6

BILAG I

PRODUKTRESUME

7

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Replagal 1 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 3,5 mg agalsidase alfa.

Agalsidase alfa er det humane protein α-galactosidase A fremstillet ved genteknologi i en human cellelinie.

Koncentratet skal fortyndes yderligere som beskrevet under punkt 6.6.

Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3. LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Replagal er indiceret til langtids enzym-substitutionsterapi i patienter med en bekræftet diagnose af Fabrys sygdom (α-galactosidase A-deficiens).

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

8

Behandling med Replagal skal ske under vejledning af en læge med erfaring i behandling af patienter med Fabrys sygdom eller andre arvelige metaboliske sygdomme.

Replagal indgives i en dosis på 0,2 mg/kg legemsvægt hver anden uge ved intravenøs infusion over 40 minutter.

For vejledning i fremstilling og indgift henvises til afsnit 6.6.

Der er ikke gennemført studier på børn og unge (0-17 år) eller patienter over 65 år, og der kan ikke endnu anbefales noget doseringsregime til disse patienter, da sikkerheden og virkningen endnu ikke er klarlagt.

Der er ikke gennemført studier på patienter med leversvigt.

Det er ikke nødvendigt at foretage dosisændring hos patienter med nyresvigt.

4.3 Kontraindikationer

Livstruende overfølsomhed (anafylaktisk reaktion) over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hos ca. 10% af patienterne er Replagal blevet associeret med milde, akutte idiosynkratiske infusionseffekter under eller inden for en time efter infusion. De mest almindelige symptomer er kulderystelser og ansigtsrødmen. Symptomerne er generelt opstået imellem 2 – 4 måneder efter påbegyndt behandling med Replagal. Disse effekter er sandsynligvis relateret til hastigheden af infusion af Replagal, da hyppigheden af infusionsreaktioner var markant højere ved en kortere infusionstid på 20 minutter. Hvis der indtræder milde eller moderate akutte infusionsreaktioner, skal der straks søges lægehjælp og iværksættes passende modforanstaltninger. Infusionen kan midlertidigt afbrydes (5 til 10 minutter), indtil symptomerne aftager, og infusionen kan dernæst genoptages. Milde og forbigående effekter kræver ikke nødvendigvis medicinsk behandling eller afbrydelse af infusionen. Desuden har forbehandling, generelt med orale antihistaminer og kortikosteroider fra 1 til 3 timer forud for infusionen, forebygget følgereaktioner i de tilfælde, hvor symptomatisk behandling var påkrævet.

9

Som med alle intravenøse proteinholdige produkter er allergi-lignende overfølsomhedsreaktioner en mulighed. Hvis der indtræder alvorlige allergiske eller anafylaktisk-lignende reaktioner, bør øjeblikkeligt ophør med Replagal overvejes, og en passende behandling skal iværksættes. Gældende medicinske standarder for akut behandling skal følges.

Som med alle proteinholdige farmaceutiske produkter kan patienter udvikle antistoffer mod proteinet. Et lav-titret antistofsvar er observeret hos ca. 55% af patienter behandlet med Replagal. Antistofferne synes at udvikles efter ca. 3 måneders behandling. Efter 12 til 18 måneders terapi er 60% af patienterne fri for antistoffer, og >80% af patienter, som var antistof-positive, udviste tegn på udvikling af immunologisk tolerance vurderet på baggrund af en reduktion af antistof-titre over tid.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Replagal bør ikke indgives sammen med klorochin, amiodaron, benoquin eller gentamicin, da disse stoffer kan hæmme intracellulær aktivitet af α-galactosidase.

Da α-galactocidase A selv er et enzym, er det ikke nogen sandsynlig kandidat for cytockrom P450-medieret lægemiddel-lægemiddel-interaktion. I kliniske studier blev lægemidler mod neuropatisk smerte (såsom carbamazepin, phenytoin og gabapentin) indgivet samtidig til de fleste patienter uden tegn på interaktion.

4.6 Graviditet og amning

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for Replagal under graviditet. Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet eller embryoets/fostrets udvikling ved eksponering under organogenese (se pkt. 5.3). Det vides ikke, om Replagal udskilles med brystmælk hos mennesker. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide eller ammende kvinder.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Replagal har ingen eller ubetydelig virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

10

4.8 Bivirkninger

De mest almindelige rapporterede bivirkninger var associeret til infusionsreaktioner, som optrådte hos ca. 10% af patienter behandlet i kliniske studier. De fleste bivirkninger var milde til moderate, og de fleste var forenelige med det naturlige forløb af Fabrys sygdom.

