ.)
Ph OEt
O+
EtO
O O
OEt
i) NaOEt
ii) H3O+
Ph OEt
OEtO2CEtO2C
Other Eg
Aldol followed by spontaneous Michael RxnΑλδόλη ακολουθούµενη από αυθόρµητη αντ. Michael
CH2O + CH2(CO2Et)2 (EtO2C)2CHCH2CH(CO2Et)2viaµέσω
CH2=C(CO2Et)2cat Et2NH
Dimedone SynthesisΣύνθεση ∆ιµιδόνης
H3C CH3
O+
EtO
O O
OEt
i) NaOEt / EtOH / ∆
ii) aq. KOH / ∆
CH3
Mesityl OxideΜεσιτυλοξείδιο
Me Me
OO
Dimedone∆ιµιδόνη
iii) H3O+ / ∆
Robinson AnnulationΑννουλίωση Robinson
OOH
O
O O
O
+
CH3
OMA AC DH
RA = Michael Addn + Aldol Condensation + Dehydration Προσθήκη Michael +Αλδολική συµπήκνωση +Αφυδάτωση
Conditions: i NaOEt / EtOH; ii H3O+ work up
Συνθήκες