Tabel 1 angiver bivirkninger rapporteret hos 40 patienter behandlet med agalsidase alfa i kliniske studier, hvor der er i det mindste en mistanke om en årsagssammenhæng i en til flere tilfælde (se 5.1). Informationen angives efter systemorganklasse og hyppighed (meget almindelig >1/10; almindelig >1/100, <1/10). Indtræden af en hændelse hos en enkelt patient defineres som almindelig under hensyntagen til antallet af behandlede patienter. Samme patient kan have flere bivirkninger.

1. TABEL 1

Psykiske lidelser Almindelige:

søvnmangel, snorken

Sygdomme i nervesystemet Meget almindelige:

neuralgi

Almindelige: hovedpine, svimmelhed, tremor, paraesthesi, dysaesthesi, dysphoni

Øjensygdomme

Almindelige:

abnormt syn, abnormt tåreflåd

Specielle føleforstyrrelser

Almindelige:

parosmia, smagsforstyrrelse

Kardiovaskulære sygdomme

Almindelige:

hypertension

11

Uregelmæssigheder i hjerteslag og -rytme

Almindelige:

takykardi, T-bølge-inversion

Vaskulære (ekstrakardielle) sygdomme

Meget almindelige:

Almindelige:

rødmen

karssygdom

Sygdomme i åndedrætsorganer

Almindelige:

strubeforsnævring, respiratorisk insufficiens, hypoxi, dyspnø, hoste, laryngitis, pharyngitis

Gastrointestinale sygdomme

Meget almindelige:

kvalme

Almindelige: mavesmerter, diare, opkastning

Sygdomme i hud og vedhæng

Meget almindelige:

erythematøst udslæt, acne

Almindelige: udslæt, kløe, tør hud, hudsygdom

Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme

Almindelige:

periorbitalt ødem

Sygdomme i bevægeapparatet

Almindelige:

arthralgi, myalgi, skeletal smerte

12

Hele kroppen, almene lidelser

Meget almindelige:

infusionsrelaterede effekter (se nedenfor), brystsmerter, stivhed, feber, træthed, rygsmerter, varmeintolerance,

Almindelige: smerte, influenza-lignende symptomer, ødem, perifert ødem, ændret temperaturfornemmelse

I kliniske afprøvninger forud for godkendelsen fik ca. 10% af agalsidase alfa-behandlede patienter en idiosynkratisk infusionsrelateret effekt (se 4.4). Disse effekter aftog med tiden. Symptomerne omfattede overvejende stivhed (kulderystelser) og ansigtsrødmen med nogle få patienter, der fik hovedpine, dyspnø, mavesmerter, kvalme eller brystsmerter. Ingen ændringer i livstegn eller urticaria ledsagede disse reaktioner. Alle symptomer forsvandt efter passende intervention såsom ophør af infusion forud for genoptagelse deraf eller medicinsk terapi med antihistaminer og kortikosteroider.

I betragtning af, at Fabrys sygdom er sjælden og det begrænsede antal patienter, der hidtil har fået agalsidase alfa, bør sundhedspersonalet være opmærksomme på forekomsten af følgende bivirkninger, som blev observeret i denne patientpopulation, men antaget for at være uden relation til agalsidase alfa: angst, bronkospasmer, obstipation, høretab, dyspepsi, ørepine, flatulens, hypoaestesi, nedsat koncentrationsevne, ufrivillige muskelkontraktioner, smerter i benene, utilpashed, melæna, palpitation, purpura, sinusitis, uspecificeret infektion, øvre luftvejsinfektion, urinretention og vertigo.

En øget hyppighed af visse hændelser, som blev antaget for at være uden relation til behandling, blev rapporteret efter 6 til 12 måneders terapi, hvoraf ingen blev betragtet som alvorlige. De fleste hændelser blev associeret til Fabrys sygdom såsom gastrointestinale forstyrrelser, ændret fornemmelse af temperatur/varmeintolerance og dyspnø. Hændelser, som ikke blev rapporteret i placebo-kontrollerede afprøvninger, men som blev observeret efter længerevarende behandling, inkluderer asteni.

4.9 Overdosering

Der er ingen meddelelse om tilfælde af overdosering.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

13

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre produkter vedrørende fordøjelseskanal og metabolisme – Enzymer

ATC-kode: A16AB03 agalsidase alfa (uafgjort).

Fabrys sygdom er en forstyrrelse i glycosphingolipid-deponering, som er forårsaget af en mangelfuld aktivitet af det lysosomale enzym α-galactosidase A, resulterende i akkumulation af globotriaosylceramid (også betegnet Gb3 eller CTH), glycosphingolipid-substratet for dette enzym. Agalsidase alfa katalyserer hydrolysen af Gb3, idet det fjerner en terminal galaktose-rest fra molekylet. Behandling med enzymet er vist at reducere akkumulation af Gb3 i mange celletyper inklusive endoteliale og parenkymale celler. Agalsidase alfa er fremstillet i en human cellelinie for at opnå en glycosyleringsprofil som hos mennesker, hvilket kan influere på optagelsen via mannose-6-fosfat-receptorer på overfladen af målcellerne.

Sikkerheden og virkningen af Replagal blev vurderet i to randomiserede, dobbeltblindede, placebo-kontrollerede studier og åbne ekstensionsstudier i 40 patienter i alt med en diagnosticeret Fabrys sygdom baseret på klinisk og biokemisk evidens. Patienterne fik den anbefalede dosis af 0,2 mg/kg Replagal. Der blev ikke inkluderet kvinder eller børn i de kliniske studier.

Femogtyve patienter gennemførte det første studie og indgik i et ekstensionsstudie. Efter 6 måneders terapi var der en signifikant smertereduktion hos de Replagal-behandlede patienter sammenlignet med placebo (p=0,021) bedømt ud fra Brief Pain Inventory (en valideret skala til måling af smerte). Dette blev sammenkædet med en signifikant reduktion i medicin forbrug for kronisk neuropatisk smerte og antal dage med smertemedicinering.

Efter 6 måneders terapi stabiliserede Replagal nyrefunktionen sammenlignet med en forringelse hos placebo-behandlede patienter. Nyrebiopsiprøver viste en signifikant stigning i andelen af normale glomeruli og et signifikant fald i andelen af glomeruli med mesangial udvidelse hos patienter behandlet med Replagal i modsætning til patienterne behandlet med placebo. Efter 12 til 18 måneders vedligeholdelsesterapi forbedrede Replagal nyrefunktionen vurderet på grundlag af en inulin-baseret glomerulær filtreringshastighed med 8,7±3,7 ml/min (p=0,030).

I et andet studie afsluttede 15 patienter med forstørrelse af venstre ventrikel et 6 måneders placebo-kontrolleret studium og indgik i et vedligeholdelsesstudie. Behandling med Replagal resulterede i en 11,5 g reduktion i massen af venstre ventrikel målt ved magnetisk ræsonnansafbildning (MR) i det kontrollerede studie, medens patienter, der fik placebo, udviste en øget masse af venstre ventrikel på 21,8 g.. I det første studie, som involverede 25

14

patienter, bevirkede Replagal desuden en signifikant reduktion i kardiel masse efter 12 til 18 måneders vedligeholdelsesterapi (p<0,001). Replagal blev også associeret med forbedret myokardiel kontraktion, en reduktion i den gennemsnitlig QRS-varighed og en samtidig reduktion i septumtykkelse ved ekkokardiografi. To patienter med højre grenblok under de gennemførte studier vendte tilbage til en normaltilstand efter terapi med Replagal.

I sammenligning med placebo, reducerede behandling med Replagal også akkumulation af Gb3. Efter de første 6 måneders terapi kunne ses gennemsnitlige reduktioner på ca. 20-50% i plasma, urinsediment og lever-, nyre- og hjertebiopsiprøver. Efter 12 til 18 måneders behandling sås en reduktion på 50-80% i plasma og urinsediment. De metaboliske effekter var også associeret med klinisk signifikant vægtøgning , øget svedsekretion og mere energi. I overensstemmelse med de kliniske effekter af Replagal, reducerede behandling med enzymet akkumulering af Gb3 i mange celletyper, inklusive glomerulære og tubulære epitelceller i nyrerne, kapillærendotelceller i nyrerne (kardielle og dermale kapillærendotelceller blev ikke undersøgt) og kardielle myocytter.

Antistoffer mod agalsidase alfa er aldrig vist at være associeret med nogen form for klinisk signifikante effekter på sikkerhed (f.eks. infusionsreaktioner) eller virkning.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Der blev indgivet enkeltdoser varierende fra 0,007 til 0,2 mg enzym per kg legemsvægt til voksne mandlige patienter som 20 - 40 minutters intravenøse infusioner. De farmakokinetiske egenskaber var i al væsentlighed upåvirket af dosis af enzymet. Efter en enkelt intravenøs dosis på 0,2 mg/kg havde agalsidase alfa en bifasisk fordelings- og elimineringsprofil fra kredsløbet. Elimineringshalveringstiden for proteinet i blod var ca. 108 ± 17 minutter. Plasma-klaring var ca. 193 ± 97 ml/minut, og fordelingsvolumenet var ca. 17% legemsvægt. Efter seks måneders behandling med Replagal udviste 12 af 28 patienter en ændret farmakokinetik med en tilsyneladende hurtigere clearence. Disse ændringer blev sammenkædet med udviklingen af lave titre af antistoffer imod agalsidase alfa, men der observeredes ingen klinisk signifikante effekter hos de undersøgte patienter.

Baseret på analysen af præ- og post-dosis leverbiopsier fra voksne med Fabrys sygdom er halveringstiden i væv bestemt til at være over 24 timer, og hepatisk optagelse af enzymet er beregnet til at være 10% af den indgivne dosis.

Agalsidase alfa er et protein og derfor: 1) forventes det ikke at binde til proteiner, 2) forventes det, at den metaboliske nedbrydning vil følge samme rute som andre proteiner, dvs. peptidhydrolyse, 3) er det en usandsynlig kandidat for lægemiddel-lægemiddel-interaktioner.

15

Renal eliminerination af agalsidase alfa antages at være en mindre væsentlig clearencerute, da de farmakokinetiske parametre ikke ændredes ved nyresvigt. Da metabolismen forventes at ske ved peptidhydrolyse, forventes leversvigt ikke at påvirke farmakokinetikken af agalsidase alfa på en klinisk signifikant måde.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data afslører ikke nogen speciel risiko for mennesker baseret på studier af toxicitet af gentagne doser. Der forventes ingen genotoxisk og carcinogent potentiale. Studier på hunrotter og kaniner af reproduktionstoxicitet viste ingen effekt på graviditet eller fosterudviklingen. Der er ikke gennemført studier med hensyn til barsel eller peri/postnatal udvikling. Det vides ikke, om Replagal krydser placenta.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

Natriumfosfat monobasisk, monohydrat

Polysorbat 20

Natriumklorid

Natriumhydroxid

Vand til injektion

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

1 år

16

Efter fortynding bør produktet indgives straks, inden 3 timer. Imidlertid er det vist, at den fortyndede opløsning er kemisk og fysisk stabil i 24 timer ved 25oC.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved 2°C – 8°C (i køleskab).

6.5 Emballage (art og indhold)

3,5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, i 5 ml hætteglas (type 1) med fluor-harpiks-beklædte butylgummipropper og en aluminiumslukkehætte i ét med en central plade til afrivning.

Karton indeholdende 1 hætteglas.

6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse.

1. Beregn den dosis og det antal hætteglas med Replagal, som der er brug for. Hvert hætteglas med Replagal indeholder 3,5 mg agalsidase alfa.

2. Fortynd det totale volumen Replagal-koncentrat, der er nødvendigt i 100 ml af en 9 mg/ml

(0,9%) natriumklorid-opløsning til infusion. Der skal udvises omhu for at sikre steriliteten af de fremstillede opløsninger, da Replagal ikke indeholder noget konserveringsmiddel eller bakteriestatisk middel. Der skal iagttages aseptisk teknik. Når den er fortyndet, skal opløsningen blandes blidt, men må ikke rystes.

3. Opløsningen bør inspiceres visuelt for indhold af partikulært materiale og misfarvning forud for

indgift. 4. Indgiv infusionsvæsken over en periode af 40 minutter ved anvendelse af en intravenøs slange

med et integreret filter. Da der ikke er noget konserveringsmiddel i, anbefales det, at indgift startes så tidligt som muligt og inden 3 timer efter fortynding.

5. Foretag ikke infusion af Replagal samtidig med andre lægemidler i den samme intravenøse

slange. 6. Kun til engangsbrug. Alt ikke anvendt produkt bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale

krav.

17

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

TKT Europe-5S AB,

Rinkebyvägen 11B,

SE 182 36 Danderyd,

Sverige

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/0/00/000/000

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

18

BILAG II

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE OG FREMSTILLER AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

19

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE OG FREMSTILLER AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF

Navn og adresse på fremstilleren af det biologisk aktive stof

Bio Science Production Corporation (BSCP)

5901 East Lombard Street

Baltimore, MD 21224

USA

Der gennemførtes en inspektion af produktionsanlægget i perioden 28.- 29. november 2000. Resultaterne af inspektionen er i overensstemmelse med fællesskabskravene til god fremstillingspraksis.

Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse

TKT Europe-5S AB

Rinkebyvägen 11B

SE 182 36 Danderyd, Sverige

Virksomhedsgodkendelse udstedt den 30. september 2000 af Läkemedelsverket, Box 26, S-75103 Uppsala, Sverige.

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

• BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG

Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2).

20

C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal inden for den fastsatte tidsramme afslutte undersøgelser i henhold til nedennævnte oversigt. Resultaterne af undersøgelserne vil danne grundlaget for den årlige revurdering af benefit/risk-forholdet.

Kliniske aspekter:

De særlige forpligtelser vedrørende Replagal skal opdateres i fornødent omfang efter ydelse af protokolbistand. Der skal forelægges situationsrapporter om de særlige forpligtelser i overensstemmelse med det, der blev fastsat under protokolbistandsprocessen. 1. Femårig undersøgelse af kliniske resultater

En undersøgelse af et passende antal mandlige og kvindelige patienter med henblik på at vurdere virkningen af langtidsbehandling med agalsidase alfa på hyppigheden af bivirkninger, som eksempelvis opstår som følge af cerebrovaskulær og cardiovaskulær patologi eller nedsat nyrefunktion. I denne patientgruppe skal der lægges særlig vægt på vurderingen af progressionen, herunder reversibiliteten af funktionsforstyrrelser i organer. Der skal om nødvendigt indsamles historiske kontroldata med henblik på sammenligning. Ansøgeren har angivet, at der ligeledes vil blive anmodet om bistand til udarbejdelse af protokollen om vurderingen af alternative initial- og vedligeholdelsesdoseringsplaner og overvågningsmetoder. Der skal indgives en anmodning om protokolbistand i juni 2001.

2. Undersøgelse af kvindelige patienter:

Rapporten om den igangværende undersøgelse af kvindelige patienter med Fabrys sygdom (TKT014) skal forelægges i marts 2002.

3. Undersøgelse af børn:

Der skal indgives en anmodning om bistand til udarbejdelse af protokollen om undersøgelse af de kliniske resultater hos børn, der skal omfatte farmakokinetiske målinger, i september 2001.

Undersøgelsen skal iværksættes i september 2002.

21

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

22

A. ETIKETTERING

23

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Replagal 1 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning Agalsidase alfa

2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER

Et hætteglas indeholder 3,5 mg agalsidase alfa

3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

Hjælpestoffer: Natriumfosfat monobasisk, monohydrat, polysorbat 20, natriumklorid, natriumhydroxid, vand til injektion

4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE)

3,5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E)

Intravenøs anvendelse.

24

6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN

Opbevares utilgængeligt for børn

7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER

Læs vedlagte indlægsseddel før anvendelse.

8. UDLØBSDATO

UDLØBSDATO: {Måned/år}

Skal anvendes inden 3 timer efter fortynding til infusion.

9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

Opbevares ved 2°C – 8°C (i køleskab)

10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE

LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE

11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

25

TKT Europe-5S AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Sverige

12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER(NUMRE)

EU/0/00/000/000

13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER

Lot {nummer}

14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING

Receptpligtigt lægemiddel

15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

26

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER

1. LÆGEMIDLETS NAVN OG, OM NØDVENDIGT, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E)

Replagal 1 mg/ml koncentrat, sterilt

Agalsidase alfa

2. ANVENDELSESMÅDE

Intravenøs anvendelse

3. UDLØBSDATO

UDLØBSDATO: {måned/år}

4. BATCHNUMMER

Lot {nummer}

5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER

27

3,5 ml

Opbevares ved 2°C – 8°C

28

B. INDLÆGSSEDDEL

29

30

INDLÆGSSEDDEL

Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden de begynder at tage dette lægemiddel.

- Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen.

- Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek

- Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt.

Denne indlægsseddel fortæller:

1. Hvad Replagal er, og hvad det anvendes til

2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage Replagal

3. Hvordan De tager Replagal

4. Hvilke mulige bivirkninger Replagal har

5. Hvordan De opbevarer Replagal

Replagal 1 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Agalsidase alfa

- Det aktive stof er agalsidase alfa (1 mg/ml)

- De øvrige indholdsstoffer er natriumfosfat monobasisk, monohydrat, polysorbat 20, natriumklorid, natriumhydroxid og vand til injektioner

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

TKT Europe-5S AB

Rinkebyvägen 11B

SE 182 36 Danderyd

31

Sverige

1. HVAD REPLAGAL ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Replagal er et koncentrat til infusionsopløsning. Hver karton indeholder 1 hætteglas (glasflaske) til engangsbrug, indeholdende 3,5 mg agalsidase alfa. Før Replagal gives til Dem, er det blandet med 9 mg/ml (0,9%) natriumklorid intravenøs opløsning. Den fremstillede opløsning vil blive givet som infusion igennem en vene over en periode af 40 minutter. Replagal anvendes til behandling af Fabrys sygdom. Det anvendes som enzym-substitueringsterapi, når mængden af enzym i kroppen er lavere end normalt, således som det ses ved Fabrys sygdom. Agalsidase alfa er en form af det humane enzym, α-galactosidase. Det fremstilles ved at tænde for genet for α-galactosidase A i celler. Enzymet fjernes dernæst fra cellen og omdannes til et sterilt koncentrat til opløsning til infusion.

2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE REPLAGAL

De bør ikke tage Replagal:

Hvis De er overfølsom (allergisk) over for agalsidase alfa eller et af de øvrige indholdsstoffer i Replagal.

Vær særlig forsigtig med at anvende Replagal: Ca. 10% af patienterne havde reaktioner under eller inden en time efter infusion af Replagal. De fleste reaktioner var milde. De mest almindelige symptomer var kuldegysninger og ansigtsrødmen. Disse reaktioner er generelt først indtrådt inden for 2 – 4 måneder efter påbegyndt behandling og aftog med tiden. Som regel kan De stadig modtage Replagal, selvom der indtræder symptomer. Hvis De bemærker en allergisk bivirkning efter indgift af Replagal, skal De straks kontakte lægen.

Hvis symptomerne indtræder under infusion:

• Deres læge kan afbryde infusionen midlertidigt (5 –10 min), indtil symptomerne forsvinder, og dernæst genoptage infusionen.

• Deres læge kan også behandle symptomerne med andre lægemidler (antihistaminer eller kortikosteroider).

32

Det er muligt, at behandling med Replagal vil få Deres krop til at danne antistoffer. Dette vil ikke forhindre, at Replagal virker, og antistofferne forsvinder sandsynligvis med tiden.

Hvis der indtræder alvorlige allergiske (anafylaktiske) reaktioner, kan en øjeblikkelig indstilling af indgift af Replagal overvejes, og lægen vil skulle iværksætte en passende behandling.

Anvendelse til børn:

Replagal er ikke blevet studeret hos børn og unge (i alderen 0-17 år).

Hvordan men tager Replagal sammen med mad og drikkevarer:

Interaktioner med mad og drikkevarer er usandsynlige.

Graviditet/amning:

Der er ingen erfaringer med anvendelse af Replagal til gravide kvinder.

Det vides ikke, om Replagal udskilles med brystmælk.

Spørg Deres læge eller apotek til råds, før De tager nogen form for medicin

Evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner:

De kan føre motorkøretøj og betjene maskiner, medens De tager Replagal.

Anvendelse af andre lægemidler:

Der er ingen kendte interaktioner imellem Replagal og andre lægemidler. Hvis De tager eller for nylig har taget andre lægemidler, bør De oplyse Deres læge eller apotek derom, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler.

3. HVORDAN DE TAGER REPLAGAL

Replagal skal fortyndes i 9 mg/ml (0,9%) natriumklorid-opløsning før anvendelse. Efter fortynding indgives Replagal i en vene. Det vil sædvanligvis være i armen.

33

Den almindelige dosis er en infusion af 0,2 mg/kg legemsvægt. Dette vil være ca. 14 mg eller 4 hætteglas (glasflasker) Replagal for et individ af normalstørrelse (70 kg). Infusionen vil blive givet hver anden uge.

Hver gang De bliver behandlet, vil det tage 40 minutter at indgive Replagal i en vene. Behandlingen af Dem vil ske under vejledning af en læge, som er specialiseret i behandling af Fabrys sygdom.

Hvis De tager mere Replagal, end De bør:

Der er ingen erfaring med overdosering af Replagal.

4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER REPLAGAL HAR

Som alle andre lægemidler kan Replagal have bivirkninger. De fleste bivirkninger er milde til moderate og omfatter hovedpine, prikken, følelsesløshed, rysten, træthed, ændringer i fornemmelsen af temperatur, øget blodtryk, dårlig mave, diare, hoste, ondt i halsen, søvnbesvær, ændringer i smagen af mad, lugtforstyrrelser, talevanskeligheder, acne, tør hud og øjenproblemer. Ca. 1 ud af 10 patienter kan have en reaktion under eller kort efter infusion af Replagal. Disse effekter inkludere kulderystelser og ansigtsrødmen. Imidlertid kan nogle bivirkninger være alvorlige og nødvendiggøre behandling.

Orienter omgående Deres læge, hvis De bemærker nogen af følgende bivirkninger, som kan være alvorlige:

• Opsvulmen af hænder, fødder, ankler, ansigt, læber, mund eller svælg, som kan gøre det vanskeligt at synke eller ånde

• Feber

• Udslæt

• Kløe.

Orienter Deres læge så hurtigt som muligt, hvis De bemærker følgende:

• Tegn på infektion

34

• Åndenød

• Forandringer i den måde hjertet slår (hvis De for eksempel bemærker, at det slår hurtigere)

• Smerte eller ømhed i bryst, muskler eller led.

• Svimmel

Hvis De bemærker nogen form for bivirkning, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De oplyse Deres læge eller apotek derom.

5. HVORDAN DE OPBEVARER REPLAGAL

Børn:

Opbevar Replagal utilgængeligt for børn

Opbevaring:

Opbevares ved 2°C – 8°C (i køleskab)

Udløbsdato:

Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på etiketten og æsken. Replagal vil ikke blive givet til Dem, hvis der er misfarvning eller andre fremmede partikler til stede.

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {dato}

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Følgende informationer er kun beregnet til læger eller anden sundhedspersonale:

Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse

1. Beregn den nødvendige dosis og antallet af hætteglas. Hvert hætteglas med Replagal indeholder 3,5 mg agalsidase alfa.

35

2. Fortynd det totale volumen Replagal koncentrat, som er nødvendig i 100 ml 9 mg/ml natriumklorid-opløsning til infusion (0,9% vægt/vol). Der skal udvises omhu med hensyn til at sikre steriliteten af den fremstillede opløsning, da Replagal ikke indeholder noget konserveringsmiddel eller bakteriestatisk middel. Der må iagttages aseptisk teknik. Efter fortynding bør opløsningen blandes blidt, men uden omrystning.

3. Opløsningen bør inspiceres visuelt for indhold af partikulært materiale og misfarvning forud for indgift.

4. Indgiv infusionsvæsken over en periode af 40 minutter ved anvendelse af en intravenøs slange med et integreret filter. Da der ikke er noget konserveringsmiddel i, anbefales det, at indgift påbegyndes så hurtigt som muligt og inden 3 timer efter fortynding. Kemisk og fysisk stabilitet af den fortyndede opløsning er imidlertid demonstreret i 24 timer ved 25oC.

5. Der må ikke ske infusion af Replagal i den samme intravenøse slange samtidig med andre lægemidler.

6. Kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.